RU2314825C2 - Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая фактор viii - Google Patents

Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая фактор viii Download PDF

Info

Publication number
RU2314825C2
RU2314825C2 RU2004131556/15A RU2004131556A RU2314825C2 RU 2314825 C2 RU2314825 C2 RU 2314825C2 RU 2004131556/15 A RU2004131556/15 A RU 2004131556/15A RU 2004131556 A RU2004131556 A RU 2004131556A RU 2314825 C2 RU2314825 C2 RU 2314825C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
concentration
factor viii
range
pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
Prior art date
Application number
RU2004131556/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004131556A (ru
Inventor
Мэри УАЙТ
Пол Уэбб
Original Assignee
Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) filed Critical Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Publication of RU2004131556A publication Critical patent/RU2004131556A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2314825C2 publication Critical patent/RU2314825C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, точнее к новой стабильной готовой форме фармацевтической композиции, содержащей фактор VIII. Изобретение является применимым в лечении гемофилии. Изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, получаемой лиофилизацией раствора, свободного от аминокислот, содержащей: (а) фактор VIII в концентрации от 50 до 10000 международных единиц/мл для фактора VIII человека или рекомбинантного фактора VIII человека, или от 50 до 10000 единиц/мл для свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII; (b) сурфактант в концентрации от концентрации выше критической мицеллярной концентрации до 1% (об./об.); (с) хлорид кальция; (d) сахарозу; (е) хлорид натрия; (f) тринатрийцитрат и (g) буфер, свободный от аминокислот в концентрации от 1 до 50 мМ, имеющей значение рН от 6 до 8 перед лиофилизацией и после растворения в воде для инъекции. Изобретение относится также к жидкой фармацевтической композиции, получаемой после растворения указанной стабильной твердой фармацевтической композиции стерильной водой, необязательно содержащей хлорид натрия. Изобретение обеспечивает создание стабильной готовой формы фармацевтической композиции фактора VIII, в которой альбумин заменен другими стабилизирующими агентами. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Данное изобретение относится к новой стабильной фармацевтической композиции, содержащей фактор VIII.
Фактор VIII является хорошо известным белком плазмы, который является необходимым для процесса свертывания крови и, следовательно, является применимым в лечении гемофилии.
Для лечения гемофилии использовали или предлагали для использования несколько форм фактора VIII в качестве действующих (активных) веществ для лечения гемофилии. Они включают фактор VIII человека (такой как активные ингредиенты Humate® Р, Monoclate® Р, Immunate® или Hemofil® М), рекомбинантный фактор VIII человека (такой как rVIII SQ, который описан в WO 91/09122 (активный ингредиент ReFacto®), или активные ингредиенты Kogenate® или Recombinate®), свиной фактор VIII (который является активным началом продукта Hyate:C®, продаваемым Ipsen, Inc., USA) или рекомбинантный свиной фактор VIII (например, модифицированная не содержащая В-домена форма свиного фактора VIII, подобная описанной в WO 01/68109 и идентифицированной как "POL1212", или белок SEQ ID NO:38 той же самой заявки на патент).
Стабильность готовой формы всегда была проблемой для фармацевтической промышленности, имеющей дело с фармацевтическими композициями фактора VIII.
Для стабилизации этих готовых форм часто использовали альбумин. Однако несмотря на его представляющее интерес стабилизирующее действие альбумин имеет недостаток, заключающийся в том, что он является дорогим, а также представляет опасность, заключающуюся в том, что он может нести инфекционные частицы, такие как прионы. По этим причинам фармацевтическая промышленность в последние годы стремится заменять альбумин другими стабилизирующими агентами в фармацевтических композициях фактора VIII.
Несколько стабильных фармацевтических композиций, не содержащих альбумин, уже известны специалистам с квалификацией в данной области. Например:
- Патент США № 5565427 описывает стабилизированный не содержащий альбумина раствор с активностью фактора VIII:С, содержащий фактор VIII:С, аминокислоту или одну из ее солей или гомологов и детергент (такой как полисорбат 80 или Твин® 80) или органический полимер (такой как полиэтиленгликоль).
- Патент США № 5605884 описывает стабильную композицию фактора VIII, содержащую фактор VIII и среду высокой ионной силы, которая предпочтительно состоит из водного раствора, содержащего смесь хлорида натрия, хлорида кальция и гистидин в качестве буферного иона.
- Патенты США с номерами 5763401 и 5874408, оба, описывают стабильную не содержащую альбумина композицию рекомбинантного фактора VIII, содержащую рекомбинантный фактор VIII, глицин, гистидин, сахарозу, хлорид натрия и хлорид кальция.
