ES2350337T3 - Composición farmacéutica estable que contiene factor viii. - Google Patents
Composición farmacéutica estable que contiene factor viii. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2350337T3 ES2350337T3 ES03712418T ES03712418T ES2350337T3 ES 2350337 T3 ES2350337 T3 ES 2350337T3 ES 03712418 T ES03712418 T ES 03712418T ES 03712418 T ES03712418 T ES 03712418T ES 2350337 T3 ES2350337 T3 ES 2350337T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- factor viii
- pharmaceutical composition
- concentration
- ranging
- solid pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica sólida obtenible mediante la liofilización de una disolución desprovista de aminoácidos que comprende (a) factor VIII; (b) un tensoactivo; (c) cloruro cálcico; (d) sacarosa; (e) cloruro sódico; (f) citrato trisódico; y (g) un tampón desprovisto de aminoácidos; que tiene un pH de 6 a 8 antes de la liofilización y después de la reconstitución en agua para inyección.
Description
La invención se refiere a una composición farmacéutica estable nueva que contiene factor VIII.
El factor VIII es una proteína plasmática muy conocida que es esencial para el proceso de coagulación de la sangre, y por lo tanto se usa en el tratamiento de la hemofilia.
Se han usado o se pretenden usar varias formas de factor VIII como principios activos para el tratamiento de la hemofilia. Estas incluyen el factor VIII humano (como los principios activos de Humate® P, Monoclate® P, Immunate® o Hemofil® M), el factor VIII humano recombinante (como r-VIII SQ que se describe en la solicitud de patente PCT WO 91/09122 (el principio activo de ReFacto®) o los principios activos de Kogenate® o Recombinate®), el factor VIII porcino (que es el principio activo del producto Hyate:C® vendido por Ipsen, Inc., EE.UU.) o el factor VIII porcino recombinante (p.ej., una forma sin dominio B modificada del factor VIII porcino como la descrita en la solicitud de patente WO 01/68109 e identificada como "POL1212" o la proteína de SEQ. ID. NO. 38 de la misma solicitud de patente).
La estabilidad de las formulaciones ha sido siempre un problema para la industria farmacéutica relacionada con las composiciones farmacéuticas de factor VIII.
Se ha usado a menudo albúmina para estabilizar estas formulaciones. Sin embargo, a pesar de su efecto de estabilización interesante, la albúmina presenta el inconveniente de ser cara, y también el riesgo de portar especies infecciosas tales como priones. Por estas razones, en los últimos años la industria farmacéutica ha estado intentando sustituir la albúmina por otros agentes estabilizantes en las composiciones farmacéuticas de factor VIII.
El experto en la técnica ya conoce varias composiciones farmacéuticas estables exentas de albúmina. Por ejemplo:
-La patente de EE.UU. nº 5.565.427 describe una disolución estabilizada exenta de albúmina con actividad de factor VIII:C que contiene factor VIII:C, un aminoácido o una de sus sales u homólogos y un detergente (como polisorbato 80 o Tween® 80) o un polímero orgánico (como polietilenglicol). -La patente de EE.UU. nº 5.605.884 se refiere a una composición estable de factor VIII que comprende factor VIII y un medio de fuerza iónica elevada, que consiste preferiblemente en una disolución acuosa que comprende una mezcla de cloruro sódico, cloruro cálcico e histidina como ión tamponador.
