PL208009B1 - Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik VIII i ciekła kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik VIII i ciekła kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL208009B1
PL208009B1 PL372414A PL37241403A PL208009B1 PL 208009 B1 PL208009 B1 PL 208009B1 PL 372414 A PL372414 A PL 372414A PL 37241403 A PL37241403 A PL 37241403A PL 208009 B1 PL208009 B1 PL 208009B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
leu
gly
val
cheese
glu
Prior art date
Application number
PL372414A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372414A1 (pl
Inventor
Mary White
Paul Webb
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL372414A1 publication Critical patent/PL372414A1/pl
Publication of PL208009B1 publication Critical patent/PL208009B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik VIII i ciekła kompozycja farmaceutyczna.
Czynnik VIII jest dobrze znanym białkiem osoczowym, które jest niezbędne w procesie krzepnięcia krwi i dlatego jest stosowane w leczeniu hemofilii.
Kilka postaci czynnika VIII stosuje się lub planuje się je zastosować jako aktywne czynniki do leczenia hemofilii. Obejmują one ludzki czynnik VIII (taki jak aktywny czynnik Humate® P, Monoclate® P, Immunate® lub Hemofil® M), zrekombinowany ludzki czynnik VIII (taki jak r-VIII SQ, który jest opisany w zgłoszeniu patentowym PCT WO 91/09122 (aktywny czynnik ReFacto®) lub aktywne czynniki Kogenate® lub Recombinate®), świński czynnik VIII, (który jest aktywnym składnikiem produktu Hyate:C® sprzedawanego przez Ipsen, Inc., USA) lub zrekombinowany świński czynnik VIII (np. zmodyfikowana pozbawiona domeny B postać świńskiego czynnika VIII podobna jak ta ujawniona w zgłoszeniu patentowym WO 01/68109 i zidentyfikowana jako „POL1212” lub białko o SEKW. ID. NR: 38 z tego samego zgłoszenia patentowego).
Stabilność formulacji zawsze była problemem dla przemysłu farmaceutycznego zajmującego się kompozycjami farmaceutycznymi czynnika VIII.
Do stabilizacji formulacji często była stosowana albumina. Jednak mimo jej interesującego działania stabilizującego wadą albuminy jest jej koszt, a także ryzyko przenoszenia zakaźnych czynników, takich jak priony. Z tych powodów przemysł farmaceutyczny poszukiwał w ostatnich latach innych czynników stabilizujących w kompozycjach farmaceutycznych czynnika VIII zastępujących albuminę.
Specjalistom w dziedzinie znanych już jest kilka stabilnych kompozycji farmaceutycznych wolnych od albuminy. Na przykład:
W opisie patentowym USA Nr 5,565,427 omówiono stabilizowany wolny od albuminy roztwór o aktywności czynnika VIII:C zawierający czynnik VIII:C, aminokwas lub jedną z jego soli lub homologów i detergent (taki jak polisorbat 80 lub Tween® 80) lub polimer organiczny, (taki jak glikol polietylenowy). Opis patentowy USA Nr 5,605,884 dotyczy stabilnej kompozycji czynnika VIII zawierającej czynnik VIII i ośrodek o wysokiej sile jonowej, który korzystnie składa się z wodnego roztworu obejmującego, jako jony buforujące, mieszaninę chlorku sodu, chlorku wapnia i histydyny.
W obu opisach patentowych USA Nr 5,763,401 i 5,874,408 ujawniono stabilną wolną od albuminy kompozycję zrekombinowanego czynnika VIII obejmującą zrekombinowany czynnik VIII, glicynę, histydynę, sacharozę, chlorek sodu i chlorek wapnia. W opisie patentowym USA Nr 5,962,650 ujawniono stabilną wolną od albuminy kompozycję zrekombinowanego czynnika VIII, która składa się z wodnego roztworu o zmniejszonym stężeniu tlenu obejmującego zrekombinowany czynnik VIII, sól wapnia, taką jak chlorek wapnia i korzystnie antyoksydant, niejonowy związek powierzchniowo czynny, chlorek sodu lub potasu, aminokwas i mono- lub disacharyd.
Opis patentowy USA Nr 5,972,885 dotyczy formulacji farmaceutycznej do podskórnego, domięśniowego lub śródskórnego podawania, która zawiera wysoce zatężony (przynajmniej 1000 lU/ml) zrekombinowany czynnik VIII i korzystnie jeden lub więcej elementów wybranych z grupy złożonej z (w szczególnoś ci) chlorku sodu lub potasu, chlorku wapnia, niejonowego związku powierzchniowo czynnego (np. poloksameru), mono- lub disacharydu (korzystnie sacharozy) i antyoksydantów (np. kwasu cytrynowego).
W zgłoszeniu patentowym PCT WO 89/09784 ujawniono sposób wytwarzania termostabilnego koncentratu czynnika VIII, który obejmuje filtrację żelową roztworu buforu zawierającego ten czynnik VIII i tris(hydroksymetylo)metyloaminę, cytrynian trisodu, chlorek sodu, sacharozę i chlorek wapnia i następnie odparowanie ze stanu zamrożenia uzyskanego koncentratu. Tak wytworzony czynnik VIII jest zdolny do wytrzymania temperatur do 80°C do 72 godzin.
W zgł oszeniu patentowym PCT WO 94/07510 opisano kompozycję czynnika VIII, która jest stabilizowana przez niejonowy środek powierzchniowo czynny (np. poloksamer jak polisorbat 80). Taka kompozycja może również zawierać jeden lub więcej elementów wybranych z grupy złożonej (w szczególności) z chlorku sodu lub potasu, chlorku wapnia, aminokwasu, mono- lub disacharydu, takiego jak sacharoza.
Nieoczekiwanie okazało się, że kompozycja według niniejszego wynalazku wykazuje także stabilność w czasie. Wynalazek dotyczy stałej kompozycji farmaceutycznej zawierającej czynnik VIII możliwej do otrzymywania przez liofilizację roztworu pozbawionego aminokwasów zawierającego:
PL 208 009 B1 (a) czynnik VIII;
(b) związek powierzchniowo czynny;
(c) chlorek wapnia;
(d) sacharozę;
(e) chlorek sodu;
(f) cytrynian trisodu; i (g) bufor pozbawiony aminokwasów;
która ma pH od 6 do 8 przed liofilizacją i po rekonstytucji w wodzie do iniekcji.
Przez czynnik VIII w obecnym zgłoszeniu rozumie się tu ludzki czynnik VIII, zrekombinowany ludzki czynnik VIII, czynnik VIII świński, zrekombinowany świński czynnik VIII lub bardziej ogólnie dowolny inny zrekombinowany czynnik VIII, który może być stosowany do ich zastąpienia.
Korzystnie, czynnik VIII zawarty w kompozycji według wynalazku jest wybrany spośród świńskiego czynnika VIII lub świńskiego zrekombinowanego czynnika VIII. Korzystniej czynnik VIII zawarty w kompozycji według wynalazku jest zrekombinowanym świńskim czynnikiem VIII.