- Патент № 5962650 описывает стабильную не содержащую альбумина композицию рекомбинантного фактора VIII, которая состоит из водного раствора с пониженной концентрацией кислорода, содержащего рекомбинантный фактор VIII, соль кальция, такую как хлорид кальция, и предпочтительно антиоксидант, неионогенный сурфактант (поверхностно-активное вещество), хлорид натрия или калия, аминокислоту и моно- или дисахарид.
- Патент США № 5972885 относится к фармацевтической готовой форме для подкожного, внутримышечного или интрадермального введения, которая содержит высококонцентрированный (по меньшей мере 1000 МЕ/мл) рекомбинантный фактор VIII и, предпочтительно, один или несколько компонентов, выбранных из группы, состоящей (в частности) из хлорида натрия или калия, хлорида кальция, неионогенного сурфактанта (например, полоксамера), моно- или дисахарида (предпочтительно сахарозы) и антиоксидантов (например, лимонной кислоты).
- РСТ-заявка на патент WO 89/09784 описывает способ получения термостабильного концентрата фактора VIII, который включает гель-фильтрацию буферного раствора, содержащего указанный фактор VIII и трис(гидроксиметил)метиламин, тринатрийцитрат, хлорид натрия, сахарозу и хлорид натрия, с последующей лиофилизацией полученного концентрата. Приготовленный таким образом фактор VIII способен выдерживать температуры до 80оС в течение до 72 часов.
- WO 94/07510 описывает композицию фактора VIII, которая стабилизирована неионогенным сурфактантом (например, полоксамером, таким как полисорбат 80). Такая композиция может также содержать один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей (в частности) из хлорида натрия или калия, хлорида кальция, аминокислоты, моно- или дисахарида, такого как сахароза.
Неожиданно было обнаружено, что твердая фармацевтическая композиция, получаемая лиофилизацией раствора, не содержащего аминокислот, содержащая следующие компоненты:
(а) фактор VIII;
(b) сурфактант (поверхностно-активное вещество);
(с) хлорид кальция;
(d) сахарозу;
(е) хлорид натрия;
(f) тринатрийцитрат и
(g) буфер, не содержащий аминокислот;
причем указанная фармацевтическая композиция имеет рН 6-8 перед лиофилизацией и после восстановления в воде для инъекции, также обнаруживает стабильность на протяжении времени.
Под фактором VIII в данной заявке имеют в виду фактор VIII человека, рекомбинантный фактор VIII человека, свиной фактор VIII, рекомбинантный свиной фактор VIII или в более общем виде любой другой рекомбинантный фактор VIII, который может быть использован для их замены.
Предпочтительно, фактор VIII, содержащийся в композициях согласно данному изобретению, будет выбран из свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII. Еще более предпочтительно, фактор VIII, содержащийся в композициях согласно данному изобретению, будет рекомбинантным свиным фактором VIII, в частности не содержащей В-домена формой свиного фактора VIII, такой как форма, описанная в заявке на патент WO 01/68109, т.е. модифицированным свиным фактором VIII, имеющим аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, приведенную далее:
SEQ ID NO:1:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Предпочтительно, сурфактантом будет неионогенный сурфактант. Неионогенные сурфактанты включают, в частности, полисорбаты и блок-сополимеры, такие как полоксамеры (т.е. сополимеры полиэтилена и пропиленгликоля). Согласно предпочтительному варианту данного изобретения, этот сурфактант будет полисорбатом. Более предпочтительно, полисорбат, включенный в композицию в соответствии с данным изобретением, будет иметь среднюю степень полимеризации 20-100 мономерных элементарных звеньев (предпочтительно приблизительно 80) и может быть, например, полисорбатом 80. Предпочтительно также, этот полисорбат должет быть полученным из растений.
Предпочтительно, буфером, не содержащим аминокислот, будет трис(гидроксиметил)метиламин (далее сокращаемый как "трис").
Предпочтительно также, рН этой фармацевтической композиции перед лиофилизацией и после растворения в воде для инъекции будет равен 6,5-7,5 и более предпочтительно приблизительно 7,0.