-Las patentes de EE.UU. nºs 5.763.401 y 5.874.408 describen una composición estable de factor VIII recombinante exenta de albúmina que comprende factor VIII recombinante, glicocola, histidina, sacarosa, cloruro sódico y cloruro cálcico. -La patente de EE.UU. nº 5.962.650 describe una composición estable de factor VIII exenta de albúmina que consiste en una disolución acuosa con una concentración reducida de oxígeno que comprende factor VIII recombinante, una sal de calcio como cloruro cálcico y preferiblemente un antioxidante, un tensoactivo no iónico, cloruro sódico o potásico, un aminoácido y un mono-o disacárido. -La patente de EE.UU. nº 5.972.885 se refiere a una formulación farmacéutica para administración subcutánea, intramuscular o intradérmica que comprende factor VIII recombinante muy concentrado (al menos 1.000 UI/ml) y, preferiblemente, uno o más elementos seleccionados del grupo constituido (en particular) por cloruro sódico o potásico, cloruro cálcico, un tensoactivo no iónico (p.ej., un poloxámero), un mono-o disacárido (preferiblemente sacarosa) y antioxidantes (p.ej., ácido cítrico). -La solicitud de patente PCT WO 89/09784 describe un método para la producción de un concentrado de factor VIII termoestable que comprende la filtración en gel de una disolución tampón que contiene dicho factor VIII y tris(hidroximetil)metilamina, citrato trisódico, cloruro sódico, sacarosa y cloruro cálcico, seguido por la liofilización del concentrado obtenido. El factor VIII así obtenido es capaz de resistir temperaturas de hasta 80ºC durante hasta 72 horas. -La solicitud de patente PCT WO 94/07510 describe una composición de factor VIII que se estabiliza mediante un tensoactivo no iónico (p.ej., un poloxámero como polisorbato 80). Tal composición puede comprender además uno o más elementos seleccionados del grupo constituido (en particular) por cloruro sódico o potásico, cloruro cálcico, un aminoácido, un mono-o disacárido tal como sacarosa.
El solicitante ha descubierto ahora de forma inesperada que una composición farmacéutica sólida obtenible mediante la liofilización de una disolución desprovista de aminoácidos que comprende los siguientes componentes:
- (a)
- factor VIII;
- (b)
- un tensoactivo;
- (c)
- cloruro cálcico;
- (d)
- sacarosa;
- (e)
- cloruro sódico;
- (f)
- citrato trisódico; y
- (g)
- un tampón desprovisto de aminoácidos; y dicha composición farmacéutica tiene un pH de 6 a 8 antes de la liofilización y después de la reconstitución en agua para inyección, también muestra estabilidad a lo
5 largo del tiempo.
Por factor VIII se quiere decir en la presente solicitud el factor VIII humano, factor VIII humano recombinante, factor VIII porcino, factor VIII porcino recombinante,
o más en general cualquier otro factor VIII recombinante que se pueda usar para sus10 tituirlos.
Preferiblemente, el factor VIII comprendido en las composiciones según la invención se elegirá de factor VIII porcino o factor VIII porcino recombinante. Aún más preferiblemente, el factor VIII comprendido en las composiciones según la invención será un factor VIII porcino recombinante, especialmente una forma sin dominio B mo
15 dificada del factor VIII porcino como el descrito en la solicitud de patente WO 01/68109, es decir, el factor VIII porcino modificado que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ. ID. NO. 1 siguiente:
SEQ. ID. NO. 1:
Preferiblemente, el tensoactivo será un tensoactivo no iónico. Los tensoactivos no iónicos incluyen en particular polisorbatos y copolímeros en bloque como los poloxámeros (es decir, los copolímeros de polietileno y propilen glicol). Según una variante preferida de la invención, el tensoactivo será un polisorbato. Más preferiblemente, un polisorbato incluido en una composición según la presente invención tendrá un grado medio de polimerización de 20 a 100 unidades monoméricas (preferiblemente alrededor de 80), y puede ser, por ejemplo, polisorbato 80. Además, preferiblemente, el polisorbato debería ser de origen vegetal.
Preferiblemente, el tampón desprovisto de aminoácidos será tris(hidroximetil)metilamina (en adelante abreviado como "tris").
Preferiblemente además, el pH de la composición farmacéutica antes de la liofilización y después de la reconstitución en agua para inyección será de 6,5 a 7,5, y más preferiblemente alrededor de 7,0.