Korzystnie zrekombinowany świński czynnik VIII ma zmodyfikowaną pozbawioną domeny B postać świńskiego czynnika VIII, taką jak ta ujawniona w zgłoszeniu patentowym WO 01/68109, tzn. zmodyfikowany świński czynnik VIII ma sekwencję aminokwasów Sekw. Id. Nr 1:
Sekw. Id. Nr.: 1
Met 1 Gin Leu Gin Leu 5 Sar Thr Gya Val Phe 10 Leu Gya Leu Leu Pro 15 Leu
Gly Phe Ser Ala 20 Ile Arg ftrg Tyr Tyr 25 Leu Gly Ala Val Glu 30 Leu Ser
Ttp Aep Tyr Arg 35 Gin Ser Glu Leu 40 Leu Arg Glu Leu His 45 Val Asp Thr
Arg Phe 50 Pro Ala Thr Ala Pro 55 Gly Ala Leu Pro Leu 60 Gly Pro Sar Val
Leu 65 Tyr Lys Lys Thr* Val 70 Phe Val Glu Phe Thr Asp 75 Gin Leu Phe Ser 60
Val Ala Arg Pro Arg 65 Pro Pro Trp Met Gly 90 Leu Leu Gly Pro Thr 95 Ile
Gin Ala Glu Val 100 Tyr Asp Thr Val Val 105 Val Thr Leu Lys Asa 110 Met Ala
Ser His Pro 115 Val Ser Leu His Ala 120 Val Gly val Ser Phe 125 Trp Lys Ser
Ser Glu 130 Gly Ala Glu Tyr Glu 135 Asp His Thr Sar Gin 140 Arg Glu Lys Glu
PL 208 009 B1
Asp 1.45 Asp Lys Val Leu Pro 150 Gly Lys Ser Gin Thr 155 Tyr Val Trp Gin Val 160
Leu. Lys Glu Asn Gly 165 Pro Thr Ala Ser ASp 170 Pro Pro Cys Łeu Thr 175 Tyr
Ser Tyr Leu Ser 180 His Vai .Asp Leu Val 185 Lys Asp Leu Asn Ser 190 Gly Leu
Ile Gly Ala 195 Len Leu VaX Cys Arg 200 Glu Gly Ser Leu Thr 2 OS Arg Glu Arg
Thr Gin 210 Asn Leu His Glu Phe 215 Val Leu Leu Phe Ala 220 Val Phe Asp Glu
Gly 225 Lys Ser Trp Kis Ser 230 Ala Arg Asn Asp Ser 235 Trp Thr Arg Ala Met 240
Asp Pro Ala Pro Ala 245 Arg Ala Gin Pro Ala 250 Met His Thr val Asn 255 Gly
Tyr Val Asn, Arg 260 Ser Leu Pro Gly Leu 2S5 Ile Gly Cys His Lys 270 Lys Ser
Val Tyr Trp 275 His Val Ile Gly Met 280 Gly Thr Ser Pro Glu 285 Val His Ser
Ile Phe 230 Leu Glu Gly His Thr 295 Phe Lsu Val Arg His 300 His Arg Gin Ala
Ser 305 Leu Glu Ile Sar Pro 310 Leu Thr Phe Leu Thr 315 Al a. Gin Thr Phe Leu 320
Met Asp Leu Gly Gin 325 Phe Leu Leu Phe cys 330 His Ile Ser Ser His 335 His
His Gly Gly Met 340 Glu Ala His Val Arg 345 Val Glu Ser cys Ala 350 Glu Glu
Pro Gin Leu 355 Arg Arg Lyg Ala Aap 360 Glu Glu Glu Asp Tyr Asp 365 Asp Asn
Leu Tyr 370 Asp Ser Asp Met Asp 375 Val Val Arg Leu Asp 380 Gly Asp Asp Val
Ser 385 Pro Phe Ile Gin Ile 390 Arg Ser Val Ala Lys 395 Lys His Pro ^ys Thr 400
Trp Val His Tyr Ile 405 Ser Ala Glu Glu Glu 410 Asp Trp ASP Tyr Ala 415 Pro
Ala Val Pro Ser 420 Pro Ser Aap Arg Ser 425 Tyr Lys Ser Leu Tyr 430 Leu Asn
Ser Gly Pro 435 Gin Arg' Ile Gly Arg 440 Lys Tyr Lys Lys Ala 445 Arg Pha Val
Ala Tyr 450 Thr Asp val Thr Phe 455 Lys Thr Arg Lys Ala 460 Ile Pro Tyr Glu
PL 208 009 B1
Ser Gly 46Ξ Ile Len Gly Pro 470 Leu LSU Tyr Gly Glu 475 Val Gly Asp Thr Leu 480
Leu Ile Ile Phe Lya 435 Asn Lys ΑΧ& Ser Arg 490 Pro Tyr Aan Ha Tyr Pro 495
Kie Gly Ile Thr 500 Asp Pal Ser Leu 505 His Pro Gly Arg Leu 510 Leu Lys
Gly Trp Lys His 515 Leu Lys Asp Eet 530 Pro Ile Leu Pro Gly 525 Glu Thr Phe
Lys Tyr 530 Lys Trp Thr Val Thr 535 VMX Glu Αθρ Gly Pro 540 Thr Lys Ser Asp
Pro Arg 545 . Cys Leu Thr Arg 550 Tyr Tyr Ser Ser Ser 555 Ile Asn Leu Glu Lys 560
Aap Leu Ala Ser Gly 565 Leu Ile Gly pro Leu 570 Leu 11 e Cys Tyr Lys Glu 575
Sar Val Asp Gin 530 Arg Gly Asn Gin Met 5 85 Met Ser Asp Lya Arg 590 Asn Val
Ile Leu Phe Ser 595 Val Phe Asp Glu 500 Asn Gin Ser Trp Tyr 6 0S Leu Ala Glu
Asn Ile SIO Glu Arg Phe Leu Pro 615 Asn Pro Asp Gly Leu 620 Gin Pro Gin Asp
pro Glu 535 Phe Gin Ala Ser 630 Asn He Met His Ser 635 Ile Asn Gly ' Tyr Val 640
Phe Asp Ser Leu Gin 645 Leu Ser Val Cys Leu 650 His Glu Val Ala Tyr Trp 555
Tyr Ile Leu Ser 660 Val Gly Ala Gin Thr 665 Asp Phe Leu Ser Val 670 Phe Phe
Ser Gly Tyr Thr 675 Phe Lys His Lya 680 Met Val Tyr Glu ASP 685 Thr Leu Thr
Leu Pha 690 pro Pha Sar Gly Glu 695 Thr Val Phe Met Ser 700 Met Glu Asn Pro
Gly Leu 705 Trp Val Leu Gly 710 Cys Els Asn Ser Αθρ 715 Leu Arg Asn Arg Gly 720
Met Thr Ala Leu Leu 725 Lys VeU Tyr ser Cys 73 0 Asp Arg Asp Ile Gly Asp 735
Tyr Tyr Asp Asn 74 0 Thr Tyr Glu Asp Ile 745 Pro Gly Phe Leu. Leu 750 Ser Gly
Lys Asn val Ile 755 Glu Pro Arg Ser 760 Pha Ala Gin Asn Ser 765 Arg Pro Pro
ser Ala 770 Ser Ala Pro Lys pro 775 Bro Val Leu Arg Arg 780 Els Gin Arg Asp
