CN1642570B - 含有因子ⅷ的稳定药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种稳定的含有因子VIII的固体药物组合物。该组合物不含有氨基酸，含有：(a)因子VIII；(b)表面活性剂；(c)氯化钙；(d)蔗糖；(e)氯化钠；(f)柠檬酸三钠；和(g)无氨基酸的缓冲液；其在冷冻干燥以前和与注射用水重配以后具有pH 6～8。本发明还涉及一种液体药物组合物，它可以通过用任选含有氯化钠的无菌水稀释所述的稳定的固体药物组合物得到。

Description

含有因子Ⅷ的稳定药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新的含有因子VIII的稳定药物组合物。
背景技术
因子VIII是众所周知的血浆蛋白，它是血液凝结过程所必要的，因此用于治疗血友病。
几种形式的因子VIII已经或者正在试图用作治疗血友病的活性成分。它们包括人因子VIII(象
Figure G2003806991119940516D000011
P、P、
Figure G2003806991119940516D000013
或
Figure G2003806991119940516D000014
M中的活性成分)、重组人因子VIII(象PCT专利申请WO 91/09122中公开的r-VIII SQ(
Figure G2003806991119940516D000015
的活性成分)或
Figure G2003806991119940516D000016
或
Figure G2003806991119940516D000017
中的活性成分)、猪因子VIII(它是美国Ipsen，Inc.公司销售的产品的活性成分)、或重组猪因子VIII(如改进的无B-域形式的猪因子VIII，象专利申请WO01/68109中公开的“POL1212”或者该申请中序列为SEQ.ID.NO.38的蛋白)。
对于生产因子VIII药物组合物的制药工业而言，制剂的稳定性一直是一个问题。
白蛋白常常用于稳定这些制剂。但是，除了要达到的稳定效果以外，白蛋白存在价格昂贵的缺陷，而且有携带朊病毒之类的感染物的风险。基于这些原因，近年来制药工业一直在寻求在因子VIII药物组合物中用其他稳定剂替代白蛋白。
本领域的技术人员已经熟知一些稳定的无白蛋白的药物组合物。例如：
●美国专利5,565,427教导一种有因子VIII：C活性的稳定的无白蛋白的溶液，它含有因子VIII：C、氨基酸或其盐或同系物以及去污剂(象聚山梨醇酯80或80)或有机聚合物(象聚乙二醇)。
●美国专利5,605,884涉及一种含有因子VIII和高离子强度介质的稳定的因子VIII组合物，所述介质优选由含有作为缓冲离子的氯化钠、氯化钙和组氨酸的混合物的水溶液组成。
●美国专利5,763,401和5,874,408都公开了稳定的无白蛋白的重组因子VIII组合物，它含有重组因子VIII、甘氨酸、组氨酸、蔗糖、氯化钠和氯化钙。
●美国专利5,962,650教导了一种稳定的无白蛋白的重组因子VIII组合物，它由具有降低的氧浓度的水溶液组成，该水溶液含有重组因子VIII、钙盐(如氯化钙)和优选地抗氧化剂、非离子性表面活性剂、氯化钠或氯化钾、氨基酸以及单糖或二糖。
●美国专利5,972,885涉及一种用于皮下、肌内或皮内施用的药物制剂，它含有高浓度的(至少1000IU/ml)重组因子VIII和优选地一种或多种(尤其是)选自下述的物质：氯化钠或氯化钾、氯化钙、非离子性表面活性剂(如泊洛沙姆)、单糖或二糖(优选蔗糖)和抗氧化剂(如柠檬酸)。
●PCT专利申请WO89/09784公开了一种生产热稳定的因子VIII浓缩物的方法，它包括：将含有所述的因子VIII和三(羟甲基)甲基胺、柠檬酸三钠、氯化钠、蔗糖和氯化钙的缓冲液进行凝胶过滤，然后将得到的浓缩物冻干。这样生产的因子VIII能够耐受高达80℃的温度最长达72小时。
●PCT专利申请WO94/07510公开了一种用非离子性表面活性剂(如泊洛沙姆，象聚山梨醇酯80)稳定化的因子VIII组合物。该组合物还可以含有(尤其是)下述物质中的一种或者多种：氯化钠或氯化钾、氯化钙、氨基酸、单糖或二糖如蔗糖。
发明内容
现在，本申请人意外地发现，通过冷冻干燥含有下述组分且不含有氨基酸的溶液可以得到一种固体药物组合物：
(a)因子VIII；
(b)表面活性剂；
(c)氯化钙；
(d)蔗糖；
(e)氯化钠；
(f)柠檬酸三钠；和
(g)无氨基酸的缓冲液；
所述的药物组合物在冷冻干燥以前和与注射用水重配以后的pH为6～8，并显示出时间稳定性。
本申请中的因子VIII是指人因子VIII、重组人因子VIII、猪因子VIII、重组猪因子VIII或更一般地任何能够用来替换它们的其他重组因子VIII。
优选地，本发明的组合物所含的因子VIII选自猪因子VIII或重组猪因子VIII。更优选地，本发明的组合物所含的因子VIII是重组猪因子VIII，特别是象专利申请WO01/68109所公开的修饰的无B-域形式的猪因子VIII，即具有下述氨基酸序列SEQ.ID.NO.1的修饰的猪因子VIII：
SEQ.ID.NO.1：
Met Gln Leu Glu Leu Ser Thr Cys Val Phe Leu Cys Leu Leu Pro Leu
  1               5                  10                  15
Gly Phe Ser Ala Ile Arg Arg Tyr Tyr Leu Gly Ala Val Glu Leu Ser
             20                  25                  30
Trp Asp Tyr Arg Gln Ser Glu Leu Leu Arg Glu Leu His Val Asp Thr
         35                  40                  45
Arg Phe Pro Ala Thr Ala Pro Gly Ala Leu Pro Leu Gly Pro Ser Val