Preferiblemente, una composición sólida según la invención será una que se pueda obtener mediante la liofilización de una disolución desprovista de aminoácidos que comprende:
- (a)
- una concentración de factor VIII que oscila desde 50 hasta 10.000 unidades internacionales/ml de factor VIII humano o humano recombinante o desde 50 hasta
10.000 unidades porcinas/ml de factor VIII porcino o porcino recombinante;
- (b)
- una concentración de tensoactivo que oscila desde la concentración micelar crítica hasta un 1% v/v;
- (c)
- una concentración de cloruro cálcico que oscila desde 0,5 hasta 10 mM;
- (d)
- una concentración de sacarosa que oscila desde 5 hasta 50 mM;
- (e)
- una concentración de cloruro sódico que oscila desde 0,15 hasta 0,5 M;
- (f)
- una concentración de citrato trisódico que oscila desde 1 hasta 50 mM; y
- (g)
- una concentración de tampón desprovisto de aminoácidos que oscila desde 1 hasta 50 mM.
Para estudiar la actividad en cuanto a las unidades internacionales de factor VIII, el producto a analizar se ensaya con un patrón concentrado, tal como el patrón del Reino Unido NIBSC 95/608 (NIBSC significa Instituto Nacional de Control y Patrones Biológicos).
Por unidad porcina de factor VIII se quiere decir la unidad estándar nacional del Reino Unido mantenida por el NIBSC del Reino Unido. Para estudiar la actividad en cuanto a las unidades de factor VIII porcino, el producto a analizar se ensaya con el patrón porcino nacional del R.U. del NIBSC 86/514. Con respecto al factor VIII porcino recombinante, se debería entender que 1 unidad de actividad de factor VIII porcino recombinante es equivalente a 1 unidad de actividad de factor VIII porcino.
Más preferiblemente, una composición sólida según la invención será una que se puede obtener mediante liofilización de una disolución desprovista de aminoácidos que comprende al menos una de las siguientes características:
- •
- una concentración de factor VIII que oscila desde 100 hasta 5.000 unidades internacionales/ml de factor VIII humano o humano recombinante o desde 100 hasta 5.000 unidades porcinas/ml de factor VIII porcino o porcino recombinante;
- •
- una concentración de tensoactivo que oscila desde un 0,002% hasta un 0,04% v/v;
- •
- una concentración de cloruro cálcico que oscila desde 1 hasta 5 mM;
- •
- una concentración de sacarosa que oscila desde 5 hasta 25 mM;
- •
- una concentración de cloruro sódico que oscila desde 0,2 hasta 0,4 M;
- •
- una concentración de citrato trisódico que oscila desde 1 hasta 20 mM; o
- •
- una concentración de tampón desprovisto de aminoácidos que oscila desde 1 hasta 20 mM.
Aún más preferiblemente, una composición sólida según la invención será una que se puede obtener mediante liofilización de una disolución desprovista de aminoácidos que comprende al menos una de las siguientes características:
- •
- una concentración de factor VIII que oscila desde 200 hasta 2.000 unidades internacionales/ml (y en particular alrededor de 1.000 unidades internacionales/ml) de factor VIII humano o humano recombinante o desde 200 hasta 2.000 unidades porcinas/ml (y en particular alrededor de 1.000 unidades porcinas/ml) de factor VIII porcino o porcino recombinante;
- •
- una concentración de tensoactivo que oscila desde alrededor de un 0,002% hasta un 0,02% v/v (y en particular alrededor de un 0,01% v/v);
- •
- una concentración de cloruro cálcico que oscila desde 1 hasta 3 mM (y en particular alrededor de 2 mM);
- •
- una concentración de sacarosa que oscila desde 5 hasta 15 mM (y en particular alrededor de 11,7 mM);
- •
- una concentración de cloruro sódico que oscila desde 0,25 hasta 0,35 M (y en particular alrededor de 0,3 M);
- •
- una concentración de citrato trisódico que oscila desde 1 hasta 20 mM (y en particular alrededor de 10 mM); o
- •
- una concentración de tampón que oscila desde 5 hasta 15 mM (y en particular alrededor de 10 mM).
Las composiciones sólidas de factor VIII según la invención se pueden preparar liofilizando una disolución que comprende las cantidades apropiadas de los componentes identificados anteriormente como (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g) según procedimientos de fabricación habituales (condiciones estériles, etc.).