Ile Ser 785 Leu Pro Thr Phe 790 Gin Pro Glu Glu Asp 795 Lys Met Asp Tyr Asp 800
Asp ile Phe Ser Thr 805 Glu Thr Lys Gly Glu SIO Asp Phe Asp Ile Tyr Gly 815
PL 208 009 B1
Glu Asp Glu Asn Gin Asp Pro Arg Ser Phe Gin. Lys Arg Thr Arg His
820 825 830
Tyr Phe Ile 835 Ala Ala Val Glu Gin Leu Trp Asp Tyr 840 Gly Met Ser 845 Glu
Ser Pro Arg 850 Ala Leu Arg Asn Arg Ala Gin as» Gly 855 860 Glu Val Pro Arg
Phe Lys Lys 865 Val Val Phe 870 Arg Glu Phe Ala Asp Gly 875 Ser Phe Thr Gin 880
Pro Ser Tyr Arg Gly Glu 885 Leu Asn Lys His Leu Gly 890 Leu Leu Gly 395 Pro
Tyr Ile Arg Ala Glu Val 900 Glu Asp Asn Ile Ket Val 905 Thr Phe Lys 910 Asn
Gin Ala Ser 915 Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr Ser Ser Leu 920 Ile Ser Tyr 325 Pro
Asp Asp Sin 930 Glu Sin Gly Ala Glu Pro Arg His Asn 93S 940 Phe Val Gin Pro
Asn Glu Thr 945 Arg Thr Tyr 950 Phe Trp Lys Val Gin His 955 His Met Ala Pro 960
Thr Glu Asp Glu Phe Asp PSS Cys Lya Ala Trp Ala Tyr 970 Phe Ser Asp 375 val
Asp Leu Glu Lys Asp Val 980 His Ser Gly Leu Ile Gly 985 Pro Leu Leu 990 ile
Cys Arg Ala 995 Asa. Thr Leu Asn Ala Ala His Gly Arg looo : Gin Val Thr 1005 Val
Gin Glu Phe 1010 Ala Leu Phe Phe Thr Ile Phe Asp Glu 1015 1020 Thr Lys Ser Trp
Tyr Phe Thr 1025 Glu Asn Vał 1030 Glu Arg Asn Cyc Arg Ala 1035 Pro Cys His Leu 1040
Gin Met Glu ASp Pro Thr 1045 Leu Lys Glu Asn Tyr Arg 1050 Phe His Ala 1055 Ile
Asn Gly Tyr Vał Met Asp 1060 Thr Len Pro Gly Leu Val 1065 Met Ala Gin 1070 Aan
Gin Arg Tle 1075 Arg Trp Tyr Leu Leu Ser Met Gly Ser Asn Glu Asn 1080 1085 Ile
His Ser Tle 1030 His Phe Ser Gly His Val Pha Sar val 1095 1100 Arg Lye Lys Glu
Glu Tyr Lys 1105 Met Ala Val 1110 Tyr Asn Leu Tyr Pro Gly 1115 Val Phe Glu Thr 1120
Val Glu Met Leu Pro Ser 1125 Lys Val Gly Ile Trp Arg 113 0 Ile Glu Cys 1135 Leu
Ile Gly Glu His Leu .Gin 1140 Ala Gly Met Ser Thr Thr 1145 Phe Leu Val 1150 Tyr
PL 208 009 B1
Ser lys Glu CyB Sin Ala Pro Leu Gly Met Ala Ser Gly Arg Ile Arg
1155 1160 1165
Asp Phe Gln Ile Thr Ala Ser Gly Gln ryr Gly Gln Trp Ala Pro Lya
1170 1175 1180
Leu Ala Arg Leu His Tyr Ser Gly Ser lla Asn Ala Trp Ser Thr Lys
1185 1190 1135 1200
ASp Pro His ser Trp Ile Lys Val Asp Leu Leu Ala Pro Met Ile Ile
1205 1210 1215
His Gly Ile Met Thr Gln Gly Ala Arg Gln Lys Phe Ser Ser Leu Tyr
1220 1225 1230
Ile Ser Gln Phe Ile He Met Tyr Ser Leu Asp Gly Arg Asn Trp Gln
1235 1240 12 4 5
Ser Tyr Arg Gly Asn Ser Thr Gly Thr Leu Met Val Phe Phe Gly Asn
1250 1255 1,260
Val Asp Ala Ser Gly Ile Lys His Asn Ile Phe Asn Pro Pro Ele Val
1265 1270 1275 1280
Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser Thr
1285 1230 1295
Leu Arg Met Glu Leu Met Gly Cys Asp Leu Asn Ser Cys Ber Met Pro
1300 1305 1310
Leu Gly Met Gln Ab» Lys Ala Ile Ser Asp Ser Gln Ile Thr Ala Ser
1315 1320 1325
Ser His Leu Ser Asn Ile Phe Ala Thr Trp Ser Pro Ser Gln Ala Arg
133 0 1335 1340
Leu His Leu Gln Gly Arg Thr Asn Ala Trp Arg Pro Arg Val Ser Ser
1345 1350 1355 ' 1360
Ale Glu Glu Trp Leu Gln Val Aap Leu Gln. Lys Thr Val Lys Val Thr
1365 1370 1375
Gly Ile Thr Thr Gln Gly Val Lys Ser Leu Leu Ser Ser Met Tyr Val
1380 138S 1390
Lys Glu Phe Leu Val Ser Ser Ser Gln Asp Gly Arg Arg Trp Thr Leu
1305 1400 1405
Phe Leu Gln Asp Gly ais. Thr Lys Val Phe Gln Gly Asn Gln Asp Ser
1410 1415 1420
Ser Thr Pro Val Val Asn Ala Len Asp Pro Pro Leu Phe Thr Arg Tyr
1425 143 0 1435 : 144 0
Leu Arg Ile His Pro Thr Ser Trp Ala Gln His ile Ala Leu Arg Leu
1445 1450 145S
Glu Val Leu Gly Cys Glu Ala Gln Asp Leu Tyr
1460 1465
Korzystnie środkiem powierzchniowo czynnym jest środek niejonowy.
Niejonowe środki powierzchniowo czynne obejmują w szczególności polisorbaty i kopolimery blokowe, takie jak poloksamery (tj. kopolimery polietylenu i glikolu propylenowego). Korzystnie środ8
PL 208 009 B1 kiem powierzchniowo czynnym w kompozycji według wynalazku jest polisorbat, który korzystniej, może mieć średni stopień polimeryzacji od 20 do 100 jednostek monomerów, korzystnie około 80, korzystnie jest to polisorbat 80. Korzystnie także, polisorbat powinien być pochodzenia roślinnego.
Korzystnie, buforem pozbawionym aminokwasów jest tris(hydroksymetylo)metyloamina (w skrócie „tris”).