     50                  55                  60
Leu Tyr Lys Lys Thr Val Phe Val Glu Phe Thr Asp Gln Leu Phe Ser
 65                  70                  75                  80
Val Ala Arg Pro Arg Pro Pro Trp Met Gly Leu Leu Gly Pro Thr Ile
                 85                  90                  95
Gln Ala Glu Val Tyr Asp Thr Val Val Val Thr Leu Lys Asn Met Ala
            100                 105                 110
Ser His Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly Val Ser Phe Trp Lys Ser
         115                 120                 125
Ser Glu Gly Ala Glu Tyr Glu Asp His Thr Ser Gln Arg Glu Lys Glu
    130                 135                 140
Asp Asp Lys Val Leu Pro Gly Lys Ser Gln Thr Tyr Val Trp Gln Val
145                 150                 155                 160
Leu Lys Glu Asn Gly Pro Thr Ala Ser Asp Pro Pro Cys Leu Thr Tyr
                165                 170                 175
Ser Tyr Leu Ser His Val Asp Leu Val Lys Asp Leu Asn Ser Gly Leu
            180                 185                 190
Ile Gly Ala Leu Leu Val Cys Arg Glu Gly Ser Leu Thr Arg Glu Arg
        195                 200                 205
Thr Gln Asn Leu His Glu Phe Val Leu Leu Phe Ala Val Phe Asp Glu
    210                 215                 220
Gly Lys Ser Trp His Ser Ala Arg Asn Asp Ser Trp Thr Arg Ala Met
225                 230                 235                 240
Asp Pro Ala Pro Ala Arg Ala Gln Pro Ala Met His Thr Val Asn Gly
                245                 250                 255
Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu Ile Gly Cys His Lys Lys Ser
            260                 265                 270
Val Tyr Trp His Val Ile Gly Met Gly Thr Ser Pro Glu Val His Ser
        275                 280                 285
Ile Phe Leu Glu Gly His Thr Phe Leu Val Arg His His Arg Gln Ala
    290                 295                 300
Ser Leu Glu Ile Ser Pro Leu Thr Phe Leu Thr Ala Gln Thr Phe Leu
305                 310                 315                 320
Met Asp Leu Gly Gln Phe Leu Leu Phe Cys His Ile Ser Ser His His
                325                 330                 335
His Gly Gly Met Glu Ala His Val Arg Val Glu Ser Cys Ala Glu Glu
            340                 345                 350
Pro Gln Leu Arg Arg LysAla Asp Glu Glu Glu Asp Tyr Asp Asp Asn
        355                 360                 365
Leu Tyr Asp Ser Asp Met Asp Val Val Arg Leu Asp Gly Asp Asp Val
    370                 375                 380
Ser Pro Phe Ile Gln Ile Arg Ser Val Ala Lys Lys His Pro Lys Thr