La estabilidad de la composición a lo largo de un cierto período de tiempo se puede determinar, por ejemplo, mediante el método descrito más adelante en la presente memoria en la parte titulada "Métodos analíticos", o mediante cualquier otro método que el experto en la técnica considere adecuado.
Una composición según la invención se considera estable durante un cierto período de tiempo si se mantiene a lo largo de dicho período de tiempo del 70% al 130% (y preferiblemente del 80% al 120%) de la actividad inicial de factor VIII, tal como se determina mediante el método descrito en la parte titulada "Métodos analíticos" más adelante en la presente memoria.
Preferiblemente, las composiciones sólidas de esta invención serán estables durante al menos 6 ó 12 meses cuando se mantienen a una temperatura de 2 a 8ºC. Más preferiblemente, serán estables durante al menos 6 ó 12 meses cuando se mantienen a una temperatura de 30 a 32ºC.
Las composiciones sólidas de factor VIII según la invención se pueden diluir con agua estéril que contiene opcionalmente cloruro sódico, y la composición farmacéutica líquida resultante se puede inyectar directamente en un paciente que lo necesite. La composición farmacéutica líquida resultante, así como las composiciones farmacéuticas líquidas obtenibles mediante la dilución de las composiciones sólidas de factor VIII según la invención con agua estéril que contiene opcionalmente cloruro sódico, también son parte de esta invención.
El uso del factor VIII (factor VIII humano, factor VIII humano recombinante, factor VIII porcino, factor VIII porcino recombinante o más en general cualquier otro factor VIII recombinante) para la preparación de una composición líquida según la presente invención para el tratamiento de la hemofilia y la administración a un paciente que lo necesite. El modo de administración contemplado para las composiciones líquidas según la presente invención será preferiblemente la administración intravenosa. La dosis de la composición según la presente invención que se debe administrar será determinada por el médico o el veterinario que aplica el tratamiento, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad en cada paciente.
La expresión "alrededor de" se refiere a un intervalo alrededor del valor considerado. Tal como se usa en esta solicitud de patente, "alrededor de X" significa un
intervalo desde X menos un 10% de X hasta X más un 10% de X, y preferiblemente un intervalo desde X menos un 5% de X hasta X más un 5% de X. A menos que se definan de forma diferente, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el que entiende 5 normalmente un especialista habitual en el campo al que pertenece esta invención. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar lo anterior, y no se deben considerar en ningún caso limitantes del alcance de la invención.
EJEMPLOS 10 Ejemplo 1:
Se prepara una disolución en 0,5 ml de agua estéril que contiene los siguientes componentes:
- Factor VIII porcino modificado de secuencia SEQ. ID. NO. 1
- 800 unidades porcinas/ml
- Polisorbato 80 de origen vegetal
- 0,01% v/v
- Cloruro cálcico
- 2 mM
- Sacarosa
- 11,7 mM
- Cloruro sódico
- 0,3 M
- Citrato trisódico
- 10 mM
- Tampón Tris
- 10 mM
- pH
- 7,0
15 La mezcla se liofiliza en un vial esterilizado que después se sella. Se ha analizado la composición sólida obtenida, y se ha demostrado que es estable a una temperatura de 2 a 8ºC durante al menos 12 meses y a 30 a 32ºC durante al menos seis meses al analizar la actividad del factor VIII. No hubo ninguna indicación de formación de agregados tal como se determina mediante HPLC de exclusión por tamaños (SEC
20 HPLC) o de fragmentos tal como se determina mediante SDS-PAGE. La mezcla liofilizada obtenida se reconstituiría típicamente con 1,0 ml de agua estéril antes de la inyección a un paciente.
Ejemplo 2:
25 Se prepara una disolución en 1,0 ml de agua estéril que contiene los siguientes componentes:
- Factor VIII porcino modificado de secuencia SEQ. ID. NO. 1
- 400 unidades porcinas/ml
- Polisorbato 80 de origen vegetal
- 0,002% v/v
- Cloruro cálcico
- 2 mM
- Sacarosa
- 11,7 mM
- Cloruro sódico
- 0,3 M
- Citrato trisódico
- 10 mM
- Tampón Tris
- 10 mM
- pH
- 7,0
La mezcla se liofiliza en un vial esterilizado que después se sella. La mezcla liofilizada obtenida se reconstituiría típicamente con 2,0 ml de agua estéril antes de la inyección a un paciente.