Korzystnie, pH kompozycji farmaceutycznej przed liofilizacją i po rekonstytucji w wodzie do iniekcji wynosi od 6,5 do 7,5, a bardziej korzystnie około 7,0.
Korzystnie, stała kompozycja według wynalazku jest możliwa do otrzymania przez liofilizację roztworu pozbawionego aminokwasów, który zawiera:
(a) stężenie czynnika VIII w zakresie 50 do 10000 jednostek międzynarodowych/ml dla ludzkiego lub zrekombinowanego ludzkiego czynnika VIII lub od 50 do 10000 jednostek świńskich/ml dla świńskiego czynnika VIII lub zrekombinowanego świńskiego czynnika VIII;
(b) stężenie związku powierzchniowo czynnego w zakresie powyżej krytycznego stężenia micelarnego do 1% obj./obj.;
(c) stężenie chlorku wapnia w zakresie od 0,5 do 10 mM;
(d) stężenie sacharozy w zakresie od 5 do 50 mM;
(e) stężenie chlorku sodu w zakresie od 0,15 do 0,5 M;
(f) stężenie cytrynianu trisodu w zakresie od 1 do 50 mM; i (g) stężenie buforu pozbawionego aminokwasów w zakresie od 1 do 50 mM.
W celu oceny aktywności okreś lonej w jednostkach międzynarodowych czynnika VIII, produkt do testowania jest oznaczany wobec standardu koncentratu takiego jak Standard Zjednoczonego Królestwa NIBSC 95/608 (NIBSC - National Institute of Biological Standards and Control -).
Przez jednostkę świńską czynnika VIII rozumiana jest jednostka narodowego standardu zawarta w NIBSC Zjednoczonego Królestwa. Dla oceny aktywnoś ci określonej w jednostkach ś wiń skich czynnika VIII produkt do testowania jest oznaczany wobec narodowego świńskiego standardu NIBSC 86/514. Odnośnie zrekombinowanego świńskiego czynnika VIII należy rozumieć, że 1 jednostka aktywności zrekombinowanego świńskiego czynnika VIII jest równoważna 1 jednostce aktywności świńskiego czynnika VIII.
Stała kompozycja według wynalazku jest możliwa do otrzymania przez liofilizację roztworu pozbawionego aminokwasów, który ma przynajmniej jedną z następujących cech:
- stężenie czynnika VIII w zakresie 100 do 5000 jednostek międzynarodowych/ml dla ludzkiego lub zrekombinowanego ludzkiego czynnika VIII lub od 100 do 5000 jednostek świńskich/ml dla świńskiego czynnika VIII lub zrekombinowanego świńskiego czynnika VIII;
- stężenie środka powierzchniowo czynnego w zakresie 0,002% do 0,04% obj./obj.;
- stężenie chlorku wapnia w zakresie 1 do 5 mM;
- stężenie sacharozy w zakresie 5 do 25 mM;
- stężenie chlorku sodu w zakresie 0,2 do 0,4 M;
- stężenie cytrynianu trisodu w zakresie 1 do 20 mM; lub
- stężenie buforu pozbawionego aminokwasów w zakresie 1 do 20 mM.
Jeszcze korzystniej roztwór pozbawiony aminokwasów ma przynajmniej jedną z następujących cech:
- stężenie czynnika VIII w zakresie 200 do 2000 jednostek międzynarodowych/ml (a w szczególności około 1000 jednostek międzynarodowych/ml) dla ludzkiego lub zrekombinowanego ludzkiego czynnika VIII lub od 200 do 2000 jednostek świńskich/ml (a w szczególności około 1000 jednostek świńskich/ml) dla świńskiego czynnika VIII lub zrekombinowanego świńskiego czynnika VIII;
- stężenie środka powierzchniowo czynnego w zakresie 0,002% do 0,02% obj./obj. (i w szczególności około 0,01% obj./obj.);
- stężenie chlorku wapnia w zakresie 1 do 3 mM (a w szczególności około 2 mM);
- stężenie sacharozy w zakresie 5 do 15 mM (a w szczególności około 11,7 mM);
- stężenie chlorku sodu w zakresie 0,25 do 0,35 M (a w szczególności około 0,3 M);
- stężenie cytrynianu trisodu w zakresie 1 do 20 mM (a w szczególności około 10 mM); lub
- stężenie buforu pozbawionego aminokwasów w zakresie 5 do 15 mM (a w szczególności około 10 mM).
W zakres wynalazku wchodzi też ciekła kompozycja farmaceutyczna możliwa do otrzymania po rozcieńczeniu stałej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku sterylną wodą, ewentualnie zawierającą chlorek sodu.
PL 208 009 B1
Kompozycje w postaci stałej czynnika VIII według wynalazku mogą być wytworzone przez liofilizację roztworu zawierającego odpowiednie ilości składników określonych powyżej jako (a), (b), (c), (d), (e), (f) i (g) według standardowych procedur wytwarzania (warunki sterylne itd.).
Stabilność kompozycji w danym czasie może być określona, na przykład, sposobem opisanym poniżej w części „Metody analityczne” lub za pomocą dowolnego innego sposobu uznanego za odpowiedni przez specjalistę.
Kompozycja według wynalazku jest uważana za stabilną w pewnym czasie, jeśli 70% do 130% (a korzystnie 80% do 120%) początkowej aktywności czynnika VIII, ocenianej według sposobu opisanego w części pod tytułem „Metody analityczne” jest utrzymana w tym określonym czasie.
Korzystnie, stała kompozycje według wynalazku będą stabilne przez przynajmniej 6 lub 12 miesięcy, gdy są utrzymywane w temperaturze 2 do 8°C. Bardziej korzystnie, będą stabilne przez przynajmniej 6 lub 12 miesięcy, gdy są utrzymywane w temperaturze 30 do 32°C.
Powstała ciekła kompozycja farmaceutyczna może być bezpośrednio wstrzyknięta potrzebującemu tego pacjentowi.
Ciekłą kompozycję według wynalazku można stosować u potrzebujących tego pacjentów chorych na hemofilię. Ciekłą kompozycję korzystnie podaje się dożylnie. Dawka kompozycji według wynalazku, która ma być podana, będzie określona przez lekarza prowadzącego lub weterynarza dla każdego pacjenta z uwzględnieniem stopnia zaawansowania choroby.
Określenie „około” dotyczy przedziału wokół rozważanej wartości. W niniejszym opisie „około X” oznacza przedział od X minus 10% X do X plus 10% X, a korzystnie przedział od X minus 5% X do X plus 5% X.
O ile nie okreś lono inaczej, wszystkie terminy techniczne i naukowe tu stosowane mają to samo znaczenie, jak rozumiane przez specjalistę w dziedzinie, do której należy ten wynalazek. Następujące przykłady są przedstawione w celu zilustrowania powyższego wynalazku i w żadnym przypadku nie mogą być uważane jako ograniczenie zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Przygotowano roztwór w 0,5 ml sterylnej wody zawierający następujące składniki:
Zmodyfikowany świński czynnik VIII o Sekw. Id. Nr: 1 800 jednostek świńskich/ml
Polisorbat 80 pochodzenia roślinnego 0,01% obj./obj.
