RU2774720C2 - ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ ФОРМОЙ БОЛЕЗНИ ФОН ВИЛЛЕБРАНДА ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ФфВ - Google Patents
ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ ФОРМОЙ БОЛЕЗНИ ФОН ВИЛЛЕБРАНДА ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ФфВ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774720C2 RU2774720C2 RU2020105682A RU2020105682A RU2774720C2 RU 2774720 C2 RU2774720 C2 RU 2774720C2 RU 2020105682 A RU2020105682 A RU 2020105682A RU 2020105682 A RU2020105682 A RU 2020105682A RU 2774720 C2 RU2774720 C2 RU 2774720C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- var
- rvwf
- vwf
- protein
- cells
- Prior art date
Links
- 208000008032 Gastrointestinal Hemorrhage Diseases 0.000 title claims abstract description 145
- 206010047715 Von Willebrand's disease Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims abstract description 563
- 102100019017 VWF Human genes 0.000 claims abstract description 470
- 229960001134 von Willebrand factor Drugs 0.000 claims abstract description 456
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims abstract description 214
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims abstract description 214
- 229960000301 Factor VIII Drugs 0.000 claims abstract description 213
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 claims description 166
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 claims description 164
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 claims description 164
- 102100000368 F8 Human genes 0.000 claims description 6
- 101700070229 F8 Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 206
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 60
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 519
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 334
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 196
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 157
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 136
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 136
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 132
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 113
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 98
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 79
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 76
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 55
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 52
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 50
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 50
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 45
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 45
- -1 but not limited to Polymers 0.000 description 44
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 44
- 238000011160 research Methods 0.000 description 39
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 34
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 33
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 31
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 30
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 30
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 30
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 29
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 29
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 26
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 26
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 26
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 24
- 201000000420 active peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 24
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 23
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 23
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 22
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 231100000247 serious adverse effect Toxicity 0.000 description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 20
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 20
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 20
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 19
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 19
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 19
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 19
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 19
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 18
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 18
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 17
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 17
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 16
- 230000035513 volume of distribution Effects 0.000 description 16
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 15
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 15
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 15
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 14
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 13
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 13
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 description 13
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 13
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 13
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 12
- 206010007541 Cardiac disease Diseases 0.000 description 12
- 108090001126 FURIN Proteins 0.000 description 12
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 12
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 description 12
- 206010040785 Skin and subcutaneous tissue disease Diseases 0.000 description 12
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 12
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 12
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 12
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 12
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 12
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- VFRHSOGUONIUOR-CTFMUGKASA-M sodium;[(2R,4S,5R)-5-acetamido-2-carboxy-4-hydroxy-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxan-2-yl] [(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound [Na+].O1C([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](O)C[C@]1(C(O)=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(N=C(N)C=C2)=O)O1 VFRHSOGUONIUOR-CTFMUGKASA-M 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000006143 cell culture media Substances 0.000 description 10
- 230000002439 hemostatic Effects 0.000 description 10
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 9
- 230000001112 coagulant Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002609 media Substances 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 8
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 8
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 8
- 230000003139 buffering Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 7
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 7
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 7
- 230000037109 STEADY STATE VOLUME OF DISTRIBUTION Effects 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940031675 Advate Drugs 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 108091005503 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 6
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 6
- 230000024126 agglutination involved in conjugation with cellular fusion Effects 0.000 description 6
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 230000035510 distribution Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 206010061992 Haemophilia Diseases 0.000 description 5
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 5
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 5
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 5
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 5
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 102100006780 ADAMTS13 Human genes 0.000 description 4
- 108091005662 ADAMTS13 Proteins 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 230000037217 Elimination half-life Effects 0.000 description 4
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 4
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 4
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108010061543 Neutralizing Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 4
- 241000724205 Rice stripe tenuivirus Species 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 4
- 238000011087 biopharmaceutical technology Methods 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 4
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002947 procoagulant Effects 0.000 description 4
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 3
- 229940019700 Blood coagulation factors Drugs 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 208000001780 Epistaxis Diseases 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 3
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N M-Cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035888 Maximum plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229940063137 Norditropin Drugs 0.000 description 3
- 206010033775 Paraesthesia Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 108010033725 Recombinant Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007312 Recombinant Proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010048992 Spinal cord haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 206010071504 Wound haematoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 3
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- ZDCIHNWVXROPMN-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl ZDCIHNWVXROPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIWSRSRCWYARAJ-SQOFCNSWSA-N (2R,3R,4R,5S)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(Z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O FIWSRSRCWYARAJ-SQOFCNSWSA-N 0.000 description 2
- NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-m Chemical compound O=C([C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N 0.000 description 2
- GXYPITRJSPDNLU-UHFFFAOYSA-M (4-nitrophenyl)chloranuidylformate Chemical compound [O-]C(=O)[Cl-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GXYPITRJSPDNLU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-1-benzopyran-2-one Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M AC1L4ZKD Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101700033661 ACTB Proteins 0.000 description 2
- 102100011550 ACTB Human genes 0.000 description 2
- 101710032514 ACTI Proteins 0.000 description 2
- 101700072730 AUG1 Proteins 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 241000432074 Adeno-associated virus Species 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine Transaminase Proteins 0.000 description 2
- 208000004375 Angiodysplasia Diseases 0.000 description 2
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 2
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- VYLDEYYOISNGST-UHFFFAOYSA-N Bissulfosuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)C(S(O)(=O)=O)CC1=O VYLDEYYOISNGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701922 Bovine parvovirus Species 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 101700037939 DNAPR Proteins 0.000 description 2
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 2
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 2
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 2
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 230000036081 Excretion rate Effects 0.000 description 2
- 210000002744 Extracellular Matrix Anatomy 0.000 description 2
- 101700030310 FUS Proteins 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 102100012694 GAL Human genes 0.000 description 2
- 101700002119 GAL Proteins 0.000 description 2
- 101700014301 GALK1 Proteins 0.000 description 2
- 102100010966 GPT Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000006750 Hematuria Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 229920000126 Latex Polymers 0.000 description 2
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 2
- 229940063149 Nutropin Drugs 0.000 description 2
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 2
- 101700036698 POLH Proteins 0.000 description 2
- 101700009772 PPIC Proteins 0.000 description 2
- 241001594857 Pao Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 2
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 108020004412 RNA 3' Polyadenylation Signals Proteins 0.000 description 2
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 2
- 229950004257 Ristocetin Drugs 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- 241000235346 Schizosaccharomyces Species 0.000 description 2
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000036887 VSS Effects 0.000 description 2
- 208000007089 Vaccinia Diseases 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- 208000004043 Venous Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 229960005080 Warfarin Drugs 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-HSACVWGTSA-N 0.000 description 2
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 2
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005365 aminothiol group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000001082 cryoprotectant Effects 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 2
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 2
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 101700018595 gp64 Proteins 0.000 description 2
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 230000003003 lyoprotectant Effects 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic Effects 0.000 description 2
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000008046 pharmaceutical antioxidant Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 2
- VUOPFFVAZTUEGW-FBMDODLCSA-N ristocetin Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C3=CC=C(C=C3)OC=3C=C4C=C(C=3O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC5[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O5)O)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O3)O[C@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO3)O)OC3=CC=C(C=C3)[C@@H](O)[C@@H]3C(=O)N[C@@H](C=5C=C(C(=C(O)C=5)C)OC=5C(O)=CC=C(C=5)[C@@H](N)C(=O)N3)C(=O)N[C@H]4C(=O)N2)O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)C(=O)N[C@@H](C2=CC(O)=C3)C(=O)OC)=CC=C(O)C=1C2=C3O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O VUOPFFVAZTUEGW-FBMDODLCSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004532 somatropin Drugs 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 2
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N (2R,3R,4S)-4-[(diaminomethylidene)amino]-3-acetamido-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- OXLXSOPFNVKUMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioctoxy-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCCCCCCCC OXLXSOPFNVKUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXMNFQDWOCVMU-UHFFFAOYSA-N 2-[dodecanoyl(methyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BZXMNFQDWOCVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- LMWMTSCFTPQVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1O LMWMTSCFTPQVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- WKALLSVICJPZTM-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O WKALLSVICJPZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQQBLRVXOUDTN-XOHPMCGNSA-N 3-[dimethyl-[3-[[(4R)-4-[(3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]propyl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC(O)CS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 GUQQBLRVXOUDTN-XOHPMCGNSA-N 0.000 description 1
- 108060000428 AOX Proteins 0.000 description 1
- 102100010989 AOX1 Human genes 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 Allergic Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009825 Annona senegalensis Nutrition 0.000 description 1
- 229960003589 Arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 101710041060 COX7A1 Proteins 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N Caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001091 Chenodeoxycholic Acid Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N Chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010009802 Coagulopathy Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 1
- 206010010719 Conjunctival haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229940039227 DIAGNOSTIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710034658 DNASE1 Proteins 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-SPPYGRLSSA-N Digitonin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H](O)C[C@]3(C)[C@@H]4[C@H]([C@@H]5[C@H](O)[C@@H]6O[C@]7([C@@H](C)[C@@H]6[C@@]5(C)CC4)OC[C@H](C)CC7)CC[C@H]3C2)O[C@H]1CO)[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO2)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UVYVLBIGDKGWPX-SPPYGRLSSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940022766 EGTA Drugs 0.000 description 1
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940063135 Genotropin Drugs 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-LIZSDCNHSA-N Gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 206010018276 Gingival bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 Glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 229940027029 Hemofil Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor family Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229950006462 Lauromacrogol 400 Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 1
- 229940074730 OPHTHAMOLOGIC DIAGNOSTIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229940099511 POLYSORBATE 65 Drugs 0.000 description 1
- 101710008443 PVIII Proteins 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- LLKYUHGUYSLMPA-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidite Chemical compound NP([O-])[O-] LLKYUHGUYSLMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035534 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 Polyoxyl 40 Stearate Drugs 0.000 description 1
- 229950008882 Polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 Portal Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940107568 Pulmozyme Drugs 0.000 description 1
- 101710037934 QRSL1 Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N Raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940047431 Recombinate Drugs 0.000 description 1
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 1
- 206010038980 Retroperitoneal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039095 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 208000003385 Rhinitis, Allergic, Seasonal Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010071086 Seasonal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003838 Sialyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000141 Sialyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N Sorbitan Chemical compound OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000000538 Tail Anatomy 0.000 description 1
- FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N Trinitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 Urinary Tract Anatomy 0.000 description 1
- 101700048951 VSPDV Proteins 0.000 description 1
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010053692 Wound complication Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- SXNRYTMXFYZYMT-UHFFFAOYSA-L [Li+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O Chemical compound [Li+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O SXNRYTMXFYZYMT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 150000001479 arabinose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000018867 autolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- 201000005114 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229950001904 chenodiol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 201000007368 coagulation protein disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-N lauryl sulfobetaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O IZWSFJTYBVKZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental Effects 0.000 description 1
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QXFHPLPMTXEJPV-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCS(O)(=O)=O QXFHPLPMTXEJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000008020 pharmaceutical preservative Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000001402 polyadenylating Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 108091007521 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal Effects 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001256 tonic Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 108020005087 unfolded proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии и медицине, в частности к способу лечения желудочно-кишечного кровотечения у субъекта с тяжелой формой болезни фон Виллебранда, включающему введение субъекту, по меньшей мере, одной дозы рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ) в диапазоне от около 40 МЕ/кг до около 100 МЕ/кг, при этом первая доза дополнительно содержит рекомбинантный фактор VIII (рФVIII). Изобретение позволяет эффективно лечить желудочно-кишечное кровотечения у субъекта с тяжелой формой болезни фон Виллебранда. 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 218 табл., 2 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/530027, поданной 7 июля 2017 г., которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Заболевания коагуляции крови, такие как болезнь фон Виллебранда (БфВ), как правило, являются результатом дефицита факторов в каскаде реакций коагуляции крови. Болезнь фон Виллебранда (БфВ) относится к группе заболеваний, вызванных дефицитом фактора фон Виллебранда (ФфВ - VWF - von Willebrand factor). Фактор фон Виллебранда помогает тромбоцитам слипаться и прилипать к стенке кровеносного сосуда, что необходимо для нормального свертывания крови.
[0003] Болезнь фон Виллебранда (БфВ) - наиболее распространенное наследственное заболевание, связанное с кровотечением, с предполагаемым уровнем распространенности 1% (Veyradier A, et al., Medicine (Baltimore). 2016, 95(11):e3038). Однако, за исключением легких форм заболевания, только около 1/10,000 пациентов действительно нуждаются в лечении. Современное лечение этих коагулопатий включает заместительную терапию с использованием фармацевтических препаратов, содержащих нормальный фактор свертывания крови.
[0004] ФфВ представляет собой гликопротеин, циркулирующий в плазме в виде серии мультимеров размером около от 500 до 20,000 кДа. Полноразмерная кДНК ФфВ была клонирована; про-полипептид соответствует аминокислотным остаткам с 23 по 764 полной длины препро-ФфВ (Eikenboom et al (1995) Haemophilia 1, 77 90). Мультимерные формы ФфВ состоят из полипептидных субъединиц 250 кДа, связанных вместе дисульфидными связями. ФфВ обеспечивает первоначальную адгезию тромбоцитов к субэндотелию поврежденной стенки сосуда, причем более крупные мультимеры проявляют повышенную гемостатическую активность. Мультимеризованный ФфВ связывается с гликопротеином Gp1bα на поверхности тромбоцитов посредством взаимодействия в домене A1 ФфВ, способствуя адгезии тромбоцитов. Другие сайты ФфВ опосредуют связывание со стенкой кровеносного сосуда. Таким образом, ФфВ образует мостик между тромбоцитом и стенкой сосуда, который необходим для адгезии тромбоцитов и первичного гемостаза в условиях высокого напряжения сдвига. Обычно эндотелиальные клетки секретируют крупные полимерные формы ФфВ, а те формы ФфВ, которые имеют более низкую молекулярную массу, возникают в результате протеолитического расщепления. Мультимеры исключительно больших молекулярных масс хранятся в теле Вейбеля-Паллада эндотелиальных клеток и высвобождаются при стимуляции агонистами, такими как тромбин и гистамин.
[0005] Для пациентов с БфВ рекомендуется их лечение с замещением фактора фон Виллебранда (ФфВ), учитывая необходимость длительного гемостаза, особенно при обширном оперативном вмешательстве (Mannucci PM and Franchini M., Haemophilia, 2017, 23(2):182-187; National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. The Diagnosis, Evaluation, and Management of von Willebrand Disease NIH Publication No. 08-5832; December, 2007). Терапия полученным из плазмы, ФфВ содержит фактор VIII (FVIII) и обладает потенциалом для накопления FVIII при повторном дозировании. VONVENDI® (фактор фон Виллебранда [рекомбинантный], Shire, Westlake Village, CA) является первым и единственным концентратом рекомбинантного ФфВ (ФфВ) (Turecek PL, et al. Hamostaseologie. 2009;29(suppl 1):S32-38; Mannucci PM, et al. Blood, 2013;122(5):648-657; Gill JC, et al. Blood, 2015;126(17):2038-2046).
[0006] Желудочно-кишечные (ЖК) кровотечения возникают у до 20% пациентов с болезнью фон Виллебранда (БфВ) и наблюдаются в связи с ангиодиспластическими поражениями у 2-4% пациентов с БфВ. ЖК кровотечения тесно связаны с отсутствием мультимеров более высокой молекулярной массы и ультрабольших мультимеров (УБМ - ULM - ultra-large multimers) фактора фон Виллебранда (ФфВ), которые чаще всего наблюдаются у пациентов с БфВ типа 2A и типа 3. Более высокие дозы и большая продолжительность терапии с использованием полученных из плазмы концентратов ФфВ обычно необходимы для устранения ЖК кровотечений по сравнению с кровотечениями в других местах, и лечение все еще может быть безуспешным.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Данное изобретение относится к способу лечения желудочно-кишечного кровотечения у пациента с тяжелой болезнью фон Виллебранда (БфВ). Способ включает введение субъекту, по меньшей мере, одной дозы рекомбинантного фактора фон Виллебранда (рФфВ - rVWF - recombinant von Willebrand Factor) в диапазоне от около 40 МЕ/кг до около 100 МЕ/кг, при этом первая доза дополнительно содержит рекомбинантный Фактор VIII (рФVIII).
[0008] В некоторых вариантах реализации изобретения рФVIII вводят в дозе от около 20 МЕ/кг до около 50 МЕ/кг.
[0009] В некоторых вариантах реализации изобретения способ дополнительно включает введение субъекту второй дозы рекомбинантного фактора фон Виллебранда (рФфВ) в диапазоне от около 40 МЕ/кг до около 100 МЕ/кг, при этом вторая доза не содержит рекомбинантный Фактор VIII (рФVIII).
[0010] В некоторых вариантах реализации изобретения соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,5:0,8. В некоторых вариантах реализации изобретения соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,3:1. В некоторых вариантах реализации изобретения соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,1:0,8. В некоторых вариантах реализации изобретения соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,5:1. В некоторых вариантах реализации изобретения соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,1:1,2.
[0011] В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ вводят каждые 8-12 часов.
[0012] В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, при этом указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение.
[0013] В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, и при этом указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение.
[0014] В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней.
[0015] В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение.
[0016] В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение.
[0017] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект имеет БфВ Типа 3. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект имеет тяжелую БфВ типа 1. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект имеет тяжелую БфВ типа 2.
[0018] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект проходил лечение, по меньшей мере, одного эпизода кровотечения в течение предыдущих 12 месяцев. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект проходил лечение более чем одного эпизода кровотечения в течение предыдущих 12 месяцев.
[0019] Другие объекты, преимущества и варианты реализации изобретения будут очевидны из подробного описания, представленного ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0020] На Фиг. 1 изображена гемостатическая эффективность рФфВ для лечения ЖК кровотечений. ЭК=эпизод кровотечения; ЖК=желудочно-кишечное. У 4 пациентов наблюдалось в общей сложности 6 ЖК кровотечений. Незначительные и умеренные ЭК были оценены как «Хорошо», если для контроля этого эпизода кровотечения требовалось на 1-2 инфузии больше, чем предполагалось, и не требовалось никакого дополнительного ФфВ-содержащего препарата. Обширные ЭК были оценены как «Хорошо», если для контроля этого эпизода кровотечения требовалось <1,5 раза больше инфузий, чем предполагалось, и не требовалось никакого дополнительного ФфВ-содержащего препарата. Незначительные, умеренные и обширные ЭК были оценены как «Отлично», если фактическое количество инфузий было меньше или равно предполагаемому количеству, необходимому для лечения ЭК, и не требовалось никакого дополнительного ФфВ-содержащего препарата.
[0021] На Фиг. 2 представлены последовательности нуклеиновых кислот и аминокислот ФфВ.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Вступление
[0022] Данное изобретение предлагает способы лечения желудочно-кишечного кровотечения у пациента с тяжелой болезнью фон Виллебранда (БфВ), включающие введение субъекту, по меньшей мере, одной дозы рекомбинантного фактора Виллебранда (рФфВ) в диапазоне от около 40 МЕ/кг до около 100 МЕ/кг, при этом первая доза дополнительно содержит рекомбинантный Фактор VIII (рФVIII).
[0023] Раскрытие публикации заявки PCT № WO 2012/171031 включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей.
Определения
[0024] Используемые в контексте данного документа и в прилагаемой формуле изобретения существительные в единственном числе включают соответствующие существительные во множественном числе, если в контексте явно не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на «антитело» включает в себя множество таких антител, а ссылка на «клетку-хозяина» включает ссылку на одну или более клеток-хозяев и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и так далее. Кроме того, следует отметить, что формула изобретения может быть составлена таким образом, чтобы исключать любой необязательный элемент. Как таковое, это утверждение предназначено для того, чтобы служить предшествующей основой для использования такой исключающей терминологии, как «лишь», «только» и т.п., в связи с перечислением элементов формулы изобретения или использованием «отрицательного» ограничения.
[0025] Прежде чем изобретение будет дополнительно описано, следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными описанными вариантами реализации изобретения, поскольку они, конечно, могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая в данном документе терминология предназначена только для описания конкретных вариантов реализации изобретения и не предназначена для ограничения, поскольку объем данного изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
[0026] Использованный в контексте данного документа, «рФфВ» относится к рекомбинантному ФфВ.
[0027] Использованный в контексте данного документа, «рФVIII» относится к рекомбинантному ФVIII.
[0028] Термин «рекомбинантный» при использовании со ссылкой, например, на клетку или нуклеиновую кислоту, белок или вектор, указывает, что клетка, нуклеиновая кислота, белок или вектор были модифицированы путем введения гетерологичной нуклеиновой кислоты или белка или путем изменения природной нуклеиновой кислоты или белка, или то, что клетка получена из клетки, модифицированной таким образом. Таким образом, например, рекомбинантные клетки экспрессируют гены, которые не обнаружены в нативной (нерекомбинантной) форме клетки, или экспрессируют нативные гены, которые иначе ненормально экспрессируются, недостаточно экспрессируются или вообще не экспрессируются.
[0029] Используемый в контексте данного документа термин «рекомбинантный ФфВ» включает ФфВ, полученный с помощью технологии рекомбинантных ДНК. В некоторых вариантах реализации изобретения белки ФфВ по данному изобретению могут содержать конструкцию, например, приготовленную, как описано в WO 1986/06096, опубликованной 23 октября 1986 г. и в заявке на патент США № 07/559509, поданной 23 июля 1990 г., на имя Ginsburg et al., которая включена в данный документ посредством ссылки в отношении способов получения рекомбинантного ФфВ. ФфВ в данном изобретении может включать все потенциальные формы, включая мономерные и мультимерные формы. Следует также понимать, что данное изобретение охватывает различные формы ФфВ для использования в комбинации. Например, ФфВ по данному изобретению может включать разные мультимеры, разные производные и как биологически активные производные, так и биологически не активные производные.
[0030] В контексте данного изобретения рекомбинантный ФфВ включает любого представителя семейства ФфВ, например, от млекопитающего, такого как примат, человек, обезьяна, кролик, свинья, грызун, мышь, крыса, хомяк, песчанка, собака, кошачьи, и их биологически активные производные. Также включены обладающие активностью мутантные и вариантные белки ФфВ, а также функциональные фрагменты и слитые белки белков ФфВ. Кроме того, ФфВ по данному изобретению может дополнительно содержать метки, которые облегчают очистку, обнаружение или и то и другое. Описанный в данном документе ФфВ может быть дополнительно модифицирован терапевтическим фрагментом или фрагментом, подходящим для визуализации in vitro или in vivo.
[0031] Используемый в данном документе термин «полученный из плазмы ФфВ (ппФфВ)» включает все формы белка, обнаруженного в крови, включая зрелый ФфВ, полученный от млекопитающего, обладающий свойством in vivo-стабилизации, например, связываться, по меньшей мере, с одной молекулой ФVIII.
[0032] Термин «высоко мультимерный ФфВ» или «высокомолекулярный ФфВ» относится к ФфВ, включающему, по меньшей мере, 10 субъединиц, или 12, 14 или 16 субъединиц, до около 20, 22, 24 или 26 субъединиц или более. Термин «субъединица» относится к мономеру ФфВ. Как известно в данной области техники, обычно димеры ФфВ полимеризуются с образованием мультимеров более крупного порядка (см. Turecek et al., Semin. Thromb. Hemost. 2010, 36(5): 510-521 которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, касающихся мультимерного анализа ФфВ).
[0033] Используемый в контексте данного документа термин «фактор VIII» или «ФVIII» относится к любой форме молекулы фактора VIII с типичными характеристиками фактора VIII свертывания крови, независимо от того, является ли она эндогенной для пациента, получена из плазмы крови или получена с использованием технологий рекомбинантной ДНК, включая все модифицированные формы фактора VIII. Фактор VIII (ФVIII) существует в природе и в терапевтических препаратах как гетерогенное распределение полипептидов, возникающих из одного генного продукта (см., например, Andersson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:2979-2983 (1986)). Коммерчески доступные примеры терапевтических препаратов, содержащих Фактор VIII, включают препараты, продаваемые под торговыми названиями HEMOFIL M, ADVATE и RECOMBINATE (доступны от Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Ill., U.S.A.).
[0034] В контексте данного документа, «активность ФVIII в плазме» и «активность ФVIII in vivo» используются взаимозаменяемо. Активность ФVIII in vivo, измеренная с использованием стандартных анализов, может представлять собой активность эндогенного ФVIII, активность терапевтически введенного ФVIII (рекомбинантного или полученного из плазмы) или активность как эндогенного, так и введенного ФVIII. Аналогично, «ФVIII плазмы» относится к эндогенному ФVIII или вводимому рекомбинантному или полученному из плазмы ФVIII.
[0035] Используемый в контексте данного документа термин «болезнь фон Виллебранда» относится к группе заболеваний, вызванных дефицитом фактора фон Виллебранда. Фактор фон Виллебранда помогает тромбоцитам слипаться и прилипать к стенке кровеносного сосуда, что необходимо для нормального свертывания крови. Как описано более подробно в данном документе, существует несколько типов болезни фон Виллебранда, включая тип 1, 2А, 2В, 2М и 3.
[0036] Термины «выделенный», «очищенный» или «биологически чистый» относятся к материалу, который по существу или в основном не содержит компонентов, которые обычно сопутствуют ему, как обнаруживается в его естественном состоянии. Чистота и однородность обычно определяются с использованием способов аналитической химии, таких как электрофорез в полиакриламидном геле или жидкостная хроматография высокого разрешения. ФфВ является по существу очищенным, преобладающим компонентом, присутствующим в приготовлении. Термин «очищенный» в некоторых вариантах реализации изобретения означает, что нуклеиновая кислота или белок дают в основном одну полосу в электрофоретическом геле. В других вариантах реализации изобретения это означает, что нуклеиновая кислота или белок имеет чистоту, по меньшей мере, 50%, более предпочтительно, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более. «Очистка» или «выделение» в других вариантах реализации изобретения означает удаление, по меньшей мере, одного загрязняющего компонента из композиции, подлежащей очистке. В этом смысле выделение не требует, чтобы очищенное соединение было гомогенным, например, на 100% чистым.
[0037] Используемый в контексте данного документа термин «введение» (и все грамматические эквиваленты) включает внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, пероральное введение, введение в виде суппозитория, местное применение, внутрибрюшинный, внутриочаговый или интраназальный способ введения или имплантацию устройства для медленного высвобождения препарата, например, миниосмотического насоса, субъекту. Введение любым путем включает парентеральное и трансмукозальное введение (например, пероральное, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, интравентрикулярное и интракраниальное. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются ими, использование липосомальных препаратов, внутривенных инфузий, трансдермальных пластырей и т.д.
[0038] Термины «терапевтически эффективное количество или доза» или «терапевтически достаточное количество или доза» или «эффективное или достаточное количество или доза» относятся к дозе, которая вызывает терапевтические эффекты, для которых она вводится. Например, терапевтически эффективное количество лекарственного средства, полезного для лечения гемофилии, может представлять собой количество, которое способно предотвратить или ослабить один или более симптомов, связанных с гемофилией. Точная доза будет зависеть от цели лечения и может быть установлена специалистом в данной области с использованием известных способов (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
[0039] Используемые в контексте данного документа термины «пациент» и «субъект» используются взаимозаменяемо и относятся к млекопитающему (предпочтительно человеку), которое имеет заболевание или может заболеть.
[0040] Используемый в контексте данного документа термин «около» обозначает приблизительный диапазон плюс или минус 10% от указанного значения. Например, выражение «около 20%» охватывает диапазон 18-22%.
[0041] Используемый в контексте данного документа термин «период полувыведения» относится к периоду времени, в течение которого количество вещества, подвергающегося распаду (или выведению из образца или у пациента), уменьшается вдвое.
Рекомбинантный фактор фон Виллебранда (рФфВ)
[0042] В данном изобретении используются композиции, содержащие фактор фон Виллебранда (рФфВ), для предварительного лечения субъекта с тяжелой БфВ, который подвергается хирургической процедуре, такой как, но не ограничиваясь этим, обширное оперативное вмешательство, малое хирургическое вмешательство или стоматологическая операция.