Ejemplo 3:
Se prepara una disolución en 0,5 ml de agua estéril que contiene los siguientes componentes:
- Factor VIII porcino derivado de plasma
- 100 unidades porcinas/ml
- Polisorbato 80 de origen vegetal
- 0,01% v/v
- Cloruro cálcico
- 2 mM
- Sacarosa
- 11,7 mM
- Cloruro sódico
- 0,3 M
- Citrato trisódico
- 10 mM
- Tampón Tris
- 10 mM
- pH
- 7,0
10
La mezcla se liofiliza en un vial esterilizado que después se sella. La mezcla liofilizada obtenida se reconstituiría típicamente con 1,0 ml de agua estéril antes de la inyección a un paciente.
15 MÉTODOS ANALÍTICOS
Ensayo cromogénico
La actividad del factor VIII se determina mediante un ensayo cromogénico modificado (Technochrom FVIII:C Reagent Kit, Technoclone). La generación de factor X activado mediante el factor IX se estimula mediante el factor VIII que actúa como cofactor en la reacción. La liberación de p-nitroanilina del sustrato cromogénico está catalizada por el factor X activado. La cantidad de p-nitroanilina que se libera se mide fotométricamente a 405 nm, y el ensayo proporciona una correlación lineal entre la cantidad de p-nitroanilina generada y el contenido de FVIII.
SEC-HPLC
Se determinaron los componentes solubles de peso molecular elevado y los fragmentos mediante filtración en gel realizada con un instrumento de HPLC mediante el uso de una columna TosoHaas TSK G3000 SWXL, 0,78 x 30 cm pre-empaquetada con un detector de fluorescencia (Waters LC Module 1 plus). Longitud de onda de excitación de 280 nm y longitud de onda de emisión de 340 nm. El estudio de los resultados se llevó a cabo mediante la integración de las áreas de los picos.
Ensayo de SDS-PAGE
Se usó una SDS-PAGE (electroforesis en gel de poliacrilamida con el uso de un sistema de electroforesis en lecho plano (Multiphor II LKB) y geles premoldeados del 7,5% (EXCELGEL SDS, Pharmacia) para determinar cualquier producto de ruptura de la molécula de FVIII. Las bandas de proteínas se visualizaron mediante tinción con azul de Coomassie.
Ensayo de estabilidad
La estabilidad se puede ensayar llevando a cabo los ensayos anteriormente descritos en momentos diferentes en una muestra de la misma composición mantenida a la temperatura elegida (que puede ser de alrededor de +4ºC o +31ºC). Una vez que la actividad del factor VIII caiga más de un 30%, se considerará que la composición ha perdido la estabilidad.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.)
<120> Composición farmacéutica estable que contiene factor VIII
<130> 44284.WO01/JMD
<150> GB 0207092.8
<151> 26-03-2003
<160> 1
<170> PatentIn versión 3.1
<210> 1
<211> 1467
<212> PRT
<213> Porcino
<400> 1
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Una composición farmacéutica sólida obtenible mediante la liofilización de una disolución desprovista de aminoácidos que comprende
- (a)
- factor VIII;
- (b)
- un tensoactivo;
- (c)
- cloruro cálcico;
- (d)
- sacarosa;
- (e)
- cloruro sódico;
- (f)
- citrato trisódico; y
- (g)
- un tampón desprovisto de aminoácidos; que tiene un pH de 6 a 8 antes de la liofilización y después de la reconstitución en agua para inyección.
-
- 2.
- Una composición farmacéutica sólida según la reivindicación 1 caracterizada porque el factor VIII se elige de factor VIII porcino o factor VIII porcino recombinante.
-
- 3.
- Una composición farmacéutica sólida según la reivindicación 2 caracterizada porque el factor VIII es factor VIII porcino recombinante.
-
- 4.
- Una composición farmacéutica sólida según la reivindicación 2 caracterizada porque el factor VIII porcino recombinante tiene la secuencia de aminoácidos SEQ. ID. NO. 1.
-
- 5.
- Una composición farmacéutica sólida según una de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque el tensoactivo es un polisorbato.
-
- 6.
- Una composición farmacéutica sólida según la reivindicación 5 caracterizada porque el tensoactivo es un polisorbato 80.
-
- 7.
- Una composición farmacéutica sólida según una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizada porque el tampón desprovisto de aminoácidos es tris(hidroximetil)metilamina.
-
- 8.
- Una composición farmacéutica sólida según una de las reivindicaciones 1 a 7 que, antes de la liofilización y después de la reconstitución en agua para inyección, tiene un pH de 6,5 a 7,5.
5 9. Una composición farmacéutica sólida según una de las reivindicaciones 1 a 8, que se puede obtener mediante liofilización de una disolución desprovista de aminoácidos que comprende:- (a)
- una concentración de factor VIII que oscila desde 50 hasta 10.000 unidades 10 internacionales/ml de factor VIII humano o humano recombinante o desde 50 hasta
- 10.000 unidades porcinas/ml de factor VIII porcino o porcino recombinante;(b) una concentración de tensoactivo que oscila desde la concentración micelar crítica hasta un 1% v/v;
- (c)
- una concentración de cloruro cálcico que oscila desde 0,5 hasta 10 mM; 15 (d) una concentración de sacarosa que oscila desde 5 hasta 50 mM;
- (e)
- una concentración de cloruro sódico que oscila desde 0,15 hasta 0,5 M;
- (f)
- una concentración de citrato trisódico que oscila desde 1 hasta 50 mM; y
- (g)
- una concentración de tampón desprovisto de aminoácidos que oscila desde 1 hasta 50 mM.
20 - 10. Una composición farmacéutica líquida obtenible tras la dilución de una composición farmacéutica sólida según una de las reivindicaciones 1 a 9 con agua estéril que contiene opcionalmente cloruro sódico.25 ________
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0207092 | 2002-03-26 | ||
| GBGB0207092.8A GB0207092D0 (en) | 2002-03-26 | 2002-03-26 | Stable pharmaceutical composition containing factor VIII |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2350337T3 true ES2350337T3 (es) | 2011-01-21 |
Family
ID=9933726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03712418T Expired - Lifetime ES2350337T3 (es) | 2002-03-26 | 2003-03-26 | Composición farmacéutica estable que contiene factor viii. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7790680B2 (es) |
| EP (2) | EP2292216A3 (es) |
| JP (4) | JP2005530714A (es) |
| KR (1) | KR20040093482A (es) |
| CN (2) | CN1642570B (es) |
| AR (1) | AR039123A1 (es) |
| AT (1) | ATE477814T1 (es) |
| AU (1) | AU2003217030B2 (es) |
| BR (1) | BR0308442A (es) |
| CA (1) | CA2480226C (es) |
| DE (1) | DE60333825D1 (es) |
| DK (1) | DK1490095T3 (es) |
| ES (1) | ES2350337T3 (es) |
| GB (1) | GB0207092D0 (es) |
| HK (2) | HK1080713A1 (es) |
| HR (1) | HRP20040882B1 (es) |
| IL (2) | IL163849A0 (es) |
| IS (1) | IS7458A (es) |
| MX (1) | MXPA04009275A (es) |
| MY (1) | MY149831A (es) |
| NO (1) | NO328450B1 (es) |
| NZ (1) | NZ535032A (es) |
| PL (1) | PL208009B1 (es) |
| PT (1) | PT1490095E (es) |
| RU (1) | RU2314825C2 (es) |
| TW (1) | TWI285106B (es) |
| WO (1) | WO2003080108A1 (es) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7560107B2 (en) | 1996-06-26 | 2009-07-14 | Emory University | Modified factor VIII |
| DE60317822D1 (de) * | 2002-10-29 | 2008-01-10 | Alza Corp | Stabilisierte feste polypeptidpartikel |
| EP1636360A4 (en) | 2003-06-03 | 2006-11-08 | Cell Genesys Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCED EXPRESSION OF RECOMBINANT POLYPEPTIDES FROM A SINGLE VECTOR USING A PEPTIDE CLEAVAGE SITE |