Chlorek wapnia 2 mM
Sacharoza 11,7 mM
Chlorek sodu 0,3 M
Cytrynian trisodu 10 mM
Bufor Tris 10 mM
PH 7,0
Mieszaninę liofilizuje się w sterylnej fiolce, którą następnie szczelnie zamyka się. Uzyskaną stałą kompozycję testowano i wykazano, że jest stabilna w temperaturze 2 do 8°C przez przynajmniej 18 miesięcy i w 30 do 32°C przez przynajmniej sześć miesięcy przy badaniach na aktywność czynnika VIII. Na podstawie oceny za pomocą HPLC wykluczania wielkości (Size Exclusion HPLC - SEC HPLC) nie wskazano tworzenia się składników o wysokiej masie cząsteczkowej ani lub fragmentów ocenianych za pomocą SDS PAGE.
Uzyskaną liofilizowaną mieszaninę typowo rekonstytuuje się 1,0 ml sterylnej wody przed wstrzyknięciem pacjentowi.
P r z y k ł a d 2
Przygotowuje się roztwór w 1,0 ml sterylnej wody zawierający następujące składniki:
Zmodyfikowany świński czynnik VIII o Sekw. Id. Nr: 1 400 jednostek świńskich/ml
1 2
Polisorbat 80 pochodzenia roślinnego 0,002% obj./obj.
Chlorek wapnia 2 mM
PL 208 009 B1 cd. tabeli 2
1 2
Sacharoza 11,7 mM
Chlorek sodu 0,3 M
Cytrynian trisodu 10 mM
Bufor Tris 10 mM
PH 7,0
Mieszaninę liofilizuje się w sterylnej fiolce, którą następnie szczelnie zamyka się.
Uzyskana liofilizowana mieszanina jest typowo rekonstytuowana z 2,0 ml sterylnej wody przed wstrzyknięciem pacjentowi.
P r z y k ł a d 3
Przygotowano roztwór w 0,5 ml sterylnej wody zawierający następujące składniki:
Zmodyfikowany czynnik VIII świni o SEQ. ID. NO: 1 100 jednostek świni/ml
Polisorbat 80 pochodzenia roślinnego 0,01% obj./obj.
Chlorek wapnia 2 mM
Sacharoza 11,7 mM
Chlorek sodu 0,3 M
Cytrynian trisodu 10 mM
Bufor Tris 10 mM
PH 7,0
Mieszaninę liofilizowano w sterylnej fiolce, którą następnie szczelnie zamykano.
Uzyskana liofilizowana mieszanina jest typowo rekonstytuowana z 1,0 ml sterylnej wody przed wstrzyknięciem pacjentowi.
METODY ANALITYCZNE
Oznaczenie chromogenne
Aktywność czynnika VIII oznacza się za pomocą zmodyfikowanego oznaczenia chromogennego (Technochrom FVIII:C Reagent Kit, Technoclone). Wytwarzanie aktywowanego czynnika X przez czynnik IX jest stymulowane przez czynnik VIII, który działa jako kofaktor reakcji. Uwalnianie p-nitroaniliny z substratu chromogennego jest katalizowane przez aktywowany czynnik X. Ilość p-nitroaniliny, która jest uwalniana, mierzy się fotometrycznie przy 405 nm, a próba daje liniową korelację między ilością uwolnionej p-nitroaniliny i zawartością FVIII.
SEC HPLC
Rozpuszczalne składniki o wysokiej masie cząsteczkowej i fragmenty oznaczano za pomocą filtracji żelowej przeprowadzanej na urządzeniu do HPLC stosując TosoHaas TSK G3000 SWXL, 0,78 x 30 cm uprzednio upakowaną kolumnę z detektorem fluorescencji (Waters LC Module 1 plus). Długość fali wzbudzenia 280 nm i długość fali emisji 340 nm. Ocenę wyników przeprowadzono przez całkowanie powierzchni pików.
Oznaczenie SDS PAGE
SDS PAGE (elektroforezę w żelu poliakryloamidowym stosując horyzontalny system do elektroforezy (MultiphorI LKB) i wylane uprzednio żele 7,5% (EKCELGEL SDS, Pharmacia) stosowano do oznaczenia ewentualnych produktów rozkładu cząsteczki FVIII. Prążki białka uwidaczniano stosując barwienie błękitem Coomassie.
Oznaczenie stabilności
Stabilność można oznaczać przez przeprowadzenie opisanych powyżej oznaczeń w różnych czasach na próbce tej samej kompozycji utrzymywanej w wybranej temperaturze (którą może być około +4°C lub +31°C). Gdy aktywność czynnika VIII spadnie o więcej niż 30%, uważa się, że kompozycja utraciła swoją stabilność.
PL 208 009 B1
LISTA SEKWENCJI <110> Sociśtś de Consells de Recherches et d'Applications scientifiques CS.C.R.A.S.) <120> Stabilna kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik VIII
<130> 44284.W001/3MD
<150> GB 0207092.8
<151> 2003-03-26
<160> 1
<170> Patent w wersji 3.1
<210> 1
<211> 1467
<212> PRT
<213> Świni
<400> 1
Met Gin Leu Glu Leu ser' Thr cys val Phe Leu cys Leu Leu Pro Leu
1 5 10 15
Gly Phe ser Ala 20 ile Arg Arg Tyr I? Leu Gly Ala val Glu 30 Leu Ser
Trp Asp Tyr Arg Gin Ser Glu Leu Leu Arg Glu Leu His Val Asp Thr
35 40 45
Arg Phe pro Ala Thr Ala pro Gly Ala Leu Pro Leu Gly Pro ser val
50 55 60
Leu 65 Tyr Lys Lys Thr Val 70 Phe Val Glu Phe Thr 75 ASp Gin Leu Phe Ser 80
Val Ala Arg Pro Arg 85 Pro Pro Trp Met Gly 90 Leu Leu Gly Pro Thr 95 Ile
Gin Ala Glu Val Tyr Asp Thr Val Val Val Thr Leu Lys Asn Met Ala
PL 208 009 B1
100 105 110
ser His pro val ser Leu His Ala Val Gly val Ser Phe Trp Lys Ser
115 120 125
ser Glu Gly Ala Glu Tyr Glu ASp His Thr Ser Gin Arg Glu Lys. Glu
130 135 140
Asp Asp Lys val Leu Pro Gly Lys ser Gin Thr Tyr val Trp Gin Val
145 150 155 160
Leu Lys GlU Asn Gly Pro Thr Ala ser Asp Pro Pro cys Leu Thr Tyr
165 170 175
ser Tyr Leu ser His Val Asp Leu val Lys Asp Leu Asn ser Gly Leu
180 185 190
ile Gly Ala 195 Leu Leu Val cys Arg 200 Glu Gly ser Leu Thr 205 Arg Glu Arg
Thr Gin Asn Leu His Glu Phe val Leu Leu Phe Ala val Phe Asp Glu
210 215 220
Gly Lys Ser Trp His Ser Ala Arg Asn Asp Ser Trp Thr Arg Ala Met
225 230 235 240
ASP Pro Ala Pro Ala Arg Ala Gin Pro Ala Met His Thr val Asn Gly
245 250 255
Tyr Val Asn Arg 260 Ser Leu Pro Gly Leu 265 ile Gly cys His $ Lys Ser
val Tyr Trp His Val Ile Gly Met Gly Thr Ser Pro Glu val His ser
275 280 285
ile Phe Leu Glu Gly His Thr Phe Leu Val Arg His Hi s Arg Gin Ala
290 295 300
ser Leu Glu Ile Ser pro Leu Thr Phe Leu Thr Ala Gin Thr Phe Leu
305 310 315 320
Met Asp Leu Gly Gin phe Leu Leu Phe cys His ile Ser Ser His His
325 330 335
His Gly Gly Met Glu Ala His Val Arg val Glu Ser cys Ala Glu Glu
340 345 350
Pro Gl n Leu Arg Arg Lys Ala Asp Glu Glu Glu Asp Tyr Asp Asp Asn
355 360 365
Leu Tyr Asp Ser Asp Met Asp Val val Arg Leu Asp Gly ASp ASP Val
PL 208 009 B1
370 375 380
Ser 385 Pro Phe Ile Gin Ile Arg ser val Ala Lys Lys His Pro Lys Thr
390 395 400
Trp val His Tyr ile Ser Ala Glu Glu Glu Asp Trp Asp Tyr Ala Pro
405 410 415
Ala Val Pro Ser Pro Ser Asp Arg Ser Tyr Lys Ser Leu Tyr Leu Asn
420 425 430
Ser Gly Pro 435 Gin Arg ile Gly Ara 440 Lys Tyr Lys Lys Ala 445 Arg Phe Val
Ala Tyr 450 Thr., Asp Val Thr Phe 455 Lys Thr Arg Lys Ala 460 ile Pro Tyr Glu
ser Gly ile Leu Gly pro Leu Leu Tyr Gly Glu val Gly Asp Thr Leu
465 470 475 480
Leu ile ile Phe Lys 485 Asn Lys Ala Ser Arg 490 Pro Tyr Asn Ile Tyr 495 Pro
His Gly Ile Thr 500 ASp val ser Ala Leu 505 His Pro Gly Arg Leu 510 Leu Lys
Gly Trp Lys His Leu Lys Asp Met Pro Ile Leu Pro Gly Glu Thr Phe
515 520 525
Lys Tyr 530 Lys Trp Thr Val Thr 535 val Glu Asp Gly Pro 540 Thr Lys ser Asp
Pro 545 Arg cys Leu Thr £8 Tyr Tyr ser ser ser 555 Ile Asn Leu Glu Lys 560
Asp Leu Ala ser <?iy Leu Ile Gly Pro Leu Leu Ile cys Tyr Lys Glu
565 570 575
Ser Val Asp Gin 580 Arg Gly Asn Gin Met 585 Met Ser Asp Lys Arg 590 Asn val
ile Leu Phe 595 Ser. Val Phe Asp Glu 600 Asn Gin ser Trp Tyr 605 Leu Ala Glu
Asn ile Gin Arg Phe Leu Pro Asn Pro Asp Gly Leu Gin Pro Gin Asp
610 615 620
Pro Glu Phe Gin Ala Ser Asn ile Met His Ser Ile Asn Gly Tvr val
625 630 635 640
Phe Asp Ser Leu Gin Leu Ser Val cys Leu His Glu Val Ala Tyr Trp
PL 208 009 B1
645 650 655
Tyr Ile Leu Ser val 660 Gly Ala Gln Thr 665 Asp Phe Leu Ser Val 670 Phe Phe
ser Gly Tyr 675 Thr Phe Lys His Lys 680 Met Val Tyr Glu Asp 685 Thr Leu Thr
Leu Phe Pro Phe Ser Gly Glu Thr val Phe Met Ser Met Glu Asn Pro
690 695 700
& Leu Trp val Leu Gly 710 Cys His Asn Ser1 Asp 715 Leii Arg Asn Arg Gly 720
Met Thr Ala Leu Leu 725 Lys Val Tyr Ser Asp Arg Asp ile Gly 735 Asp
Tyr Tyr Asp Asn Thr Tyr Glu Asp Ile Pro Gly Phe Leu Leu Ser Gly
740 745 750
Lys Asn val Ile Glu pro Arg ser Phe Ala Gln Asn ser Arg Pro Pro
755 760 765
ser Ala 770 ser Ala Pro Lys Pro 775 Pro val Leu Arg Arg 780 His Gln Arg Asp
ile Ser Leu pro Thr Phe Gln Pro Glu Glu AŚp Lys Met Asp Tyr Asp
785 790 795 800
ASP ile Phe ser Thr Glu Thr Lys Gly Glu Asp Phe Asp ile Tyr Gly
805 810 815
Glu Asp Glu Asn Gln Asp Pro Arg ser Phe Gln Lys Arg Thr Arg His
820 825 830
Tyr Phe ile Ala Ala Val Glu Gln Leu Trp Asp Tyr Gly Met Ser Glu
835 840 845
ser Pro Arg Ala Leu Arg Asn Arg Ala Gln Asn Gly Glu Val Pro Arg
850 855 860
phe Lys Lys val val Phe Arg Glu phe Ala Asp Gly ser Phe Thr Gln
865 870 875 880
Pro Ser Tyr Arg Gly Glu Leu Asn Lys His Leu Gly Leu Leu Gly Pro
885 890 895
Tyr ile Arg Ala Glu Val Glu Asp Α5Π Ile Met val Thr Phe Lys Asn
900 905 910
Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr Ser Ser Leu Ile Ser Tyr Pro
PL 208 009 B1
915 920 925
Asp ASp Gln Glu Gln Gly Ala Glu Pro Arg His Asn Phe val Gln Pro
930 935 940
Asn GlU Thr Arg Thr Tyr Phe Trp Lys val Gln His His Met Ala pro
945 950 955 960
Thr Glu Asp Glu Phe Asp Cys Lyś Ala Trp Ala Tyr Phe Ser· Asp val 965 970 975
Asp Leu Glu Lys Asp Val His ser Gly Leu ile Gly Pro Leu Leu Ile 980 985 990 cys Arg Ala Asn Thr Leu Asn Ala Ala His Gly Arg Gln val Thr val 995 1000 1005
Gln Glu 1010 Phe Ala Leu Phe Phe 1015 Thr ile Phe Asp Glu 1020 Thr Lys Ser
Trp Tyr 1025 phe Thr Glu Asn Val 1030 Glu Arg Asn cys Arg 1035 Ala Pro cys
His Leu Gln Met Glu Asp Pro Thr Leu Lys Glu Asn Tyr Arg Phe
1040 1045 1050
His Ala Ile Asn Gly Tyr Val Met Asp Thr Leu Pro Gly Leu val
1055 1060 1065
Met Ala Gln Asn Gln Arg ile Arg Trp Tyr Leu Leu ser Met Gly
1070 1075 1080
Ser Asn Glu Asn ile His ser Ile His Phe ser Gly His val Phe
1085 1090 1095
Ser Val Arg Lys Lys Glu Glu Tyr Lys Met Ala Val Tyr Asn Leu
1100 1105 1110
Tyr Pro Gly val Phe Glu Thr val Glu Met Leu Pro Ser Lys val
1115 1120 1125
Gly Ile Trp Arg Ile Glu cys Leu ile Gly Glu His Leu Gln Ala
1130 1135 1140
Gly Met Ser Thr Thr Phe Leu val Tyr Ser Lys Glu Cys Gln Ala
1145 1150 1155
pro Leu Gly Met Ala Ser Gly Arg ile Arg Asp Phe Gln Ile Thr
1160 1165 1170
Ala Ser Gly Gln Tyr Gly Gln Trp Ala· Pro Lys Leu Ala Arg Leu
PL 208 009 B1
1175 1180 1185
His Tyr ser Gly ser ile Asn Ala Trp ser Thr Lys Asp Pro His
1190 1195 1200
Ser Trp Ele Lys Va1 Asp Leu Leu Ala Pro Met Ile Ile His Gly
1205 1210 1215
ile Met Thr Gin Gly Ala Arg Gin Lys Phe ser Ser Leu Tyr Ile
1220 1225 1230
ser Gin Phe ile ile Met Tyr Ser Leu Asp Gly Arg Asn Trp Gin
1235 1240 1245
ser Tyr Arg Gly Asn ser Thr Gly Thr Leu Met va1 Phe Phe Gly
1250 1255 1260
Asn va1 Asp Ala ser Gly ile Lys His Asn ile Phe Asn Pro Pro
1265 1270 1275
ile Va1 Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr ser ile
1280 1285 1290
Arg ser Thr Leu Arg Met Glu Leu Met Gly cys Asp Leu Asn ser
1295 1300 1305
Cys ser Met Pro Leu Gly Met Gin Asn Lys Ala Ile Ser asd ser
1310 1315 1320
Gin ile Thr Ala Ser ser His Leu Ser Asn Ile phe Ala Thr Trp
1325 1330 1335
Ser pro Ser Gin Ala Arg Leu His Leu Gin Gly Arg Thr Asn Ala
1340 1345 1350
Trp Arg Pro Arg Va1 Ser ser Ala Glu Glu Trp Leu Gin va1 Asp
1355 1360 1365
Leu Gin Lys Thr Va1 Lys va1 Thr Gly He Thr Thr Gin Gly va1
1370 1375 1380
Lys ser Leu Leu ser ser Met Tyr va1 Lys Glu phe Leu va1 ser
1385 1390 1395
ser ser Gin Asp Gly Arg Arg .Trp Thr Leu Phe Leu Gin Asp Gly
1400 1405 1410
His Thr Lys Va1 Phe Gin Gly Asn Gin Asp Ser Ser Thr pro va1
1415 1420 1425
va1 Asn Ala Leu Asp Pro Pro Leu Phe Thr Arg Tyr Leu Arg ile
PL 208 009 B1
1430
1440
1435
His Pro Thr ser Trp Ala Gin His ile Ala Leu 1445 1450
Ara
1455
Leu Glu Val
Leu Gly Cys Glu Ala Gin Asp Leu Tyr 1460 1465

Claims (10)

1. Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik VIII, znamienna tym, że jest możliwa do otrzymywania przez liofilizację roztworu pozbawionego aminokwasów zawierającego (a) czynnik VIII;
(b) zwią zek powierzchniowo czynny;
(c) chlorek wapnia;
(d) sacharozę ;
(e) chlorek sodu;
(f) cytrynian trisodu i (g) bufor pozbawiony aminokwasów; o pH od 6 do 8 przed liofilizacj ą i po rekonstytucji w wodzie do iniekcji.
2. Stała kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że czynnik VIII jest wybrany spośród świńskiego czynnika VIII lub zrekombinowanego świńskiego czynnika VIII.
3. Stał a kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 2, znamienna tym, ż e czynnik VIII jest zrekombinowanym świńskim czynnikiem VIII.
4. Stał a kompozycja farmaceutyczna wedł ug zastrz. 2, znamienna tym, ż e zrekombinowany świński czynnik VIII ma sekwencję aminokwasów przedstawioną jako Sekw. Id. Nr 1.
5. Stała kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 4, znamienna tym, że związkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat.
6. Stała kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że związkiem powierzchniowo czynnym jest polisorbat 80.
7. Stał a kompozycja farmaceutyczna wedł ug jednego z zastrz. 1 do 6, znamienna tym, ż e buforem pozbawionym aminokwasów jest tris(hydroksymetylo)metyloamina.
8. Stała kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 7, znamienna tym, że przed liofilizacją i po rekonstytucji w wodzie do iniekcji ma pH od 6,5 do 7,5.
9. Stała kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 - 8, znamienna tym, że jest możliwa być otrzymania przez liofilizację roztworu pozbawionego aminokwasów, który zawiera:
(a) stężenie czynnika VIII w zakresie 50 do 10000 jednostek międzynarodowych/ml dla ludzkiego lub zrekombinowanego ludzkiego czynnika VIII lub od 50 do 10000 jednostek świńskich/ml dla świńskiego czynnika VIII lub zrekombinowanego świńskiego czynnika VIII;
(b) stężenie związku powierzchniowo czynnego w zakresie powyż ej krytycznego stężenia micelarnego do 1% obj./obj.;
(c) stężenie chlorku wapnia w zakresie od 0,5 do 10 mM;
(d) stężenie sacharozy w zakresie od 5 do 50 mM;
(e) stężenie chlorku sodu w zakresie od 0,15 do 0,5 M;
(f) stężenie cytrynianu trisodu w zakresie od 1 do 50 mM; i (g) stężenie buforu pozbawionego aminokwasów w zakresie od 1 do 50 mM.
10. Ciekła kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jest możliwa do otrzymania po rozcieńczeniu stałej kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 - 9 sterylną wodą, ewentualnie zawierającą chlorek sodu.
PL372414A 2002-03-26 2003-03-26 Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik VIII i ciekła kompozycja farmaceutyczna PL208009B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0207092.8A GB0207092D0 (en) 2002-03-26 2002-03-26 Stable pharmaceutical composition containing factor VIII

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372414A1 PL372414A1 (pl) 2005-07-25
PL208009B1 true PL208009B1 (pl) 2011-03-31

Family

ID=9933726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372414A PL208009B1 (pl) 2002-03-26 2003-03-26 Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik VIII i ciekła kompozycja farmaceutyczna

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7790680B2 (pl)
EP (2) EP2292216A3 (pl)
JP (4) JP2005530714A (pl)
KR (1) KR20040093482A (pl)
CN (2) CN103006540B (pl)
AR (1) AR039123A1 (pl)
AT (1) ATE477814T1 (pl)
AU (1) AU2003217030B2 (pl)
BR (1) BR0308442A (pl)
CA (1) CA2480226C (pl)
DE (1) DE60333825D1 (pl)
DK (1) DK1490095T3 (pl)
ES (1) ES2350337T3 (pl)
GB (1) GB0207092D0 (pl)
HK (2) HK1080713A1 (pl)
HR (1) HRP20040882B1 (pl)
IL (2) IL163849A0 (pl)
IS (1) IS7458A (pl)
MX (1) MXPA04009275A (pl)
MY (1) MY149831A (pl)
NO (1) NO328450B1 (pl)
NZ (1) NZ535032A (pl)
PL (1) PL208009B1 (pl)
PT (1) PT1490095E (pl)
RU (1) RU2314825C2 (pl)
TW (1) TWI285106B (pl)
WO (1) WO2003080108A1 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7560107B2 (en) 1996-06-26 2009-07-14 Emory University Modified factor VIII
KR20050083841A (ko) * 2002-10-29 2005-08-26 알자 코포레이션 안정화된 고체상태 폴리펩타이드 입자
US7485291B2 (en) 2003-06-03 2009-02-03 Cell Genesys, Inc. Compositions and methods for generating multiple polypeptides from a single vector using a virus derived peptide cleavage site, and uses thereof
US7498024B2 (en) 2003-06-03 2009-03-03 Cell Genesys, Inc. Compositions and methods for enhanced expression of immunoglobulins from a single vector using a peptide cleavage site
AU2004288854B2 (en) * 2003-11-10 2009-10-01 Arriva-Pharmaceuticals, Inc. Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation
SI1750733T1 (sl) * 2004-05-03 2014-03-31 Emory University POSTOPEK DAJANJA PRAĹ IÄŚJEGA fVIII BREZ DOMENE B
KR101710471B1 (ko) * 2008-04-21 2017-02-27 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 건조한 트랜스글루타미나제 조성물
EP2113564A1 (en) 2008-05-01 2009-11-04 Arecor Limited Protein formulation
MX2011001624A (es) 2008-08-21 2011-03-28 Octapharma Ag Factor viii y ix humano producido en forma recombinante.
SI2337580T1 (sl) * 2008-09-03 2012-06-29 Octapharma Ag Stabilizirani sestavki za rekombinanto proizveden faktor VIII
AU2009313325B2 (en) * 2008-11-07 2014-05-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Factor VIII formulations
GB0915480D0 (en) * 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
CA2816575C (en) 2010-11-05 2019-06-11 Baxter Healthcare S.A. A new variant of antihemophilic factor viii having increased specific activity
ES2926798T3 (es) 2013-03-15 2022-10-28 Bioverativ Therapeutics Inc Formulaciones de polipéptido de factor VIII
RU2015144076A (ru) * 2013-03-15 2017-04-24 БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи Композиции рекомбинантного фактора viii
MX2017000862A (es) 2014-08-04 2017-05-01 Csl Ltd Formulacion de factor viii.
JP6781508B2 (ja) * 2014-11-18 2020-11-04 塩野義製薬株式会社 安定化されたペプチド組成物
KR20220029733A (ko) 2019-07-04 2022-03-08 체에스엘 베링 렝나우 아게 응고 인자 viii의 시험관내 안정성을 증가시키기 위한 절단된 폰 빌레브란트 인자 (vwf)
US20220380439A1 (en) 2020-11-09 2022-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6281327A (ja) * 1985-10-04 1987-04-14 Green Cross Corp:The 人トロンビン製剤の加熱処理方法
JPS6485927A (en) 1987-09-29 1989-03-30 Green Cross Corp Hepatitis b vaccine
US5605884A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Factor VIII formulations in high ionic strength media
WO1989009784A1 (en) * 1988-04-08 1989-10-19 Commonwealth Serum Laboratories Commission Production of heat-stable factor viii concentrate
SE465222C5 (sv) 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
IE64738B1 (en) * 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
DE4111393A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
CA2124690C (en) 1992-10-02 2007-09-11 Thomas Osterberg Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer
SE9301581D0 (sv) 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
ZA955642B (en) * 1994-07-07 1997-05-06 Ortho Pharma Corp Lyophilized imaging agent formulation
JPH0899999A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 Chemo Sero Therapeut Res Inst α１プロテアーゼインヒビターの製造方法
US6458563B1 (en) * 1996-06-26 2002-10-01 Emory University Modified factor VIII
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
DK2130554T3 (da) * 1999-02-22 2012-12-03 Univ Connecticut Albuminfrie faktor VIII-præparater
AU780415B2 (en) 1999-07-13 2005-03-17 Biovitrum Ab Stable Factor VIII compositions
US6586574B1 (en) * 1999-08-17 2003-07-01 Nn A/S Stabilization of freeze-dried cake
DE60009926T2 (de) * 1999-08-17 2005-04-07 Novo Nordisk Health Care Ag Stabilisierung von gefriergetrocknetem kuchen
US7282562B2 (en) * 1999-08-31 2007-10-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04009275A (es) 2005-01-25
CA2480226C (en) 2012-09-18
EP2292216A3 (en) 2011-05-11
AU2003217030B2 (en) 2008-12-04
CN1642570A (zh) 2005-07-20
US7790680B2 (en) 2010-09-07
AU2003217030A1 (en) 2003-10-08
EP1490095B1 (en) 2010-08-18
TW200304827A (en) 2003-10-16
CN1642570B (zh) 2013-01-09
MY149831A (en) 2013-10-31
JP2015143245A (ja) 2015-08-06
GB0207092D0 (en) 2002-05-08
EP2292216A2 (en) 2011-03-09
KR20040093482A (ko) 2004-11-05
JP5770775B2 (ja) 2015-08-26
JP2011079862A (ja) 2011-04-21
US20050256038A1 (en) 2005-11-17
HK1183446A1 (en) 2013-12-27
AR039123A1 (es) 2005-02-09
HRP20040882B1 (hr) 2013-02-28
BR0308442A (pt) 2005-01-18
EP1490095A1 (en) 2004-12-29
ES2350337T3 (es) 2011-01-21
CA2480226A1 (en) 2003-10-02
PT1490095E (pt) 2010-10-21
CN103006540A (zh) 2013-04-03
IL163849A0 (en) 2005-12-18
IS7458A (is) 2004-09-17
JP2005530714A (ja) 2005-10-13
IL163849A (en) 2010-12-30
ATE477814T1 (de) 2010-09-15
NO328450B1 (no) 2010-02-22
WO2003080108A1 (en) 2003-10-02
NZ535032A (en) 2006-03-31
PL372414A1 (pl) 2005-07-25
JP2013147508A (ja) 2013-08-01
RU2004131556A (ru) 2005-08-20
TWI285106B (en) 2007-08-11
HRP20040882A2 (en) 2004-12-31
NO20044305L (no) 2004-10-11
DE60333825D1 (de) 2010-09-30
DK1490095T3 (da) 2010-11-08
HK1080713A1 (en) 2006-05-04
CN103006540B (zh) 2015-09-16
RU2314825C2 (ru) 2008-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5770775B2 (ja) 第ｖｉｉｉ因子を含有する安定な医薬組成物
AU704317B2 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
US7501493B2 (en) Dried blood factor composition comprising trehalose
KR101710471B1 (ko) 건조한 트랜스글루타미나제 조성물