385                 390                 395                 400
Trp Val His Tyr Ile Ser Ala Glu Glu Glu Asp Trp Asp Tyr Ala Pro
                405                 410                 415
Ala Val Pro Ser Pro Ser Asp Arg Ser Tyr Lys Ser Leu Tyr Leu Asn
            420                 425                 430
Ser Gly Pro Gln Arg Ile Gly Arg Lys Tyr Lys Lys Ala Arg Phe Val
        435                 440                 445
Ala Tyr Thr Asp Val Thr Phe Lys Thr Arg Lys Ala Ile Pro Tyr Glu
    450                 455                 460
Ser Gly Ile Leu Gly Pro Leu Leu Tyr Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu
465                 470                 475                 480
Leu Ile Ile Phe Lys Asn Lys Ala Ser Arg Pro Tyr Asn Ile Tyr Pro
                485                 490                 495
His Gly Ile Thr Asp Val Ser Ala Leu His Pro Gly Arg Leu Leu Lys
            500                 505                 510
Gly Trp Lys His Leu Lys Asp Met Pro Ile Leu Pro Gly Glu Thr Phe
        515                 520                 525
Lys Tyr Lys Trp Thr Val Thr Val Glu Asp Gly Pro Thr Lys Ser Asp
    530                 535                 540
Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Ile Asn Leu Glu Lys
545                 550                 555                 560
Asp Leu Ala Ser Gly Leu Ile Gly Pro Leu Leu Ile Cys Tyr Lys Glu
                565                 570                 575
Ser Val Asp Gln Arg Gly Asn Gln Met Met Ser Asp Lys Arg Asn Val
            580                 585                 590
Ile Leu Phe Ser Val Phe Asp Glu Asn Gln Ser Trp Tyr Leu Ala Glu
        595                 600                 605
Asn Ile Gln Arg Phe Leu Pro Asn Pro Asp Gly Leu Gln Pro Gln Asp
    610                 615                 620
Pro Glu Phe Gln Ala Ser Asn Ile Met His Ser Ile Asn Gly Tyr Val
625                 630                 635                 640
Phe Asp Ser Leu Gln Leu Ser Val Cys Leu His Glu Val Ala Tyr Trp
                645                 650                 655
Tyr Ile Leu Ser Val Gly Ala Gln Thr Asp Phe Leu Ser Val Phe Phe
            660                 665                 670
Ser Gly Tyr Thr Phe Lys His Lys Met Val Tyr Glu Asp Thr Leu Thr
        675                 680                 685
Leu Phe Pro Phe Ser Gly Glu Thr Val Phe Met Ser Met Glu Asn Pro
    690                 695                 700
Gly Leu Trp Val Leu Gly Cys His Asn Ser Asp Leu Arg Asn Arg Gly
705                 710                 715                 720
Met Thr Ala Leu Leu Lys Val Tyr Ser Cys Asp Arg Asp Ile Gly Asp
                725                 730                 735
Tyr Tyr Asp Asn Thr Tyr Glu Asp Ile Pro Gly Phe Leu Leu Ser Gly
            740                 745                 750
Lys Asn Val Ile Glu Pro Arg Ser Phe Ala Gln Asn Ser Arg Pro Pro
        755                 760                 765
Ser Ala Ser Ala Pro Lys Pro Pro Val Leu Arg Arg His Gln Arg Asp
    770                 775                 780
Ile Ser Leu Pro Thr Phe Gln Pro Glu Glu Asp Lys Met Asp Tyr Asp
785                 790                 795                 800
Asp Ile Phe Ser Thr Glu Thr Lys Gly GIu Asp Phe Asp Ile Tyr Gly
                805                 810                 815
Glu Asp Glu Asn Gln Asp Pro Arg Ser Phe Gln Lys Arg Thr Arg His
            820                 825                 830
Tyr Phe Ile Ala Ala Val Glu Gln Leu Trp Asp Tyr Gly MetSer Glu
        835                 840                 845
Ser Pro Arg Ala Leu Arg Asn Arg Ala Gln Asn Gly Glu Val Pro Arg
    850                 855                 860
Phe Lys Lys Val Val Phe Arg Glu Phe Ala Asp Gly Ser Phe Thr Gln
865                 870                 875                 880
Pro Ser Tyr Arg Gly Glu Leu Asn Lys His Leu Gly Leu Leu Gly Pro
                885                 890                 895
Tyr Ile Arg Ala Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Lys Asn
            900                 905                 910
Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr Ser Ser Leu Ile Ser Tyr Pro
        915                 920                 925
Asp Asp Gln Glu Gln Gly Ala Glu Pro Arg His Asn Phe Val Gln Pro
    930                 935                 940
Asn Glu Thr Arg Thr Tyr Phe Trp Lys Val Gln His His Met Ala Pro
945                 950                 955                 960
Thr Glu Asp Glu Phe Asp Cys Lys Ala Trp Ala Tyr Phe Ser Asp Val
                965                 970                 975
Asp Leu Glu Lys Asp Val His Ser Gly Leu Ile Gly Pro Leu Leu Ile
            980                 985                 990
Cys Arg Ala Asn Thr Leu Asn Ala Ala His Gly Arg Gln Val Thr Val
        995                1000                1005
Gln Glu Phe Ala Leu Phe Phe Thr Ile Phe Asp Glu Thr Lys Ser Trp
   1010                1015                1020
Tyr Phe Thr Glu Asn Val Glu Arg Asn Cys Arg Ala Pro Cys His Leu
1025               1030                1035                1040
Gln Met Glu Asp Pro Thr Leu Lys Glu Asn Tyr Arg Phe His Ala Ile
               1045                1050                1055
Asn Gly Tyr Val Met Asp Thr Leu Pro Gly Leu Val Met Ala Gln Asn
           1060                1065                1070
Gln Arg Ile Arg Trp Tyr Leu Leu Ser Met Gly Ser Asn Glu Asn Ile
       1075                1080                1085
His Ser Ile His Phe Ser Gly His Val Phe Ser Val Arg Lys Lys Glu
   1090                1095                1100
Glu Tyr Lys Met Ala Val Tyr Asn Leu Tyr Pro Gly Val Phe Glu Thr
1105               1110                1115                1120
Val Glu Met Leu Pro Ser Lys Val Gly Ile Trp Arg Ile Glu Cys Leu
               1125                1130                1135
Ile Gly Glu His Leu Gln Ala Gly Met Ser Thr Thr Phe Leu Val Tyr
           1140                1145                1150
Ser Lys Glu Cys Gln Ala Pro Leu Gly Met Ala Ser Gly ArgIle Arg
       1155                1160                1165
Asp Phe Gln Ile Thr Ala Ser Gly Gln Tyr Gly Gln Trp Ala Pro Lys
   1170                1175                1180
Leu Ala Arg Leu His Tyr Ser Gly Ser Ile Asn Ala Trp Ser Thr Lys
1185               1190                1195                1200
Asp Pro His Ser Trp Ile Lys Val Asp Leu Leu Ala Pro Met Ile Ile
               1205                1210                1215
His Gly Ile Met Thr Gln Gly Ala Arg Gln Lys Phe Ser Ser Leu Tyr
           1220                1225                1230
Ile Ser Gln Phe Ile Ile Met Tyr Ser Leu Asp Gly Arg Asn Trp Gln
       1235                1240                1245
Ser Tyr Arg Gly Asn Ser Thr Gly Thr Leu Met Val Phe Phe Gly Asn
   1250                1255                1260
Val Asp Ala Ser Gly Ile Lys His Asn Ile Phe Asn Pro Pro Ile Val
1265               1270                1275                1280
Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser Thr
               1285                1290                1295
Leu Arg Met Glu Leu Met Gly Cys Asp Leu Asn Ser Cys Ser Met Pro
           1300                1305                1310
Leu Gly Met Gln Asn Lys Ala Ile Ser Asp Ser Gln Ile Thr Ala Ser
       1315                1320                 1325
Ser His Leu Ser Asn Ile Phe Ala Thr Trp Ser Pro Ser Gln Ala Arg
   1330                1335                1340
Leu His Leu Gln Gly Arg Thr Asn Ala Trp Arg Pro Arg Val Ser Ser
1345               1350                1355                1360
Ala Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gln Lys Thr Val Lys Val Thr
               1365                1370                1375
Gly Ile Thr Thr Gln Gly Val Lys Ser Leu Leu Ser Ser Met Tyr Val
           1380                1385                1390
Lys Glu Phe Leu Val Ser Ser Ser Gln Asp Gly Arg Arg Trp Thr Leu
       1395                1400                1405
Phe Leu Gln Asp Gly His Thr Lys Val Phe Gln Gly Asn Gln Asp Ser
   1410                1415                1420
Ser Thr Pro Val Val Asn Ala Leu Asp Pro Pro Leu Phe Thr Arg Tyr
1425               1430                1435                1440
Leu Arg Ile His Pro Thr Ser Trp Ala Gln His Ile Ala Leu Arg Leu
               1445                1450                1455
Glu Val Leu Gly Cys Glu Ala Gln Asp Leu Tyr
           1460                1465
优选地，所述的表面活性剂是非离子性表面活性剂。非离子性表面活性剂优选包括聚山梨醇酯和嵌段共聚物象泊洛沙姆(即聚氧乙烯/聚氧丙烯的共聚物)。根据本发明的一个优选变体，表面活性剂是聚山梨醇酯。更优选地，本发明的组合物所含的聚山梨醇酯具有20～100个、优选约80个单体单元的平均聚合度，例如可以是聚山梨醇酯80。该聚山梨醇酯还优选是植物来源的。
优选地，所述的无氨基酸的缓冲液是三(羟甲基)甲基胺(以后简称“tris”)。
还优选地，所述的药物组合物在冷冻干燥以前和与注射用水重配以后的pH为6.5～7.5，更优选约7.0。
优选地，本发明的固体组合物是可以通过冷冻干燥含有下述组分且不含有氨基酸的溶液得到的固体组合物：
(a)50～10,000国际单位/ml的人或重组人因子VIII，或50～10,000猪单位/ml的猪或重组猪因子VIII；
(b)从高于临界胶束浓度至1％v/v的表面活性剂；
(c)0.5～10mM的氯化钙；
(d)5～50mM的蔗糖；
(e)0.15～0.5M的氯化钠；
(f)1～50mM的柠檬酸三钠；和
(g)1～50mM的无氨基酸的缓冲液。
为了以因子VIII的国际单位评价活性，将待测产物相对于浓缩物标准(Concentrate Standard)进行分析，所述标准例如英国标准NIBSC 95/608(NIBSC代表National Institute of Biological Standards and Control)。
因子VIII的猪单位(porcine unit)是指英国NIBSC推行的英国国家标准单位。为了以猪因子VIII单位评价活性，将待测产物与英国国家猪标准NIBSC 86/514相对照进行分析。关于重组猪因子VIII，应当理解重组猪因子VIII的1单位活性与猪因子VIII的1单位活性相当。
更优选地，本发明的固体组合物是可以通过冷冻干燥具有至少一项下述特征、不含有氨基酸的溶液得到的固体组合物：
●100～5,000国际单位/ml人或重组人因子VIII，或100～5,000猪单位/ml猪或重组猪因子VIII；
●0.002％至0.04％v/v表面活性剂；
●1～5mM氯化钙；
●5～25mM蔗糖；
●0.2～0.4M氯化钠；
●1～20mM柠檬酸三钠；或
●1～20mM无氨基酸的缓冲液。
甚至更优选地，本发明的固体组合物是可以通过冷冻干燥具有至少一项下述特征、不含有氨基酸的溶液得到的固体组合物：
●人或重组人因子VIII 200～2,000国际单位/ml(优选约1,000国际单位/ml)，或猪或重组猪因子VIII 200～2,000猪单位/ml(优选约1,000猪单位/ml)；
●表面活性剂0.002％至0.02％v/v(优选约0.01％v/v)；
●氯化钙1～3mM(优选约2mM)；
●蔗糖5～15mM(优选约11.7mM)；
●氯化钠0.25～0.35M(优选约0.3M)；
●柠檬酸三钠1～20mM(优选约10mM)；或
●无氨基酸的缓冲液的浓度范围为5～15mM(优选约10mM)。
根据标准生产方法(无菌条件等)，通过冷冻干燥含有上面(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(g)所述的适当量的组分的溶液可以制备出本发明的固体因子VIII组合物。
可以测定该组合物在经过一段时间后的稳定性，例如，通过下面的“分析方法”部分所公开的方法，或本领域技术人员认为合适的任何其他方法。
按照下面的“分析方法”部分所公开的方法进行评价，如果经过一段时间后维持了初始因子VIII活性的70％～130％(优选80％～120％)，则认为本发明的组合物在这段时间内是稳定的。
优选地，当保存在2～8℃时，本发明的固体组合物至少在6或12个月内是稳定的。更优选地，当保存在30～32℃时，它们至少在6或12个月内是稳定的。
本发明的固体因子VIII组合物可以用任选含有氯化钠的无菌水稀释，得到的液体药物组合物可以直接注射到需要的病人体内。此得到的液体药物组合物，以及可以通过用任选含有氯化钠的无菌水稀释本发明的固体因子VIII组合物得到的液体药物组合物，也是本发明的一部分。
本发明的范围内也包括通过给需要的病人施用本发明的液体组合物治疗血友病的方法。本发明的液体组合物的预期给药方式优选为静脉给药。要施用的本发明组合物的剂量可以由治疗医生或兽医考虑每位病人的疾病严重程度来确定。
术语“约”是指围绕所考虑的值的区间。在本专利申请中使用的“约X”是指从X减去10％的X至X加上10％的X的区间，优选X-5％X～X+5％X的区间。
除非进行不同的定义，这里使用的所有技术术语和科学术语的含义都与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同。类似地，这里提到的所有出版物、专利申请、专利和其他文件都并入作为参考。
下面的实施例用来举例解释上述内容，在任何情况下都不能认为是限制本发明的范围。
实施例
实施例1：
制备在0.5ml无菌水中含有下述组分的溶液：
  具有序列SEQ.ID.NO.1的修饰的猪因子VIII   800猪单位/ml
  植物来源的聚山梨醇酯80   0.01％v/v
  氯化钙   2mM
  蔗糖   11.7mM
  氯化钠   0.3M
  柠檬酸三钠   10mM
  Tris缓冲液   10mM
  pH   7.0
混合物在灭菌的小瓶中冷冻干燥，然后封口。测试得到的固体组合物，测试因子VIII活性的结果表明，它在2～8℃时能稳定至少18个月，在30～32℃时能稳定至少6个月。经过大小排阻HPLC(SEC HPLC)分析没有发现形成高分子量组分，经过SDS PAGE分析也没发现碎片。
在给病人注射之前，得到的冻干混合物典型地与1.0ml无菌水重配。
实施例2：
制备在1.0ml无菌水中含有下述组分的溶液：
  具有序列SEQ.ID.NO.1的修饰的猪因子VIII   400猪单位/ml
  植物来源的聚山梨醇酯80   0.002％v/v
  氯化钙   2mM
  蔗糖   11.7mM
  氯化钠   0.3M
  柠檬酸三钠   10mM
  Tris缓冲液   10mM
  pH   7.0
混合物在灭菌的小瓶中冷冻干燥，然后封口。
在给病人注射之前，得到的冻干混合物典型地与2.0ml无菌水重配。
实施例3：
制备在0.5ml无菌水中含有下述组分的溶液：
  血浆来源的猪因子VIII   100猪单位/ml
  植物来源的聚山梨醇酯80   0.01％v/v
  氯化钙   2mM
  蔗糖   11.7mM
  氯化钠   0.3M
  柠檬酸三钠   10mM
  Tris缓冲液   10mM
  pH   7.0
混合物在灭菌的小瓶中冷冻干燥，然后封口。
在给病人注射之前，得到的冻干混合物典型地与1.0ml无菌水重配。
分析方法
显色试验
通过改良的显色试验(Technochrom FVIII：C试剂盒，Technoclone)确定因子VIII活性。由因子IX产生激活的因子X受到因子VIII的刺激，其中因子VIII是反应的辅因子。激活的因子X催化从显色底物释放对硝基苯胺。在405nm光度测量确定释放出的对硝基苯胺的量，该试验得出产生的对硝基苯胺的量与FVIII含量之间的线性关系。
SEC HPLC
在使用TosoHaas TSK G3000SWXL、0.78×30cm预填充柱、带有荧光检测仪(Waters LC Module 1plus)的HPLC设备上进行凝胶过滤，测定可溶性的高分子量组分和碎片。激发波长280nm，发射波长340nm。通过峰面积的积分评价结果。
SDS PAGE试验
使用SDS PAGE(使用平板电泳系统(Multiphor II LKB)和预制的7.5％凝胶(EXCELGEL SDS，Pharmacia)进行聚丙烯酰胺凝胶电泳)测定FVIII因子的任何分解产物。通过考马斯蓝染色使蛋白带可见。
稳定性试验
在于选定的温度(它可以是约+4℃或+31℃)保存的相同组合物样品上，通过在不同的时间进行上述的试验分析稳定性。一旦其因子VIII活性降低超过30％，该组合物就被认为已经失去其稳定性。
Figure IYZ000004127174700011
Figure IYZ000004127174700021
Figure IYZ000004127174700031
Figure IYZ000004127174700051
Figure IYZ000004127174700071

Claims (9)

1.一种固体药物组合物，它可以通过冷冻干燥含有下述组分、不含有氨基酸的溶液得到：
(a)因子VIII，为100～2,000国际单位/ml的人或重组人因子VIII或100～2,000猪单位/ml的猪或重组猪因子VIII；
(b)0.002％至0.02％v/v的非离子性表面活性剂；
(c)1～3mM的氯化钙；
(d)5～15mM的蔗糖；
(e)0.25～0.35M的氯化钠；
(f)1～20mM的柠檬酸三钠；和
(g)5～15mM的三(羟甲基)甲基胺缓冲液；
所述不含有氨基酸的溶液在所述冷冻干燥以前具有pH 6.5～7.5和所述固体药物组合物与注射用水重配以后具有pH 6.5～7.5，
其中，所述的非离子性表面活性剂是聚山梨醇酯。
2.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于，所述的因子VIII选自猪因子VIII或重组猪因子VIII。
3.根据权利要求2的固体药物组合物，其特征在于，所述的因子VIII是重组猪因子VIII。
4.根据权利要求2的固体药物组合物，其特征在于，所述的重组猪因子VIII为SEQ.ID.NO.1所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于，所述的非离子性表面活性剂是聚山梨醇酯80。
6.根据权利要求1～4中任意一项的固体药物组合物，其可以通过冷冻干燥含有下述组分、不含有氨基酸的溶液得到：
(a)200～2,000国际单位/ml的人或重组人因子VIII，或200～2,000猪单位/ml的猪或重组猪因子VIII；
(b)0.002％至0.02％v/v的非离子性表面活性剂；
(c)1～3mM的氯化钙；
(d)5～15mM的蔗糖；
(e)0.25～0.35M的氯化钠；
(f)1～20mM的柠檬酸三钠；和
(g)5～15mM的三(羟甲基)甲基胺缓冲液，
所述不含有氨基酸的溶液在所述冷冻干燥以前具有pH 6.5～7.5和所述固体药物组合物与注射用水重配以后具有pH 6.5～7.5。
7.根据权利要求1～4中任意一项的固体药物组合物，其可以通过冷冻干燥含有下述组分、不含有氨基酸的溶液得到：
(a)100～800猪单位/ml的猪或重组猪因子VIII；
(b)0.002％至0.01％v/v的聚山梨醇酯80；
(c)2mM的氯化钙；
(d)11.7mM的蔗糖；
(e)0.3M的氯化钠；
(f)10mM的柠檬酸三钠；和
(g)10mM的三(羟甲基)甲基胺缓冲液，
所述不含有氨基酸的溶液在所述冷冻干燥以前具有pH 6.5～7.5和所述固体药物组合物与注射用水重配以后具有pH 6.5～7.5。
8.一种液体药物组合物，它通过用无菌水重配，稀释权利要求1～7中任意一项的固体药物组合物得到。
9.如权利要求1～7中任意一项所定义的不含有氨基酸的用于冷冻干燥的溶液。
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