[0043] В определенных вариантах реализации изобретения белки ФфВ по данному изобретению могут содержать конструкцию, например, приготовленную, как описано в WO 1986/06096, опубликованной 23 октября 1986 г. и в заявке на патент США № 07/559509, поданной 23 июля 1990 г., на имя Ginsburg et al., которая включена в данный документ посредством ссылки в отношении способов получения рекомбинантного ФфВ. ФфВ, применимый для данного изобретения, включает все потенциальные формы, включая мономерные и мультимерные формы. Одной из особенно полезных форм ФфВ являются гомомультимеры, по меньшей мере, двух ФфВ. Белки ФфВ могут представлять собой как биологически активные производные, так и иметь биологически не активную форму, в случае когда ФфВ может использоваться исключительно в качестве стабилизатора для ФVIII. Следует также понимать, что данное изобретение охватывает различные формы ФфВ для использования в комбинации. Например, композиция, применимая для данного изобретения, может включать разные мультимеры, разные производные и как биологически активные производные, так и биологически не активные производные.
[0044] При первичном гемостазе ФфВ служит мостиком между тромбоцитами и специфическими компонентами внеклеточного матрикса, такими как коллаген. Биологическая активность ФфВ в этом процессе может быть измерена с помощью различных анализов in vitro (Turecek et al., Semin. Thromb. Hemost. 28: 149-160, 2002). Анализ кофактора ристоцетина основан на агглютинации свежих или фиксированных формалином тромбоцитов, индуцированной антибиотиком ристоцетином в присутствии ФфВ.
[0045] Степень агглютинации тромбоцитов зависит от концентрации ФфВ и может быть измерена турбидиметрическим способом, например, с использованием агрегометра (Weiss et al., J. Clin. Invest. 52: 2708-2716, 1973; Macfarlane et al., Thromb. Diath. Haemorrh. 34: 306-308, 1975). Второй способ представляет собой анализ связывания коллагена, основанный на способе твердофазного ИФА (Brown et Bosak, Thromb. Res. 43: 303-311, 1986; Favaloro, Thromb. Haemost. 83: 127-135, 2000). Микротитрационный планшет покрыт коллагеном типа I или III. Затем ФфВ связывается с поверхностью коллагена и впоследствии детектируется с помощью меченного ферментом поликлонального антитела. Последним этапом является реакция субстрата, которую можно фотометрически фиксировать с помощью считывающего устройства ИФА. В соответствии с данным документом, специфическая Ристоцетин-Кофакторная активность ФфВ (ФфВ:РКо (VWF:RCo)) по данному изобретению, как правило, описывается в единицах мЕд/мкг ФфВ, измеренных с использованием анализов in vitro.
[0046] Преимущество композиций рФфВ по данному изобретению перед ппФфВ состоит в том, что рФфВ проявляет более высокую специфическую активность, чем ппФфВ. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ по данному изобретению обладает специфической активностью, по меньшей мере, около 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 32,5, 35, 37,5, 40, 42,5, 45, 47,5, 50, 52,5, 55, 57,5, 60 , 62,5, 65, 67,5, 70, 72,5, 75, 77,5, 80, 82,5, 85, 87,5, 90, 92,5, 95, 97,5, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 или более мЕд/мкг.
[0047] РФфВ по данному изобретению является высоко мультимерным, включающим от около 10 до около 40 субъединиц. В дополнительных вариантах реализации изобретения мультимерный рФфВ, полученный с использованием способов согласно данному изобретению, содержит около 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, 18-22, 20-21 субъединиц. В дополнительных вариантах реализации изобретения рФфВ присутствует в мультимерах, различающихся по размеру от димеров до мультимеров из более чем 40 субъединиц (>10 миллионов Дальтон). Самые большие мультимеры обеспечивают множество сайтов связывания, которые могут взаимодействовать как с рецепторами тромбоцитов, так и с сайтами повреждения субэндотелиального матрикса, и являются наиболее гемостатически активной формой ФфВ. Применение ADAMTS13 будет расщеплять сверхбольшие мультимеры рФфВ с течением времени, но во время производства (обычно посредством экспрессии в культуре клеток) композиции рФфВ по данному изобретению обычно не подвергаются действию ADAMTS13 и сохраняют свою высоко мультимерную структуру.
[0048] В одном варианте реализации изобретения композиция рФфВ, используемая в описанных в данном документе способах, имеет распределение олигомеров рФфВ, характеризующееся тем, что 95% олигомеров имеют от 6 субъединиц до 20 субъединиц. В других вариантах реализации изобретения композиция рФфВ имеет распределение олигомеров рФфВ, характеризующееся тем, что 95% олигомеров имеют диапазон субъединиц, выбранный из вариаций 458-641, приведенных в Таблице 2 WO 2012/171031, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей.
[0049] В одном варианте реализации изобретения композицию рФфВ можно охарактеризовать в соответствии с процентным содержанием молекул рФфВ, которые присутствуют в конкретном мультимере рФфВ высшего порядка или мультимере большего размера. Например, в одном варианте реализации изобретения, по меньшей мере, 20% молекул рФфВ в композиции рФфВ, используемой в описанных в данном документе способах, присутствуют в олигомерном комплексе, состоящем, по меньшей мере, из 10 субъединиц. В другом варианте реализации изобретения, по меньшей мере, 20% молекул рФфВ в композиции рФфВ, используемой в описанных в данном документе способах, присутствуют в олигомерном комплексе, состоящем, по меньшей мере, из 12 субъединиц. Еще в других вариантах реализации изобретения композиция рФфВ, используемая в способах, представленных в данном документе, имеет минимальный процент (например, имеет, по меньшей мере, X %) молекул рФфВ, присутствующих в конкретном мультимере рФфВ более высокого порядка или мультимере большего размера (например, мультимере, по меньшей мере, из Y субъединиц) в соответствии с любым из вариаций 134-457, приведенных в Таблицах с 3 по 5, которые включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей.
[0050] В соответствии с вышеизложенным композиция рФфВ, вводимая субъекту (с ФVIII или без него), обычно содержит значительный процент высокомолекулярных (ВМ) мультимеров рФфВ. В дополнительных вариантах реализации изобретения композиция ВМ мультимеров рФфВ содержит, по меньшей мере, 10-80% декамеров рФфВ или мультимеров высшего порядка. В дополнительных вариантах реализации изобретения композиция содержит около 10-95%, 20-90%, 30-85%, 40-80%, 50-75%, 60-70% декамеров или мультимеров высшего порядка. В дополнительных вариантах реализации изобретения композиция ВМ мультимеров рФфВ содержит, по меньшей мере, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% декамеров или мультимеров высшего порядка.
[0051] Оценка количества и процентного содержания мультимеров рФфВ может проводиться с использованием способов, известных в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, способы с использованием электрофореза и эксклюзионной хроматографии для разделения мультимеров ФфВ по размеру, например, как обсуждалось Cumming et al, (J Clin Pathol. 1993 May; 46(5): 470-473, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с оценкой мультимеров ФфВ). Такие подходы могут дополнительно включать способы иммуноблоттинга (такие как вестерн-блот), в которых гель иммуноблоттируется с радиоактивно меченным антителом против ФфВ с последующим хемилюминесцентным детектированием (см., например, Wen et al., (1993), J. Clin. Lab. Anal., 7: 317-323, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с оценкой мультимеров ФфВ). Дополнительные исследования для ФфВ включают анализы Антигена ФфВ (ФфВ:Аг (VWF:Ag)), Ристоцетин-Кофакторной активности ФфВ (ФфВ:РКо (VWF:RCof)) и Коллаген-Связывающей Активности (ФфВ:КСА (VWF:CBA)), которые часто используются для диагностики и классификации болезни фон Виллебранда. (см., например, Favaloro et al., Pathology, 1997, 29(4): 341-456, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с анализами для ФфВ).
[0052] В дополнительных вариантах реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка согласно изобретению стабильны в течение от около 1 до около 90 часов после введения. В дополнительных вариантах реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка стабильны в течение около 5-80, 10-70, 15-60, 20-50, 25-40, 30-35 часов после введения. В дополнительных вариантах реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка стабильны в течение, по меньшей мере, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 часов после введения. В некоторых вариантах реализации изобретения стабильность мультимеров рФфВ оценивают in vitro.
[0053] В одном варианте реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка, используемые в композициях и способах, представленных в данном документе, имеют период полувыведения, по меньшей мере, 12 часов после введения. В другом варианте реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка имеют период полувыведения, по меньшей мере, 24 часа после введения. В других вариантах реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка имеют период полувыведения, выбранный из вариаций 642-1045, приведенных в Таблице 6 WO 2012/171031, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей.
[0054] В конкретных аспектах рФфВ (рекомбинантный или полученный из плазмы), используемый в соответствии с данным изобретением, не модифицируется какими-либо конъюгационными, посттрансляционными или ковалентными модификациями. В конкретных вариантах реализации изобретения рФфВ по данному изобретению не модифицирован водорастворимым полимером, включая, но не ограничиваясь этим, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль, полиоксиалкилен, полисиаловую кислоту, гидроксиэтилкрахмал, поли-углеводный фрагмент, и тому подобное.
[0055] В других аспектах рФфВ (рекомбинантный или полученный из плазмы), используемый в соответствии с данным изобретением, модифицирован посредством конъюгации, посттрансляционной модификации или ковалентной модификации, включая модификации N- или C-концевых остатков, а также модификации выбранных боковых цепей, например, на свободных сульфгидрильных группах, первичных аминах и гидроксильных группах. В одном варианте реализации изобретения водорастворимый полимер связан с белком (напрямую или через линкер) лизиновой группой или другим первичным амином. В одном варианте реализации изобретения белки рФфВ по данному изобретению могут быть модифицированы путем конъюгации водорастворимого полимера, включая, но не ограничиваясь этим, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль, полиоксиалкилен, полисиаловую кислоту, гидроксилэтилкрахмал, поли-углеводородный фрагмент и тому подобное.
[0056] Водорастворимые полимеры, которые можно использовать для модификации рФфВ и/или ФVIII, включают линейные и разветвленные структуры. Конъюгированные полимеры могут быть присоединены непосредственно к коагулянтным белкам по изобретению или, альтернативно, могут быть присоединены через связующий фрагмент. Неограничивающие примеры конъюгации белка с водорастворимыми полимерами можно найти в патентах США № 4,640,835; 4,496,689; 4,301,144; 4,670,417; 4,791,192, и 4,179,337, а также в Abuchowski and Davis "Enzymes as Drugs," Holcenberg and Roberts, Eds., pp. 367 383, John Wiley and Sons, New York (1981), и Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008.
[0057] Конъюгация белков может быть выполнена с помощью ряда хорошо известных в данной области подходов, например, см. Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008. Примеры включают соединение через пептидную связь между карбоксильной группой на одном из коагулянтных белков или водорастворимом полимерном фрагменте и аминогруппой другого белка или фрагмента, или сложноэфирное соединение между карбоксильной группой с одной стороны и гидроксильной группой с другой стороны. Другое соединение, с помощью которого коагулянтный белок по данному изобретению может быть конъюгирован с водорастворимым полимерным веществом, происходит через основание Шиффа между свободной аминогруппой на полимерном фрагменте, реагирующей с альдегидной группой, образованной на невосстанавливающем конце полимера путем окисления периодатом (Jennings and Lugowski, J. Immunol. 1981; 127:1011-8; Femandes and Gregonradis, Biochim Biophys Acta. 1997; 1341; 26-34). Генерируемое основание Шиффа может быть стабилизировано путем специфического восстановления NaCNBH3 с образованием вторичного амина. Альтернативным подходом является образование концевых свободных аминогрупп на полимере путем восстановительного аминирования NH4Cl после предварительного окисления. Бифункциональные реагенты могут быть использованы для связывания двух аминогрупп или двух гидроксильных групп. Например, полимер, содержащий аминогруппу, может быть соединен с аминогруппой коагулянтного белка с помощью таких реагентов, как BS3 (Бис(сульфосукцинимидил)суберат/Pierce, Rockford, Ill.). Кроме того, гетеробифункциональные сшивающие реагенты, такие как Sulfo-EMCS ((N-эпсилон-малеимидокапроилокси) сульфосукцинимидный эфир/Pierce), могут быть использованы, например, для связывания аминогрупп и тиоловых групп. В других вариантах реализации изобретения группа, реагирующая с альдегидом, такая как ПЭГ алкоксид плюс диэтилацеталь бромацетальдегида; ПЭГ плюс ДМСО и уксусный ангидрид, а также ПЭГ хлорид плюс феноксид 4-гидроксибензальдегида, сукцинимидильные активные эфиры, активированный дитиокарбонат ПЭГ, 2,4,5-трихлорфенилхлорформиат и P-нитрофенилхлорформиат активированный ПЭГ, могут использоваться в конъюгации коагулянтного белка.
[0058] В некоторых аспектах рФфВ, используемый в способах по данному изобретению, созревал in vitro с фурином. В дополнительных вариантах реализации изобретения фурин представляет собой рекомбинантный фурин.
[0059] В дополнительных аспектах рФфВ, используемый в способах по данному изобретению, получают путем экспрессии в культуре клеток млекопитающих с использованием способов, известных в данной области. В конкретных вариантах реализации изобретения культура клеток млекопитающих включает клетки CHO. В типовом варианте реализации изобретения рФфВ по данному изобретению содержит белок рФфВ, выделенный из системы экспрессии клеток CHO. В дополнительном варианте реализации изобретения удаление пропептида опосредуется in vitro посредством воздействия фурина на про-ФфВ. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения Фурин, используемый для удаления пропептида, представляет собой рекомбинантный фурин. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения полностью гликозилированные гликаны группы крови ABO отсутствуют.
[0060] В дополнительных вариантах реализации изобретения рФфВ используют в способах и композициях по данному изобретению путем экспрессии в подходящей эукариотической системе-хозяине. Примеры эукариотических клеток включают, но не ограничиваются ими, клетки млекопитающих, такие как CHO, COS, HEK 293, BHK, SK-Hep и HepG2; клетки насекомых, например клетки SF9, клетки SF21, клетки S2 и клетки High Five; и дрожжевые клетки, например клетки Saccharomyces или Schizosaccharomyces. В одном варианте реализации изобретения ФфВ может быть экспрессирован в клетках дрожжей, клетках насекомых, клетках птиц, клетках млекопитающих и тому подобное. Например, в клеточной линии человека, клеточной линии хомяка или клеточной линии мыши. В одном конкретном варианте реализации изобретения клеточная линия представляет собой клеточную линию CHO, BHK или HEK. Как правило, клетки млекопитающих, например клетки СНО из стабильной клеточной линии, можно использовать для экспрессии ФфВ по данному изобретению.
[0061] В некоторых вариантах реализации изобретения последовательность нуклеиновой кислоты, содержащая последовательность, которая кодирует ФфВ, может представлять собой вектор. Вектор может быть доставлен вирусом или может быть плазмидой. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая белок, может представлять собой специфичный ген или его биологически функциональную часть. В одном варианте реализации изобретения белок представляет собой, по меньшей мере, биологически активную часть ФфВ. Широкий спектр векторов может быть использован для экспрессии ФфВ и может быть выбран из эукариотических векторов экспрессии. Примеры векторов для экспрессии у эукариот включают: (i) для экспрессии в дрожжах, векторы, такие как pAO, pPIC, pYES, pMET, с использованием промоторов, таких как AOX1, GAP, GAL1, AUG1 и т.д.; (ii) для экспрессии в клетках насекомых, векторы, такие как pMT, pAc5, pIB, pMIB, pBAC и т. д., с использованием промоторов, таких как PH, p10, MT, Ac5, OpIE2, gp64, polh и т. д., и (iii) для экспрессии в клетках млекопитающих, векторы, такие как pSVL, pCMV, pRc/RSV, pcDNA3, pBPV и т. д., и векторы, полученные из вирусных систем, таких как вирус осповакцины, аденоассоциированные вирусы, вирусы герпеса, ретровирусы и т. д., с использованием промоторов таких как CMV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV и β-актин.
[0062] В некоторых вариантах реализации данного изобретения последовательность нуклеиновой кислоты дополнительно содержит другие последовательности, подходящие для контролируемой экспрессии белка, такие как последовательности промотора, энхансеры, TATA-боксы, сайты инициации транскрипции, полилинкеры, сайты рестрикции, поли-A-последовательности, последовательности процессинга белка, селективные маркеры и тому подобное, которые обычно известны специалисту в данной области техники.
[0063] В некоторых вариантах реализации изобретения способы культивирования клеток по изобретению могут включать использование микроносителя. В некоторых вариантах реализации изобретения культуры клеток в соответствии с вариантами реализации изобретения могут быть получены в больших биореакторах в условиях, подходящих для обеспечения больших объемных удельных площадей поверхности культуры для достижения высокой плотности клеток и экспрессии белка. Одним из способов обеспечения таких условий роста является использование микроносителей для культивирования клеток в биореакторах с механическим перемешиванием. Концепция роста клеток на микроносителях была впервые описана van Wezel (van Wezel, A. L., Nature 216:64-5 (1967)) и позволяет прикреплять клетки на поверхности мелких твердых частиц, которые находятся во взвешенном состоянии в среде для выращивания. Эти способы обеспечивают высокое соотношение поверхности к объему и, таким образом, обеспечивают эффективное использование питательных веществ. Кроме того, для экспрессии секретируемых белков в эукариотических клеточных линиях увеличенное соотношение поверхности к объему обеспечивает более высокие уровни секреции и, следовательно, более высокий выход белка в надосадочной жидкости культуры. В конечном итоге, эти способы позволяют легко увеличить масштабы экспрессии эукариотических культур.
[0064] Клетки, экспрессирующие ФфВ, могут быть связаны со сферическим или пористым микроносителем во время роста культуры клеток. Микроноситель может представлять собой микроноситель, выбранным из группы микроносителей на основе декстрана, коллагена, пластика, желатина и целлюлозы и других, как описано в Butler (1988. In: Spier & Griffiths, Animal Cell Biotechnology 3:283-303). Также возможно выращивать клетки до биомассы на сферических микроносителях и пересевать клетки, когда они достигли конечной биомассы ферментера, и до продуцирования экспрессированного белка на пористом микроносителе или наоборот. Подходящие сферические микроносители могут включать микроносители с гладкой поверхностью, такие как Cytodex™ 1, Cytodex™ 2 и Cytode™ 3 (GE Healthcare), и макропористые микроносители, такие как Cytopore™. 1, Cytopore™ 2, Cytoline™ 1, и Cytoline™ 2 (GE Healthcare).
[0065] В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ экспрессируется в клетках, культивируемых в питательной среде для выращивания клеток, которые продуцируют высокомолекулярный рФфВ. Термины «раствор для культивирования клеток», «среда или питательная среда для культивирования клеток» и «надосадочная жидкость клеточной культуры» относятся к аспектам процессов культивирования клеток, обычно хорошо известным в данной области техники. В контексте данного изобретения раствор для культивирования клеток может включать среду для культивирования клеток и надосадочную жидкость клеточной культуры. Среда для культивирования клеток добавляется извне к раствору для культивирования клеток, необязательно вместе с витаминными добавками, чтобы обеспечить питательные вещества и другие компоненты для культивирования клеток, экспрессирующих ФфВ. Надосадочная жидкость клеточной культуры относится к раствору клеточной культуры, содержащему питательные вещества и другие компоненты из среды для культивирования клеток, а также продукты, высвобождаемые, метаболизируемые и/или выделяемые из клеток во время культивирования. В дополнительных вариантах реализации изобретения среда может не содержать животных белков и может быть с определенным химическим составом. Способы приготовления питательных сред не содержащих животных белков и с определенным химическим составом известны в данной области техники, например, в публикации патентов США 2008/0009040 и США 2007/0212770, которые оба включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей, и в частности, для всех идей, касающихся сред для культивирования клеток. Термин «не содержащий белка» и родственные термины относятся к белку, который получен из экзогенного источника или отличается от белка клеток в культуре, которые естественным образом выделяют белки во время роста. В другом варианте реализации изобретения среда для культивирования не содержит полипептидов. В другом варианте реализации изобретения среда для культивирования не содержит сыворотку. В другом варианте реализации изобретения среда для культивирования не содержит животных белков. В другом варианте реализации изобретения среда для культивирования не содержит животных компонентов. В другом варианте реализации изобретения среда для культивирования содержит белок, например, животный белок из сыворотки, такой как эмбриональная телячья сыворотка. В другом варианте реализации изобретения культура содержит рекомбинантные белки, добавленные экзогенно. В другом варианте реализации изобретения белки получены от сертифицированного животного, не содержащего патогенов. Используемый в контексте данного документа термин «с определенным химическим составом» означает, что среда не содержит каких-либо неопределенных добавок, таких как, например, экстракты животных компонентов, органов, желез, растений или дрожжей. Соответственно, каждый компонент среды с определенным химическим составом точно определен. В предпочтительном варианте реализации изобретения среды не содержат животных компонентов и белков.
[0066] В дополнительных вариантах реализации изобретения после очистки от культуры клеток млекопитающих рФVIII восстанавливают перед введением. В дополнительных вариантах реализации изобретения рФфВ обрабатывают фурином до или после восстановления. В дополнительных вариантах реализации изобретения Фурин представляет собой рекомбинантный фурин. В дополнительных вариантах реализации изобретения рФфВ по изобретению не подвергается воздействию ADAMTS13, в результате чего в композициях рФфВ по изобретению присутствуют ультрабольшие рФфВ (то есть содержащие 10 или более субъединиц).
[0067] В конкретных аспектах рФфВ, используемый в способах по данному изобретению, содержится в препарате, содержащем буфер, сахар и/или сахарный спирт (включая, но не ограничиваясь ими, трегалозу и маннит), стабилизатор (такой как глицин) и поверхностно-активное вещество (такое как полисорбат 80). В других вариантах реализации изобретения для препаратов, содержащих рФVIII, препарат может дополнительно включать натрий, гистидин, кальций и глутатион.
[0068] В одном аспекте препараты, содержащие рФфВ, лиофилизируют перед введением. Лиофилизация проводится с использованием способов, известных в данной области техники, и должна быть оптимизирована для разрабатываемой композиции [Tang et al., Pharm Res. 21: 191-200. (2004) и Chang et al., Pharm Res. 13:243-9 (1996)].
[0069] Способы приготовления фармацевтических препаратов могут включать одну или более из следующих стадий: добавление стабилизирующего агента, как описано в данном документе, к указанной смеси перед лиофилизацией, добавление, по меньшей мере, одного агента, выбранного из наполнителя, агента, регулирующего осмолярность, и поверхностно-активного вещества, как описано в данном документе для каждого из них, к указанной смеси до лиофилизации. Лиофилизированный препарат в одном аспекте, по меньшей мере, состоит из одного или более буфера, наполнителя и стабилизатора. В этом аспекте полезность поверхностно-активного вещества оценивается и выбирается в тех случаях, когда возникает проблема агрегации на стадии лиофилизации или во время восстановления. Подходящий буферный агент включен для поддержания препарата в стабильных зонах рН во время лиофилизации.
[0070] Стандартная практика восстановления для лиофилизированного материала заключается в добавлении объема чистой воды или стерильной воды для инъекций (воды д/и) (обычно эквивалентного объему, удаленному во время лиофилизации), хотя разбавленные растворы антибактериальных агентов иногда используются при производстве фармацевтических препаратов для парентеральное введение [Chen, Drug Development and Industrial Pharmacy, 18:1311-1354 (1992)]. Соответственно, предложены способы получения восстановленных рекомбинантных композиций ФфВ, включающие стадию добавления раствора для разведения к лиофилизированной рекомбинантной композиции ФфВ по изобретению.
[0071] Лиофилизированный материал может быть восстановлен в виде водного раствора. Разнообразные водные носители, например, стерильная вода для инъекций, вода с консервантами для многократного использования или вода с подходящими количествами поверхностно-активных веществ (например, водная суспензия, которая содержит активное соединение в смеси с эксципиентами, подходящими для производства водных суспензии). В различных аспектах такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например, но не ограничиваясь этим, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты представляют собой природного происхождения фосфатид, например, но не ограничиваясь этим, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, но не ограничиваясь этим, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью например, но не ограничиваясь этим, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот, и гекситом, такой как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситоловых ангидридов, например, но не ограничиваясь этим, полиэтилен сорбитанмоноолеат. В различных аспектах водные суспензии также содержат один или более консервантов, например, но не ограничиваясь этим, этил или н-пропил, п-гидроксибензоат.
[0072] В некоторых вариантах реализации изобретения композиции по данному изобретению представляют собой жидкие препараты для введения с использованием шприца или другого сосуда для хранения. В дополнительных вариантах реализации изобретения эти жидкие препараты получают из лиофилизированного материала, описанного в данном документе, восстановленного в виде водного раствора.
[0073] В дополнительном аспекте композиции по изобретению дополнительно содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей. Фразы «фармацевтически» или «фармакологически» приемлемые относятся к молекулярным веществам и композициям, которые являются стабильными, ингибируют деградацию белка, такую как образование продуктов агрегации и распада белка, и, кроме того, не вызывают аллергических или других нежелательных явлений при введении с использованием способов, хорошо известных в данной области техники, как описано ниже. «Фармацевтически приемлемые носители» включают любые и все клинически полезные растворители, дисперсионные среды, оболочки, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и тому подобное, включая агенты, описанные выше.
Производство Рекомбинантного ФфВ
[0074] Свободный зрелый рекомбинантный фактор фон Виллебранда (рФфВ) по данному изобретению может быть получен рекомбинантно. Специалисту в данной области техники будут понятны полезные способы экспрессии рекомбинантного белка в клетке-хозяине. В некоторых случаях способ включает в себя экспрессию последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей рФфВ, в клетке-хозяине, такой как клетке CHO, и культивирование полученной клетки-хозяина при определенных условиях для получения рФфВ, препро-ФфВ, про- ФфВ и тому подобное.
[0075] В некоторых вариантах реализации изобретения последовательность нуклеиновой кислоты, содержащая последовательность, которая кодирует ФфВ, может представлять собой вектор экспрессии. Вектор может быть доставлен вирусом или может быть плазмидой. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая белок, может представлять собой специфичный ген или его биологически функциональную часть. В одном варианте реализации изобретения белок представляет собой, по меньшей мере, биологически активную часть ФфВ. Последовательность нуклеиновой кислоты может дополнительно содержать другие последовательности, подходящие для контролируемой экспрессии белка, такие как последовательности промотора, энхансеры, TATA-боксы, сайты инициации транскрипции, полилинкеры, сайты рестрикции, поли-A-последовательности, последовательности процессинга белка, селективные маркеры и тому подобное, которые обычно известны специалисту в данной области техники.
[0076] Широкий спектр векторов может быть использован для экспрессии ФфВ и может быть выбран из эукариотических векторов экспрессии. Примеры векторов для экспрессии у эукариот включают: (i) для экспрессии в дрожжах, векторы, такие как pAO, pPIC, pYES, pMET, с использованием промоторов, таких как AAOX1, GAP, GAL1, AUG1 и т.д.; (ii) для экспрессии в клетках насекомых, векторы, такие как pMT, pAc5, pIB, pMIB, pBAC и т. д., с использованием промоторов, таких как PH, p10, MT, Ac5, OpIE2, gp64, polh и т. д., и (iii) для экспрессии в клетках млекопитающих, векторы, такие как pSVL, pCMV, pRc/RSV, pcDNA3, pBPV и т. д., и векторы, полученные из вирусных систем, таких как вирус осповакцины, аденоассоциированные вирусы, вирусы герпеса, ретровирусы и т. д., с использованием промоторов таких как CMV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV и β-актин.
[0077] В некоторых аспектах рФфВ, используемый в способах по данному изобретению, получают путем экспрессии в культуре клеток млекопитающих с использованием способов, известных в данной области. В конкретных вариантах реализации изобретения культура клеток млекопитающих включает клетки CHO. В дополнительных вариантах реализации изобретения рФфВ коэкспрессируется с рекомбинантным Фактором VIII (рФVIII) в той же культуре. В таких вариантах реализации изобретения рФфВ и рФVIII очищают вместе (совместно очищают) или отдельно, используя способы, известные в данной области техники. В других вариантах реализации изобретения рФфВ экспрессируется в культуре, которая не содержит рФVIII.
[0078] В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ экспрессируется и выделяется из подходящей эукариотической системы-хозяина. Примеры эукариотических клеток включают, но не ограничиваются ими, клетки млекопитающих, такие как CHO, COS, HEK 293, BHK, SK-Hep и HepG2; клетки насекомых, например клетки SF9, клетки SF21, клетки S2 и клетки High Five; и дрожжевые клетки, например клетки Saccharomyces или Schizosaccharomyces. В одном варианте реализации изобретения ФфВ может быть экспрессирован в клетках дрожжей, клетках насекомых, клетках птиц, клетках млекопитающих и тому подобное. Например, в клеточной линии человека, клеточной линии хомяка или клеточной линии мыши. В одном конкретном варианте реализации изобретения клеточная линия представляет собой клеточную линию CHO, BHK или HEK. Как правило, клетки млекопитающих, например клетки СНО из стабильной клеточной линии, можно использовать для экспрессии ФфВ по данному изобретению. В некоторых случаях белок ФфВ экспрессируется и выделяется из системы экспрессии клеток СНО.
[0079] ФфВ может быть получен в системе культивирования клеток или в соответствии с любым способом культивирования клеток, известным специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах реализации изобретения культуры клеток могут быть получены в больших биореакторах в условиях, подходящих для обеспечения больших объемных удельных площадей поверхности культуры для достижения высокой плотности клеток и экспрессии белка. Одним из способов обеспечения таких условий роста является использование микроносителей для культивирования клеток в биореакторах с механическим перемешиванием. Концепция роста клеток на микроносителях была впервые описана van Wezel (van Wezel, A. L., Nature, 1967, 216:64-5) и позволяет прикреплять клетки на поверхности мелких твердых частиц, которые находятся во взвешенном состоянии в среде для выращивания. Эти способы обеспечивают высокое соотношение поверхности к объему и, таким образом, обеспечивают эффективное использование питательных веществ. Кроме того, для экспрессии секретируемых белков в эукариотических клеточных линиях увеличенное соотношение поверхности к объему обеспечивает более высокие уровни секреции и, следовательно, более высокий выход белка в надосадочной жидкости культуры. В конечном итоге, эти способы позволяют легко увеличить масштабы экспрессии эукариотических культур.
[0080] Клетки, экспрессирующие ФфВ, могут быть связаны со сферическим или пористым микроносителем во время роста культуры клеток. Микроноситель может представлять собой микроноситель, выбранным из группы микроносителей на основе декстрана, коллагена, пластика, желатина и целлюлозы и других, как описано в Butler (1988. In: Spier & Griffiths, Animal Cell Biotechnology 3:283-303). Также возможно выращивать клетки до биомассы на сферических микроносителях и пересевать клетки, когда они достигли конечной биомассы ферментера, и до продуцирования экспрессированного белка на пористом микроносителе или наоборот. Подходящие сферические микроносители могут включать микроносители с гладкой поверхностью, такие как Cytodex™ 1, Cytodex™ 2 и Cytode™ 3 (GE Healthcare), и макропористые микроносители, такие как Cytopore™ 1, Cytopore™ 2, Cytoline™ 1, и Cytoline™ 2 (GE Healthcare).
[0081] В дополнительном варианте реализации изобретения пропептид ФфВ отщепляется от незрелого ФфВ in vitro посредством воздействия фурина на про-ФфВ. В некоторых вариантах реализации изобретения фурин, используемый для расщепления пропептида, представляет собой рекомбинантный фурин.
[0082] В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ экспрессируется в клетках, культивируемых в питательной среде для выращивания клеток, которые продуцируют высокомолекулярный рФфВ. Термины «раствор для культивирования клеток», «среда или питательная среда для культивирования клеток» и «надосадочная жидкость клеточной культуры» относятся к аспектам процессов культивирования клеток, обычно хорошо известным в данной области техники. В контексте данного изобретения раствор для культивирования клеток может включать среду для культивирования клеток и надосадочную жидкость клеточной культуры. Среда для культивирования клеток добавляется извне к раствору для культивирования клеток, необязательно вместе с витаминными добавками, чтобы обеспечить питательные вещества и другие компоненты для культивирования клеток, экспрессирующих ФфВ. Надосадочная жидкость клеточной культуры относится к раствору клеточной культуры, содержащему питательные вещества и другие компоненты из среды для культивирования клеток, а также продукты, высвобождаемые, метаболизируемые и/или выделяемые из клеток во время культивирования. В дополнительных вариантах реализации изобретения среда может не содержать животных белков и может быть с определенным химическим составом. Способы приготовления питательных сред не содержащих животных белков и с определенным химическим составом известны в данной области техники, например, в публикации патентов США 2006/0094104, США 2007/0212770 и США 2008/0009040, которые включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей, и в частности, для всех идей, касающихся сред для культивирования клеток. Термин «не содержащий белка» и родственные термины относятся к белку, который получен из экзогенного источника или отличается от белка клеток в культуре, которые естественным образом выделяют белки во время роста. В другом варианте реализации изобретения среда для культивирования не содержит полипептидов. В другом варианте реализации изобретения среда для культивирования не содержит сыворотку. В другом варианте реализации изобретения среда для культивирования не содержит животных белков. В другом варианте реализации изобретения среда для культивирования не содержит животных компонентов. В другом варианте реализации изобретения среда для культивирования содержит белок, например, животный белок из сыворотки, такой как эмбриональная телячья сыворотка. В другом варианте реализации изобретения культура содержит рекомбинантные белки, добавленные экзогенно. В другом варианте реализации изобретения белки получены от сертифицированного животного, не содержащего патогенов. Используемый в контексте данного документа термин «с определенным химическим составом» означает, что среда не содержит каких-либо неопределенных добавок, таких как, например, экстракты животных компонентов, органов, желез, растений или дрожжей. Соответственно, каждый компонент среды с определенным химическим составом точно определен. В предпочтительном варианте реализации изобретения среда не содержат животных компонентов и белков.
[0083] В некоторых вариантах реализации изобретения культура клеток, экспрессирующих ФфВ, может поддерживаться в течение, по меньшей мере, около 7 дней или, по меньшей мере, около 14 дней, 21 дня, 28 дней или, по меньшей мере, около 5 недель, 6 недель, 7 недель или, по меньшей мере, около 2 месяцев или 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 месяцев или дольше. Плотность клеток, при которой поддерживается клеточная культура для производства рекомбинантного белка ФфВ, будет зависеть от условий культивирования и среды, используемой для экспрессии белка. Специалист в данной области легко сможет определить оптимальную плотность клеток для культуры клеток, продуцирующих ФфВ. В одном варианте реализации изобретения культуру поддерживают при плотности клеток от около 0,5х106 до 4х107 клеток/мл в течение длительного периода времени. В других вариантах реализации изобретения плотность клеток поддерживается при концентрации от около 1,0х106 до около 1,0х107 клеток/мл в течение длительного периода времени. В других вариантах реализации изобретения плотность клеток поддерживается при концентрации от около 1,0х106 до около 4,0х106 клеток/мл в течение длительного периода времени. В других вариантах реализации изобретения плотность клеток поддерживается при концентрации от около 1,0х106 до около 4,0х106 клеток/мл в течение длительного периода времени. В других вариантах реализации изобретения плотность клеток может поддерживаться при концентрации от около 2,0х106 до около 4,0х106, или от около 1,0х106 до около 2,5х106, или от около 1,5х106 до около 3,5х106, или в любом другом подобном диапазоне, в течение длительного периода времени. После соответствующего времени в клеточной культуре, рФфВ может быть выделен из системы экспрессии с использованием способов, известных в данной области техники.
[0084] В конкретном варианте реализации изобретения плотность клеток в стабильной клеточной культуре для продуцирования рФфВ поддерживается при концентрации не более 2,5×106 клеток/мл в течение длительного периода. В других конкретных вариантах реализации изобретения плотность клеток поддерживается на уровне не более 2,0×106 клеток/мл, 1,5×106 клеток/мл, 1,0×106 клеток/мл, 0,5×106 клеток/мл или менее. В одном варианте реализации изобретения плотность клеток поддерживается на уровне от 1,5×106 клеток/мл до 2,5×106 клеток/мл.
[0085] В одном варианте реализации культур клеток, описанных выше, раствор для культивирования клеток содержит добавку к питательной среде, содержащую медь. Такие растворы для культивирования клеток описаны, например, в патенте США № 8,852,888 и патенте США № 9,409,971, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, относящихся к способам культивирования клеток и композициям для получения рекомбинантного ФфВ.
[0086] Полинуклеотидная и аминокислотная последовательности препро-ФфВ представлены в SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:2 соответственно и доступны по номерам доступа GenBank NM_000552 (Homo sapiens von Willebrand factor (VWF) mRNA) и NP_000543, соответственно. Аминокислотная последовательность, соответствующая зрелому белку ФфВ, представлена в SEQ ID NO: 3 (соответствует аминокислотам 764-2813 аминокислотной последовательности препро-ФфВ полной длины). В некоторых вариантах реализации изобретения ФфВ имеет, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, по меньшей мере, 96%, по меньшей мере, 97%, по меньшей мере, 98%, по меньшей мере, 99% или, по меньшей мере, 100% идентичности относительно последовательности SEQ ID NO:3. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ согласно изобретению имеет, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, по меньшей мере, 96%, по меньшей мере, 97%, по меньшей мере, 98%, по меньшей мере, 99% или, по меньшей мере, 100% идентичности относительно последовательности SEQ ID NO:3. См., например, патент США № 8,597,910, публикацию патента США № 2016/0129090, а также Фиг. 6.
[0087] Одна форма полезного рФфВ обладает, по меньшей мере, свойством in vivo-стабилизации, например, может связывать, по меньшей мере, одну молекулу Фактора VIII (ФVIII) и, необязательно, имеет профиль гликозилирования, который является фармакологически приемлемым. Его конкретные примеры включают ФфВ без домена A2, таким образом, устойчивый к протеолизу (Lankhof et al., Thromb. Haemost. 77: 1008-1013, 1997) и фрагмент ффВ от Val 449 до Asn 730, включающий гликопротеин-lb-связывающий домен и сайты связывания для коллагена и гепарина (Pietu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 164: 1339-1347, 1989). Определение способности ФфВ стабилизировать, по меньшей мере, одну молекулу ФVIII, в одном аспекте, проводят у млекопитающих с дефицитом ФфВ в соответствии со способами, известными в данной области техники.
[0088] РффВ по данному изобретению может быть получен любым способом, известным в данной области техники. Один конкретный пример раскрыт в WO 86/06096, опубликованном 23 октября 1986 г., и в заявке на патент США № 07/559509, поданной 23 июля 1990 г., которая включена в данный документ посредством ссылки в отношении способов получения рекомбинантного ФфВ. Таким образом, в данной области техники известны способы (i) получения рекомбинантной ДНК с помощью генной инженерии, например, посредством обратной транскрипции РНК и/или амплификации ДНК, (ii) введения рекомбинантной ДНК в прокариотические или эукариотические клетки путем трансфекции, например, посредством электропорации или микроинъекции, (iii) культивирования трансформированных клеток, например, стабильное или периодическое, (iv) экспрессии ФфВ, например, конститутивно или при индукции, и (v) выделение ФфВ, например, из культуральной среды или путем сбора трансформированных клеток для получения (vi) очищенного рФфВ, например, с помощью анионообменной хроматографии или аффинной хроматографии. В одном аспекте рекомбинантный ФфВ получают в трансформированных клетках-хозяевах с использованием способов рекомбинантной ДНК, хорошо известных в данной области техники. Например, последовательности, кодирующие полипептид, могут быть вырезаны из ДНК с использованием подходящих рестрикционных ферментов. Альтернативно, молекула ДНК, в другом аспекте, синтезируется с использованием способов химического синтеза, таких как фосфорамидитный способ. Кроме того, в еще одном аспекте, используется комбинация этих подходов.
[0089] Изобретение также предоставляет векторы, кодирующие полипептиды по изобретению в соответствующем хозяине. Вектор содержит полинуклеотид, который кодирует полипептид, функционально связанный с соответствующими последовательностями контроля экспрессии. Способы осуществления этого оперативного связывания либо до, либо после того, как полинуклеотид вставлен в вектор, хорошо известны. Последовательности контроля экспрессии включают в себя промоторы, активаторы, энхансеры, операторы, сайты связывания рибосом, старт-сигналы, стоп-сигналы, кап-сигналы, сигналы полиаденилирования и другие сигналы, связанные с контролем транскрипции или трансляции. Полученный вектор, содержащий полинуклеотид, используется для трансформации подходящего хозяина. Эта трансформация может быть выполнена с использованием способов, хорошо известных в данной области техники.
[0090] Любые из большого количества доступных и хорошо известных клеток-хозяев используются в практике данного изобретения. Выбор конкретного хозяина зависит от ряда факторов, признанных в данной области техники, включая, например, совместимость с выбранным вектором экспрессии, токсичность пептидов, кодируемых молекулой ДНК, скорость трансформации, легкость восстановления пептидов, характеристики экспрессии, биобезопасность и стоимость. Баланс этих факторов должен быть достигнут при понимании того, что не все клетки-хозяева одинаково эффективны для экспрессии определенной последовательности ДНК. В рамках этих общих руководящих принципов полезные клетки-хозяева микроорганизмов включают, но не ограничиваются ими, клетки бактерий, дрожжей и других грибов, клетки насекомых, растений, клетки млекопитающих (включая человека) в культуре или других хозяев, известных в данной области техники.
[0091] Трансформированные клетки-хозяева культивируют в обычных условиях ферментации, таким образом экспрессируются желаемые соединения. Такие условия ферментации хорошо известны в данной области техники. В конце, полипептиды очищают от культуральной среды или самих клеток-хозяев способами, хорошо известными в данной области техники.
[0092] В зависимости от клетки-хозяина, используемой для экспрессии соединения по изобретению, углеводные (олигосахаридные) группы необязательно присоединяются к сайтам, которые, как известно, являются сайтами гликозилирования в белках. Как правило, O-связанные олигосахариды присоединяются к остаткам серина (Ser) или треонина (Thr), тогда как N-связанные олигосахариды присоединяются к остаткам аспарагина (Asn), когда они являются частью последовательности Asn-X-Ser/Thr, где X может быть любой аминокислотой, кроме пролина. Х предпочтительно представляет собой одну из 19 встречающихся в природе аминокислот, не считая пролина. Структуры N-связанных и O-связанных олигосахаридов и остатков сахара, обнаруженных в каждом типе, различны. Одним типом сахара, который обычно встречается как на N-связанных, так и на O-связанных олигосахаридах, является N-ацетилнейраминовая кислота (называемая сиаловой кислотой). Сиаловая кислота обычно является концевым остатком как N-связанных, так и O-связанных олигосахаридов и, в силу своего отрицательного заряда, в одном аспекте, придает кислотные свойства гликозилированному соединению. Такие сайты могут быть включены в линкер соединений по данному изобретению и предпочтительно гликозилированы клеткой во время рекомбинантной продукции полипептидных соединений (например, в клетках млекопитающих, таких как CHO, BHK, COS). В других аспектах, такие сайты гликозилируются с помощью синтетических или полусинтетических процедур, известных в данной области техники.
[0093] В некоторых вариантах реализации изобретения сиализацию (также называемую сиалилированием) можно проводить на колонке как часть процедур очистки, описанных в данном документе (включая способы анионного обмена, катионного обмена, эксклюзионную хроматографию по размеру и/или иммуноаффинную хроматографию). В некоторых вариантах реализации изобретения сиалилирование приводит к повышенной стабильности рФфВ по сравнению с рФфВ, который не подвергался сиалилированию. В некоторых вариантах реализации изобретения сиалилирование приводит к повышенной стабильности рФфВ в кровотоке (например, после введения субъекту) по сравнению с рФфВ, который не подвергался сиалилированию. В некоторых вариантах реализации изобретения повышенная стабильность сиалилированного рФфВ приводит к увеличению на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более по сравнению с рФфВ, который не подвергался сиалилированию. В некоторых вариантах реализации изобретения сиалилирование приводит к увеличению периода полувыведения для рФфВ по сравнению с рФфВ, который не подвергался сиалилированию. В некоторых вариантах реализации изобретения сиалилирование приводит к увеличению периода полувыведения рФфВ в кровотоке (например, после введения субъекту) по сравнению с рФфВ, который не подвергался сиалилированию. В некоторых вариантах реализации изобретения увеличенный период полувыведения сиалилированного рФфВ приводит к увеличению на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более по сравнению с рФфВ, который не подвергался сиалилированию. В некоторых вариантах реализации изобретения увеличенный период полувыведения сиалилированного рФфВ приводит к рФфВ, который стабилен в кровотоке в течение 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 6 часов, 12 часов, 24 часов или более (например, после введения субъекту) по сравнению с рФфВ, который не подвергался сиалилированию. В некоторых вариантах сиалилирование увеличивает количество 2,3-сиалилирования и/или 2,6-сиалилирования. В некоторых вариантах реализации изобретения сиалилирование усиливают добавлением 2,3-сиалилтрансферазы и/или 2,6-сиалилтрансферазы и CMP-NANA (натриевой соли цитидин-5'-монофосфо-N-ацетилнейраминовой кислоты) в качестве дополнительной стадии обработки буфером. В некоторых вариантах реализации изобретения сиалилирование усиливают добавлением 2,3-сиалилтрансферазы и CMP-NANA (натриевой соли цитидин-5'-монофосфо-N-ацетилнейраминовой кислоты) в качестве дополнительной стадии обработки буфером. В некоторых вариантах реализации изобретения 2,3-сиалилирование усиливают добавлением 2,3-сиалилтрансферазы и CMP-NANA (натриевой соли цитидин-5'-монофосфо-N-ацетилнейраминовой кислоты) в качестве дополнительной стадии обработки буфером.
[0094] В некоторых вариантах реализации изобретения 2,6-сиалилирование усиливают добавлением 2,6-сиалилтрансферазы и CMP-NANA (натриевой соли цитидин-5'-монофосфо-N-ацетилнейраминовой кислоты) в качестве дополнительной стадии обработки буфером. В некоторых вариантах реализации изобретения 2,3-сиалилирование и/или 2,6-сиалилирование усиливают добавлением 2,3-сиалилтрансферазы и/или 2,6-сиалилтрансферазы и CMP-NANA (натриевой соли цитидин-5'-монофосфо-N-ацетилнейраминовой кислоты) в качестве дополнительной стадии обработки буфером. В некоторых вариантах реализации изобретения CMP-NANA химически или ферментативно модифицирован для переноса модифицированной сиаловой кислоты в потенциально свободное положение. В некоторых вариантах реализации изобретения сиалилирование выполняют путем нанесения рФфВ на смолу, промывания одним или несколькими буферами, как описано в данном документе, для удаления нежелательных примесей, применения одного или нескольких буферов, содержащих сиалилтрансферазу и CMP-NANA, в условиях, которые допускают дополнительное сиалилирование, и промывания одним или более буферов для истощения избытка реагентов сиалилирования, и элюирования одним или несколькими буферами улучшенного рФфВ (например, рФфВ с увеличенным сиалилированием). В некоторых вариантах реализации изобретения процесс сиалилирования выполняют как часть способа катионного обмена, способа анионного обмена, способа эксклюзионной хроматографии по размеру или способа иммуноаффинной очистки, как описано в данном документе.
[0095] Альтернативно, соединения получают синтетическими способами, используя, например, способы твердофазного синтеза. Подходящие способы хорошо известны в данной области техники и включают способы, описанные в Merrifield (1973), Chem. Polypeptides, pp. 335-61 (Katsoyannis and Panayotis eds.); Merrifield (1963), J. Am. Chem. Soc. 85: 2149; Davis et al. (1985), Biochem. Intl. 10: 394-414; Stewart and Young (1969), Solid Phase Peptide Synthesis; U.S. Pat. No. 3,941,763; Finn et al. (1976), The Proteins (3rd ed.) 2: 105-253; и Erickson et al. (1976), The Proteins (3rd ed.) 2: 257-527 '. Твердофазный синтез является предпочтительным способом получения отдельных пептидов, поскольку он является наиболее экономически эффективным способом получения небольших пептидов.
[0096] Фрагменты, варианты и аналоги ФфВ могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фрагменты полипептида могут быть получены с использованием, но не ограничиваясь этим, ферментативного расщепления (например, трипсина, химотрипсина), а также с использованием рекомбинантных средств для получения полипептидных фрагментов, имеющих специфическую аминокислотную последовательность. Могут быть получены полипептидные фрагменты, содержащие область белка, обладающую определенной активностью, такую как домен мультимеризации или любой другой идентифицируемый домен ффВ, известный в данной области техники.
[0097] Способы получения аналогов полипептидов также хорошо известны. Аналоги аминокислотной последовательности полипептида могут быть аналогами замены, инсерции, добавления или делеции. Аналоги делеции, включая фрагменты полипептида, лишены одного или нескольких остатков нативного белка, которые не являются необходимыми для функциональной или иммуногенной активности. Аналоги инсерции включают добавление, например, аминокислот(ты) в неконцевой точке в полипептиде. Этот аналог может включать, например и не ограниваясь этим, инсерцию иммунореактивного эпитопа или просто одного остатка. Аналоги добавления, включая фрагменты полипептида, включают добавление одной или более аминокислот на одном или обоих концах белка и включают, например, слитые белки. Комбинации вышеупомянутых аналогов также рассматриваются.
[0098] Аналоги замены обычно меняют одну аминокислоту дикого типа на другую в одном или нескольких сайтах белка и могут быть предназначены для модуляции одного или нескольких свойств полипептида без полной потери других функций или свойств. В одном аспекте, замены представляют собой консервативные замены. «Консервативная аминокислотная замена» представляет собой замену аминокислоты аминокислотой, имеющей боковую цепь или подобный химический характер. Подобные аминокислоты для проведения консервативных замен включают аминокислоты, имеющие кислую боковую цепь (глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту); основную боковую цепь (аргинин, лизин, гистидин); полярную амидную боковая цепь (глутамин, аспарагин); гидрофобную алифатическую боковую цепь (лейцин, изолейцин, валин, аланин, глицин); ароматическую боковую цепь (фенилаланин, триптофан, тирозин); маленькую боковую цепь (глицин, аланин, серин, треонин, метионин); или алифатическую гидроксильную боковую цепь (серин, треонин).
[0099] В одном аспекте аналоги являются в основном гомологичными или в основном идентичными рекомбинантному ФфВ, из которого они получены. Аналоги включают те, которые сохраняют, по меньшей мере, некоторую биологическую активность полипептида дикого типа, например активность свертывания крови.
[00100] Рассматриваемые варианты полипептидов включают, но не ограничиваются ими, полипептиды, химически модифицированные такими способами, как убиквитинирование, гликозилирование, включая полисиалирование (или полисиалилирование), конъюгацию с терапевтическими или диагностическими агентами, введение метки, присоединение ковалентного полимера, такое как пегилирование (дериватизация с полиэтиленгликолем), введение неподдающихся гидролизу связей, и инсерцию или замену химическим синтезом аминокислот, таких как орнитин, которые обычно не встречаются в белках человека. Варианты сохраняют одинаковые или в основном одинаковые связывающие свойства немодифицированных молекул по данному изобретению. Такая химическая модификация может включать прямое или косвенное (например, через линкер) присоединение агента к полипептиду ФфВ. В случае непрямого присоединения предполагается, что линкер может быть гидролизуемым или негидролизуемым.
[00101] Получение аналогов пегилированного полипептида в одном аспекте включает стадии (а) взаимодействия полипептида с полиэтиленгликолем (таким как реакционноспособный сложный эфир или производное альдегида ПЭГ) в условиях, при которых полипептид связывающей конструкции становится связанным с одной или более группами ПЭГ, и (b) получение продукта(ов) реакции. Как правило, оптимальные условия реакции ацилирования определяются на основе известных параметров и желаемого результата. Например, чем больше соотношение ПЭГ: белок, тем больше процентное содержание полипегилированного продукта. В некоторых вариантах реализации изобретения связывающая конструкция имеет один фрагмент ПЭГ на N-конце. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) может быть присоединен к фактору свертывания крови, чтобы, например, обеспечить более длительный период полувыведения in vivo. Группа ПЭГ может иметь любую подходящую молекулярную массу и быть линейной или разветвленной. Средняя молекулярная масса ПЭГ составляет от около 2 килоДальтон («кДа») до около 100 кДа, от около 5 кДа до около 50 кДа или от около 5 кДа до около 10 кДа. В некоторых аспектах группы ПЭГ присоединяются к фактору свертывания крови посредством ацилирования или восстановительного алкилирования через природную или сконструированную функциональную группу в фрагменте ПЭГ (например, альдегидную, амино, тиольную или сложноэфирную группу) с функциональной группой в факторе свертывания крови (например, альдегидной, амино- или сложноэфирной группой) или посредством любого другого способа, известного в данной области техники.
[00102] Способы получения полисиалилированного полипептида описаны в публикации патента США 20060160948, Fernandes et Gregoriadis; Biochim. Biophys. Acta 1341: 26-34, 1997, и Saenko et al., Haemophilia 12:42-51, 2006. Вкратце, раствор коломиновой кислоты (КК), содержащий 0,1 М NaIO4, перемешивают в темноте при комнатной температуре для окисления КК. Активированный раствор КК диализируют, например, 0,05 М натрий-фосфатным буфером, рН 7,2 в темноте, и этот раствор добавляют к раствору рФфВ и инкубируют в течение 18 ч при комнатной температуре в темноте при осторожном встряхивании. Свободные реагенты необязательно отделяют от конъюгата рФфВ-полисиаловой кислоты, например, ультрафильтрацией/диафильтрацией. Конъюгация рФфВ с полисиаловой кислотой достигается с использованием глутаральдегида в качестве сшивающего реагента (Migneault et al., Biotechniques 37: 790-796, 2004).
[00103] Также предполагается, что в другом аспекте полипептиды пре-ФфВ и про-ФфВ обеспечат терапевтическое преимущество в композициях по настоящему данному изобретению. Например, в патенте США № 7005502 описан фармацевтический препарат, содержащий значительные количества про-ФфВ, который индуцирует образование тромбина in vitro. В дополнение к рекомбинантным, биологически активным фрагментам, вариантам или другим аналогам встречающегося в природе зрелого ФфВ данное изобретение предусматривает использование рекомбинантных биологически активных фрагментов, вариантов или аналогов препро-ФфВ (изложенных в SEQ ID NO:2) или про-ФфВ полипептидов (аминокислотные остатки с 23 по 764 SEQ ID NO:2) в препаратах, описанных в данном документе.
[00104] Полинуклеотиды, кодирующие фрагменты, варианты и аналоги, могут быть легко получены специалистом в данной области техники для кодирования биологически активных фрагментов, вариантов или аналогов встречающейся в природе молекулы, которые обладают такой же или сходной биологической активностью, что и встречающаяся в природе молекула. В различных аспектах эти полинуклеотиды получают с использованием способов ПЦР, ферментативного расщепления/лигирования молекулы, кодирующей ДНК, и тому подобного. Таким образом, специалист в данной области техники сможет генерировать единичные базовые изменения в цепи ДНК, чтобы привести к измененному кодону и миссенс-мутации, используя любой способ, известный в данной области техники, включая, но не ограничиваясь им, сайт-специфический мутагенез. Используемое в контексте данного документа выражение «умеренно жесткие условия гибридизации» означает, например, гибридизацию при 42°С в 50% формамиде и промывание при 60°С в 0,1 × SSC, 0,1% SDS. Специалистам в данной области технике понятно, что изменение в этих условиях происходит в зависимости от длины и содержания нуклеотидного основания GC в последовательностях, которые должны быть гибридизованы. Стандартные формулы в данной области техники подходят для определения точных условий гибридизации. См. Sambrook et al., 9.47-9.51 in Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York (1989).
ФфВ Mультимеры
[00105] Оценка количества и процентного содержания мультимеров рФфВ может проводиться с использованием способов, известных в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, способы с использованием электрофореза и эксклюзионной хроматографии для разделения мультимеров ФфВ по размеру, например, как обсуждалось Cumming et al., (J Clin Pathol., 1993 May; 46(5): 470-473, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с оценкой мультимеров ФфВ). Такие подходы могут дополнительно включать способы иммуноблоттинга (такие как Вестерн-Блот), в которых гель иммуноблоттируется с радиоактивно меченным антителом против ФфВ с последующим хемилюминесцентным детектированием (см., например, Wen et al., J. Clin. Lab. Anal., 1993, 7: 317-323, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с оценкой мультимеров ФфВ). Дополнительные анализы для ФфВ включают анализ Антигена ФфВ (ФфВ:Аг), Ристоцетин-Кофакторной активности ФфВ (ФфВ:РКо) и Коллаген-Связывающей Активности ФфВ (ФфВ:КСА), которые часто используются для диагностики и классификации болезни фон Виллебранда. (см., например, Favaloro et al., Pathology, 1997, 29(4): 341-456; Sadler, JE, Annu Rev Biochem, 1998, 67:395-424; и Turecek et al., Semin Thromb Hemost, 2010, 36:510-521, которые включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с оценкой мультимеров ФфВ). В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ, полученный с использованием данных способов, включает в себя любой паттерн мультимера, присутствующий в загружаемом образце рФфВ. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ, полученный с использованием данных способов, включает физиологически встречающиеся паттерны мультимеров, а также паттерны ультрабольших ФфВ-мультимеров.
Исследования ФфВ
[00106] При первичном гемостазе ФфВ служит мостиком между тромбоцитами и специфическими компонентами внеклеточного матрикса, такими как коллаген. Биологическая активность ФфВ в этом процессе может быть измерена с помощью различных исследований in vitro (Turecek et al., Semin Thromb Hemost, 2010, 36: 510-521).
[00107] Анализ Ристоцетин-Кофакторной активности ФфВ (ФфВ:РКо) основан на агглютинации свежих или фиксированных формалином тромбоцитов, индуцированной антибиотиком ристоцетином в присутствии ФфВ. Степень агглютинации тромбоцитов зависит от концентрации ФфВ и может быть измерена турбидиметрическим способом, например, с использованием агрегометра (Weiss et al., J. Clin. Invest., 1973, 52: 2708-2716; Macfarlane et al., Thromb. Diath. Haemorrh., 1975, 34: 306-308). В соответствии с данным документом, специфическая Ристоцетин-Кофакторная активность ФфВ (ФфВ:РКо) по данному изобретению, как правило, описывается в единицах мЕд/мкг ФфВ, измеренных с использованием анализов in vitro.
[00108] В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ, очищенный в соответствии со способами по данному изобретению обладает специфической активностью, по меньшей мере, около 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 32,5, 35, 37,5, 40, 42,5, 45, 47,5, 50, 52,5, 55, 57,5, 60. , 62,5, 65, 67,5, 70, 72,5, 75, 77,5, 80, 82,5, 85, 87,5, 90, 92,5, 95, 97,5, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 или более мЕд/мкг. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ, используемый в описанных в данном документе способах, обладает специфической активностью от 20 мЕд/мкг до 150 мЕд/мкг. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ обладает специфической активностью от 30 мЕд/мкг до 120 мЕд/мкг. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ обладает специфической активностью от 40 мЕд/мкг до 90 мЕд/мкг. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ обладает специфической активностью, выбранной из вариаций от 1 до 133, приведенных ниже в Таблице 3.
Таблица 3. Типовые варианты реализации изобретения по специфической активности рФфВ обнаруженной в композициях и использованной в способах, представленных в данном документе.
(мЕд/мкг) | (мЕд/мкг) | (мЕд/мкг) | (мЕд/мкг) | ||||
20 | Вар. 1 | 110 | Вар. 35 | 40-150 | Вар. 68 | 70-120 | Вар. 101 |
22,5 | Вар. 2 | 115 | Вар. 36 | 40-140 | Вар. 69 | 70-110 | Вар. 102 |
25 | Вар. 3 | 120 | Вар. 37 | 40-130 | Вар. 70 | 70-100 | Вар. 103 |
27,5 | Вар. 4 | 125 | Вар. 38 | 40-120 | Вар. 71 | 70-90 | Вар. 104 |
30 | Вар. 5 | 130 | Вар. 39 | 40-110 | Вар. 72 | 70-80 | Вар. 105 |
32,5 | Вар. 6 | 135 | Вар. 40 | 40-100 | Вар. 73 | 80-150 | Вар. 106 |
35 | Вар. 7 | 140 | Вар. 41 | 40-90 | Вар. 74 | 80-140 | Вар. 107 |
37,5 | Вар. 8 | 145 | Вар. 42 | 40-80 | Вар. 75 | 80-130 | Вар. 108 |
40 | Вар. 9 | 150 | Вар. 43 | 40-70 | Вар. 76 | 80-120 | Вар. 109 |
42,5 | Вар. 10 | 20-150 | Вар. 44 | 40-60 | Вар. 77 | 80-110 | Вар. 110 |
45 | Вар. 11 | 20-140 | Вар. 45 | 40-50 | Вар. 78 | 80-100 | Вар. 111 |
47,5 | Вар. 12 | 20-130 | Вар. 46 | 50-150 | Вар. 79 | 80-90 | Вар. 112 |
50 | Вар. 13 | 20-120 | Вар. 47 | 50-140 | Вар. 80 | 90-150 | Вар. 113 |
52,5 | Вар. 14 | 20-110 | Вар. 48 | 50-130 | Вар. 81 | 90-140 | Вар. 114 |
55 | Вар. 15 | 20-100 | Вар. 49 | 50-120 | Вар. 82 | 90-130 | Вар. 115 |
57,5 | Вар. 16 | 20-90 | Вар. 50 | 50-110 | Вар. 83 | 90-120 | Вар. 116 |
60 | Вар. 17 | 20-80 | Вар. 51 | 50-100 | Вар. 84 | 90-110 | Вар. 117 |
62,5 | Вар. 18 | 20-70 | Вар. 52 | 50-90 | Вар. 85 | 90-100 | Вар. 118 |
65 | Вар. 19 | 20-60 | Вар. 53 | 50-80 | Вар. 86 | 100-150 | Вар. 119 |
67,5 | Вар. 20 | 20-50 | Вар. 54 | 50-70 | Вар. 87 | 100-140 | Вар. 120 |
70 | Вар. 21 | 20-40 | Вар. 55 | 50-60 | Вар. 88 | 100-130 | Вар. 121 |
72,5 | Вар. 22 | 30-150 | Вар. 56 | 60-150 | Вар. 89 | 100-120 | Вар. 122 |
75 | Вар. 23 | 30-140 | Вар. 57 | 60-140 | Вар. 90 | 100-110 | Вар. 123 |
77,5 | Вар. 24 | 30-130 | Вар. 58 | 60-130 | Вар. 91 | 110-150 | Вар. 124 |
80 | Вар. 25 | 30-120 | Вар. 59 | 60-120 | Вар. 92 | 110-140 | Вар. 125 |
82,5 | Вар. 26 | 30-110 | Вар. 60 | 60-110 | Вар. 93 | 110-130 | Вар. 126 |
85 | Вар. 27 | 30-100 | Вар. 61 | 60-100 | Вар. 94 | 110-120 | Вар. 127 |
87,5 | Вар. 28 | 30-90 | Вар. 62 | 60-90 | Вар. 95 | 120-150 | Вар. 128 |
90 | Вар. 29 | 30-80 | Вар. 63 | 60-80 | Вар. 96 | 120-140 | Вар. 129 |
92,5 | Вар. 30 | 30-70 | Вар. 64 | 60-70 | Вар. 97 | 120-130 | Вар. 130 |
95 | Вар. 31 | 30-60 | Вар. 65 | 70-150 | Вар. 98 | 130-150 | Вар. 131 |
97,5 | Вар. 32 | 30-50 | Вар. 66 | 70-140 | Вар. 99 | 130-140 | Вар. 132 |
100 | Вар. 33 | 30-40 | Вар. 67 | 70-130 | Вар. 100 | 140-150 | Вар. 133 |
105 | Вар. 34 |
Вар. = Вариация
[00109] РФфВ по данному изобретению является высоко мультимерным, включающим от около 10 до около 40 субъединиц. В дополнительных вариантах реализации изобретения мультимерный рФфВ, полученный с использованием способов согласно данному изобретению, содержит около 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, 18-22, 20-21 субъединиц. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ присутствует в мультимерах, различающихся по размеру от димеров до мультимеров из более чем 40 субъединиц (>10 миллионов Дальтон). Самые большие мультимеры обеспечивают множество сайтов связывания, которые могут взаимодействовать как с рецепторами тромбоцитов, так и с сайтами повреждения субэндотелиального матрикса, и являются наиболее гемостатически активной формой ФфВ. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ по данному изобретению содержит ультрабольшие мультимеры (УБМ). В целом, как правило высокомолекулярные и ультрабольшие мультимеры считаются наиболее эффективными в гемостатическом отношении (см., например, Turecek, P., Hämostaseologie, (Vol. 37): Supplement 1, pages S15-S25 (2017)). В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ составляет от 500 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения любой желаемый паттерн мультимера может быть получен с использованием описанных способов. В некоторых вариантах реализации изобретения, когда используются способы анионного обмена и/или катионного обмена, рН, проводимость и/или противоионная концентрация буферов на одной или более стадии(ях) промывки или градиентных буферов могут быть изменены для получения желаемого паттерна мультимера. В некоторых вариантах реализации изобретения затем применяют способы эксклюзионной хроматографии по размеру, критерии сбора могут быть использованы для получения желаемого паттерна мультимера. В некоторых вариантах реализации изобретения описанный паттерн мультимеров содержит ультрабольшие мультимеры. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют, по меньшей мере, 10,000 кДа, по меньшей мере, 11,000 кДа, по меньшей мере, 12,000 кДа, по меньшей мере, 13,000 кДа, по меньшей мере, 14,000 кДа, по меньшей мере, 15,000 кДа, по меньшей мере, 16,000 кДа, по меньшей мере, 17,000 кДа, по меньшей мере, 18,000 кДа, по меньшей мере, 19,000 кДа, по меньшей мере, 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют от 10,000 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют от 11,000 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют от 12,000 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют от 13,000 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют от 14,000 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют от 15,000 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют от 16,000 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют от 17,000 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют от 18,000 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения ультрабольшие мультимеры составляют от 19,000 кДа до 20,000 кДа. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ, полученный с использованием данных способов, включает в себя любой паттерн мультимера, присутствующий в загружаемом образце рФфВ. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ, полученный с использованием данных способов, включает физиологически встречающиеся паттерны мультимеров, а также паттерны ультрабольших ФфВ-мультимеров.
[00110] В некоторых вариантах реализации изобретения композиция рФфВ, полученная описанным в данном документе способом очистки, имеет распределение олигомеров рФфВ, характеризующееся тем, что 95% олигомеров имеют от 6 субъединиц до 20 субъединиц. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция рФфВ имеет распределение олигомеров rVWF, характеризующееся тем, что 95% олигомеров имеют диапазон субъединиц, выбранный из вариаций 458-641, приведенных в Таблице 4.
Таблица 4. Типовые варианты реализации изобретения по распределению олигомеров рФфВ обнаруженных в композициях и использованных в способах, представленных в данном документе.
Субъединицы | Субъединицы | Субъединицы | Субъединицы | ||||
2-40 | Вар. 458 | 6-16 | Вар. 504 | 12-20 | Вар. 550 | 20-28 | Вар. 596 |
2-38 | Вар. 459 | 6-14 | Вар. 505 | 12-18 | Вар. 551 | 20-26 | Вар. 597 |
2-36 | Вар. 460 | 6-12 | Вар. 506 | 12-16 | Вар. 552 | 20-24 | Вар. 598 |
2-34 | Вар. 461 | 6-10 | Вар. 507 | 12-14 | Вар. 553 | 20-22 | Вар. 599 |
2-32 | Вар. 462 | 6-8 | Вар. 508 | 14-40 | Вар. 554 | 22-40 | Вар. 600 |
2-30 | Вар. 463 | 8-40 | Вар. 509 | 14-38 | Вар. 555 | 22-38 | Вар. 601 |
2-28 | Вар. 464 | 8-38 | Вар. 510 | 14-36 | Вар. 556 | 22-36 | Вар. 602 |
2-26 | Вар. 465 | 8-36 | Вар. 511 | 14-34 | Вар. 557 | 22-34 | Вар. 603 |
2-24 | Вар. 466 | 8-34 | Вар. 512 | 14-32 | Вар. 558 | 22-32 | Вар. 604 |
2-22 | Вар. 467 | 8-32 | Вар. 513 | 14-30 | Вар. 559 | 22-30 | Вар. 605 |
2-20 | Вар. 468 | 8-30 | Вар. 514 | 14-28 | Вар. 560 | 22-28 | Вар. 606 |
2-18 | Вар. 469 | 8-28 | Вар. 515 | 14-26 | Вар. 561 | 22-26 | Вар. 607 |
2-16 | Вар. 470 | 8-26 | Вар. 516 | 14-24 | Вар. 562 | 22-24 | Вар. 608 |
2-14 | Вар. 471 | 8-24 | Вар. 517 | 14-22 | Вар. 563 | 24-40 | Вар. 609 |
2-12 | Вар. 472 | 8-22 | Вар. 518 | 14-20 | Вар. 564 | 24-38 | Вар. 610 |
2-10 | Вар. 473 | 8-20 | Вар. 519 | 14-18 | Вар. 565 | 24-36 | Вар. 611 |
2-8 | Вар. 474 | 8-18 | Вар. 520 | 14-16 | Вар. 566 | 24-34 | Вар. 612 |
4-40 | Вар. 475 | 8-16 | Вар. 521 | 16-40 | Вар. 567 | 24-32 | Вар. 613 |
4-38 | Вар. 476 | 8-14 | Вар. 522 | 16-38 | Вар. 568 | 24-30 | Вар. 614 |
4-36 | Вар. 477 | 8-12 | Вар. 523 | 16-36 | Вар. 569 | 24-28 | Вар. 615 |
4-34 | Вар. 478 | 8-10 | Вар. 524 | 16-34 | Вар. 570 | 24-26 | Вар. 616 |
4-32 | Вар. 479 | 10-40 | Вар. 525 | 16-32 | Вар. 571 | 26-40 | Вар. 617 |
4-30 | Вар. 480 | 10-38 | Вар. 526 | 16-30 | Вар. 572 | 26-38 | Вар. 618 |
4-28 | Вар. 481 | 10-36 | Вар. 527 | 16-28 | Вар. 573 | 26-36 | Вар. 619 |
4-26 | Вар. 482 | 10-34 | Вар. 528 | 16-26 | Вар. 574 | 26-34 | Вар. 620 |
4-24 | Вар. 483 | 10-32 | Вар. 529 | 16-24 | Вар. 575 | 26-32 | Вар. 621 |
4-22 | Вар. 484 | 10-30 | Вар. 530 | 16-22 | Вар. 576 | 26-30 | Вар. 622 |
4-20 | Вар. 485 | 10-28 | Вар. 531 | 16-20 | Вар. 577 | 26-28 | Вар. 623 |
4-18 | Вар. 486 | 10-26 | Вар. 532 | 16-18 | Вар. 578 | 28-40 | Вар. 624 |
4-16 | Вар. 487 | 10-24 | Вар. 533 | 18-40 | Вар. 579 | 28-38 | Вар. 625 |
4-14 | Вар. 488 | 10-22 | Вар. 534 | 18-38 | Вар. 580 | 28-36 | Вар. 626 |
4-12 | Вар. 489 | 10-20 | Вар. 535 | 18-36 | Вар. 581 | 28-34 | Вар. 627 |
4-10 | Вар. 490 | 10-18 | Вар. 536 | 18-34 | Вар. 582 | 28-32 | Вар. 628 |
4-8 | Вар. 491 | 10-16 | Вар. 537 | 18-32 | Вар. 583 | 28-30 | Вар. 629 |
6-40 | Вар. 492 | 10-14 | Вар. 538 | 18-30 | Вар. 584 | 30-40 | Вар. 630 |
6-38 | Вар. 493 | 10-12 | Вар. 539 | 18-28 | Вар. 585 | 30-38 | Вар. 631 |
6-36 | Вар. 494 | 12-40 | Вар. 540 | 18-26 | Вар. 586 | 30-36 | Вар. 632 |
6-34 | Вар. 495 | 12-38 | Вар. 541 | 18-24 | Вар. 587 | 30-34 | Вар. 633 |
6-32 | Вар. 496 | 12-36 | Вар. 542 | 18-22 | Вар. 588 | 30-32 | Вар. 634 |
6-30 | Вар. 497 | 12-34 | Вар. 543 | 18-20 | Вар. 589 | 32-40 | Вар. 635 |
6-28 | Вар. 498 | 12-32 | Вар. 544 | 20-40 | Вар. 590 | 32-38 | Вар. 636 |
6-26 | Вар. 499 | 12-30 | Вар. 545 | 20-38 | Вар. 591 | 32-36 | Вар. 637 |
6-24 | Вар. 500 | 12-28 | Вар. 546 | 20-36 | Вар. 592 | 32-34 | Вар. 638 |
6-22 | Вар. 501 | 12-26 | Вар. 547 | 20-34 | Вар. 593 | 34-40 | Вар. 639 |
6-20 | Вар. 502 | 12-24 | Вар. 548 | 20-32 | Вар. 594 | 36-38 | Вар. 640 |
6-18 | Вар. 503 | 12-22 | Вар. 549 | 20-30 | Вар. 595 | 38-40 | Вар. 641 |
Вар. = Вариация
[00111] В некоторых вариантах реализации изобретения композиция рФфВ, полученная способами, представленными в данном документе, может быть охарактеризована в соответствии с процентным содержанием молекул рФфВ, которые присутствуют в конкретном мультимере рФфВ высшего порядка или мультимере большего размера. Например, в одном варианте реализации изобретения, по меньшей мере, 20% молекул рФфВ в композиции рФфВ, используемой в описанных в данном документе способах, присутствуют в олигомерном комплексе, состоящем, по меньшей мере, из 10 субъединиц. В другом варианте реализации изобретения, по меньшей мере, 20% молекул рФфВ в композиции рФфВ, используемой в описанных в данном документе способах, присутствуют в олигомерном комплексе, состоящем, по меньшей мере, из 12 субъединиц. Еще в других вариантах реализации изобретения композиция рФфВ, используемая в способах, представленных в данном документе, имеет минимальный процент (например, имеет, по меньшей мере, X %) молекул рФфВ, присутствующих в конкретном мультимере рФфВ высшего порядка или мультимере большего размера (например, мультимере, по меньшей мере, из Y субъединиц) в соответствии с любой из вариаций 134-457, приведенных в Таблицах с 5 по 7.
Таблица 5. Типовые варианты реализации изобретения по процентному содержанию молекул рФфВ, которые присутствуют в конкретном мультимере рФфВ высшего порядка или мультимере большего размера, обнаруженные в композициях и использованные в способах, представленных в данном документе.
Минимальное Количество Субъединиц в Мультимере рФфВ | |||||||
6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | ||
Минимальный Процент Молекул рФфВ | 10% | Вар. 134 | Вар. 152 | Вар. 170 | Вар. 188 | Вар. 206 | Вар. 224 |
15% | Вар. 135 | Вар. 153 | Вар. 171 | Вар. 189 | Вар. 207 | Вар. 225 | |
20% | Вар. 136 | Вар. 154 | Вар. 172 | Вар. 190 | Вар. 208 | Вар. 226 | |
25% | Вар. 137 | Вар. 155 | Вар. 173 | Вар. 191 | Вар. 209 | Вар. 227 | |
30% | Вар. 138 | Вар. 156 | Вар. 174 | Вар. 192 | Вар. 210 | Вар. 228 | |
35% | Вар. 139 | Вар. 157 | Вар. 175 | Вар. 193 | Вар. 211 | Вар. 229 | |
40% | Вар. 140 | Вар. 158 | Вар. 176 | Вар. 194 | Вар. 212 | Вар. 230 | |
45% | Вар. 141 | Вар. 159 | Вар. 177 | Вар. 195 | Вар. 213 | Вар. 231 | |
50% | Вар. 142 | Вар. 160 | Вар. 178 | Вар. 196 | Вар. 214 | Вар. 232 | |
55% | Вар. 143 | Вар. 161 | Вар. 179 | Вар. 197 | Вар. 215 | Вар. 233 | |
60% | Вар. 144 | Вар. 162 | Вар. 180 | Вар. 198 | Вар. 216 | Вар. 234 | |
65% | Вар. 145 | Вар. 163 | Вар. 181 | Вар. 199 | Вар. 217 | Вар. 235 | |
70% | Вар. 146 | Вар. 164 | Вар. 182 | Вар. 200 | Вар. 218 | Вар. 236 | |
75% | Вар. 147 | Вар. 165 | Вар. 183 | Вар. 201 | Вар. 219 | Вар. 237 | |
80% | Вар. 148 | Вар. 166 | Вар. 184 | Вар. 202 | Вар. 220 | Вар. 238 | |
85% | Вар. 149 | Вар. 167 | Вар. 185 | Вар. 203 | Вар. 221 | Вар. 239 | |
90% | Вар. 150 | Вар. 168 | Вар. 186 | Вар. 204 | Вар. 222 | Вар. 240 | |
95% | Вар. 151 | Вар. 169 | Вар. 187 | Вар. 205 | Вар. 223 | Вар. 241 |
Вар. = Вариация
Таблица 6. Типовые варианты реализации изобретения по процентному содержанию молекул рФфВ, которые присутствуют в конкретном мультимере рФфВ высшего порядка или мультимере большего размера, обнаруженные в композициях и использованные в способах, представленных в данном документе.
Минимальное Количество Субъединиц в Мультимере рФфВ | |||||||
18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | ||
Минимальный Процент Молекул рФфВ | 10% | Вар. 242 | Вар. 260 | Вар. 278 | Вар. 296 | Вар. 314 | Вар. 332 |
15% | Вар. 243 | Вар. 261 | Вар. 279 | Вар. 297 | Вар. 315 | Вар. 333 | |
20% | Вар. 244 | Вар. 262 | Вар. 280 | Вар. 298 | Вар. 316 | Вар. 334 | |
25% | Вар. 245 | Вар. 263 | Вар. 281 | Вар. 299 | Вар. 317 | Вар. 335 | |
30% | Вар. 246 | Вар. 264 | Вар. 282 | Вар. 300 | Вар. 318 | Вар. 336 | |
35% | Вар. 247 | Вар. 265 | Вар. 283 | Вар. 301 | Вар. 319 | Вар. 337 | |
40% | Вар. 248 | Вар. 266 | Вар. 284 | Вар. 302 | Вар. 320 | Вар. 338 | |
45% | Вар. 249 | Вар. 267 | Вар. 285 | Вар. 303 | Вар. 321 | Вар. 339 | |
50% | Вар. 250 | Вар. 268 | Вар. 286 | Вар. 304 | Вар. 322 | Вар. 340 | |
55% | Вар. 251 | Вар. 269 | Вар. 287 | Вар. 305 | Вар. 323 | Вар. 341 | |
60% | Вар. 252 | Вар. 270 | Вар. 288 | Вар. 306 | Вар. 324 | Вар. 342 | |
65% | Вар. 253 | Вар. 271 | Вар. 289 | Вар. 307 | Вар. 325 | Вар. 343 | |
70% | Вар. 254 | Вар. 272 | Вар. 290 | Вар. 308 | Вар. 326 | Вар. 344 | |
75% | Вар. 255 | Вар. 273 | Вар. 291 | Вар. 309 | Вар. 327 | Вар. 345 | |
80% | Вар. 256 | Вар. 274 | Вар. 292 | Вар. 310 | Вар. 328 | Вар. 346 | |
85% | Вар. 257 | Вар. 275 | Вар. 293 | Вар. 311 | Вар. 329 | Вар. 347 | |
90% | Вар. 258 | Вар. 276 | Вар. 294 | Вар. 312 | Вар. 330 | Вар. 348 | |
95% | Вар. 259 | Вар. 277 | Вар. 295 | Вар. 313 | Вар. 331 | Вар. 349 |
Вар. = Вариация
Таблица 7. Типовые варианты реализации изобретения по процентному содержанию молекул рФфВ, которые присутствуют в конкретном мультимере рФфВ высшего порядка или мультимере большего размера, обнаруженные в композициях и использованные в способах, представленных в данном документе.
Минимальное Количество Субъединиц в Мультимере рФфВ | |||||||
30 | 32 | 34 | 36 | 38 | 40 | ||
Минимальный Процент Молекул рФфВ | 10% | Вар. 350 | Вар. 368 | Вар. 386 | Вар. 404 | Вар. 422 | Вар. 440 |
15% | Вар. 351 | Вар. 369 | Вар. 387 | Вар. 405 | Вар. 423 | Вар. 441 | |
20% | Вар. 352 | Вар. 370 | Вар. 388 | Вар. 406 | Вар. 424 | Вар. 442 | |
25% | Вар. 353 | Вар. 371 | Вар. 389 | Вар. 407 | Вар. 425 | Вар. 443 | |
30% | Вар. 354 | Вар. 372 | Вар. 390 | Вар. 408 | Вар. 426 | Вар. 444 | |
35% | Вар. 355 | Вар. 373 | Вар. 391 | Вар. 409 | Вар. 427 | Вар. 445 | |
40% | Вар. 356 | Вар. 374 | Вар. 392 | Вар. 410 | Вар. 428 | Вар. 446 | |
45% | Вар. 357 | Вар. 375 | Вар. 393 | Вар. 411 | Вар. 429 | Вар. 447 | |
50% | Вар. 358 | Вар. 376 | Вар. 394 | Вар. 412 | Вар. 430 | Вар. 448 | |
55% | Вар. 359 | Вар. 377 | Вар. 395 | Вар. 413 | Вар. 431 | Вар. 449 | |
60% | Вар. 360 | Вар. 378 | Вар. 396 | Вар. 414 | Вар. 432 | Вар. 450 | |
65% | Вар. 361 | Вар. 379 | Вар. 397 | Вар. 415 | Вар. 433 | Вар. 451 | |
70% | Вар. 362 | Вар. 380 | Вар. 398 | Вар. 416 | Вар. 434 | Вар. 452 | |
75% | Вар. 363 | Вар. 381 | Вар. 399 | Вар. 417 | Вар. 435 | Вар. 453 | |
80% | Вар. 364 | Вар. 382 | Вар. 400 | Вар. 418 | Вар. 436 | Вар. 454 | |
85% | Вар. 365 | Вар. 383 | Вар. 401 | Вар. 419 | Вар. 437 | Вар. 455 | |
90% | Вар. 366 | Вар. 384 | Вар. 402 | Вар. 420 | Вар. 438 | Вар. 456 | |
95% | Вар. 367 | Вар. 385 | Вар. 403 | Вар. 421 | Вар. 439 | Вар. 457 |
Вар. = Вариация
[00112] В соответствии с вышеизложенным, рФфВ обычно содержит значительный процент высокомолекулярных (ВМ) мультимеров рФфВ. В дополнительных вариантах реализации изобретения композиция ВМ мультимеров рФфВ содержит, по меньшей мере, 10% - 80% декамеров рФфВ или мультимеров высшего порядка. В дополнительных вариантах реализации изобретения композиция содержит около 10-95%, 20-90%, 30-85%, 40-80%, 50-75%, 60-70% декамеров или мультимеров высшего порядка. В дополнительных вариантах реализации изобретения композиция ВМ мультимеров рФфВ содержит, по меньшей мере, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% декамеров или мультимеров высшего порядка.
[00113] Оценка количества и процентного содержания мультимеров рФфВ может проводиться с использованием способов, известных в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, способы с использованием электрофореза и эксклюзионной хроматографии для разделения мультимеров рФфВ по размеру, например, как обсуждалось Cumming et al, (J Clin Pathol. 1993 May; 46(5): 470-473, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с оценкой мультимеров рФфВ). Такие подходы могут дополнительно включать способы иммуноблоттинга (такие как Вестерн-Блот), в которых гель иммуноблоттируется с радиоактивно меченным антителом против ФфВ с последующим хемилюминесцентным детектированием (см., например, Wen et al., (1993), J. Clin. Lab. Anal., 7: 317-323, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с оценкой мультимеров рФфВ). Дополнительные анализы для ФфВ включают анализ Антигена ФфВ (ФфВ:Аг), Ристоцетин-Кофакторной активности ФфВ (ФфВ:РКо) и Коллаген-Связывающей Активности ФфВ (ФфВ:КСА), которые часто используются для диагностики и классификации болезни фон Виллебранда. (см., например, Favaloro et al., Pathology, 1997, 29(4): 341-456, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с анализами для ФфВ).
[00114] В некоторых вариантах реализации изобретения соотношение прокоагулянтной активности рФVIII (МЕ рФVIII:К (rFVIII:C)) к ристоцетин-кофакторной активности рФфВ (МЕ рФфВ:РКо (rVWF:RCo)) для рФфВ, полученного в соответствии со способами по данному изобретению, составляет от 3:1 до 1:5. В дополнительных вариантах реализации изобретения соотношение составляет от 2:1 до 1:4. В дополнительных вариантах реализации изобретения соотношение составляет от 5:2 до 1:4. В дополнительных вариантах реализации изобретения соотношение составляет от 3:2 до 1:3. В дополнительных вариантах реализации изобретения соотношение составляет около 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, или 3:5. В дополнительных вариантах реализации изобретения соотношение составляет от 1:1 до 1:2. В дополнительных вариантах реализации изобретния соотношение составляет 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,8:1, 1,9:1 или 2:1. В некоторых вариантах реализации изобретния соотношение прокоагулянтной активности рФVIII (МЕ рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФфВ (МЕ рФфВ:РКо) в композиции, полезной для способа, описанного в данном документе, выбрано из вариантов с 1988 по 2140, приведенных в Таблице 8.
Таблица 8. Типовые варианты реализации изобретения по соотношению прокоагулянтной активности рФVIII (МЕ рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФфВ (МЕ рФфВ:РКо), обнаруженные в композициях и использованные в способах, представленных в данном документе.
(МЕ рФVIII:К) к (МЕ рФфВ:РКо) | (МЕ рФVIII:К) к (МЕ рФфВ:РКо) | (МЕ рФVIII:К) к (МЕ рФфВ:РКо) | (МЕ рФVIII:К) к (МЕ рФфВ:РКо) | ||||
4:1 | Вар. 1988 | 3:1-3:5 | Вар. 2027 | 4:3-1:4 | Вар. 2065 | 4:5-2:3 | Вар. 2103 |
3:1 | Вар. 1989 | 3:1-2:3 | Вар. 2028 | 4:3-1:3 | Вар. 2066 | 4:5-3:4 | Вар. 2104 |
2:1 | Вар. 1990 | 3:1-3:4 | Вар. 2029 | 4:3-2:5 | Вар. 2067 | 3:4-1:6 | Вар. 2105 |
3:2 | Вар. 1991 | 3:1-4:5 | Вар. 2030 | 4:3-1:2 | Вар. 2068 | 3:4-1:5 | Вар. 2106 |
4:3 | Вар. 1992 | 3:1-5:6 | Вар. 2031 | 4:3-3:5 | Вар. 2069 | 3:4-1:4 | Вар. 2107 |
1:1 | Вар. 1993 | 3:1-1:1 | Вар. 2032 | 4:3-2:3 | Вар. 2070 | 3:4-1:3 | Вар. 2108 |
5:6 | Вар. 1994 | 3:1-4:3 | Вар. 2033 | 4:3-3:4 | Вар. 2071 | 3:4-2:5 | Вар. 2109 |
4:5 | Вар. 1995 | 3:1-3:2 | Вар. 2034 | 4:3-4:5 | Вар. 2072 | 3:4-1:2 | Вар. 2110 |
3:4 | Вар. 1996 | 3:1-2:1 | Вар. 2035 | 4:3-5:6 | Вар. 2073 | 3:4-3:5 | Вар. 2111 |
2:3 | Вар. 1997 | 2:1-1:6 | Вар. 2036 | 4:3-1:1 | Вар. 2074 | 3:4-2:3 | Вар. 2112 |
3:5 | Вар. 1998 | 2:1-1:5 | Вар. 2037 | 1:1-1:6 | Вар. 2075 | 2:3-1:6 | Вар. 2113 |
1:2 | Вар. 1999 | 2:1-1:4 | Вар. 2038 | 1:1-1:5 | Вар. 2076 | 2:3-1:5 | Вар. 2114 |
2:5 | Вар. 2000 | 2:1-1:3 | Вар. 2039 | 1:1-1:4 | Вар. 2077 | 2:3-1:4 | Вар. 2115 |
1:3 | Вар. 2001 | 2:1-2:5 | Вар. 2040 | 1:1-1:3 | Вар. 2078 | 2:3-1:3 | Вар. 2116 |
1:4 | Вар. 2002 | 2:1-1:2 | Вар. 2041 | 1:1-2:5 | Вар. 2079 | 2:3-2:5 | Вар. 2117 |
1:5 | Вар. 2003 | 2:1-3:5 | Вар. 2042 | 1:1-1:2 | Вар. 2080 | 2:3-1:2 | Вар. 2118 |
1:6 | Вар. 2004 | 2:1-2:3 | Вар. 2043 | 1:1-3:5 | Вар. 2081 | 2:3-3:5 | Вар. 2119 |
4:1-1:6 | Вар. 2005 | 2:1-3:4 | Вар. 2044 | 1:1-2:3 | Вар. 2082 | 3:5-1:6 | Вар. 2120 |
4:1-1:5 | Вар. 2006 | 2:1-4:5 | Вар. 2045 | 1:1-3:4 | Вар. 2083 | 3:5-1:5 | Вар. 2121 |
4:1-1:4 | Вар. 2007 | 2:1-5:6 | Вар. 2046 | 1:1-4:5 | Вар. 2084 | 3:5-1:4 | Вар. 2122 |
4:1-1:3 | Вар. 2008 | 2:1-1:1 | Вар. 2047 | 1:1-5:6 | Вар. 2085 | 3:5-1:3 | Вар. 2123 |
4:1-2:5 | Вар. 2009 | 2:1-4:3 | Вар. 2048 | 5:6-1:6 | Вар. 2086 | 3:5-2:5 | Вар. 2124 |
4:1-1:2 | Вар. 2010 | 2:1-3:2 | Вар. 2049 | 5:6-1:5 | Вар. 2087 | 3:5-1:2 | Вар. 2125 |
4:1-3:5 | Вар. 2011 | 3:2-1:6 | Вар. 2050 | 5:6-1:4 | Вар. 2088 | 1:2-1:6 | Вар. 2126 |
4:1-2:3 | Вар. 2012 | 3:2-1:5 | Вар. 2051 | 5:6-1:3 | Вар. 2089 | 1:2-1:5 | Вар. 2127 |
4:1-3:4 | Вар. 2013 | 3:2-1:4 | Вар. 2052 | 5:6-2:5 | Вар. 2090 | 1:2-1:4 | Вар. 2128 |
4:1-4:5 | Вар. 2014 | 3:2-1:3 | Вар. 2053 | 5:6-1:2 | Вар. 2091 | 1:2-1:3 | Вар. 2129 |
4:1-5:6 | Вар. 2015 | 3:2-2:5 | Вар. 2054 | 5:6-3:5 | Вар. 2092 | 1:2-2:5 | Вар. 2130 |
4:1-1:1 | Вар. 2016 | 3:2-1:2 | Вар. 2055 | 5:6-2:3 | Вар. 2093 | 2:5-1:6 | Вар. 2131 |
4:1-4:3 | Вар. 2017 | 3:2-3:5 | Вар. 2056 | 5:6-3:4 | Вар. 2094 | 2:5-1:5 | Вар. 2132 |
4:1-3:2 | Вар. 2018 | 3:2-2:3 | Вар. 2057 | 5:6-4:5 | Вар. 2095 | 2:5-1:4 | Вар. 2133 |
4:1-2:1 | Вар. 2019 | 3:2-3:4 | Вар. 2058 | 4:5-1:6 | Вар. 2096 | 2:5-1:3 | Вар. 2134 |
4:1-3:1 | Вар. 2020 | 3:2-4:5 | Вар. 2059 | 4:5-1:5 | Вар. 2097 | 1:3-1:6 | Вар. 2135 |
3:1-1:6 | Вар. 2021 | 3:2-5:6 | Вар. 2060 | 4:5-1:4 | Вар. 2098 | 1:3-1:5 | Вар. 2136 |
3:1-1:5 | Вар. 2022 | 3:2-1:1 | Вар. 2061 | 4:5-1:3 | Вар. 2099 | 1:3-1:4 | Вар. 2137 |
3:1-1:4 | Вар. 2023 | 3:2-4:3 | Вар. 2062 | 4:5-2:5 | Вар. 2100 | 1:4-1:6 | Вар. 2138 |
3:1-1:3 | Вар. 2024 | 4:3-1:6 | Вар. 2063 | 4:5-1:2 | Вар. 2101 | 1:4-1:5 | Вар. 2139 |
3:1-2:5 | Вар. 2025 | 4:3-1:5 | Вар. 2064 | 4:5-3:5 | Вар. 2102 | 1:5-1:6 | Вар. 2140 |
3:1-1:2 | Вар. 2026 |
Вар. = Вариация
[00115] В дополнительных вариантах реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка согласно изобретению стабильны в течение от около 1 до около 90 часов после введения. В дополнительных вариантах реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка стабильны в течение около 5-80, 10-70, 15-60, 20-50, 25-40, 30-35 часов после введения. В дополнительных вариантах реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка стабильны в течение, по меньшей мере, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 часов после введения. В некоторых вариантах реализации изобретения стабильность мультимеров рФфВ оценивают in vitro.
[00116] В одном варианте реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка, используемые в композициях и способах, представленных в данном документе, имеют период полувыведения, по меньшей мере, 12 часов после введения. В другом варианте реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка имеют период полувыведения, по меньшей мере, 24 часа после введения. В других вариантах реализации изобретения мультимеры рФфВ высшего порядка имеют период полувыведения, выбранный из вариаций 642-1045, приведенных в Таблице 9.
Таблица 9. Типовые варианты реализации изобретения по периоду полувыведения мультимеров рФфВ высшего порядка, обнаруженных в композициях, полученных способами, представленными в данном документе.
Часы | Часы | Часы | Часы | ||||
по меньшей мере 1 | Вар. 642 | 4-22 | Вар. 743 | 14-78 | Вар. 844 | 24-30 | Вар. 945 |
по меньшей мере 2 | Вар. 643 | 4-20 | Вар. 744 | 14-72 | Вар. 845 | 24-27 | Вар. 946 |
по меньшей мере 3 | Вар. 644 | 4-18 | Вар. 745 | 14-66 | Вар. 846 | 27-90 | Вар. 947 |
по меньшей мере 4 | Вар. 645 | 4-16 | Вар. 746 | 14-60 | Вар. 847 | 27-84 | Вар. 948 |
по меньшей мере 5 | Вар. 646 | 4-14 | Вар. 747 | 14-54 | Вар. 848 | 27-78 | Вар. 949 |
по меньшей мере 6 | Вар. 647 | 4-12 | Вар. 748 | 14-48 | Вар. 849 | 27-72 | Вар. 950 |
по меньшей мере 7 | Вар. 648 | 4-10 | Вар. 749 | 14-45 | Вар. 850 | 27-66 | Вар. 951 |
по меньшей мере 8 | Вар. 649 | 4-8 | Вар. 750 | 14-42 | Вар. 851 | 27-60 | Вар. 952 |
по меньшей мере 9 | Вар. 650 | 4-6 | Вар. 751 | 14-39 | Вар. 852 | 27-54 | Вар. 953 |
по меньшей мере 10 | Вар. 651 | 6-90 | Вар. 752 | 14-36 | Вар. 853 | 27-48 | Вар. 954 |
по меньшей мере 11 | Вар. 652 | 6-84 | Вар. 753 | 14-33 | Вар. 854 | 30-90 | Вар. 955 |
по меньшей мере 12 | Вар. 653 | 6-78 | Вар. 754 | 14-30 | Вар. 855 | 30-84 | Вар. 956 |
по меньшей мере 14 | Вар. 654 | 6-72 | Вар. 755 | 14-27 | Вар. 856 | 30-78 | Вар. 957 |
по меньшей мере 16 | Вар. 655 | 6-66 | Вар. 756 | 14-24 | Вар. 857 | 30-72 | Вар. 958 |
по меньшей мере 18 | Вар. 656 | 6-60 | Вар. 757 | 14-22 | Вар. 858 | 30-66 | Вар. 959 |
по меньшей мере 20 | Вар. 657 | 6-54 | Вар. 758 | 14-20 | Вар. 859 | 30-60 | Вар. 960 |
по меньшей мере 22 | Вар. 658 | 6-48 | Вар. 759 | 14-18 | Вар. 860 | 30-54 | Вар. 961 |
по меньшей мере 24 | Вар. 659 | 6-45 | Вар. 760 | 14-16 | Вар. 861 | 30-48 | Вар. 962 |
по меньшей мере 27 | Вар. 660 | 6-42 | Вар. 761 | 16-90 | Вар. 862 | 30-45 | Вар. 963 |
по меньшей мере 30 | Вар. 661 | 6-39 | Вар. 762 | 16-84 | Вар. 863 | 30-42 | Вар. 964 |
по меньшей мере 33 | Вар. 662 | 6-36 | Вар. 763 | 16-78 | Вар. 864 | 30-39 | Вар. 965 |
по меньшей мере 36 | Вар. 663 | 6-33 | Вар. 764 | 16-72 | Вар. 865 | 30-36 | Вар. 966 |
по меньшей мере 39 | Вар. 664 | 6-30 | Вар. 765 | 16-66 | Вар. 866 | 30-33 | Вар. 967 |
по меньшей мере 42 | Вар. 665 | 6-27 | Вар. 766 | 16-60 | Вар. 867 | 33-90 | Вар. 968 |
по меньшей мере 45 | Вар. 666 | 6-24 | Вар. 767 | 16-54 | Вар. 868 | 33-84 | Вар. 969 |
по меньшей мере 48 | Вар. 667 | 6-22 | Вар. 768 | 16-48 | Вар. 869 | 33-78 | Вар. 970 |
по меньшей мере 54 | Вар. 668 | 6-20 | Вар. 769 | 16-45 | Вар. 870 | 33-72 | Вар. 971 |
по меньшей мере 60 | Вар. 669 | 6-18 | Вар. 770 | 16-42 | Вар. 871 | 33-66 | Вар. 972 |
по меньшей мере 66 | Вар. 670 | 6-16 | Вар. 771 | 16-39 | Вар. 872 | 33-60 | Вар. 973 |
по меньшей мере 72 | Вар. 671 | 6-14 | Вар. 772 | 16-36 | Вар. 873 | 33-54 | Вар. 974 |
по меньшей мере 78 | Вар. 672 | 6-12 | Вар. 773 | 16-33 | Вар. 874 | 33-48 | Вар. 975 |
по меньшей мере 84 | Вар. 673 | 6-10 | Вар. 774 | 16-30 | Вар. 875 | 33-45 | Вар. 976 |
по меньшей мере 90 | Вар. 674 | 6-8 | Вар. 775 | 16-27 | Вар. 876 | 33-42 | Вар. 977 |
2-90 | Вар. 675 | 8-90 | Вар. 776 | 16-24 | Вар. 877 | 33-29 | Вар. 978 |
2-84 | Вар. 676 | 8-84 | Вар. 777 | 16-22 | Вар. 878 | 33-36 | Вар. 979 |
2-78 | Вар. 677 | 8-78 | Вар. 778 | 16-20 | Вар. 879 | 36-90 | Вар. 980 |
2-72 | Вар. 678 | 8-72 | Вар. 779 | 16-18 | Вар. 880 | 36-84 | Вар. 981 |
2-66 | Вар. 679 | 8-66 | Вар. 780 | 18-90 | Вар. 881 | 36-78 | Вар. 982 |
2-60 | Вар. 680 | 8-60 | Вар. 781 | 18-84 | Вар. 882 | 36-72 | Вар. 983 |
2-54 | Вар. 681 | 8-54 | Вар. 782 | 18-78 | Вар. 883 | 36-66 | Вар. 984 |
2-48 | Вар. 682 | 8-48 | Вар. 783 | 18-72 | Вар. 884 | 36-60 | Вар. 985 |
2-45 | Вар. 683 | 8-45 | Вар. 784 | 18-66 | Вар. 885 | 36-54 | Вар. 986 |
2-42 | Вар. 684 | 8-42 | Вар. 785 | 18-60 | Вар. 886 | 36-48 | Вар. 987 |
2-39 | Вар. 685 | 8-39 | Вар. 786 | 18-54 | Вар. 887 | 36-45 | Вар. 988 |
2-36 | Вар. 686 | 8-36 | Вар. 787 | 18-48 | Вар. 888 | 36-42 | Вар. 989 |
2-33 | Вар. 687 | 8-33 | Вар. 788 | 18-45 | Вар. 889 | 36-39 | Вар. 990 |
2-30 | Вар. 688 | 8-30 | Вар. 789 | 18-42 | Вар. 890 | 39-90 | Вар. 991 |
2-27 | Вар. 689 | 8-27 | Вар. 790 | 18-39 | Вар. 891 | 39-84 | Вар. 992 |
2-24 | Вар. 690 | 8-24 | Вар. 791 | 18-36 | Вар. 892 | 39-78 | Вар. 993 |
2-22 | Вар. 691 | 8-22 | Вар. 792 | 18-33 | Вар. 893 | 39-72 | Вар. 994 |
2-20 | Вар. 692 | 8-20 | Вар. 793 | 18-30 | Вар. 894 | 39-66 | Вар. 995 |
2-18 | Вар. 693 | 8-18 | Вар. 794 | 18-27 | Вар. 895 | 39-60 | Вар. 996 |
2-16 | Вар. 694 | 8-16 | Вар. 795 | 18-24 | Вар. 896 | 39-54 | Вар. 997 |
2-14 | Вар. 695 | 8-14 | Вар. 796 | 18-22 | Вар. 897 | 39-48 | Вар. 998 |
2-12 | Вар. 696 | 8-12 | Вар. 797 | 18-20 | Вар. 898 | 39-45 | Вар. 999 |
2-10 | Вар. 697 | 8-10 | Вар. 798 | 20-90 | Вар. 899 | 39-42 | Вар. 1000 |
2-8 | Вар. 698 | 10-90 | Вар. 799 | 20-84 | Вар. 900 | 42-90 | Вар. 1001 |
2-6 | Вар. 699 | 10-84 | Вар. 800 | 20-78 | Вар. 901 | 42-84 | Вар. 1002 |
2-4 | Вар. 700 | 10-78 | Вар. 801 | 20-72 | Вар. 902 | 42-78 | Вар. 1003 |
3-90 | Вар. 701 | 10-72 | Вар. 802 | 20-66 | Вар. 903 | 42-72 | Вар. 1004 |
3-84 | Вар. 702 | 10-66 | Вар. 803 | 20-60 | Вар. 904 | 42-66 | Вар. 1005 |
3-78 | Вар. 703 | 10-60 | Вар. 804 | 20-54 | Вар. 905 | 42-60 | Вар. 1006 |
3-72 | Вар. 704 | 10-54 | Вар. 805 | 20-48 | Вар. 906 | 42-54 | Вар. 1007 |
3-66 | Вар. 705 | 10-48 | Вар. 806 | 20-45 | Вар. 907 | 42-48 | Вар. 1008 |
3-60 | Вар. 706 | 10-45 | Вар. 807 | 20-42 | Вар. 908 | 42-45 | Вар. 1009 |
3-54 | Вар. 707 | 10-42 | Вар. 808 | 20-39 | Вар. 909 | 45-90 | Вар. 1010 |
3-48 | Вар. 708 | 10-39 | Вар. 809 | 20-36 | Вар. 910 | 45-84 | Вар. 1011 |
3-45 | Вар. 709 | 10-36 | Вар. 810 | 20-33 | Вар. 911 | 45-78 | Вар. 1012 |
3-42 | Вар. 710 | 10-33 | Вар. 811 | 20-30 | Вар. 912 | 45-72 | Вар. 1013 |
3-39 | Вар. 711 | 10-30 | Вар. 812 | 20-27 | Вар. 913 | 45-66 | Вар. 1014 |
3-36 | Вар. 712 | 10-27 | Вар. 813 | 20-24 | Вар. 914 | 45-60 | Вар. 1015 |
3-33 | Вар. 713 | 10-24 | Вар. 814 | 20-22 | Вар. 915 | 45-54 | Вар. 1016 |
3-30 | Вар. 714 | 10-22 | Вар. 815 | 22-90 | Вар. 916 | 45-48 | Вар. 1017 |
3-27 | Вар. 715 | 10-20 | Вар. 816 | 22-84 | Вар. 917 | 48-90 | Вар. 1018 |
3-24 | Вар. 716 | 10-18 | Вар. 817 | 22-78 | Вар. 918 | 48-84 | Вар. 1019 |
3-22 | Вар. 717 | 10-16 | Вар. 818 | 22-72 | Вар. 919 | 48-78 | Вар. 1020 |
3-20 | Вар. 718 | 10-14 | Вар. 819 | 22-66 | Вар. 920 | 48-72 | Вар. 1021 |
3-18 | Вар. 719 | 10-12 | Вар. 820 | 22-60 | Вар. 921 | 48-66 | Вар. 1022 |
3-16 | Вар. 720 | 12-90 | Вар. 821 | 22-54 | Вар. 922 | 48-60 | Вар. 1023 |
3-14 | Вар. 721 | 12-84 | Вар. 822 | 22-48 | Вар. 923 | 48-54 | Вар. 1024 |
3-12 | Вар. 722 | 12-78 | Вар. 823 | 22-45 | Вар. 924 | 54-90 | Вар. 1025 |
3-10 | Вар. 723 | 12-72 | Вар. 824 | 22-42 | Вар. 925 | 54-84 | Вар. 1026 |
3-8 | Вар. 724 | 12-66 | Вар. 825 | 22-39 | Вар. 926 | 54-78 | Вар. 1027 |
3-6 | Вар. 725 | 12-60 | Вар. 826 | 22-36 | Вар. 927 | 54-72 | Вар. 1028 |
3-4 | Вар. 726 | 12-54 | Вар. 827 | 22-33 | Вар. 928 | 54-66 | Вар. 1029 |
4-90 | Вар. 727 | 12-48 | Вар. 828 | 22-30 | Вар. 929 | 54-60 | Вар. 1030 |
4-84 | Вар. 728 | 12-45 | Вар. 829 | 22-27 | Вар. 930 | 60-90 | Вар. 1031 |
4-78 | Вар. 729 | 12-42 | Вар. 830 | 22-24 | Вар. 931 | 60-84 | Вар. 1032 |
4-72 | Вар. 730 | 12-39 | Вар. 831 | 24-90 | Вар. 932 | 60-78 | Вар. 1033 |
4-66 | Вар. 731 | 12-36 | Вар. 832 | 24-84 | Вар. 933 | 60-72 | Вар. 1034 |
4-60 | Вар. 732 | 12-33 | Вар. 833 | 24-78 | Вар. 934 | 60-66 | Вар. 1035 |
4-54 | Вар. 733 | 12-30 | Вар. 834 | 24-72 | Вар. 935 | 66-90 | Вар. 1036 |
4-48 | Вар. 734 | 12-27 | Вар. 835 | 24-66 | Вар. 936 | 66-84 | Вар. 1037 |
4-45 | Вар. 735 | 12-24 | Вар. 836 | 24-60 | Вар. 937 | 66-78 | Вар. 1038 |
4-42 | Вар. 736 | 12-22 | Вар. 837 | 24-54 | Вар. 938 | 66-72 | Вар. 1039 |
4-39 | Вар. 737 | 12-20 | Вар. 838 | 24-48 | Вар. 939 | 72-90 | Вар. 1040 |
4-36 | Вар. 738 | 12-18 | Вар. 839 | 24-45 | Вар. 940 | 72-84 | Вар. 1041 |
4-33 | Вар. 739 | 12-16 | Вар. 840 | 24-42 | Вар. 941 | 72-78 | Вар. 1042 |
4-30 | Вар. 740 | 12-14 | Вар. 841 | 24-39 | Вар. 942 | 78-90 | Вар. 1043 |
4-27 | Вар. 741 | 14-90 | Вар. 842 | 24-36 | Вар. 943 | 78-84 | Вар. 1044 |
4-24 | Вар. 742 | 14-84 | Вар. 843 | 24-33 | Вар. 944 | 84-90 | Вар. 1045 |
Вар. = Вариация
[00117] В некоторых вариантах реализации изобретения про-рФфВ и/или очищенный рФфВ, очищенный в соответствии с данным изобретением, не модифицируется какими-либо конъюгационными, посттрансляционными или ковалентными модификациями. В конкретных вариантах реализации изобретения про-рФфВ и/или очищенный рФфВ по данному изобретению не модифицирован водорастворимым полимером, включая, но не ограничиваясь этим, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль, полиоксиалкилен, полисиаловую кислоту, гидроксиэтилкрахмал, поли-углеводный фрагмент, и тому подобное.
[00118] В некоторых вариантах реализации изобретения про-рФфВ и/или очищенный рФфВ, очищенный в соответствии с данным изобретением, модифицирован посредством конъюгации, посттрансляционной модификации или ковалентной модификации, включая модификации N- или C-концевых остатков, а также модификации выбранных боковых цепей, например, на свободных сульфгидрильных группах, первичных аминах и гидроксильных группах. В одном варианте реализации изобретения водорастворимый полимер связан с белком (напрямую или через линкер) лизиновой группой или другим первичным амином. В некоторых вариантах реализации изобретения про-рФфВ и/или очищенный рФфВ по данному изобретению могут быть модифицированы путем конъюгации водорастворимого полимера, включая, но не ограничиваясь этим, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль, полиоксиалкилен, полисиаловую кислоту, гидроксилэтилкрахмал, поли-углеводородный фрагмент и тому подобное.
[00119] Водорастворимые полимеры, которые можно использовать для модификации про-рФфВ и/или очищенного рФфВ, включают линейные и разветвленные структуры. Конъюгированные полимеры могут быть присоединены непосредственно к коагулятному белку коагуляции по изобретению или, альтернативно, могут быть присоединены через связующий фрагмент. Неограничивающие примеры конъюгации белков с водорастворимыми полимерами можно найти в патентах США № 4,640,835; 4,496,689; 4,301,144; 4,670,417; 4,791,192, и 4,179,337, а также в Abuchowski and Davis “Enzymes as Drugs,” Holcenberg and Roberts, Eds., pp. 367 383, John Wiley and Sons, New York (1981), и Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008.
[00120] Конъюгация белков может быть выполнена с помощью ряда хорошо известных в данной области подходов, например, см. Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008. Примеры включают соединение через пептидную связь между карбоксильной группой на одном из коагулянтных белков или водорастворимом полимерном фрагменте и аминогруппой другого белка или фрагмента, или сложноэфирное соединение между карбоксильной группой с одной стороны и гидроксильной группой с другой стороны. Другое соединение, с помощью которого коагулянтный белок по данному изобретению может быть конъюгирован с водорастворимым полимерным веществом, происходит через основание Шиффа между свободной аминогруппой на полимерном фрагменте, реагирующей с альдегидной группой, образованной на невосстанавливающем конце полимера путем окисления периодатом (Jennings and Lugowski, J. Immunol. 1981; 127:1011-8; Femandes and Gregonradis, Biochim Biophys Acta. 1997; 1341; 26-34). Генерируемое основание Шиффа может быть стабилизировано путем специфического восстановления NaCNBH3 с образованием вторичного амина. Альтернативным подходом является образование концевых свободных аминогрупп на полимере путем восстановительного аминирования NH4Cl после предварительного окисления. Бифункциональные реагенты могут быть использованы для связывания двух аминогрупп или двух гидроксильных групп. Например, полимер, содержащий аминогруппу, может быть соединен с аминогруппой коагулянтного белка с помощью таких реагентов, как BS3 (Бис(сульфосукцинимидил)суберат/Pierce, Rockford, Ill.). Кроме того, гетеробифункциональные сшивающие реагенты, такие как Sulfo-EMCS (N-ε-Малеимидокапроилокси) сульфосукцинимидный эфир/Pierce), могут быть использованы, например, для связывания аминогрупп и тиоловых групп. В других вариантах реализации изобретения группа, реагирующая с альдегидом, такая как ПЭГ алкоксид плюс диэтилацеталь бромацетальдегида; ПЭГ плюс ДМСО и уксусный ангидрид, а также ПЭГ хлорид плюс феноксид 4-гидроксибензальдегида, сукцинимидильные активные эфиры, активированный дитиокарбонат ПЭГ, 2,4,5-трихлорфенилхлорформиат и P-нитрофенилхлорформиат активированный ПЭГ, могут использоваться в конъюгации коагулянтного белка.
[00121] Другой способ измерения биологической активности ФфВ представляет собой анализ связывания коллагена, основанный на способе твердофазного ИФА (Brown et Bosak, Thromb. Res., 1986, 43:303-311; Favaloro, Thromb. Haemost., 2000, 83 127-135). Микротитрационный планшет покрыт коллагеном типа I или III. Затем ФфВ связывается с поверхностью коллагена и впоследствии детектируется с помощью меченного ферментом поликлонального антитела. Последним этапом является реакция субстрата, которую можно фотометрически фиксировать с помощью считывающего устройства ИФА.
[00122] Иммунологические анализы факторов фон Виллебранда (ФфВ: Aг) представляют собой иммуноанализы, которые измеряют концентрацию белка ФфВ в плазме. Они не дают никаких указаний относительно функции ФфВ. Существует ряд способов измерения ФфВ:Aг, и они включают как твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА), так и автоматизированный иммуноанализ с латексной агглютинацией (ЛА, (LIA)). Многие лаборатории в настоящее время используют полностью автоматизированный иммуноанализ с латексной агглютинацией. Исторически в лабораториях использовались различные способы, включая электроиммуноанализ по Лореллу 'Ракетный Иммуноэлектрофорез Лорелла', но сегодня они редко используются в большинстве лабораторий.
Наборы
[00123] В качестве дополнительного аспекта, изобретение включает наборы, которые содержат одну или более лиофилизированных композиций, упакованных таким образом, который облегчает их использование для введения субъектам. В одном варианте реализации изобретения такой набор включает фармацевтический препарат, описанный в данном документе (например, композицию, содержащую терапевтический белок или пептид), упакованный в емкость, такую как герметичный флакон или резервуар, с этикеткой, прикрепленной к емкости или включенной в упаковку, которая описывает применение соединения или композиции при осуществлении способа. В одном варианте реализации изобретения фармацевтический препарат упакован в емкость так, что количество свободного пространства в емкости (например, количество воздуха между жидким препаратом и верхней частью емкости) очень мало. Предпочтительно количество свободного пространства незначительно (например, почти отсутствует). В одном варианте реализации изобретения набор содержит одну емкость, содержащую терапевтическую композицию белка или пептида, и вторую емкость, содержащую физиологически приемлемый раствор для восстановления композиции. В одном аспекте фармацевтический препарат упакован в стандартную лекарственную форму. Набор может дополнительно включать устройство, подходящее для введения фармацевтического препарата в соответствии с конкретным путем введения. Предпочтительно набор содержит этикетку, которая описывает использование фармацевтических препаратов.
рФфВ для Способов Лечения ЖК кровотечения у Пациента с Тяжелой формой БфВ
[00124] Одним из преимуществ введения рФфВ субъектам с тяжелой формой БфВ для подготовки к хирургическому вмешательству является то, что более высокая специфическая активность рФфВ по сравнению с ппФфВ обеспечивает гибкость в отношении количества вводимого рФфВ и количества повторных дозировок субъекту. Как будет понятно и как будет более подробно обсуждается в данном документе, совместно вводимый ФVIII может быть рекомбинантным или полученным из плазмы.
[00125] Однократное или многократное введение рФфВ проводится с учетом уровней дозы и схемы, которые выбирает лечащий врач. Для профилактики или лечения заболевания подходящая дозировка зависит от типа заболевания, которое нужно лечить (например, болезнь фон Виллебранда), тяжести и течения заболевания, от того, вводится ли лекарство в профилактических или терапевтических целях, от предшествующей терапии, истории болезни пациента и реакции на препарат, а также мнения лечащего врача.
[00126] В некоторых аспектах рФфВ вводят субъекту до хирургического вмешательства в диапазоне от 20 до 60 МЕ/кг, например, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 20-60, 35-70, 20-40, 35-60, 45-60, 45-55, 45-50, 50-60, 55-60 или 50-55 МЕ/кг. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ вводят от 12 часов до 24 часов, например, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 час, 22 часа, 23 часа, 24 часа, 12 часов и 24 часа, 14 часов и 24 часа, 16 и 24 часа, 18 часов и 24 часа, или 20 часов и 24 часа до хирургического вмешательства. В некоторых аспектах фактор VIII (ФVIII) не вводится вместе с рФфВ до хирургического вмешательства.
[00127] В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ вводят субъекту в диапазоне 5-90 МЕ/кг, например, 5-90, 5-50, 10-90, 15-90, 20-90, 30-90, 40-90 50-90, 60-90, 70-90, 80-90, 5-80, 10-70, 20-60, 30-50, 35-60, 5-50, 5-40, 5-30. 5-20, 10-90, 10-50 или 20-40 МЕ/кг за 1 час до операции. В других вариантах реализации изобретения рФфВ вводят в дозе 70-200 МЕ/кг, например, 70-200, 80-200, 90-200, 100-200, 110-200, 120-200, 130-200, 130 -200, 140-200, 150-200, 160-200, 170-200, 180-200, 190-200, 70-170, 80-180, 60-160, 50-150, 40-140, 30, 130, 20-120, 10-110, 70-100 или 70-90 МЕ/кг после операции. В некоторых случаях хирургическая процедура выбирается из группы, состоящей из обширного оперативного вмешательства, малого хирургического вмешательства или стоматологической операции.
[00128] В некоторых вариантах реализации изобретения субъекту вводят 35-60 МЕ/кг рФфВ в период от 12 часов до 24 часов до обширного оперативного вмешательства. В других вариантах реализации изобретения субъекту вводят 15-90 МЕ/кг рФфВ за 1 час до обширного оперативного вмешательства. В другом варианте реализации изобретения субъекту вводят 150-220 МЕ/кг рФфВ после обширного оперативного вмешательства. В некоторых случаях субъекту, подвергающемуся обширному оперативному вмешательству, вводят общую дозу 220-320 МЕ/кг.
[00129] В некоторых вариантах реализации изобретения субъекту вводят 50-60 МЕ/кг рФфВ в период от 12 часов до 24 часов до малого хирургического вмешательства. В других вариантах реализации изобретения субъекту вводят 5-50 МЕ/кг рФфВ за 1 час до малого хирургического вмешательства. В другом варианте реализации изобретения субъекту вводят 70-150 МЕ/кг рФфВ после малого хирургического вмешательства. В некоторых случаях субъекту, подвергающемуся малому хирургическому вмешательству, вводят общую дозу 100-220 МЕ/кг.
[00130] В некоторых вариантах реализации изобретения субъекту вводят 20-40 МЕ/кг рФфВ в период от 12 часов до 24 часов до стоматологической операции. В других вариантах реализации изобретения субъекту вводят 20-50 МЕ/кг рФфВ за 1 час до стоматологической операции. В другом варианте реализации изобретения субъекту вводят 10-50 МЕ/кг рФфВ во время стоматологической операции. В другом варианте реализации изобретения субъекту вводят 20-50 МЕ/кг рФфВ после стоматологической операции. В некоторых случаях субъекту, подвергающемуся стоматологической операции, вводят общую дозу 70-190 МЕ/кг.
[00131] Композиции рФфВ могут содержаться в фармацевтических препаратах, как описано в данном документе. Такие препараты можно вводить перорально, местно, трансдермально, парентерально, путем ингаляционного спрея, вагинально, ректально или путем интракраниальной инъекции. Используемый в контексте данного документа термин парентеральный включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрацистернальные инъекции или способы инфузии. Предполагается также введение внутривенной, внутрикожной, внутримышечной, интрамаммарной, интраперитонеальной, интратекальной, ретробульбарной, внутрилегочной инъекции и/или хирургичесая имплантация в конкретном месте. Как правило, композиции в основном не содержат пирогенов, а также других примесей, которые могут быть вредными для реципиента.
[00132] В одном аспекте препараты по изобретению вводят путем начальной разовой дозы с последующей непрерывной инфузией для поддержания терапевтических циркулирующих уровней лекарственного продукта. В качестве другого примера, заявляемое соединение вводят в виде однократной дозы. Специалисты в данной области техники легко оптимизируют эффективные дозировки и схемы введения, определенные надлежащей медицинской практикой и клиническим состоянием отдельного пациента. Путь введения может быть, но не ограничивается этим, внутривенным, интраперитонеальным, подкожным или внутримышечным введением. Частота дозирования зависит от фармакокинетических параметров агентов и пути введения. Оптимальный фармацевтический препарат определяется специалистом в данной области техники в зависимости от пути введения и желаемой дозы. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042 страницы 1435-1712, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с препаратами, путями введения и дозировками для фармацевтических продуктов. Такие препараты влияют на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость выведения in vivo вводимых агентов. В зависимости от пути введения подходящая доза рассчитывается в зависимости от веса тела, участка поверхности тела или размера органа. Подходящие дозировки могут быть определены путем использования установленных анализов для определения уровня доз в крови в сочетании с соответствующими данными о зависимости между дозой и эффектом. Окончательный режим дозирования определяется лечащим врачом с учетом различных факторов, которые изменяют действие лекарств, например, специфическая активность лекарства, тяжесть повреждения и реакция пациента, возраст, состояние, масса тела, пол и диета пациента, тяжесть любой инфекции, время введения и другие клинические факторы. В качестве примера, типичная доза рекомбинантного ФфВ по данному изобретению составляет приблизительно 50 МЕ/кг, что равно 500 мкг/кг. По мере проведения исследований будет появляться дополнительная информация относительно соответствующих уровней дозировки и продолжительности лечения различных заболеваний и состояний.
[00133] Практика данного изобретения может использовать, если не указано иное, обычные способы и описания органической химии, полимерной технологии, молекулярной биологии (включая рекомбинантные способы), клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые известны специалистам в данной области техники. Такие обычные способы включают синтез полимерной матрицы, гибридизацию, лигирование и обнаружение гибридизации с использованием метки. Конкретные иллюстрации подходящих способов можно получить обратившись к приведенному ниже примеру. Однако, конечно, также могут быть использованы другие эквивалентные обычные процедуры. Такие обычные способы и описания можно найти в стандартных лабораторных руководствах, таких как Genome Analysis: A Laboratory Manual Series (Vols. I-IV), Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cells: A Laboratory Manual, PCR Primer: A Laboratory Manual, и Molecular Cloning: A Laboratory Manual (все из Cold Spring Harbor Laboratory Press), Stryer, L. (1995) Biochemistry (4th Ed.) Freeman, Highly stabilized York, Gait, "Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach" 1984, IRL Press, London, Nelson and Cox (2000), Lehninger, Principles of Biochemistry 3rd Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y. и Berg et al. (2002) Biochemistry, 5th Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y., каждая из которых включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей.
[00134] Следует отметить, что используемые в контексте данного документа и в прилагаемой формуле изобретения существительные в единственном числе включают соответствующие существительные во множественном числе, если в контексте явно не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на «полимеразу» относится к одному агенту или смесям таких агентов, а ссылка на «способ» включает ссылку на эквивалентные стадии и способы, известные специалистам в данной области техники, и так далее.
[00135] Следует отметить, что используемые в контексте данного документа и в прилагаемой формуле изобретения существительные в единственном числе включают соответствующие существительные во множественном числе, если в контексте явно не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на «полимеразу» относится к одному агенту или смесям таких агентов, а ссылка на «способ» включает ссылку на эквивалентные стадии и способы, известные специалистам в данной области техники, и так далее.
[00136] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится это изобретение. Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки с целью описания и раскрытия устройств, композиций, препаратов и способов, которые описаны в публикации и которые могут использоваться в связи с данным изобретением.
[00137] Когда предоставляется диапазон значений, подразумевается, что каждое промежуточное значение, с точностью до десятой доли нижнего предела, если в контексте явно не указано иначе, между верхним и нижним пределом этого диапазона и любым другим установленным или промежуточным значением в указанном диапазоне находится в пределах изобретения. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут независимо включаться в меньшие диапазоны, также охватываемые изобретением, с учетом любого специально исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие оба этих включенных пределов, также включены в изобретение.
[00138] В вышеприведенном описании изложены многочисленные конкретные детали, чтобы обеспечить более полное понимание данного изобретения. Однако для специалиста в данной области техники будет очевидно, что данное изобретение может быть осуществлено без одной или более этих конкретных деталей. В других случаях общеизвестные признаки и процедуры, хорошо известные специалистам в данной области техники, не были описаны во избежание затруднения понимания изобретения.
[00139] Хотя данное изобретение описано, прежде всего, со ссылкой на конкретные варианты реализации изобретения, также предполагается, что другие варианты реализации изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники после прочтения данного описания, и предполагается, что такие варианты реализации изобретения должны входить в способ по данному изобретению.
Лиофилизированные Препараты ФфВ
[00140] Данный способ также предусматривает препараты рФфВ для использования в способах лечения, представленных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения композицию рФфВ используют для производства фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ может быть приготовлен в виде лиофилизированного препарата.
[00141] В некоторых вариантах реализации изобретения композиции, содержащие полипептид ФфВ по изобретению, лиофилизируют после очистки и перед введением субъекту. Лиофилизация проводится с использованием способов, известных в данной области техники, и должна быть оптимизирована для разрабатываемой композиции (Tang et al., Pharm Res. 21:191-200, (2004) и Chang et al., Pharm Res. 13:243-9 (1996)).
[00142] Цикл лиофилизации, в одном аспекте, состоит из трех этапов: замораживание, первичное высушивание и вторичное высушивание (A. P. Mackenzie, Phil Trans R Soc London, Ser B, Biol 278:167 (1977)). На стадии замораживания раствор охлаждают, чтобы инициировать образование льда. Кроме того, эта стадия вызывает кристаллизацию наполнителя. Лед испаряется на стадии первичного высушивания, которая проводится путем понижения давления в камере ниже давления паров льда, с использованием вакуума и подачи тепла для ускорения сублимации. В конечном итоге, адсорбированную или связанную воду удаляют на стадии вторичного высушивания при пониженном давлении в камере и при повышенной температуре хранения. Процесс производит материал, известный как лиофилизированная масса. После этого лиофилизированную массу можно восстановить либо стерильной водой, либо подходящим раствором для разведения для инъекций.
[00143] Цикл лиофилизации не только определяет конечное физическое состояние эксципиентов, но также влияет на другие параметры, такие как время восстановления, внешний вид, стабильность и конечное содержание влаги. Структура композиции в замороженном состоянии проходит через несколько преобразований (например, стеклование, смачивание и кристаллизацию), которые происходят при определенных температурах, и структуру можно использовать для понимания и оптимизации процесса лиофилизации. Температура стеклования (Tс и/или Tс') может предоставить информацию о физическом состоянии растворенного вещества и может быть определена с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК (DSC)). Tс и Tс' являются важным параметром, который необходимо учитывать при разработке цикла лиофилизации. Например, Tс' важна для первичного высушивания. Кроме того, в высушенном состоянии, температура стеклования предоставляет информацию о температуре хранения конечного продукта.
Фармацевтические Препараты и Эксципиенты В Целом
[00144] Эксципиенты представляют собой добавки, которые либо придают, либо усиливают стабильность и доставку лекарственного продукта (например, белка). Независимо от причины их включения эксципиенты являются неотъемлемым компонентом препарата и поэтому должны быть безопасными и хорошо переносимыми пациентами. Для белковых лекарственных средств выбор эксципиентов особенно важен, поскольку они могут влиять как на эффективность, так и на иммуногенность лекарственного средства. Следовательно, белковые препараты должны быть разработаны с соответствующим выбором эксципиентов, которые обеспечивают подходящую стабильность, безопасность и конкурентоспособность.
[00145] Лиофилизированный препарат в одном аспекте, по меньшей мере, состоит из одного или более буфера, наполнителя и стабилизатора. В этом аспекте полезность поверхностно-активного вещества оценивается и выбирается в тех случаях, когда возникает проблема агрегации на стадии лиофилизации или во время восстановления. Подходящий буферный агент включен для поддержания препарата в стабильных зонах рН во время лиофилизации. Сравнение эксципиентов, рассматриваемых для жидких и лиофилизированных белковых препаратов, приведено в Таблице 10.
Таблица 10: Эксципиенты лиофилизированных белковых препаратов
Эксципиент | Функция в лиофилизированном препарате |
Буфер | Поддержание рН препарата во время лиофилизации и восстановления |
Агент, регулирующий тоничность /стабилизатор | Стабилизаторы включают крио- и лиопротекторы Примеры включают полиолы, сахара и полимеры Криопротекторы защищают белок от повреждающего действия замораживания Лиопротектанты стабилизируют белки в лиофилизированном состоянии |
Наполнитель | Используется для улучшения внешнего вида препарата и предотвращения сдувания Обеспечивает структурную прочность лиофилизированной массы Примеры включают маннит и глицин |
Поверхностно-активное вещество | Используется, если агрегация во время процесса лиофилизации является проблемой Может служить для снижения времени восстановления Примеры включают полисорбат 20 и 80 |
Антиоксидант | Обычно не используется, молекулярные реакции в лиофилизированной массе значительно замедляются |
Ионы металлов/хелатирующий агент | Могут включаться в препарат, если только конкретный ион металла включен в качестве кофактора или если металл необходим для активности протеазы Хелатирующие агенты обычно не нужны в лио препаратах |
Консервант | Только для многодозовых препаратов Обеспечивает защиту от роста микроорганизмов в препаратах Обычно включается в восстановитель (например, бактериостатическую воду для инъекций (bWFI)) |
[00146] Основной проблемой при разработке препаратов для белков является стабилизация продукта от стрессов производства, доставки и хранения. Роль эксципиентов в препаратах заключается в обеспечении стабилизации от этих стрессов. Эксципиенты также используются для снижения вязкости белковых препаратов с высокой концентрацией, чтобы обеспечить их доставку и повысить удобство для пациента. В целом, эксципиенты могут быть классифицированы на основе механизмов, с помощью которых они стабилизируют белки от различных химических и физических стрессов. Некоторые эксципиенты используются для смягчения последствий определенного стресса или для регулирования конкретной восприимчивости специфического белка. Другие эксципиенты оказывают более общее влияние на физическую и ковалентную стабильность белков. Описанные в данном документе эксципиенты организованы либо по химическому типу, либо по их функциональной роли в препаратах. Краткое описание режимов стабилизации приводится при обсуждении каждого типа эксципиента.
[00147] Учитывая приведенные в данном документе указания и рекомендации, специалисты в данной области техники будут знать, какое количество или диапазон эксципиента может быть включено в любой конкретный препарат для получения биофармацевтического препарата по изобретению, который способствует сохранению стабильности биофармацевтического средства (например, белка). Например, количество и тип соли, которая должна быть включена в биофармацевтический препарат по изобретению, выбирается на основе желаемой осмоляльности (например, изотонической, гипотонической или гипертонической) конечного раствора, а также количества и осмоляльности других компонентов, которые могут быть включены в препарат.
[00148] Например, включение около 5% сорбитола позволяет достичь изотоничности, тогда как для достижения изотоничности необходимо около 9% эксципиента сахарозы. Выбор количества или диапазона концентраций одного или нескольких эксципиентов, которые могут быть включены в биофармацевтический препарат по изобретению, приведен в качестве примера выше со ссылкой на соли, полиолы и сахара. Однако специалистам в данной области техники будет понятно, что соображения, описанные в данном документе и далее иллюстрируемые со ссылкой на специфические эксципиенты, в равной степени применимы ко всем типам и комбинациям эксципиентов, включая, например, соли, аминокислоты, другие агенты, регулирующие тоничность, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, наполнители, криопротекторы, лиопротекторы, антиоксиданты, ионы металлов, хелатирующие агенты и/или консерванты.
[00149] Кроме того, если конкретный эксципиент указан в молярной концентрации, специалисты в данной области техники поймут, что эквивалентный процент (%) мас./об. (например, (граммы вещества в пробе раствора/мл раствора) X 100%) раствора также рассматривается.
[00150] Конечно, специалист в данной области техники должен понимать, что концентрации эксципиентов, описанные в данном документе, имеют взаимозависимость в пределах конкретного препарата. Например, концентрация наполнителя может быть снижена там, где, например, существует высокая концентрация белка или где, например, существует высокая концентрация стабилизирующего агента. Кроме того, специалист в данной области техники должен признать, что для поддержания изотоничности конкретного препарата, в котором нет наполнителя, концентрация стабилизирующего агента должна быть соответственно отрегулирована (например, будет использовано «тонизирующее» количество стабилизатора). Общие эксципиенты известны в данной области техники и могут быть найдены в Powell et al., Compendium of Excipients fir Parenteral Formulations (1998), PDA J. Pharm. Sci. Technology, 52:238-311.
Фармацевтические Буферы и Буферные Агенты
[00151] Стабильность фармакологически активного белкового препарат обычно максимальна в узком диапазоне pH. Этот диапазон рН оптимальной стабильности должен быть выявлен на ранних стадиях исследований перед приготовлением препарата. Несколько подходов, таких как исследования стабильности способом «ускоренного старения» и калориметрические скрининговые исследования, полезны в этой области (Remmele R.L. Jr., et al., Biochemistry, 38(16): 5241-7 (1999)). Как только приготовление препарата завершено, белок должен быть изготовлен и храниться в течение всего срока годности. Следовательно, буферные агенты почти всегда используются для контроля pH в препарате.
[00152] Буферная емкость буферных частиц максимальна при pH, равном pKa, и уменьшается по мере увеличения или уменьшения pH от этой величины. Девяносто процентов буферной емкости находится в пределах одной единицы pH от ее pKa. Буферная емкость также увеличивается пропорционально с увеличением концентрации буфера.
[00153] При выборе буфера необходимо учитывать несколько факторов. Прежде всего, необходимо определить вид буфера и его концентрацию на основе его pKa и желаемого pH препарата. Не менее важно обеспечить совместимость буфера с белком и другими эксципиентами препарата и не катализировать какие-либо реакции деградации. Третьим важным аспектом, который следует учитывать, является ощущение жжения и раздражения, которое буфер может вызывать при введении. Например, известно, что цитрат вызывает жжение при инъекции (Laursen T, et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol., 98(2): 218-21 (2006)). Вероятность жжения и раздражения выше у лекарственных средств, которые вводятся подкожным (п/к) или внутримышечным (в/м) способами, когда раствор лекарственного средства остается на месте в течение относительно более длительного периода времени, чем при введении в/в способом, когда при введении препарат быстро растворяется в крови. Для препаратов, которые вводят путем прямой в/в инфузии, необходимо контролировать общее количество буфера (и любого другого компонента препарата). Нужно быть особенно осторожным в отношении ионов калия, вводимых в форме калий-фосфатного буфера, который может вызывать у пациента реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (Hollander-Rodriguez JC, et al., Am. Fam. Physician., 73(2): 283-90 (2006)).
[00154] Буферы для лиофилизированных препаратов требуют дополнительного рассмотрения. Некоторые буферы, такие как фосфат натрия, могут кристаллизоваться из аморфной фазы белка во время замораживания, что приводит к сдвигам рН. Другие распространенные буферы, такие как ацетат и имидазол, могут сублимироваться или испаряться во время процесса лиофилизации, тем самым сдвигая рН препарата во время лиофилизации или после восстановления.
[00155] Буферная система, присутствующая в композициях, выбирается таким образом, чтобы она была физиологически совместимой и поддерживала желаемый уровень pH фармацевтического препарата. В одном варианте реализации изобретения pH раствора составляет от 2,0 до 12,0. Например, pH раствора может составлять 2,0, 2,3, 2,5, 2,7, 3,0, 3,3, 3,5, 3,7, 4,0, 4,3, 4,5, 4,7, 5,0, 5,3, 5,5, 5,7, 6,0, 6,3, 6,5, 6,7, 7,0, 7,3, 7,5, 7,7, 8,0, 8,3, 8,5, 8,7, 9,0, 9,3, 9,5, 9,7, 10,0, 10,3, 10,5, 10,7, 11,0, 11,3, 11,5, 11,7 или 12,0.
[00156] Буферное соединение для поддержания рН может присутствовать в любом количестве, подходящем для поддержания рН препарата на заданном уровне. В одном варианте реализации изобретения концентрация буферного раствора для поддержания рН составляет от 0,1 до 500 мМ (1 М). Например, предполагается, что буферный агент для поддержания рН составляет, по меньшей мере, 0,1, 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,5, 1,7, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200 или 500 мМ.
[00157] Типовые буферные агенты для поддержания рН, используемые для буферизации препарата, как изложено в данном документе, включают, но не ограничиваются ими, органические кислоты, глицин, гистидин, глутамат, сукцинат, фосфат, ацетат, цитрат, трис, ГЭПЭС и аминокислоты или смеси аминокислот, включая, но не ограничиваясь этим, аспартат, гистидин и глицин. В одном варианте реализации изобретения буферный агент представляет собой цитрат.
Фармацевтические Стабилизаторы и Наполнители
[00158] В одном аспекте к данным фармацевтическим препаратам добавлен стабилизатор (или комбинация стабилизаторов), чтобы предотвратить или уменьшить вызванную хранением агрегацию и химическую деградацию. Белесоватый или мутный раствор при восстановлении указывает на то, что белок выпал в осадок или, по крайней мере, агрегировал. Термин «стабилизатор» означает эксципиент, способный предотвращать агрегацию или физическую деградацию, включая химическую деградацию (например, автолиз, дезамидирование, окисление и т. д.) в водном состоянии. Рассматриваемые стабилизаторы включают, но не ограничиваются ими, сахарозу, трегалозу, маннозу, мальтозу, лактозу, глюкозу, рафинозу, целлобиозу, гентиобиозу, изомальтозу, арабинозу, глюкозамин, фруктозу, маннит, сорбит, глицин, аргинин HCl, поли-гидрокси соединения, включая полисахариды, такие как декстран, крахмал, гидроксиэтилкрахмал, циклодекстрины, N-метилпирролиден, целлюлозу и гиалуроновую кислоту, хлорид натрия (Carpenter et al., Develop. Biol. Standard 74:225, (1991)). В данных препаратах стабилизатор вводят в концентрации около 0,1, 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,5, 1,7, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 700, 900 или 1000 мМ. В одном варианте реализации данного изобретения маннит и трегалоза используются в качестве стабилизирующих агентов.
[00159] При желании в препараты также включают соответствующие количества наполнителей и агентов, регулирующих осмоляльность. Наполнители включают, например, но не ограничиваясь ими, маннит, глицин, сахарозу, полимеры, такие как декстран, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, лактоза, сорбит, трегалоза или ксилит. В одном варианте реализации изобретения наполнителем является маннит. Наполнитель вводится в концентрации около 0,1, 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,5, 1,7, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500, 700, 900 или 1000 мМ.
Фармацевтические Поверхностно-Активные Вещества
[00160] Белки имеют высокую склонность к взаимодействию с поверхностями, что делает их восприимчивыми к адсорбции и денатурации на границах раздела воздух-жидкость, флакон-жидкость и жидкость-жидкость (силиконовое масло). Было обнаружено, что этот путь деградации обратно зависит от концентрации белка и приводит либо к образованию растворимых и нерастворимых белковых агрегатов, либо к снижению количества белка в растворе в результате адсорбции на поверхности. В дополнение к адсорбции на поверхности емкости поверхностно индуцированная деградация усугубляется физическим перемешиванием, что может происходить при транспортировке и обращении с продуктом.
[00161] Поверхностно-активные вещества обычно используются в белковых препаратах для предотвращения поверхностно индуцированной деградации. Поверхностно-активные вещества представляют собой амфипатические молекулы со способностью вытеснения конкурирующих белков в межфазных положениях. Гидрофобные части молекул поверхностно-активного вещества занимают межфазные позиции (например, воздух/жидкость), в то время как гидрофильные части молекул остаются ориентированными к основному растворителю. При достаточных концентрациях (обычно около критической мицеллярной концентрации детергента) поверхностный слой молекул поверхностно-активного вещества служит для предотвращения адсорбции молекул белка на границе раздела. Таким образом, поверхностно индуцированная деградация сводится к минимуму. Поверхностно-активные вещества, рассматриваемые в данном документе, включают, но не ограничиваются этим, сложные эфиры жирных кислот и сорбитанполиэтоксилатов, например, полисорбат 20 и полисорбат 80. Они отличаются только длиной алифатической цепи, которая придает гидрофобный характер молекулам C-12 и C-18 соответственно. Соответственно, полисорбат-80 является более поверхностно-активным и имеет более низкую критическую мицеллярную концентрацию, чем полисорбат-20.
[00162] Детергенты также могут влиять на термодинамическую конформационную стабильность белков. В данном случае снова, эффекты данного детергентного эксципиента будут специфичными для белка. Например, было показано, что полисорбаты снижают стабильность некоторых белков и увеличивают стабильность других. Детергентная дестабилизация белков может быть объяснена тем, что гидрофобные хвосты молекул детергента могут вступать в специфическое связывание с белком в частично или полностью развернутом состоянии. Эти типы взаимодействий могут вызвать сдвиг в конформационном равновесии в сторону более развернутого состояния белка (например, увеличение воздействия гидрофобных участков молекулы белка в дополнение к связывающему полисорбату). Альтернативно, если нативное состояние белка имеет некоторые гидрофобные поверхности, связывание детергента с нативным состоянием может стабилизировать эту конформацию.
[00163] Другим аспектом полисорбатов является то, что они по своей природе подвержены окислительной деградации. Часто, в качестве исходного вещества, они содержат достаточное количество пероксидов, чтобы вызвать окисление боковых цепей белковых остатков, особенно метионина. Потенциал окислительного повреждения в результате добавления стабилизатора подчеркивает тот факт, что в препаратах следует использовать самые низкие эффективные концентрации эксципиентов. Для поверхностно-активных веществ эффективная концентрация для данного белка будет зависеть от механизма стабилизации.
[00164] Поверхностно-активные вещества также добавляют в соответствующих количествах для предотвращения явления агрегации на поверхности во время замораживания и высушивания (Chang, B, J. Pharm. Sci. 85:1325, (1996)). Таким образом, типовые поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются этим, анионные, катионные, неионные, цвиттер-ионные и амфотерные поверхностно-активные вещества, включая поверхностно-активные вещества, полученные из аминокислот, встречающихся в природе. Анионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия и диоктилсульфонат натрия, хенодезоксихолевую кислоту, натриевую соль N-лауроилсаркозина, натриевую соль додецилсульфата лития, натриевую соль 1-октансульфоновой кислоты, гидрат холата натрия, деоксилат натрия и натриевую соль гликодезоксихолевой кислоты. Катионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония или хлорид бензетония, моногидрат цетилпиридиния хлорида и бромид гексадецилтриметиламмония. Цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, CHAPS, CHAPSO, SB3-10 и SB3-12. Неионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, дигитонин, Тритон Х-100, Тритон х-114, ТВИН-20 и ТВИН-80. Поверхностно-активные вещества также включают, но не ограничиваются ими, лауромакрогол 400, полиоксил 40 стеарат, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 10, 40, 50 и 60, глицеринмоностеарат, полисорбат 40, 60, 65 и 80, соевый лецитин и другие фосфолипиды, такие как диолилфосфатидилхолин (DOPC), димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC) и (диолеилфосфатидилглицерин) DOPG; эфир сахарозы и жирных кислот, метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу. Поэтому композиции, содержащие эти поверхностно-активные вещества, либо по отдельности, либо в виде смеси в различных соотношениях, дополнительно представляются. В одном варианте реализации данного изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой ТВИН-80. В данные препараты поверхностно-активное вещество вводят в концентрации от около 0,01 до около 0,5 г/л. В представленных препаратах концентрация поверхностно-активного вещества составляет 0,005, 0,01, 0,02, 0,03, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 г/л.
Фармацевтические Соли
[00165] Соли часто добавляют для увеличения ионной силы препарата, что может быть важно для растворимости белка, физической стабильности и изотоничности. Соли могут влиять на физическую стабильность белков различными способами. Ионы могут стабилизировать нативное состояние белков путем связывания с заряженными остатками на поверхности белка. Альтернативно, соли могут стабилизировать денатурированное состояние путем связывания с пептидными группами вдоль основной цепи белка (-CONH-). Соли также могут стабилизировать нативную конформацию белка путем экранирования отталкивающих электростатических взаимодействий между остатками в молекуле белка. Соли в белковых препаратах могут также экранировать электростатические взаимодействия между белковыми молекулами, которые могут приводить к агрегации и нерастворимости белка. В представленных препаратах концентрация соли находится в пределах 0,1, 1, 10, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 120, 150, 200, 300 и 500 мМ.
Другие Распространенные Эксципиенты: Фармацевтические Аминокислоты
[00166] Аминокислоты нашли универсальное применение в белковых препаратах в качестве буферов, наполнителей, стабилизаторов и антиоксидантов. Таким образом, в одном аспекте гистидин и глутаминовая кислота используются для буферизации белковых препаратов в диапазоне рН 5,5-6,5 и 4,0-5,5 соответственно. Имидазольная группа гистидина имеет pKa=6,0, а карбоксильная группа боковой цепи глутаминовой кислоты имеет pKa 4,3, что делает эти аминокислоты пригодными для буферизации в их соответствующих диапазонах pH. Глутаминовая кислота особенно полезна в таких случаях. Гистидин обычно содержится в коммерческих белковых препаратах, и эта аминокислота обеспечивает альтернативу цитрату, буферу, который как известно вызывает чувство жжения при инъекции. Интересно отметить, что гистидин также обладает стабилизирующим эффектом в отношении агрегации при использовании в высоких концентрациях как в жидких, так и в лиофилизированных формах (Chen B, et al., Pharm Res., 20(12): 1952-60 (2003)). Гистидин также изучался другими исследователями в отношении снижения вязкости препарата с высокой концентрацией белка. Однако в том же исследовании авторы наблюдали увеличение агрегации и обесцвечивания в гистидинсодержащих препаратах во время исследований замораживания-оттаивания антитела в емкостях из нержавеющей стали. Еще одно предостережение в отношении гистидина заключается в том, что он подвергается фотоокислению в присутствии ионов металлов (Tomita M, et al., Biochemistry, 8(12): 5149-60 (1969)). Использование метионина в качестве антиоксиданта в препаратах кажется многообещающим; было обнаружено, что он эффективен против ряда окислительных стрессов (Lam XM, et al., J Pharm ScL, 86(11): 1250-5 (1997)).
[00167] В различных аспектах предложены препараты, которые включают одну или более аминокислот: глицин, пролин, серин, аргинин и аланин, которые как было показано, стабилизируют белки по механизму преимущественного исключения. Глицин также является обычно используемым наполнителем в лиофилизированных препаратах. Было показано, что аргинин является эффективным средством в ингибировании агрегации и применяется как в жидких, так и в лиофилизированных препаратах.
В представленных препаратах концентрация аминокислот находится в пределах 0,1, 1, 10, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 120, 150, 200, 300 и 500 мМ. В одном варианте реализации данного изобретения аминокислота представляет собой глицин.
Другие Распространенные Эксципиенты: Фармацевтические Антиоксиданты
[00168] Окисление белковых остатков возникает из целого ряда различных источников. Помимо добавления специфических антиоксидантов, предотвращение окислительного повреждения белка включает в себя тщательный контроль ряда факторов на протяжении всего процесса производства и хранения продукта, таких как атмосферный кислород, температура, воздействие света и химическое загрязнение. Следовательно, изобретение предусматривает использование фармацевтических антиоксидантов, включая, но не ограничиваясь ими, восстанавливающие агенты, акцепторы кислорода/свободных радикалов или хелатирующие агенты. Антиоксиданты в терапевтических белковых препаратах, в одном аспекте, являются водорастворимыми и остаются активными в течение всего срока годности продукта. Восстанавливающие агенты и акцепторы кислорода/свободных радикалов работают путем удаления активных форм кислорода в растворе. Хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, эффективны, связывая примеси микроэлементов, которые способствуют образованию свободных радикалов. Например, ЭДТА использовалась в жидком препарате кислотного фактора роста фибробластов для ингибирования катализируемого ионами металла окисления остатков цистеина.
[00169] В дополнение к эффективности различных эксципиентов для предотвращения окисления белка, возможность самих антиоксидантов вызывать другие ковалентные или физические изменения белка вызывает беспокойство. Например, восстанавливающие агенты могут вызвать нарушение внутримолекулярных дисульфидных связей, что может привести к перетасовке дисульфидов. Было показано, что в присутствии ионов переходных металлов аскорбиновая кислота и ЭДТА способствуют окислению метионина в ряде белков и пептидов (Akers MJ, and Defelippis MR. Peptides and Proteins as Parenteral Solutions. In: Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins. Sven Frokjaer, Lars Hovgaard, editors. Pharmaceutical Science. Taylor and Francis, UK (1999)); Fransson J.R., /. Pharm. Sci. 86(9): 4046-1050 (1997); Yin J, et al., Pharm Res., 21(12): 2377-83 (2004)). Сообщалось, что тиосульфат натрия снижает уровни метионинового окисления, вызванного светом и температурой, в rhuMab HER2; однако образование аддукта тиосульфат-белок также сообщалось в этом исследовании (Lam XM, Yang JY, et al., J Pharm Sci. 86(11): 1250-5 (1997)). Выбор подходящего антиоксиданта производится в соответствии с конкретными стрессами и чувствительностью белка. Антиоксиданты, рассматриваемые в определенных аспектах, включают, но не ограничиваются ими, восстанавливающие агенты и акцепторы кислорода/свободных радикалов, ЭДТА и тиосульфат натрия.
Другие Распространенные Эксципиенты: Фармацевтические Ионы Металлов
[00170] В целом, ионы переходных металлов нежелательны в белковых препаратах, поскольку они могут катализировать физические и химические реакции деградации белков. Однако конкретные ионы металлов включаются в препараты, когда они являются кофакторами белков, и в препараты суспензий белков, где они образуют координационные комплексы (например, цинковая суспензия инсулина). Недавно было предложено использование ионов магния (10 -120 мМ) для ингибирования изомеризации аспарагиновой кислоты в изоаспарагиновую кислоту (WO 2004039337).
[00171] Двумя примерами, в которых ионы металлов придают стабильность или повышенную активность в белках, являются дезоксирибонуклеаза человека (рчДНКаза, Pulmozyme®) и Фактор VIII. В случае рчДНКаза ионы Ca+2 (до 100 мМ) повышали стабильность фермента через специфический сайт связывания (Chen B, et al., / Pharm Sci., 88(4): 477-82 (1999)). Фактически, удаление ионов кальция из раствора с ЭГТК вызывало увеличение дезамидирования и агрегации. Однако этот эффект наблюдался только с ионами Ca+2 ; другие двухвалентные катионы Mg+2, Mn+2 и Zn+2 как было обнаружено, дестабилизируют рчДНКазу. Подобные эффекты наблюдались в Факторе VIII. Ионы Ca+2 и Sr+2 стабилизировали белок, тогда как другие, такие как Mg+2, Mn+2 и Zn+2, Cu+2 и Fe+2, дестабилизировали фермент (Fatouros, A., et al., Int. J. Pharm., 155, 121-131 (1997). В отдельном исследовании с Фактором VIII значительное увеличение скорости агрегации наблюдалось в присутствии ионов Al+3 (Derrick TS, et al., /. Pharm. Sci., 93(10): 2549-57 (2004)). Авторы отмечают, что другие вспомогательные вещества, такие как буферные соли, часто загрязнены ионами Al+3 и иллюстрируют необходимость использования эксципиентов соответствующего качества в лекарственных препаратах.
Другие Распространенные Эксципиенты: Фармацевтические Консерванты
[00172] Консерванты необходимы при разработке многоразовых парентеральных препаратов, которые включают более одного извлечения из одной эмкости. Их основная функция заключается в подавлении роста микробов и обеспечении стерильности продукта в течение всего срока годности или срока использования лекарственного препарата. Обычно используемые консерванты включают, но не ограничиваются этим, бензиловый спирт, фенол и м-крезол. Хотя консерванты имеют долгую историю применения, разработка белковых препаратов, которые включают консерванты, может быть сложной задачей. Консерванты почти всегда оказывают дестабилизирующее действие (агрегацию) на белки, и это стало основным фактором, ограничивающим их использование в многодозовых белковых препаратах (Roy S, et al., J Pharm ScL, 94(2): 382-96 (2005)).
[00173] На сегодняшний день большинство белковых препаратов были разработаны только для одноразового использования. Тем не менее, когда возможны многодозовые препараты, они имеют дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении удобства для пациентов и увеличении конкурентоспособности препарата. Хорошим примером является гормон роста человека (hGH), где разработка препаратов содержащих консерванты привела к коммерциализации более удобных, многоразовых шприц-ручек. В настоящее время на рынке доступно, по меньшей мере, четыре таких шприц-ручки, содержащих препараты hGH с консервантами. Нордитропин® (Norditropin®, жидкий, Novo Nordisk), Нутропин AQ® (Nutropin AQ®, жидкий, Genentech) и Генотропин (лиофилизированный - двухкамерный картридж, Pharmacia & Upjohn) содержат фенол, в то время как Соматропин® (Somatropin® (Eli Lilly)) содержит м-крезол.
[00174] При разработке содержащих консерванты лекарственных форм препарата необходимо учитывать несколько аспектов. Эффективная концентрация консерванта в лекарственном препарате должна быть оптимизирована. Это требует тестирования данного консерванта в лекарственной форме с диапазонами концентраций, которые придают антимикробную эффективность без ущерба для стабильности белка. Например, три консерванта были успешно проверены при разработке жидкого препарата для рецептора интерлейкина-1 (Тип I) с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Консерванты были ранжированы по степени их влияния на стабильность при концентрациях, обычно используемых в зарегистрированных препаратах (Remmele RL Jr., et al., Pharm Res., 15(2): 200-8 (1998)).
[00175] Разработка жидких препаратов, содержащих консерванты, является более сложной задачей, чем лиофилизированные препараты. Лиофилизированные лекарственные продукты могут быть лиофилизированы без консерванта и восстановлены раствором для разведения, содержащим консервант, во время использования. Это сокращает время, в течение которого консервант находится в контакте с белком, значительно минимизируя связанные с этим риски стабильности. При использовании жидких препаратов эффективность и стабильность консерванта должны поддерживаться в течение всего срока годности препарата (- 18-24 месяца). Важно отметить, что эффективность консерванта должна быть продемонстрирована в конечном препарате, содержащем активное лекарственное средство и все эксципиенты.
[00176] Некоторые консерванты могут вызывать реакции в месте инъекции, что является еще одним фактором, который необходимо учитывать при выборе консерванта. В клинических испытаниях, которые были сосредоточены на оценке консервантов и буферов в Нордитропине, наблюдалось снижение восприятия боли в препаратах, содержащих фенол и бензиловый спирт, по сравнению с препаратом, содержащим м-крезол (Kappelgaard A.M., Horm Res. 62 Suppl 3:98-103 (2004)). Интересно, что среди обычно используемых консервантов бензиловый спирт обладает анестезирующими свойствами (Minogue SC, and Sun DA., AnesthAnalg., 100(3): 683-6 (2005)). В различных аспектах использование консервантов обеспечивает преимущество, которое перевешивает любые побочные эффекты.
Способы Приготовления Фармацевтических Препаратов
[00177] Данное изобретение также предусматривает способы приготовления фармацевтических препаратов.
[00178] Данные способы дополнительно включают одну или более из следующих стадий: добавление стабилизирующего агента, как описано в данном документе, к указанной смеси перед лиофилизацией, добавление к указанной смеси перед лиофилизацией, по меньшей мере, одного агента, выбранного из наполнителя, агента, регулирующего осмоляльность, и поверхностно-активного вещества, согласно тому как указано для каждого из них в данном документе.
[00179] Стандартная практика восстановления для лиофилизированного материала заключается в добавлении объема чистой воды или стерильной воды для инъекций (воды д/и) (обычно эквивалентного объему, удаленному во время лиофилизации), хотя разбавленные растворы антибактериальных агентов иногда используются при производстве фармацевтических препаратов для парентеральное введение (Chen, Drug Development and Industrial Pharmacy, 18:1311-1354 (1992)]. Соответственно, предлагаются способы получения восстановленных композиций рФфВ, включающие стадию добавления раствора для разведения к лиофилизированной композиции рФфВ по изобретению.
[00180] Лиофилизированный материал может быть восстановлен в виде водного раствора. Разнообразные водные носители, например, стерильная вода для инъекций, вода с консервантами для многократного использования или вода с подходящими количествами поверхностно-активных веществ (например, водная суспензия, которая содержит активное соединение в смеси с эксципиентами, подходящими для производства водных суспензии). В различных аспектах такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например, но не ограничиваясь этим, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты представляют собой природного происхождения фосфатид, например, но не ограничиваясь этим, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, но не ограничиваясь этим, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью например, но не ограничиваясь этим, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот, и гекситом, такой как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситоловых ангидридов, например, но не ограничиваясь этим, полиэтилен сорбитанмоноолеат. В различных аспектах водные суспензии также содержат один или более консервантов, например, но не ограничиваясь этим, этил или н-пропил, п-гидроксибензоат.
Типовой Препарат рФфВ для Введения
[00181] В некоторых вариантах реализации изобретения данные способы предусматривают улучшенный препарат, который позволяет получить конечный продукт с высокой эффективностью (высокой концентрацией рФфВ и повышенной долгосрочной стабильностью), чтобы уменьшить объем для терапии (от 100 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл). В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 100 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 500 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 1000 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 2000 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 3000 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 4000 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 5000 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 6000 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 7000 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 8000 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация рФфВ в препарате для введения составляет от около 9000 МЕ/мл до 10000 МЕ/мл.
[00182] В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения включает одно или более цвиттер-ионных соединений, включая, например, такие аминокислоты, как Гистидин, Глицин, Аргинин. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения включает компонент с амфипатической характеристикой, имеющий минимум одну гидрофобную и одну гидрофильную группу, включая, например, полисорбат 80, октилпиранозид, дипептиды и/или амфипатические пептиды. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения включает невосстанавливающий сахар или сахарный спирт или дисахариды, включая, например, сорбит, маннит, сахарозу или трегалозу. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения содержит нетоксичную водорастворимую соль, включая, например, хлорид натрия, что приводит к физиологической осмоляльности. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения имеет рН в диапазоне от 6,0 до 8,0. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения имеет рН около 6,0, около 6,5, около 7, около 7,5 или около 8,0. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения содержит один или более двухвалентных катионов, которые стабилизируют рФфВ, включая, например, Ca2+, Mg2+, Zn2+, Mn2+ и/или их комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения содержит от около 1 до около 50 мМ Глицина, от около 1 до около 50 мМ Гистидина, от около нуля до около 300 мМ хлорида натрия (например, менее чем 300 мМ натрия), от около 0,01% до около 0,05% полисорбата 20 (или полисорбата 80) и от около 0,5% до около 20% (мас./мас.) сахарозы с рН около 7,0 и имеет физиологическую осмолярность в момент введения.
[00183] В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения может быть лиофилизирован. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения является стабильным и может храниться в жидком состоянии при температуре от около 2°C до около 8°C, а также при температуре от около 18°C до около 25°C. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения является стабильным и может храниться в жидком состоянии при температуре от около 2°C до около 8°C. В некоторых вариантах реализации изобретения препарат для введения является стабильным и может храниться в жидком состоянии при температуре от около 18°C до около 25°C.
Введение рФфВ для Способов Лечения ЖК кровотечения у Пациента с Тяжелой формой БфВ
[00184] Одним из преимуществ введения рФфВ субъектам с тяжелой формой БфВ для лечения эпизодов кровотечения желудочно-кишечного тракта является то, что более высокая специфическая активность рФфВ по сравнению с ппФфВ обеспечивает гибкость в отношении количества вводимого рФфВ и количества повторных дозировок субъекту. Как будет понятно и как будет более подробно обсуждается в данном документе, совместно вводимый ФVIII может быть рекомбинантным или полученным из плазмы.
[00185] Для введения композиций человеку или тестируемым животным в одном аспекте композиции содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей. Фразы «фармацевтически» или «фармакологически» приемлемые относятся к молекулярным веществам и композициям, которые являются стабильными, ингибируют деградацию белка, такую как образование продуктов агрегации и распада белка, и, кроме того, не вызывают аллергических или других нежелательных явлений при введении с использованием способов, хорошо известных в данной области техники, как описано ниже. «Фармацевтически приемлемые носители» включают любые и все клинически полезные растворители, дисперсионные среды, оболочки, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и тому подобное, включая агенты, описанные выше.
[00186] Фармацевтические препараты вводят перорально, местно, трансдермально, парентерально, путем ингаляционного спрея, вагинально, ректально или путем интракраниальной инъекции. Используемый в контексте данного документа термин парентеральный включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрацистернальные инъекции или способы инфузии. Предполагается также введение внутривенной, внутрикожной, внутримышечной, интрамаммарной, интраперитонеальной, интратекальной, ретробульбарной и/или внутрилегочной инъекции в конкретном месте. Как правило, композиции в основном не содержат пирогенов, а также других примесей, которые могут быть вредными для реципиента.
[00187] Однократное или многократное введение рФфВ проводится с учетом уровней дозы и схемы, которые выбирает лечащий врач. Для профилактики или лечения заболевания подходящая дозировка зависит от типа заболевания, которое нужно лечить (например, болезнь фон Виллебранда), тяжести и течения заболевания, от того, вводится ли лекарство в профилактических или терапевтических целях, от предшествующей терапии, истории болезни пациента и реакции на препарат, а также мнения лечащего врача.
[00188] В некоторых аспектах рФфВ вводят субъекту в диапазоне от 40 до 100 МЕ/кг, например, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 40-100, 40-80, 50-80, 60-80, 70-80, 40-50, 40-60, 40-70, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90 или 90-100 МЕ/кг. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ вводят, по меньшей мере, один раз во время эпизода ЖК кровотечения. В других вариантах реализации изобретения рФфВ вводят два или более раз, например, 2, 3, 4, 5 или более раз, во время эпизода ЖК кровотечения. В некоторых случаях субъекту вводят одну или более инфузий рФфВ. Каждая инфузия может включать в себя диапазон около 40-80 МЕ/кг рФфВ, например, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 40-80, 50-80, 60-80, 70-80, 40-50, 40-60, 40-70, 40-50, 50-60 или 60-70 МЕ/кг рФфВ. В некоторых вариантах реализации изобретения инфузии могут быть по существу равными по количеству. Например, первая инфузия и вторая инфузия могут быть по существу равными по количеству. В некоторых вариантах реализации изобретения общая доза рФфВ, вводимая субъекту на эпизод кровотечения, составляет около 40-150 МЕ/кг, например, 40-150, 40-125, 40-100, 40-90, 40-75, 50-150 , 50-100, 75-150 или 100-150 МЕ/кг.
[00189] В некоторых вариантах реализации изобретения для незначительных и умеренных кровотечений для контроля этого эпизода кровотечения потребовалось только на 1-2 инфузии больше, чем предполагалось, и не требовалось никакого дополнительного ФфВ-содержащего продукта. В некоторых вариантах реализации изобретения для обширных эпизодов кровотечения требовалось <1,5 раза больше инфузий, чем предполагалось, для контроля этого эпизода кровотечения и не требовалось никакого дополнительного ФфВ-содержащего продукта. В некоторых вариантах реализации изобретения для незначительных, умеренных и обширных эпизодах кровотечений фактическое количество инфузий было меньше или равно предполагаемому количеству, требуемому для лечения кровотечения, и никакого дополнительного ФфВ-содержащего продукта не требовалось.
[00190] В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ вводят, по меньшей мере, один раз в день, по меньшей мере, два раза в день, каждые 8-12 часов и тому подобное. В некоторых случаях рФфВ вводят в общей сложности 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней и тд. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ вводят каждые 8 часов, каждые 9 часов, каждые 10 часов, каждые 11 часов или каждые 12 часов. В некоторых вариантах реализации изобретения рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней.
[00191] В некоторых вариантах реализации изобретения рекомбинантный фактор VIII (рФVIII) также вводят субъекту с тяжелой формой БфВ для лечения эпизода ЖК кровотечения. В некоторых случаях назначаемая терапия включает введение рФфВ и рФVIII. В других случаях назначаемая терапия не включает введение рФVIII. В некоторых вариантах реализации изобретения рФVIII вводят субъекту в диапазоне около 10-70 МЕ/кг, например, 10-70, 10-60, 10-50, 10-40, 10-30, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60 или 60-70 МЕ/кг. В некоторых случаях рФVIII вводят в начальной (первой) дозе или начальной (первой) инфузии. В некоторых случаях рФVIII не вводится как часть второй дозы или второй инфузии. В некоторых вариантах реализации изобретения субъекту с БфВ, который испытывает эпизод ЖК кровотечения, вводят однократную инфузию рФфВ и рФVIII. В некоторых вариантах реализации изобретения второе введение рФфВ не вводится с ФVIII.
[00192] В некоторых вариантах реализации способа, когда рФфВ и ФVIII вводят вместе, соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,5:0,8. В некоторых вариантах реализации способа, когда рФфВ и ФVIII вводят вместе, соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,3:1. В некоторых вариантах реализации способа, когда рФфВ и ФVIII вводят вместе, соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,1:0,8. В некоторых вариантах реализации способа, когда рФфВ и ФVIII вводят вместе, соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,5:1. В некоторых вариантах реализации способа, когда рФфВ и ФVIII вводят вместе, соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,1:1,2.
[00193] В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят около 40 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят около 45 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят около 50 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят около 55 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят около 60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 45 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 50 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 55 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 9 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 10 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 11 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение около 3 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение около 4 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение около 5 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение около 6 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения около 40, около 45, около 50, около 55 или около 60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые около 8 часов, около 9 часов, около 10 часов, около 11 часов или около 12 часов в течении около 3 дней, около 4 дней, около 5 дней, около 6 дней или около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение.
[00194] В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 40 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, и при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 45 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, и при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 50 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, и при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 55 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, и при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, и при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 65 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, и при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 70 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, и при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 75 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, и при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения вводят 80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ, и при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 45 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 50 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 55 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 65 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 70 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 75 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 9 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 10 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 11 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение около 3 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение около 4 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение около 5 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение около 6 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. В некоторых вариантах реализации изобретения около 40, около 45, около 50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 75 или около 80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые около 8 часов, около 9 часов, около 10 часов, около 11 часов или около 12 часов в течении около 3 дней, около 4 дней, около 5 дней, около 6 дней или около 7 дней, при этом желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение.
[00195] Обычно на БфВ Типа 1 указывают <30 МЕ/дл ФфВ:РКо, <30 МЕ/дл ФфВ:Аг, низкий или нормальный ФVIII, и >0,5-0,7 МЕ/дл Соотношение ФфВ:РКо/ФфВ:Аг. На БфВ Типа 2А указывают <30 МЕ/дл ФфВ:РКо, <30-200 МЕ/дл ФфВ:Аг, низкий или нормальный ФVIII, и <0,5-0,7 МЕ/дл Соотношение ФфВ:РКо/ФфВ:Аг. На БфВ Типа 2В указывают <30-200 МЕ/дл ФфВ:РКо, <30 МЕ/дл ФфВ:Аг, низкий или нормальный ФVIII, и <0,5-0,7 МЕ/дл Соотношение ФфВ:РКо/ФфВ:Аг. На БфВ Типа 2М указывают <30 МЕ/дл ФфВ:РКо, <30-200 МЕ/дл ФфВ:Аг, низкий или нормальный ФVIII, и <0,5-0,7 МЕ/дл Соотношение ФфВ:РКо/ФфВ:Аг. На БфВ Типа 2N указывают 30-2000 МЕ/дл ФфВ:РКо, 30-200 МЕ/дл ФфВ:Аг, очень низкий ФVIII, и >0,5-0,7 МЕ/дл Соотношение ФфВ:РКо/ФфВ:Аг. На БфВ Типа 3 указывают <3 МЕ/дл ФфВ:РКо, <3 МЕ/дл ФфВ:Аг, крайне низкий (<10 МЕ/дл) ФVIII, и Соотношение ФфВ:РКо/ФфВ:Аг не применимо. На норму указывают 50-200 МЕ/дл ФфВ:РКо, 50-200 МЕ/дл ФфВ:Аг, нормальный ФVIII, и >0,5-0,7 МЕ/дл Соотношение ФфВ:РКо/ФфВ:Аг. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект имеет БфВ Типа 3. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект имеет тяжелую БфВ типа 1. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект имеет тяжелую БфВ типа 2.
[00196] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект проходил лечение, по меньшей мере, одного кровотечения в течение предыдущих 12 месяцев. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект проходил лечение более чем одного эпизода кровотечения в течение предыдущих 12 месяцев.
[00197] Как правило, незначительное кровотечение характеризуется как острое или подострое клинически явное кровотечение, которое не удовлетворяло критериям сильного кровотечения и приводило к госпитализации при кровотечении, медицинскому или хирургическому лечению под руководством врача или изменению антитромботической терапии (включая исследуемые препараты) для кровотечений (клиническое определение по Aristotle); Все остальные кровотечения (кроме обширных и ICH) (клиническое определение по RE-LY); Явное кровотечение, не соответствующее критериям обширного кровотечения, но требующее медицинского вмешательства, внепланового контакта (визит или телефонная связь) с врачом, временное прекращение приема исследуемого лекарственного средства (т. е. задержка дозирования), боль или нарушение повседневной деятельности (клиническое определение по Rocket-AF); Клинически значимое кровотечение определялось как гематома кожи > 25 см2, спонтанное кровотечение из носа > 5 минут, макроскопическая гематурия, спонтанное ректальное кровотечение, кровотечение из десен в течение > 5 минут, любое кровотечение, приводящее к госпитализации, любое кровотечение, приводящее к переливанию крови < 2 Ед, или любое другое кровотечение, которое исследователь считает уместным (клиническое определение по Petro); и/или CRNM (клинически значимое несущественное кровотечение), определяемое как острое или подострое, клинически явное, несущественное и приводящее к госпитализации с кровотечением, медицинскому или хирургическому лечению под руководством врача или к изменению антитромботической терапии, а также эпизоды незначительного кровотечения, определяемые как острые клинически явные явления, не отвечающие критериям ни основного, ни CRNM-кровотечения (клиническое определение по Aristotle-J). См., например, Wells G, Coyle D, Cameron C, et al. Safety, Effectiveness, and Cost-Effectiveness of New Oral Anticoagulants Compared with Warfarin in Preventing Stroke and Other Cardiovascular Events in Patients with Atrial Fibrillation [Internet]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2012 Apr 9. 3, CLINICAL REVIEW. Available on the World Wide Web at www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK169813/. Незначительное кровотечение может включать в себя эпизоды, которые были определены как те, которые не соответствуют критериям обширного или клинически значимого кровотечения; незначительное кровотечение из раны (кровотечение в месте инъекции, носовое кровотечение или гематома раны, не требующее оперативной декомпрессии); явное кровотечение, которое не соответствовало критериям обширного кровоизлияния и связывалось с ≥1 из следующих симптомов: носовое кровотечение продолжительностью более 5 минут или требующее вмешательства, экхимоз или гематома >5 см в наибольшем измерении, гематурия, не связанная с травмой, связанной с мочевым катетером, ЖК кровотечение не связанное с интубацией или размещением НГ зонда, раневой гематомой или осложнениями, субконъюнктивальным кровоизлиянием, требующим прекращения приема лекарств; незначительное кровотечение в ЖКТ или мочевыводящих путях и гематома в месте инъекции; и/или явное кровотечение, не отвечающее критериям обширного кровотечения. См., например, obieraj DM, Coleman CI, Tongbram V, et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis in Orthopedic Surgery [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2012 Mar. (Comparative Effectiveness Reviews, No. 49.) Appendix F, Additional Evidence Tables. Available from the World Wide Web at www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92309/.
[00198] Как правило, обширное кровотечение характеризуется стандартами Международного общества по тромбозам и гемостазу (ISTH) и включает любое опасное для жизни и/или смертельное кровотечение; симптоматическое кровотечение в критическую область или орган, и обширное кровотечение было разделено на интракраниальное (интрацеребральное, субдуральное) и экстракраниальное (ЖК, не-ЖК) кровотечение (клиническое определение по RE-LY); симптоматическое кровотечение в критический анатомический участок (клиническое определение по Rocket-AF); Опасное для жизни ретроперитонеальное, интракраниальное, внутриглазное или интраспинальное кровотечение; или кровотечение, требующее хирургического вмешательства (клиническое определение по Artistotle-J). Эпизоды обширного кровотечения могут включать те, в которых падение гемоглобина составляет, по меньшей мере, 20 г/л или переливание > 2 единиц цельной крови (эритроцитарной массы, упомянутой в определении опасного для жизни кровотечения; RE-LY определение опасного для жизни кровотечения: ≥ 1 из следующие критерии: (1) фатальное, симптоматическое интракраниальное кровотечение; (2) снижение уровня гемоглобина, по меньшей мере, на 5,0 г/л; (3) переливание, по меньшей мере, 4 Ед крови или эритроцитарной массы; (4) связано с гипотонией, требующей применения внутривенных инотропных агентов; или (5) необходимость хирургического вмешательства); падение уровня гемоглобина > 2 г/дл или переливание > 2 единиц цельной крови/ эритроцитов (клиническое определение по ISTH или Rocket-AF); и/или кровотечение, требующее хирургического вмешательства или переливания ≥ 2 Ед или эпизоды, связанные с уменьшением гемоглобина на ≥ 2,0 г/л . См., например, Wells G, Coyle D, Cameron C, et al. Safety, Effectiveness, and Cost-Effectiveness of New Oral Anticoagulants Compared with Warfarin in Preventing Stroke and Other Cardiovascular Events in Patients with Atrial Fibrillation [Internet]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2012 Apr 9. 3, CLINICAL REVIEW. Available on the World Wide Web at www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK169813/. Обширное кровотечение может включать клинически явное кровотечение, связанное с падением Hb > 20 г/л; кровотечение, которое клинически явно приводит к переливанию > 2 Ед эритроцитарной массы или цельной крови; смертельное, ретроперитонеальное, интракраниальное, внутриглазное или интраспинальное кровотечение; кровотечение, гарантирующее прекращение лечения или приводящее к повторной операции; смертельное, ретроперитонеальное, интракраниальное или интраспинальное кровотечение; кровотечение с участием любого другого критического органа; кровотечение, приводящее к повторной операции; явное кровотечение с индексом кровотечения ≥ 2; обширное кровотечение из раны (гематома раны, требующая оперативной декомпрессии) или сильное кровотечение, не связанное с раной (желудочно-кишечное или внутримозговое кровоизлияние); клинически явное кровотечение, связанное либо со снижением Hb ≥2 г/дл, либо с необходимостью переливания ≥ 2 Ед эритроцитов; интракраниальное или ретроперитонеальное кровотечение (в результате полной отмены антикоагулянтной терапии). См., например, obieraj DM, Coleman CI, Tongbram V, et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis in Orthopedic Surgery [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2012 Mar. (Comparative Effectiveness Reviews, No. 49.) Appendix F, Additional Evidence Tables. Available from: the World Wide Web at www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92309/.
[00199] Композиции рФфВ могут содержаться в фармацевтических препаратах, как описано в данном документе. Такие препараты можно вводить перорально, местно, трансдермально, парентерально, путем ингаляционного спрея, вагинально, ректально или путем интракраниальной инъекции. Используемый в контексте данного документа термин парентеральный включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрацистернальные инъекции или способы инфузии. Предполагается также введение внутривенной, внутрикожной, внутримышечной, интрамаммарной, интраперитонеальной, интратекальной, ретробульбарной, внутрилегочной инъекции и/или хирургичесая имплантация в конкретном месте. Как правило, композиции в основном не содержат пирогенов, а также других примесей, которые могут быть вредными для реципиента.
[00200] В одном аспекте препараты по изобретению вводят путем начальной разовой дозы с последующей непрерывной инфузией для поддержания терапевтических циркулирующих уровней лекарственного продукта. В качестве другого примера, заявляемое соединение вводят в виде однократной дозы. Специалисты в данной области техники легко оптимизируют эффективные дозировки и схемы введения, определенные надлежащей медицинской практикой и клиническим состоянием отдельного пациента. Путь введения может быть, но не ограничивается этим, внутривенным, интраперитонеальным, подкожным или внутримышечным введением. Частота дозирования зависит от фармакокинетических параметров агентов и пути введения. Оптимальный фармацевтический препарат определяется специалистом в данной области техники в зависимости от пути введения и желаемой дозы. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042 страницы 1435-1712, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей и, в частности, для всех идей, связанных с препаратами, путями введения и дозировками для фармацевтических продуктов. Такие препараты влияют на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость выведения in vivo вводимых агентов. В зависимости от пути введения подходящая доза рассчитывается в зависимости от веса тела, участка поверхности тела или размера органа. Подходящие дозировки могут быть определены путем использования установленных анализов для определения уровня доз в крови в сочетании с соответствующими данными о зависимости между дозой и эффектом. Окончательный режим дозирования определяется лечащим врачом с учетом различных факторов, которые изменяют действие лекарств, например, специфическая активность лекарства, тяжесть повреждения и реакция пациента, возраст, состояние, масса тела, пол и диета пациента, тяжесть любой инфекции, время введения и другие клинические факторы. В качестве примера, типичная доза рекомбинантного ФфВ по данному изобретению составляет приблизительно 50 МЕ/кг, что равно 500 мкг/кг. По мере проведения исследований будет появляться дополнительная информация относительно соответствующих уровней дозировки и продолжительности лечения различных заболеваний и состояний.
[00201] Практика данного изобретения может использовать, если не указано иное, обычные способы и описания органической химии, полимерной технологии, молекулярной биологии (включая рекомбинантные способы), клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые известны специалистам в данной области техники. Такие обычные способы включают синтез полимерной матрицы, гибридизацию, лигирование и обнаружение гибридизации с использованием метки. Конкретные иллюстрации подходящих способов можно получить обратившись к приведенному ниже примеру. Однако, конечно, также могут быть использованы другие эквивалентные обычные процедуры. Такие обычные способы и описания можно найти в стандартных лабораторных руководствах, таких как Genome Analysis: A Laboratory Manual Series (Vols. I-IV), Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cells: A Laboratory Manual, PCR Primer: A Laboratory Manual, и Molecular Cloning: A Laboratory Manual (все из Cold Spring Harbor Laboratory Press), Stryer, L. (1995) Biochemistry (4th Ed.) Freeman, Highly stabilized York, Gait, "Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach" 1984, IRL Press, London, Nelson and Cox (2000), Lehninger, Principles of Biochemistry 3rd Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y. и Berg et al. (2002) Biochemistry, 5th Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y., каждая из которых включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки для всех целей.
[00202] Следует отметить, что используемые в контексте данного документа и в прилагаемой формуле изобретения существительные в единственном числе включают соответствующие существительные во множественном числе, если в контексте явно не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на «полимеразу» относится к одному агенту или смесям таких агентов, а ссылка на «способ» включает ссылку на эквивалентные стадии и способы, известные специалистам в данной области техники, и так далее.
[00203] Следует отметить, что используемые в контексте данного документа и в прилагаемой формуле изобретения существительные в единственном числе включают соответствующие существительные во множественном числе, если в контексте явно не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на «полимеразу» относится к одному агенту или смесям таких агентов, а ссылка на «способ» включает ссылку на эквивалентные стадии и способы, известные специалистам в данной области техники, и так далее.
[00204] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится это изобретение. Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки с целью описания и раскрытия устройств, композиций, препаратов и способов, которые описаны в публикации и которые могут использоваться в связи с данным изобретением.
[00205] Когда предоставляется диапазон значений, подразумевается, что каждое промежуточное значение, с точностью до десятой доли нижнего предела, если в контексте явно не указано иначе, между верхним и нижним пределом этого диапазона и любым другим установленным или промежуточным значением в указанном диапазоне находится в пределах изобретения. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут независимо включаться в меньшие диапазоны, также охватываемые изобретением, с учетом любого специально исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие оба этих включенных пределов, также включены в изобретение.
[00206] В вышеприведенном описании изложены многочисленные конкретные детали, чтобы обеспечить более полное понимание данного изобретения. Однако для специалиста в данной области техники будет очевидно, что данное изобретение может быть осуществлено без одной или более этих конкретных деталей. В других случаях общеизвестные признаки и процедуры, хорошо известные специалистам в данной области техники, не были описаны во избежание затруднения понимания изобретения.
[00207] Хотя данное изобретение описано, прежде всего, со ссылкой на конкретные варианты реализации изобретения, также предполагается, что другие варианты реализации изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники после прочтения данного описания, и предполагается, что такие варианты реализации изобретения должны содержаться согласно способу по данному изобретению.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Лечение Эпизодов ЖК кровотечения Рекомбинантным Фактором фон Виллебранда у пациентов с тяжелой формой Болезни фон Виллебранда: Субанализ из Базового Исследования Фазы 3 по требованию
Вступление
[00208] Эпизоды желудочно-кишечного (ЖК) кровотечения возникают у до 20% пациентов с болезнью фон Виллебранда (БфВ) и наблюдаются в связи с ангиодиспластическими поражениями у 2-4% пациентов с БфВ (1-3). ЖК кровотечения тесно связаны с отсутствием мультимеров более высокой молекулярной массы и ультрабольших мультимеров (УБМ) Фактора фон Виллебранда (ФфВ), которые чаще всего наблюдаются у пациентов с БфВ типа 2A и типа 3 (4). Более высокие дозы и большая продолжительность терапии с использованием плазмозамещенных концентратов ФфВ обычно необходимы для устранения ЖК кровотечений по сравнению с кровотечениями в других местах, и лечение все еще может быть безуспешным (5). VONVENDI (фактор фон Виллебранда [рекомбинантный], Baxalta US Inc., Westlake Village, CA) представляет собой рекомбинантный концентрат ФфВ (рФфВ), в котором сохраняются УБМ, наиболее гемостатически эффективные мультимеры ФфВ, поскольку они не подвергаются воздействию ADAMTS13 во время производства ( 6).
Задачи
[00209] Базовое клиническое исследование рФфВ в фазе 3 оценило его эффективность и безопасность с рекомбинантным фактором VIII (рФVIII) и без него (ADVATE [антигемофильный фактор (рекомбинантный)], Baxalta US Inc., Westlake Village, CA) для лечения кровотечений у пациентов с тяжелый формой БфВ (7). Этот субанализ был проведен с использованием данных пациентов, у которых наблюдались эпизоды ЖК кровотечения во время участия в базовом клиническом исследовании.
Способы
[00210] Фаза 3, проспективное рандомизированное клиническое исследование (NCT01410227) для анализа персональных данных пациента, характеристик ЖК кровотечений, гемостатической эффективности, сроков лечения и прекращения кровотечений, а также дозировки рФфВ ± рФVIII. В исследуемую группу входили мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет, у которых была БфВ типа 3 или тяжелая форма БфВ типа 1 и 2, и которые лечились от ≥1 эпизода кровотечения в течение 12 месяцев до включения в исследование. Лечение кровотечений по требованию: Незначительные/умеренные кровотечения: 40-60 МЕ/кг рФфВ; Обширные/сильные кровотечения: до 80 МЕ/кг рФфВ каждые 8-12 ч в течение 3-7 дней.
[00211] Начальная доза рФфВ вводилась одновременно с рФVIII в соотношении 1,3:1 ± 0,2 рффВ:рФVIII. После этого рФфВ вводили отдельно, при условии достижения гемостатического уровня ФVIII:К.
[00212] Гемостатическая эффективность оценивалась по 4-балльной шкале (нет=4, средняя=3, хорошая=2, отличная=1).
[00213] Неблагоприятные явления отслеживались на протяжении всего исследования.
Результаты
[00214] В общей сложности 192 эпизода кровотечения подверглись лечению рФфВ и оценены на гемостатическую эффективность во время исследования; гемостатическая эффективность оценивалась как отличная (96,9%) или хорошая (3,1%) в каждом случае. У 4 пациентов с БфВ типа 3 и средним возрастом 32,5 года было 6 эпизодов ЖК кровотечения (Таблица 1).
Таблица 1. Персональные Данные Пациентов в Подгруппе ЖК Кровотечений
Пациент | Возраст, лет | Вес, кг | Пол | Тип БфВ | ЖК Кровотечения Во Время Исследования, кол-во |
1 | 26 | 72 | Мужской | 3 | 1 |
2 | 42 | 85 | Мужской | 3 | 2 |
3 | 37 | 85 | Женский | 3 | 2 |
4 | 28 | 77 | Женский | 3 | 1 |
ЖК=желудочно-кишечное; БфВ=болезнь фон Виллебранда.
Таблица 2. Характеристики ЖК кровотечений и гемостатическая эффективность в Подгруппе ЖК кровотечений
Пациент | Кровотечения, которые подвергались Лечению во время Исследования, кол-во | Тяжесть ЖК Кровотечения | Дней до Лечения*, кол-во | Оценка Клинической Эффективности | Инфузии до Прекращения, кол-во | Время до Прекращения†, ч |
1 | 4 | Обширное/Тяжелое | 0 | Отлично | 1 | Неизвестно |
2 | 6 | Умеренное | 3 | Отлично | 1 | 1,8 |
2 | 6 | Умеренное | 7 | Отлично | 1 | 2,7 |
3 | 2 | Незначительное | 3 | Отлично | 1 | 18,6 |
3 | 2 | Незначительное | 0 | Хорошо | 2 | Неизвестно |
4 | 1 | Обширное/Тяжелое | 3 | Отлично | 2 | 14,0 |
ЖК=желудочно-кишечное.
*Дни от начала кровотечения до первого вливания.
† Время от первой инфузии рФфВ до прекращения эпизода кровотечения.
Таблица 3. Использование рФфВ и рФVIII в подгруппе ЖК Кровотечений
Пациент | Тяжесть ЖК Кровотечений | Инфузия 1 | Инфузия 2 | Оценка Гемостатической Эффективности | Продолжительность Между Инфузиями рФфВ*, ч | |
рФфВ, МЕ/кг | рФVIII, МЕ/кг | рФфВ, МЕ/кг | ||||
1 | Обширное/Тяжелое | 57,5 | 41,5 | - | Отлично | Н/Д |
2 | Умеренное | 60,1 | 49,4 | - | Отлично | Н/Д |
2 | Умеренное | 59,9 | 46,0 | - | Отлично | Н/Д |
3 | Незначительное | 53,6 | 19,4 | - | Отлично | Н/Д |
3 | Незначительное | 53,5 | 19,3 | 53,5 | Хорошо | 50,6 |
4 | Обширное/Тяжелое | 60,5 | 25,0 | 60,5 | Отлично | 22,1 |
ЖК=желудочно-кишечное; рФVIII=рекомбинантный фактор VIII; рФфВ=рекомбинантный фактор фон Виллебранда.
*Время от окончания инфузии 1 рФфВ до начала инфузии 2 рФфВ.
Таблица 4. Нежелательные Явления в Подгруппе ЖК Кровотечений
Нежелательные Явления | Пациенты, кол-во | Явления, кол-во |
Всего | 4 | 28 |
Несерьезные | 4 | 26 |
Не связанные | 4 | 23 |
Возможно связанные | 1 | 3* |
Серьезные | 2 | 2 |
Не связанные | 2 | 2 |
Возможно связанные | 0 | 0 |
ЖК=желудочно-кишечное.
*Тахикардия, дисгевзия и парестезия в месте инфузии.
[00215] Из 6 ЖК кровотечений, по 2 кровотечения были зарегистрированы как незначительные, умеренные и обширные/тяжелые (Таблица 2). Для 67% ЖК кровотечений (4/6) потребовалась только 1 инфузия рФфВ для успешного лечения кровотечения; для 33% ЖК кровотечений (2/6) потребовались 2 инфузии для достижения гемостаза. Среднее время до прекращения кровотечения, которое было известно для 4/6 кровотечений, составляло 8,3 ч (диапазон 1,8-18,6 ч). 100% ЖК кровотечений, которые подвергались лечению рФфВ, имели оценку гемостатической эффективности отлично (83% [5/6]) или хорошо (17% [1/6]; Фиг. 1).
[00216] У 4 пациентов с ЖК кровотечениями наблюдалось в общей сложности 28 нежелательных явлений (Таблица 4). 3 возможно связанных несерьезных нежелательных явления произошли у 1 пациента (тахикардия, дисгевзия и парестезия в месте инфузии). Серьезные нежелательные явления включали в себя ЖК кровоизлияние и запор, каждое из которых наблюдалось у 1 пациента, и ни одно из этих явлений не считалось связанным с исследуемым препаратом.
[00217] ЖК Кровотечение возникло в результате двух хронических язв с признаками недавнего кровоизлияния и, согласно протоколу, считалось серьезным нежелательным явлением, поскольку исследователь полагал, что оно могло бы иметь место и у здорового человека при тех же обстоятельствах. Использование рФфВ и рФVIII показано в Таблице 3. Средняя доза на одну инфузию составляла 58,7 МЕ/кг (диапазон 53,5-60,5 МЕ/кг) для рФфВ и 33,3 МЕ/кг (диапазон 19,3-49,4 МЕ/кг) для рФVIII. Средняя общая доза на кровотечение составляла 60,0 МЕ/кг (диапазон 53,6-121,0 МЕ/кг) для рФфВ и 33,3 МЕ/кг (диапазон 19,3-49,4 МЕ/кг) для рФVIII.
Выводы
[00218] В этом субанализе основной фазы 3 клинического испытания рФфВ был безопасным и эффективным для лечения ЖК кровотечений по требованию у пациентов с тяжелой формой БфВ.
[00219] Из 6 ЖК кровотечений (2 незначительных, 2 средних, 2 обширных/тяжелых) гемостатическая эффективность была оценена как отличная для 5 (83%) и хорошая для 1 (17%). Одна инфузия рФфВ была успешной при лечении 4 (67%) ЖК кровотечений (1 незначительного, 2 умеренных, 1 обширного/ тяжелого). Время до прекращения ЖК кровотечений было доступным оценить для 4 пациентов и варьировалось от 1,8 до 18,6 ч (в среднем 8,3 ч).
[00220] Эти данные небольшой группы пациентов требуют дальнейшей оценки роли рФфВ в лечении ЖК кровотечений и ангиодисплазии у группы пациентов с БфВ.
[00221] Возникающая связь между ангиодисплазией и отсутствием мультимеров ФфВ с более высокой молекулярной массой предполагает, что рФфВ с более высоким содержанием УБМ может быть особенно полезен для этой группы пациентов (8,9).
Ссылки
1. Randi AM. Thromb Res. 2016;141 Suppl 2:S55-58.
2. Randi AM and Laffan MA. J Thromb Haemost. 2017;15(1):13-20.
3. Franchini M and Mannucci PM. Thromb Haemost. 2014;112(3):427-431.
4. Franchini M and Mannucci PM. Br J Haematol. 2013;161(2):177-182.
5. Berntorp E, et al. Haemophilia. 2009;15(1):122-130.
6. Turecek PL, et al. Hamostaseologie. 2009;29(suppl 1):S32-38.
7. Gill JC, et al. Blood. 2015;126(17):2038-2046.
8. Selvam S and James P. Semin Thromb Hemost. 2017.
9. Franchini M and Mannucci PM. Expert Rev Hematol. 2016;9(9):825-830.
ПРИМЕР 2: Фармакокинетика, Безопасность и Эффективность рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ) в Лечении Кровотечений
Краткое описание:
[00222] Целью данного исследования фазы 3 является оценка фармакокинетики рФфВ:рФVIII и рФфВ, а также оценка безопасности и эффективности рФфВ:рФVIII и рФфВ при лечении кровотечений у пациентов с тяжелой наследственной болезнью фон Виллебранда (БфВ).
Группа | Вмешательство/лечение |
Экспериментальная: Группа ФК 80 (минимум 22 субъекта с тяжелой формой БфВ) Исследование ФK (80 МЕ/кг рФфВ) + 12-месячный период лечения |
Биологическое: Рекомбинантный фактор фон Виллебранда (рФфВ) Внутривенное введение Другие Названия: BAX 111 рФфВ Биологическое: Рекомбинантный фактор VIIII (рФVIII) Внутривенное введение Другие Названия: рФVIII ADVATE |
Экспериментальная: Группа ФК 50 (14 субъекта с БфВ типа 3) Двойное слепое исследование ФК (50 МЕ/кг рФфВ+рФVIII/плацебо) + 12-месячный период лечения |
Биологическое: Рекомбинантный фактор фон Виллебранда (рФфВ) Внутривенное введение Другие Названия: BAX 111 рФфВ Лекарственный препарат: Плацебо Шприц поставляется с физиологическим солевым раствором для инфузий Другие Названия: солевой раствор физиологический раствор Биологическое: Рекомбинантный фактор VIIII (рФVIII) Внутривенное введение Другие Названия: рФVIII ADVATE |
Экспериментальная: Группа Только ФК 50 (минимум 7 субъектов с БфВ типа 3) Только исследование ФK (50 МЕ/кг рФфВ), без лечения эпизодов кровотечения |
Биологическое: Рекомбинантный фактор фон Виллебранда (рФфВ) Внутривенное введение Другие Названия: BAX 111 рФфВ Лекарственный препарат: Плацебо Шприц поставляется с физиологическим солевым раствором для инфузий Другие Названия: солевой раствор физиологический раствор Биологическое: Рекомбинантный фактор VIIII (рФVIII) Внутривенное введение Другие Названия: рФVIII ADVATE |
Экспериментальная: Только Лечение (до 7 субъектов независимо от подтипа БфВ) Лечение эпизодов кровотечений в общей сложности 12 месяцев |
Биологическое: Рекомбинантный фактор фон Виллебранда (рФфВ) Внутривенное введение Другие Названия: BAX 111 рФфВ Биологическое: Рекомбинантный фактор VIIII (рФVIII) Внутривенное введение Другие Названия: рФVIII ADVATE |
Первичные Критерии Эффективности
[00223] Первичные Критерии Эффективности: Первичный Результат № 1
[00224] Процент Участников С Успешным Лечением Эпизодов Кровотечения [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
[00225] Успех лечения определяли как степень контроля эпизодов кровотечения (ЭК), используя средний балл оценки эффективности <2,5 для ЭК участников, которые подвергались лечению исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]) во время периода проведения исследования. Используемые оценки: Отлично=1 - фактические инфузии ≤ предполагаемому количеству инфузий, необходимых для лечения ЭК; дополнительный ФфВ не требуется (все ЭК); Хорошо=2 - >1-2 инфузии (незначительные/умеренные ЭК) или <1,5 инфузии (обширные ЭК) больше, чем предполагалось для контроля ЭК; дополнительный ФфВ не требуется (все ЭК); Удовлетворительно=3 ≥ 3 инфузий (незначительные/умеренные ЭК) или ≥ 1,5 инфузий (обширные ЭК) больше, чем предполагалось для контроля ЭК; дополнительный ФфВ не требуется (все BE); Неудолетворительно=4 - сильное неконтролируемое кровотечение или интенсивность кровотечения не изменялась; требуется дополнительный ФфВ. Включение участников с доступной первичной оценкой эффективности (проспективно-исключенные желудочно-кишечные кровотечения) в Анализ с Полной Выборкой.
Вторичные Критерии Эффективности
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №1
[00226] Процент Подвергшихся Лечению Эпизодов Кровотечения С Оценкой Эффективности «Отлично» или «Хорошо» [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
[00227] Оценки эффективности «отлично» или «хорошо» для контроля эпизодов кровотечения (ЭК) с исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рффВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]) определяются следующим образом: Отлично - фактические инфузии ