JP2007536230A - ブタBドメイン欠損fVIIIの投与方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、HYATE:Cと比較してOBI−1が2〜6倍高い生物学的利用能を有するという驚くべき実験的発見に関する。生物学的利用能とは、与えられた用量の投与後に達成され且つ維持される血中濃度を意味する。生物学的利用能は、与えられた用量の投与後の時間の関数としてプロットされた血中濃度の曲線下面積(AUC)を計算することにより評価することができる。結果的に、HYATE:Cと比較して、OBI−1は重篤な出血症状に対する同様の保護を供するために、あるいは非出血状態における血友病患者の出血症状の予防において、ユニット/kg体重において表現される、実質的により低い用量において投与することができる。あるいは、OBI−1は、HYATE:Cと同量又は近似量において供することができるが、HYATE:Cと比較して投与回数を減らすことができ、より迅速な出血制御をもたらし、複数回投与に関する不便性を減らす。OBI−1がユニット/mlにおいてHYATE:Cより高濃度で利用できるという事実と併せて、当該発見は、患者の福祉及び生活の質により有利である新規な投与方法を供する。HYATE:C(100ユニット/kg体重)による現在の治療は、典型的には、6〜8時間ごとに反復して、1分あたり2〜5mlの割合において、280mlのHYATE:C溶液の静脈内注入が必要とされる。このような治療は面倒であり、2時間以上かかる場合があり、そして患者の移動及び生活の質を極度に制限する。これに対して、本発明においては、OBI−1は、約10〜100ユニット/kg体重、例えば、14mlの1回の静脈内注射として投与することができ、添付文書に従い一度の出血症状を停止するために2日間にわたり8回の分離投与の薬を摂取するHYATE:Cに対して、出血を停止するために、投与するのにたった5〜15分で済み、且つ1〜4回だけでよい。このような治療が必要な血友病患者が、OBI−1と有意に交差反応するヒトfVIIIに対する既存の阻害抗体を有する場合、当該抗体を中和するために本明細書中に与えられた投与量を超えるOBI−1が必要である。OBI−1を使用する場合にはより高いfVIIIレベルがより迅速に達成できるために、出血の制御が促進される。以下に議論するとおり、個々に投与される実際の用量は、いくつかの個々の因子、例えば、体重、血漿容量、及びOBI−1に対する残留抗体価に依存する。個々の投与量の計算方法は、HYATE:Cでの研究により良く確立されている。OBI−1投与量の計算方法は、更に、新たに発見されたOBI−1の生体内における有効性及び生物学的利用能を考慮することが必要である。
一般的に、本明細書において使用される語及び語句は、当業界において認識される意味を有し、これらは標準教科書に対する参考文献、学術文献、及び当業者に既知な背景により見出すことができる。本発明の文脈中のこれらの特定の使用を明らかにするために以下の定義が供される。
サルにおける生物学的利用能の実験
OBI−1とHYATE:Cの生物学的利用能を比較するために、非血友病カニクイザル(cynomolgus monkey)を使用した。100U/kgのHYATE:C、又は49若しくは77U/kgのいずれかの用量におけるOBI−1の1回量を4匹のサルのグループに与えた。その後一定の時間において血液試料を採取し、そして薬物動態パラメーター、例えば、時間において集積した活性レベルを計算するために、得られたfVIIIレベルを使用した。積算値は、一定の時間間隔の曲線下面積(AUC0→t)に基づく。
血友病イヌにおける生物学的利用能
自然突然変異として最初に発見された、血友病Aを伴うイヌは20年間にわたり保護コロニーにおいて維持されている。Kingston, OntarioにあるQueens大学において保管されたコロニーは第10世代である。これらは循環fVIII活性又はタンパク質を有さず、そしてこれらの表現像は、再発性の重篤な自発性軟部組織及び関節出血、並びに慢性関節変形、を伴うヒトにおける重篤な血友病Aに類似する。これらは、出血を制御するためにイヌ由来血漿又はクリオプレシピテートの頻回注射を必要とする。
血友病イヌにおける有効性
CBT、イヌの足爪角質(toenail cuticle)を切った後の出血が止まるまでの時間、は血友病イヌにおける有効性の測定に有用である。角質は通常約2分で出血を止めるが、血友病を伴う未処理のイヌにおいて、短時間の出血ではなく、少なくとも12分間又は傷害部が焼灼されるまで絶えず再出血した。通常のCBTは5分以下の出血及び焼灼を必要としないことと定義する。先天性血友病を伴うイヌにおけるCBTは、治験fVIII生産物の有効性の測定として広く使用されている。
マウス有効性実験
fVIII遺伝子のエキソン16の標的破壊により血友病Aマウスを作成した。当該E16マウスは検出不可能なfVIII活性、時々の自然出血、及び遷延性出血を有し、そして尾血管の切断又は断裂後の死亡率が増加した。尾の遠位2cmの切断後のE16マウスの死亡率を低下するfVIIIの能力を評価する、有効なモデルを開発した。
HYATE:C(0〜100fVIIIユニット/kg)、又はプラセボ(生理食塩水)の尾静脈注射の前に、尾静脈を拡張するためにマウスを60ワットランプ下で2分間温めた。注射から15分後、マウスをメトファン(Metofane)で麻酔し、そして尾の遠位2cmを切断した。マウスをリターの代わりにペーパタオルを伴う清潔なケージにおき、そして生存率を測定するために24時間観察した。通常のウォーターボトル及び乾燥飼料に加えて、良く湿らせた食餌を各ケージ内においた。メトファンを使用し、その後頚椎脱臼により24時間後に生存を終了させた。
ヒト血漿からの回収
材料
正常なクエン酸プールヒト血漿(FACT、製品番号0020−0)及びfVIII欠乏血漿(ヒト血友病A血漿、製品番号0800)はGeorge King Bio-medical, Inc. から購入した。これらは−70℃で保管した。活性部分トロンボプラスチン時間(aPTT)試薬(商品番号35513)は Organon Teknika Corp から購入した。これは凍結乾燥状態において4℃で保管した。OBI−1媒体、ロット番号214−02−001、はバイアル(全60バイアル)あたり1mlの注射用水で再構成した。OBI−1の4つのバイアル、ロット番号214−02−001、をそれぞれ1mlの注射用水で再構成し、製造者のラベルに従い550U/mlの推定濃度を産生した。OBI−1を59.6mlの再構成したOBI−1媒体の添加により更に15.9倍希釈し、34.6U/mlの予測濃度を産生した。HYATE:Cの3つのバイアル、ロット番号656、を20mlの注射用水で再構成し、商業者のラベルに従い、34.6U/mlの予測濃度を産生した。HYATE:Cを各0.5mlの120の一定分量に細分割し、そして−70℃で凍結した。OBI−1を各0.5mlの127の一定分量に細分割し、そして−70℃で凍結した。
Diagnostica Stago, ST art 4 Coagulation Instrument を使用してfVIII一段階凝固アッセイを行った。凍結乾燥したaPTT試薬を製造業者の取り扱い説明書に従い3mlのH2O中に溶解し、そして使用するまで室温に保った。37℃の水浴中で素早く解凍後、FACT及びfVIII欠乏血漿を氷上で保管した。fVIII欠乏血漿(50μl)を試料キュベットに添加し、そして残りの試薬の添加の前に30〜45秒間温めた。fVIII標準又は希釈試料(5μl)を添加し、続いて50μlのaPTT試薬を添加し、そして250秒間インキュベートした。ケーブルピペットを使用してあらかじめ加温した50μlのCaCl2溶液の添加により血液凝固を開始させた。当該添加は内部タイマを活性化し、そして凝血時間秒数を記録する。FACTをハンクス緩衝生理食塩水の4つの希釈液:無希釈、1/3、1/11、及び1/21、を使用して標準曲線を調製した。無希釈のFACTのfVIII濃度は約1U/mlであり、製造業者によれば1.04〜1.09U/mlの範囲である。血液凝固時間をfVIII濃度の対数に対してプロットし、そして直線回帰により標準曲線を計算した。結果に記載されるとおり、標準曲線における補間により、より大規模な測定をおこなったOBI−1及びHYATE:Cのストック溶液の分析の場合を除き、試料のfVIII濃度を測定した。
ヒト対象におけるHYATE:Cに対するOBI−1の薬物動態
ヒト対象におけるHYATE:Cに対するOBI−1の多様な薬物動態パラメーターを評価するために、以下の無作為化した、並行群盲検比較実験を9人のヒト患者で行った。これらの9人の患者のうち5人はベースラインにおいて検出可能な抗ブタ阻害物質を有さず(即ち、0.8ベセスダ単位以下)、そして1人(OBI−1グループに帰属)は1.0ベセスダ単位の極めて低い阻害物質を有した。ブタfVIIIに対して既存の阻害物質を有さない、あるいは極めて低い阻害物質を有する当該6人の患者のうち3人がHYATE:Cを受け、そして3人がOBI−1を受けた。有意により高レベルの阻害物質を有する3人の患者は、このような阻害物質が生物学的利用能を抑制し、それにより分析が混乱することから、生物学的利用能の評価から除外した。全ての患者は、12歳以上とし、血友病Aと臨床的に診断され、そしてそれまで非出血状態であった。バイアルあたり535ユニットのfVIII活性を含む無菌バイアル中にOBI−1を供した。各バイアルを1.0mlの注射用無菌水USPで再構成し、535U/mlの最終濃度とした。バイアルあたり541ユニットのfVIII活性を含む無菌バイアル中にHYATE:Cを供した。各バイアルを20mlの注射用無菌水USPで再構成し、27IU/mlの最終濃度とした。投与した各生産物の用量は、対象の抗体価に関わらず100IU/kgとした。研究者、患者、及びスポンサーは、二重盲検、ダブルダミー計画において、どの患者がどの活性生産物を受けたかをわからなくした。患者は100IU/kgの活性HYATE:C、続いてプラセボ(3人の患者)、又はプラセボ、続いて100IU/kgの活性OBI−1(3人の患者)のいずれかを受け、その間、安定で、非出血状態であった。各患者は第一生産物(同じ用量のHYATE:C又はプラセボ)の約1時間にわたる注入を受け、続いて第二生産物(同じ用量のOBI−1又はプラセボ)を10分間にわたり注射器からゆっくりと注入した。
OBI−1及びHYATE:Cの回収値における違いの臨床的な有意性
上述に開示した実験は、同じ用量の注射後において、血漿由来ブタfVIII(HYATE:C)よりも組換えブタfVIIIBドメイン欠失(OBI−1)のヒト血漿からの回収、最大濃度(Cmax)、及び曲線下面積(AUC)が、極めて高かったことを示す。
実施例1〜6の総合データは、ヒト及び動物の血漿中でOBI−1がHYATE:Cと異なる挙動をするという予想外の発見を示す。特に、ヒト患者を利用する実施例6に記載の実験は、ヒトにおいて、組換えブタfVIII(OBI−1)が血漿由来ブタfVIII(HYATE:C)よりも極めて優れた生物学的利用能を実際に有することを証明する。この驚くべき結果は、血漿由来濃度が組換え第IX因子生産物よりも有意に優れた回収率及び生物学的利用能を有した、第IX因子に見られたものと正反対である(Ewenstein et al. supra)。更に、無作為化された、3方向クロスオーバー実験で測定された多様な薬物動態パラメーターにおいて、Bドメイン欠失組換えヒトfVIII(ReFacto(登録商標))が血漿由来ヒトfVIII(Hemofil(登録商標)M)と生物学的同等性であることが発見された、Kessler et alによる報告(Haemophilia (2005) 11:84-91)に照らして、HYATE:Cと比較したOBI−1のより優れた生物学的利用能もまた驚くべきことであった。
Claims (24)
- 第VIII因子欠乏を伴う患者に対してブタBドメイン欠損第VIII因子(OBI−1)を投与する方法であって、ここでブタBドメイン欠損第VIII因子が、上記患者において治療的に有効なレベルの第VIII因子を達成し且つ維持するために十分な頻度において、上記患者に適当ないずれかの抗体の中和用量以上の約10〜100ユニット/kg体重において、生理的に許容される担体と組み合わせて上記患者に対して静脈内投与される方法。
- OBI−1の用量が、前記患者の体重のkgあたり約10〜50ユニットである、請求項1に記載の方法。
- OBI−1の用量が、前記患者の体重のkgあたり約15ユニットである、請求項1又は2に記載の方法。
- 患者が出血状態である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が非出血状態であり、そしてOBI−1が1日あたり1回以下の頻度において投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 第VIII因子欠乏を伴う患者に対してブタBドメイン欠損第VIII因子(OBI−1)を投与する方法であって、ここでブタBドメイン欠損第VIII因子が、2日間で4回以下の投与において、上記患者に適当ないずれかの抗体の中和用量以上の約10〜100ユニット/kg体重において、生理的に許容される担体と組み合わせて投与される方法。
- 患者が出血状態である、請求項6に記載の方法。
- OBI−1が1日あたり2回以下の投与頻度において投与される、請求項6又は7に記載の方法。
- 第VIII因子欠乏を伴う患者における血液凝固時間を減少させる方法であって、患者の血液凝固時間を減少するために十分な量において、ブタBドメイン欠損第VIII因子(OBI−1)及び生理的に許容される担体を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成り、ここで患者の血液凝固時間を減少するために十分なOBI−1の量が、ブタBドメイン欠損第VIII因子(OBI−1)を投与した場合に得られる血液凝固時間の同じ減少を達成するために十分な血漿由来ブタ第VIII因子の量の1/2〜1/10である、方法。
- 血漿由来ブタfVIIIがHYATE:Cである、請求項9に記載の方法。
- 患者の血液凝固時間を所望の値に減少するブタBドメイン欠損fVIII(OBI−1)の第一投与後に患者の血液凝固時間を所望値に減少するブタBドメイン欠損fVIII(OBI−1)の第二投与を行い、このような時間間隔において患者の血液凝固時間が上記所望値又はその付近において減少したままであり、そして上記時間間隔が、同じ用量のブタ血漿由来fVIIIの投与により上記所望値を維持できるような対応する時間間隔よりも少なくとも2倍長い、請求項9に記載の方法。
- ブタ血漿由来fVIIIがHYATE:Cである、請求項11に記載の方法。
- 生理的に許容される担体との組み合わせにおいてブタBドメイン欠損fVIII(OBI−1)を投与することを含んで成る、fVIII欠乏を伴う患者を治療する方法。
- ブタBドメイン欠損fVIIIが、上記患者において治療的有効レベルの第VIII因子を達成し且つ維持するために十分な頻度において、上記患者に適当ないずれかの抗体中和用量以上の約10〜100ユニット/kg体重の用量において投与される、請求項13に記載の方法。
- OBI−1の用量が前記患者の体重のkgあたり約10〜50ユニットである、請求項14に記載の方法。
- OBI−1の用量が前記患者の体重のkgあたり約15ユニットである、請求項15に記載の方法。
- ブタBドメイン欠損fVIII(OBI−1)をこのような投与が必要な患者に対して投与する方法であって、
a)患者から血漿試料を獲得する工程;
b)試料中のfVIII活性を測定する工程;
c)一定量の血漿試料に、さまざまな量のブタBドメイン欠損fVIII(OBI−1)活性を添加する工程;
d)工程c)後の所望の時間において、上記一定分量からのfVIII活性の回収を測定する工程;
e)工程d)由来のデータを使用し、OBI−1に対するいずれかの既存の阻害物質を中和するために十分なブタBドメイン欠損fVIII(OBI−1)の用量を計算し、それから所望値により患者の血液凝固時間を減少するための用量を計算する工程;及び
f)患者に対して工程e)において計算した用量を投与する工程、
を含んで成る方法。 - OBI−1、界面活性剤、塩化カルシウム、ショ糖、塩化ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、及び緩衝液を含んで成る、アミノ酸を欠く溶液の凍結乾燥により得ることができる固形医薬組成物であって、当該溶液が凍結乾燥前及び注射用水における再構成後に6〜8のpHを有する組成物。
- 界面活性剤がポリソルベートである、請求項18に記載の組成物。
- 界面活性剤がポリソルベート80である、請求項19に記載の組成物。
- 緩衝液がトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンである、請求項18〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- pH範囲が6.5〜7.5である、請求項18〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項18〜22に記載の固形医薬組成物、及び任意的に塩化ナトリウムを含む無菌水を含んで成るキット。
- 患者において治療的有効レベルの第VIII因子を達成し、且つ維持するためのfVIII欠乏を伴う患者に対する投与のための医薬組成物であって、ここで当該組成物が、50〜10,000ユニット/mLの濃度におけるOBI−1、及び生理的に許容される担体を含んで成る組成物。
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