| US7485291B2 (en) | 2003-06-03 | 2009-02-03 | Cell Genesys, Inc. | Compositions and methods for generating multiple polypeptides from a single vector using a virus derived peptide cleavage site, and uses thereof |
| JP2007534633A (ja) * | 2003-11-10 | 2007-11-29 | アライバ−プロメティック インコーポレイティド | ヒト・アルファ１−抗トリプシン製剤 |
| JP2007536230A (ja) | 2004-05-03 | 2007-12-13 | エモリー ユニバーシティ | ブタＢドメイン欠損ｆＶＩＩＩの投与方法 |
| KR101897534B1 (ko) * | 2008-04-21 | 2018-09-12 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 건조한 트랜스글루타미나제 조성물 |
| EP2113564A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-04 | Arecor Limited | Protein formulation |
| RU2011110459A (ru) | 2008-08-21 | 2012-09-27 | Октафарма АГ (CH) | Рекомбинантно полученный человеческий фактор viii и ix |
| PT2337580E (pt) * | 2008-09-03 | 2012-05-28 | Octapharma Ag | Composições estabilizadas para o factor viii produzido de forma recombinante |
| CA2742328C (en) | 2008-11-07 | 2019-02-26 | Baxter International Inc. | Factor viii formulations |
| GB0915480D0 (en) * | 2009-09-04 | 2009-10-07 | Arecor Ltd | Stable formulation of factor viii |
| EP2635297B1 (en) | 2010-11-05 | 2019-02-27 | Baxalta GmbH | A new variant of antihemophilic factor viii having increased specific activity |
| BR112015022730A2 (pt) * | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Bayer Healthcare Llc | formulações de rfviii, método para conjugação covalente de rfviii com um polímero biocompatível e uso de rfviii no preparo de formulação de rfviii para tratamento de hemofilia a |
| HUE047933T2 (hu) | 2013-03-15 | 2020-05-28 | Bioverativ Therapeutics Inc | Faktor VIII polipeptid készítmények |
| MX2017000862A (es) | 2014-08-04 | 2017-05-01 | Csl Ltd | Formulacion de factor viii. |
| EP3207936B1 (en) * | 2014-11-18 | 2021-04-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Stable peptide composition |
| JP2022538357A (ja) | 2019-07-04 | 2022-09-01 | ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト | 第ＶＩＩＩ凝固因子のｉｎ ｖｉｔｒｏでの安定性を向上させるための切断型フォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ） |
| CN116322920A (zh) | 2020-11-09 | 2023-06-23 | 武田药品工业株式会社 | 使用氧化硅吸附从血浆中纯化fviii |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6281327A (ja) * | 1985-10-04 | 1987-04-14 | Green Cross Corp:The | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 |
| JPS6485927A (en) | 1987-09-29 | 1989-03-30 | Green Cross Corp | Hepatitis b vaccine |
| US5605884A (en) | 1987-10-29 | 1997-02-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Factor VIII formulations in high ionic strength media |
| WO1989009784A1 (en) * | 1988-04-08 | 1989-10-19 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Production of heat-stable factor viii concentrate |
| SE465222C5 (sv) | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
| IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| DE4111393A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
| NZ256921A (en) | 1992-10-02 | 1996-05-28 | Pharmacia Ab | Formulations of coagulation factor viii and a non-ionic surfactant and their preparation |
| SE9301581D0 (sv) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
| SE504074C2 (sv) | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
| ZA955642B (en) * | 1994-07-07 | 1997-05-06 | Ortho Pharma Corp | Lyophilized imaging agent formulation |
| JPH0899999A (ja) | 1994-09-30 | 1996-04-16 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | α１プロテアーゼインヒビターの製造方法 |
| US6458563B1 (en) | 1996-06-26 | 2002-10-01 | Emory University | Modified factor VIII |
| US5763401A (en) | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
| EP1820516B1 (en) * | 1999-02-22 | 2013-07-24 | University of Connecticut | Novel albumin-free factor VIII formulations |
| EP1194161B1 (en) | 1999-07-13 | 2005-11-23 | Biovitrum Ab | Stable factor viii compositions |
| ATE264340T1 (de) * | 1999-08-17 | 2004-04-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Stabilisierung von gefriergetrocknetem kuchen |
| US6586574B1 (en) * | 1999-08-17 | 2003-07-01 | Nn A/S | Stabilization of freeze-dried cake |
| US7282562B2 (en) * | 1999-08-31 | 2007-10-16 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
-
2002
- 2002-03-26 GB GBGB0207092.8A patent/GB0207092D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-14 TW TW092105665A patent/TWI285106B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-19 MY MYPI20030960A patent/MY149831A/en unknown
- 2003-03-25 AR ARP030101024A patent/AR039123A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 ES ES03712418T patent/ES2350337T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 PL PL372414A patent/PL208009B1/pl unknown
- 2003-03-26 RU RU2004131556/15A patent/RU2314825C2/ru active
- 2003-03-26 DK DK03712418.7T patent/DK1490095T3/da active
- 2003-03-26 EP EP10172869A patent/EP2292216A3/en not_active Withdrawn
- 2003-03-26 DE DE60333825T patent/DE60333825D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 WO PCT/GB2003/001297 patent/WO2003080108A1/en active Application Filing
- 2003-03-26 JP JP2003577934A patent/JP2005530714A/ja active Pending
- 2003-03-26 AT AT03712418T patent/ATE477814T1/de active
- 2003-03-26 PT PT03712418T patent/PT1490095E/pt unknown
- 2003-03-26 CN CN038069911A patent/CN1642570B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 BR BR0308442-6A patent/BR0308442A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 CN CN201210563117.1A patent/CN103006540B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 NZ NZ535032A patent/NZ535032A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 EP EP03712418A patent/EP1490095B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 CA CA2480226A patent/CA2480226C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 AU AU2003217030A patent/AU2003217030B2/en not_active Expired
- 2003-03-26 US US10/507,956 patent/US7790680B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 MX MXPA04009275A patent/MXPA04009275A/es active IP Right Grant
- 2003-03-26 KR KR10-2004-7015295A patent/KR20040093482A/ko active Search and Examination
- 2003-03-26 IL IL16384903A patent/IL163849A0/xx unknown
-
2004
- 2004-08-31 IL IL163849A patent/IL163849A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-17 IS IS7458A patent/IS7458A/is unknown
- 2004-09-24 HR HRP20040882AA patent/HRP20040882B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-10-11 NO NO20044305A patent/NO328450B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-13 HK HK06100540.9A patent/HK1080713A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-07 JP JP2011002185A patent/JP2011079862A/ja active Pending
-
2013
- 2013-04-16 JP JP2013085801A patent/JP5770775B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2013-09-24 HK HK13110894.1A patent/HK1183446A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-03-18 JP JP2015055071A patent/JP2015143245A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2350337T3 (es) | Composición farmacéutica estable que contiene factor viii. | |
| JP4879104B2 (ja) | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ｉｘ処方 | |
| ES2313383T3 (es) | Composiciones de trombina. | |
| CA2671383C (en) | Dried composition | |
| US9814799B2 (en) | One component fibrin glue comprising a polymerization inhibitor | |
| ES2052042T5 (es) | Procedimiento de estabilizacion de vacunas y asociaciones de vacunas de virus atenuados conservadas en forma liofilizada, y composiciones obtenidas. | |
| ES2280924T3 (es) | Composicion liquida biologicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos. | |
| ES2640343T3 (es) | Composición de transglutaminasa anhidra | |
| ES2449044T3 (es) | Procedimiento de administración de fVIII sin dominio B porcino | |
| ES2317695T3 (es) | Composiciones secas solubles en agua. |