Предпочтительно, твердая композиция в соответствии с данным изобретением будет такой, что она может быть получена лиофилизацией раствора, не содержащего аминокислот, который имеет:
(а) концентрацию фактора VIII в диапазоне 50-10000 международных единиц на мл для фактора VIII человека или рекомбинантного фактора VIII человека или 50-10000 свиных единиц на мл для свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII;
(b) концентрацию сурфактанта (поверхностно-активного вещества) в диапазоне от концентрации выше критической мицеллярной концентрации до 1% (об./об.);
(с) концентрацию хлорида кальция в диапазоне 0,5-10 мМ;
(d) концентрацию сахарозы в диапазоне 5-50 мМ;
(е) концентрацию хлорида натрия в диапазоне 0,15-0,5 М;
(f) концентрацию тринатрийцитрата в диапазоне 1-50 мМ и
(g) концентрацию буфера, не содержащего аминокислот, в диапазоне 1-50 мМ.
Для оценки активности в международных единицах фактора VIII продукт должен быть анализирован в сравнении с концентратом-стандартом, таким как стандарт NIBSC 95/608 Соединенного Королевства (UK) (NIBSC обозначает Национальный Институт Биологических Стандартов и Контроля).
Под свиной единицей фактора VIII имеют в виду национальную стандартную единицу Соединенного Королевства, используемую NIBSC Соединенного Королевства. Для оценки активности в единицах свиного фактора VIII испытуемый продукт анализируют в сравнении с национальным свиным стандартом NIBSC 86/514 UK. Что касается рекомбинантного свиного фактора VIII, должно быть понятно, что 1 единица активности рекомбинантного свиного фактора VIII эквивалентна 1 единице активности свиного фактора VIII.
Более предпочтительно, твердая композиция в соответствии с данным изобретением будет такой, что она может быть получена лиофилизацией раствора, не содержащего аминокислот, который имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик:
концентрацию фактора VIII в диапазоне 100-5000 международных единиц на мл для фактора VIII человека или рекомбинантного фактора VIII человека или от 100-5000 свиных единиц на мл для свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII;
концентрацию сурфактанта (поверхностно-активного вещества) в диапазоне 0,002%-0,04% (об./об.);
концентрацию хлорида кальция в диапазоне 1-5 мМ;
концентрацию сахарозы в диапазоне 5-25 мМ;
концентрацию хлорида натрия в диапазоне 0,2-0,4 М;
концентрацию тринатрийцитрата в диапазоне 1-20 мМ или
концентрацию буфера, не содержащего аминокислот, в диапазоне 1-20 мМ.
Еще более предпочтительно, твердая композиция в соответствии с данным изобретением будет такой, что она может быть получена лиофилизацией раствора, не содержащего аминокислот, который имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик:
концентрацию фактора VIII в диапазоне 200-2000 международных единиц на мл (и, в частности, приблизительно 1000 международных единиц/мл) для фактора VIII человека или рекомбинантного фактора VIII человека или 200-2000 свиных единиц на мл (и, в частности, приблизительно 1000 свиных единиц на мл) для свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII;
концентрацию сурфактанта (поверхностно-активного вещества) в диапазоне 0,002%-0,02%(об./об.) (и, в частности, приблизительно 0,01% об./об.);
концентрацию хлорида кальция в диапазоне 1-3 мМ (и, в частности, приблизительно 2 мМ);
концентрацию сахарозы в диапазоне 5-15 мМ (и, в частности, приблизительно 11,7 мМ);
концентрацию хлорида натрия в диапазоне 0,25-0,35 М (и, в частности, приблизительно 0,3 М);
концентрацию тринатрийцитрата в диапазоне 1-20 мМ (и, в частности, приблизительно 10 мМ) или
концентрацию буфера, не содержащего аминокислот, в диапазоне 5-15 мМ (и, в частности, приблизительно 10 мМ).
Твердые композиции фактора VIII, согласно данному изобретению, могут быть получены лиофилизацией раствора, содержащего подходящие количества идентифицированных выше компонентов, таких как (а), (b), (c), (d), (e), (f) и (g), в соответствии со стандартными процедурами приготовления (стерильные условия и т.д.).
Стабильность композиции на протяжении определенного периода времени может быть определена, например, способом, описанным здесь в части, озаглавленной "Аналитические способы", или любым другим способом, найденным как подходящий способ, специалистом с квалификацией в данной области.
Композиция данного изобретения считается стабильной в течение определенного периода времени, если 70-130% (и предпочтительно 80-120%) исходной активности фактора VIII, оцениваемой с использованием способа, описанного в части, озаглавленной "Аналитические способы", приведенной ниже, поддерживается на протяжении указанного периода времени.
Предпочтительно, твердые композиции данного изобретения будут стабильными в течение по меньшей мере 6 или 12 месяцев при хранении при температуре 2-8°С. Более предпочтительно, они будут стабильными в течение по меньшей мере 6 или 12 месяцев при хранении при температуре 30-32°С.
Твердые композиции фактора VIII данного изобретения могут быть разведены стерильной водой, необязательно содержащей хлорид натрия, и затем полученная жидкая фармацевтическая композиция может инъецироваться непосредственно пациенту, нуждающемуся в этом. Полученная жидкая фармацевтическая композиция, а также жидкие фармацевтические композиции, получаемые разведением твердых композиций фактора VIII, в соответствии с данным изобретением, стерильной водой, содержащей хлорид натрия, являются также частью этого изобретения.
Способы лечения гемофилии, предусматривающие введение жидкой композиции данного изобретения пациенту, нуждающемуся в этом, находятся также в рамках данного изобретения. Способом введения жидких композиций данного изобретения будет предпочтительно внутривенное введение. Доза композиции данного изобретения, которая должна вводиться, будет определяться лечащим врачом или ветеринаром с учетом тяжести заболевания для каждого пациента.
Термин "приблизительно" относится к интервалу около рассматриваемой величины. В применении к данной патентной заявке, "приблизительно Х" означает интервал от Х минус 10% Х до Х плюс 10% Х, предпочтительно интервал от Х минус 5% Х до Х плюс 5% Х.
Если нет других указаний, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же самое значение, какое обычно понимается специалистом со средней квалификацией в области, к которой относится данное изобретение. Подобным образом, все публикации, заявки на патенты, все патенты и все другие ссылки, упоминаемые здесь, включены в качестве ссылки.
Следующие примеры представлены для иллюстрации приведенного выше описания и ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничение объема данного изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Готовят раствор в 0,5 мл стерильной воды, содержащий следующие компоненты:
Модифицированный свиной фактор VIII последовательности SEQ ID NO:1 800 свиных единиц/мл
Полученный из растений полисорбат 80 0,01% об./об.
Хлорид кальция 2 мМ
Сахароза 11,7 мМ
Хлорид натрия 0,3 М
Тринатрийцитрат 10 мМ
Трис-буфер 10 мМ
РН 7,0
Эту смесь лиофилизируют в стерилизованном флаконе, который затем герметизируют. Полученную твердую композицию испытывали, и было показано, что она является стабильной при температуре 2-8°С в течение по меньшей мере 18 месяцев и при 30-32°С в течение по меньшей мере шести месяцев при испытании по активности фактора VIII. Не было указания на образование высокомолекулярного компонента, как определено распределительно гель-эксклюзионной ВЖХ (SEC HPLC), или фрагментов, как определено электрофорезом в ДСН-ПААГ.
Полученную лиофилизированную смесь обычно восстанавливают в виде раствора с использованием 1,0 мл стерильной воды перед инъекцией в пациента.
Пример 2
Готовят раствор в 1,0 мл стерильной воды, содержащий следующие компоненты:
Модифицированный свиной фактор VIII последовательности SEQ ID NO:1 400 свиных единиц/мл
Полученный из растений полисорбат 80 0,002% об./об.
Хлорид кальция 2 мМ
Сахароза 11,7 мМ
Хлорид натрия 0,3 М
Тринатрийцитрат 10 мМ
Трис-буфер 10 мМ
рн 7,0
Эту смесь лиофилизируют в стерилизованном флаконе, который затем герметизируют.
Полученную лиофилизированную смесь обычно растворяют с использованием 2,0 мл стерильной воды перед инъекцией в пациента.
Пример 3
Готовят раствор в 0,5 мл стерильной воды, содержащий следующие компоненты:
Полученный из плазмы свиной фактор VIII 100 свиных единиц/мл
Полученный из растений полисорбат 80 0,01% об./об.
Хлорид кальция 2 мМ
Сахароза 11,7 мМ
Хлорид натрия 0,3 М
Эту смесь лиофилизируют в стерилизованном флаконе, который затем герметизируют.
Полученную лиофилизированную смесь обычно восстанавливают в виде раствора с использованием 1,0 мл стерильной воды перед инъекцией в пациента.
Аналитические способы
Хромогенный анализ
Активность фактора VIII определяют модифицированным хромогенным анализом (Technochrom FVIII:C Reagent Kit, Technoclone). Образование активированного фактора Х фактором IX стимулируют фактором VIII, который действует в этой реакции в качестве кофактора. Высвобождение п-нитроанилина из этого хромогенного субстрата катализируют активированным фактором Х. Количество п-нитроанилина, которое высвобождается, измеряют фотометрически при 405нм, и этот анализ дает линейную корреляцию между количеством п-нитроанилина и содержанием фактора VIII (FVIII).
SEC HPLC
Растворимые высокомолекулярные компоненты и фрагменты определяли гель-фильтрацией, выполняемой на приборе HPLC (ВЖХ) с использованием предварительно упакованной колонки 0,78×30 см TosoHaas TSK G3000 SWXL с детектором флуоресценции (Waters LC Module 1 plus). Длина волны возбуждения 280 нм и длина волны испускания 340 нм. Оценку результатов выполняли интеграцией площадей пиков.
Анализ с использованием электрофореза в ДСН-ПААГ
Электрофорез в ДСН-ПААГ (электрофорез в полиакриламидном геле с использованием системы электрофореза с применением пластинок (Multiphor II LKB) и преформированных 7,5% гелей (EXCELGEL SDS, Pharmacia) использовали для определения любых продуктов распада молекулы FVIII. Белковые полосы визуализировали окрашиванием Кумасси синим.
Анализ стабильности
Стабильность может анализироваться выполнением вышеописанных анализов в различных временных точках на пробе одной и той же композиции, выдерживаемой при выбранных температурах (которые могут быть температурами около +4°С или +31°С). После того как активность фактора VIII падает более чем на 30%, считают, что данная композиция потеряла ее стабильность.

Claims (25)

1. Твердая фармацевтическая композиция, получаемая лиофилизацией раствора, свободного от аминокислот, содержащая
(a) фактор VIII в концентрации от 50 до 10000 международных единиц/мл для фактора VIII человека или рекомбинантного фактора VIII человека или от 50 до 10000 единиц/мл для свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII;
(b) сурфактант в концентрации выше критической мицеллярной концентрации до 1% об./об.;
(c) хлорид кальция в концентрации от 0,5 до 10 мМ;
(d) сахарозу в концентрации от 5 до 50 мМ;
(e) хлорид натрия в концентрации от 0,15 до 0,5 М;
(f) тринатрийцитрат в концентрации от 1 до 50 мМ и
(g) буфер, свободный от аминокислот в концентрации от 1 до 50 мМ;
имеющая значение рН от 6 до 8 перед лиофилизацией и после растворения в воде для инъекции.
2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фактор VIII выбран из свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII.
3. Твердая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что фактор VIII является рекомбинантным свиным фактором VIII.
4. Твердая фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что рекомбинантный свиной фактор VIII имеет аминокислотную последовательность SEQIDNO:1.
5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что сурфактант является полисорбатом.
6. Твердая фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что сурфактант является полисорбатом 80.
7. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что буфером, не содержащим аминокислот, является трис(гидроксиметил)метиламин.
8. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, которая, перед лиофилизацией и после растворения в воде для инъекции, имеет рН от 6,5 до 7,5.
9. Жидкая фармацевтическая композиция, получаемая после растворения твердой фармацевтической композиции по п.1 стерильной водой, необязательно содержащей хлорид натрия.
10. Твердая фармацевтическая композиции по п.2, отличающаяся тем, что буфер, свободный от аминокислот, является трис(гидроксиметил)метиламином.
11. Твердая фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что буфер, свободный от аминокислот, является трис(гидроксиметил)метиламином.
12. Твердая фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что буфер, свободный от аминокислот, является трис(гидроксиметил)метиламином.
13. Твердая фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что буфер, свободный от аминокислот, является трис(гидроксиметил)метиламином.
14. Твердая фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что буфер, свободный от аминокислот, является трис(гидроксиметил)метиламином.
15. Твердая фармацевтическая композиция по п.2, которая перед лиофилизацией и после растворения в воде для инъекции имеет рН от 6,5 до 7,5.
16. Твердая фармацевтическая композиция по п.3, которая перед лиофилизацией и после растворения в воде для инъекции имеет рН от 6,5 до 7,5.
17. Твердая фармацевтическая композиция по п.4, которая перед лиофилизацией и после растворения в воде для инъекции имеет рН от 6,5 до 7,5.
18. Твердая фармацевтическая композиция по п.5, которая перед лиофилизацией и после растворения в воде для инъекции имеет рН от 6,5 до 7,5.
19. Твердая фармацевтическая композиция по п.6, которая перед лиофилизацией и после растворения в воде для инъекции имеет рН от 6,5 до 7,5.
20. Твердая фармацевтическая композиция по п.7, которая перед лиофилизацией и после растворения в воде для инъекции имеет рН от 6,5 до 7,5.
21. Твердая фармацевтическая композиция по п.4, которая может быть получена лиофилизацией раствора, свободного от аминокислот, имеющая
(a) концентрацию фактора VIII в диапазоне от 50 до 10000 международных единиц/мл для фактора VIII человека или рекомбинантного фактора VIII человека или от 50 до 10000 единиц/мл для свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII;
(b) концентрацию сурфактанта в диапазоне от концентрации выше критической мицеллярной концентрации до 1% об./об.;
(c) концентрацию хлорида кальция в диапазоне от 0,5 до 10 мМ;
(d) концентрацию сахарозы в диапазоне от 5 до 50 мМ;
(e) концентрацию хлорида натрия в диапазоне от 0,15 до 0,5 М;
(f) концентрацию тринатрийцитрата в диапазоне от 1 до 50 мМ и концентрацию буфера в диапазоне от 1 до 50 мМ.
22. Твердая фармацевтическая композиция по п.5, которая может быть получена лиофилизацией раствора, свободного от аминокислот, имеющая
(а) концентрацию фактора VIII в диапазоне от 50 до 10000 международных единиц/мл для фактора VIII человека или рекомбинантного фактора VIII человека или от 50 до 10000 единиц/мл для свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII;
(b) концентрацию сурфактанта в диапазоне от концентрации выше критической мицеллярной концентрации до 1% об./об;
(c) концентрацию хлорида кальция в диапазоне от 0,5 до 10 мМ;
(d) концентрацию сахарозы в диапазоне от 5 до 50 мМ;
(e) концентрацию хлорида натрия в диапазоне от 0,15 до 0,5 М;
(f) концентрацию тринатрийцитрата в диапазоне от 1 до 50 мМ и концентрацию буфера в диапазоне от 1 до 50 мМ.
23. Твердая фармацевтическая композиция по п.6, которая может быть получена лиофилизацией раствора, свободного от аминокислот, имеющая
(a) концентрацию фактора VIII в диапазоне от 50 до 10000 международных единиц/мл для фактора VIII человека или рекомбинантного фактора VIII человека или от 50 до 10000 единиц/мл для свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII;
(b) концентрацию сурфактанта в диапазоне от концентрации выше критической мицеллярной концентрации до 1% об./об.;
(c) концентрацию хлорида кальция в диапазоне от 0,5 до 10 мМ;
(d) концентрацию сахарозы в диапазоне от 5 до 50 мМ;
(e) концентрацию хлорида натрия в диапазоне от 0,15 до 0,5 М;
(f) концентрацию тринатрийцитрата в диапазоне от 1 до 50 мМ и концентрацию буфера в диапазоне от 1 до 50 мМ.
24. Твердая фармацевтическая композиция по п.7, которая может быть получена лиофилизацией раствора, свободного от аминокислот, имеющая
(a) концентрацию фактора VIII в диапазоне от 50 до 10000 международных единиц/мл для фактора VIII человека или рекомбинантного фактора VIII человека или от 50 до 10000 единиц/мл для свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII;
(b) концентрацию сурфактанта в диапазоне от концентрации выше критической мицеллярной концентрации до 1% об./об.;
(c) концентрацию хлорида кальция в диапазоне от 0,5 до 10 мМ;
(d) концентрацию сахарозы в диапазоне от 5 до 50 мМ;
(e) концентрацию хлорида натрия в диапазоне от 0,15 до 0,5 М;
(f) концентрацию тринатрийцитрата в диапазоне от 1 до 50 мМ и концентрацию буфера в диапазоне от 1 до 50 мМ.
25. Твердая фармацевтическая композиция по п.8, которая может быть получена лиофилизацией раствора, свободного от аминокислот, имеющая
(a) концентрацию фактора VIII в диапазоне от 50 до 10000 международных единиц/мл для фактора VIII человека или рекомбинантного фактора VIII человека или от 50 до 10000 единиц/мл для свиного фактора VIII или рекомбинантного свиного фактора VIII;
(b) концентрацию сурфактанта в диапазоне от концентрации выше критической мицеллярной концентрации до 1% об./об.;
(c) концентрацию хлорида кальция в диапазоне от 0,5 до 10 мМ;
(d) концентрацию сахарозы в диапазоне от 5 до 50 мМ;
(e) концентрацию хлорида натрия в диапазоне от 0,15 до 0,5 М;
(f) концентрацию тринатрийцитрата в диапазоне от 1 до 50 мМ и концентрацию буфера в диапазоне от 1 до 50 мМ.
RU2004131556/15A 2002-03-26 2003-03-26 Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая фактор viii RU2314825C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0207092.8 2002-03-26
GBGB0207092.8A GB0207092D0 (en) 2002-03-26 2002-03-26 Stable pharmaceutical composition containing factor VIII

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004131556A RU2004131556A (ru) 2005-08-20
RU2314825C2 true RU2314825C2 (ru) 2008-01-20

Family

ID=9933726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004131556/15A RU2314825C2 (ru) 2002-03-26 2003-03-26 Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая фактор viii

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7790680B2 (ru)
EP (2) EP1490095B1 (ru)
JP (4) JP2005530714A (ru)
KR (1) KR20040093482A (ru)
CN (2) CN1642570B (ru)
AR (1) AR039123A1 (ru)
AT (1) ATE477814T1 (ru)
AU (1) AU2003217030B2 (ru)
BR (1) BR0308442A (ru)
CA (1) CA2480226C (ru)
DE (1) DE60333825D1 (ru)
DK (1) DK1490095T3 (ru)
ES (1) ES2350337T3 (ru)
GB (1) GB0207092D0 (ru)
HK (2) HK1080713A1 (ru)
HR (1) HRP20040882B1 (ru)
IL (2) IL163849A0 (ru)
IS (1) IS7458A (ru)
MX (1) MXPA04009275A (ru)
MY (1) MY149831A (ru)
NO (1) NO328450B1 (ru)
NZ (1) NZ535032A (ru)
PL (1) PL208009B1 (ru)
PT (1) PT1490095E (ru)
RU (1) RU2314825C2 (ru)
TW (1) TWI285106B (ru)
WO (1) WO2003080108A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2510279C2 (ru) * 2008-09-03 2014-03-27 Октафарма Аг Новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii
RU2616847C2 (ru) * 2008-04-21 2017-04-18 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Сухая композиция трансглутаминазы

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7560107B2 (en) 1996-06-26 2009-07-14 Emory University Modified factor VIII
NZ539811A (en) * 2002-10-29 2008-08-29 Alza Corp Solid-state polypeptide particles that facilitate the loading of an implant delivery system with a concentration of stabilised, therapeutic polypeptide sufficiently high to enable delivery of therapeutic doses of the polypeptide over an extended period of time
US7485291B2 (en) 2003-06-03 2009-02-03 Cell Genesys, Inc. Compositions and methods for generating multiple polypeptides from a single vector using a virus derived peptide cleavage site, and uses thereof
CA2526120A1 (en) 2003-06-03 2005-02-24 Cell Genesys, Inc. Compositions and methods for enhanced expression of recombinant polypeptides from a single vector using a peptide cleavage site
AU2004288854B2 (en) * 2003-11-10 2009-10-01 Arriva-Pharmaceuticals, Inc. Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation
ES2449044T3 (es) * 2004-05-03 2014-03-18 Emory University Procedimiento de administración de fVIII sin dominio B porcino
EP2113564A1 (en) 2008-05-01 2009-11-04 Arecor Limited Protein formulation
KR101921698B1 (ko) 2008-08-21 2018-11-26 옥타파마 아게 재조합에 의해 제조된 인간 인자 ⅷ 및 ⅸ
CA2742328C (en) 2008-11-07 2019-02-26 Baxter International Inc. Factor viii formulations
GB0915480D0 (en) * 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
MY165089A (en) 2010-11-05 2018-02-28 Baxalta Inc A new variant of antihemophilic factor viii having increased specific activity
CN105209487A (zh) * 2013-03-15 2015-12-30 拜耳医药保健有限公司 重组因子viii制剂
EA201890671A1 (ru) 2013-03-15 2019-01-31 Биовератив Терапьютикс Инк. Препараты полипептида фактора viii
MX2017000862A (es) 2014-08-04 2017-05-01 Csl Ltd Formulacion de factor viii.
JP6781508B2 (ja) * 2014-11-18 2020-11-04 塩野義製薬株式会社 安定化されたペプチド組成物
WO2021001522A1 (en) 2019-07-04 2021-01-07 CSL Behring Lengnau AG A truncated von willebrand factor (vwf) for increasing the in vitro stability of coagulation factor viii
US20220380439A1 (en) 2020-11-09 2022-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6281327A (ja) * 1985-10-04 1987-04-14 Green Cross Corp:The 人トロンビン製剤の加熱処理方法
JPS6485927A (en) * 1987-09-29 1989-03-30 Green Cross Corp Hepatitis b vaccine
US5605884A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Factor VIII formulations in high ionic strength media
WO1989009784A1 (en) * 1988-04-08 1989-10-19 Commonwealth Serum Laboratories Commission Production of heat-stable factor viii concentrate
SE465222C5 (sv) 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
IE64738B1 (en) * 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
DE4111393A1 (de) * 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
CA2124690C (en) 1992-10-02 2007-09-11 Thomas Osterberg Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer
SE9301581D0 (sv) 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
ZA955642B (en) * 1994-07-07 1997-05-06 Ortho Pharma Corp Lyophilized imaging agent formulation
JPH0899999A (ja) 1994-09-30 1996-04-16 Chemo Sero Therapeut Res Inst α１プロテアーゼインヒビターの製造方法
US6458563B1 (en) 1996-06-26 2002-10-01 Emory University Modified factor VIII
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
JP5149470B2 (ja) * 1999-02-22 2013-02-20 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 新規のアルブミンを含有していない第ｖｉｉｉ因子処方物
NZ516400A (en) * 1999-07-13 2004-02-27 Biovitrum Ab Stable factor VIII compositions
AU6558400A (en) * 1999-08-17 2001-03-13 Novo Nordisk A/S Stabilisation of freeze-dried cake
US6586574B1 (en) * 1999-08-17 2003-07-01 Nn A/S Stabilization of freeze-dried cake
US7576182B1 (en) * 1999-08-31 2009-08-18 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2616847C2 (ru) * 2008-04-21 2017-04-18 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Сухая композиция трансглутаминазы
US10391062B2 (en) 2008-04-21 2019-08-27 Novo Nordisk Healthcare Ag Dry transglutaminase composition
RU2510279C2 (ru) * 2008-09-03 2014-03-27 Октафарма Аг Новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii

Also Published As

Publication number Publication date
GB0207092D0 (en) 2002-05-08
IL163849A (en) 2010-12-30
ATE477814T1 (de) 2010-09-15
HRP20040882A2 (en) 2004-12-31
CN103006540B (zh) 2015-09-16
JP5770775B2 (ja) 2015-08-26
JP2015143245A (ja) 2015-08-06
DK1490095T3 (da) 2010-11-08
NO328450B1 (no) 2010-02-22
IS7458A (is) 2004-09-17
KR20040093482A (ko) 2004-11-05
JP2013147508A (ja) 2013-08-01
CN1642570B (zh) 2013-01-09
PL208009B1 (pl) 2011-03-31
NO20044305L (no) 2004-10-11
US20050256038A1 (en) 2005-11-17
RU2004131556A (ru) 2005-08-20
IL163849A0 (en) 2005-12-18
EP2292216A3 (en) 2011-05-11
TWI285106B (en) 2007-08-11
CN103006540A (zh) 2013-04-03
AU2003217030A1 (en) 2003-10-08
TW200304827A (en) 2003-10-16
EP1490095A1 (en) 2004-12-29
BR0308442A (pt) 2005-01-18
CA2480226A1 (en) 2003-10-02
NZ535032A (en) 2006-03-31
AU2003217030B2 (en) 2008-12-04
JP2011079862A (ja) 2011-04-21
HRP20040882B1 (hr) 2013-02-28
PT1490095E (pt) 2010-10-21
CN1642570A (zh) 2005-07-20
PL372414A1 (en) 2005-07-25
HK1183446A1 (en) 2013-12-27
CA2480226C (en) 2012-09-18
MXPA04009275A (es) 2005-01-25
AR039123A1 (es) 2005-02-09
EP2292216A2 (en) 2011-03-09
DE60333825D1 (de) 2010-09-30
WO2003080108A1 (en) 2003-10-02
HK1080713A1 (en) 2006-05-04
JP2005530714A (ja) 2005-10-13
US7790680B2 (en) 2010-09-07
MY149831A (en) 2013-10-31
EP1490095B1 (en) 2010-08-18
ES2350337T3 (es) 2011-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2314825C2 (ru) Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая фактор viii
EP1308170B1 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
JP4879104B2 (ja) 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ｉｘ処方
US20080039396A1 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
BRPI0821474B1 (pt) Formulação farmacêutica líquida estável
US20170119857A1 (en) Method of Administering Porcine B-Domainless fVIII
MXPA04009246A (es) Composicion liquida biologicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos.
KR20110015552A (ko) 건조한 트랜스글루타미나제 조성물
JP4332694B2 (ja) 水溶性乾燥組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180727

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20211028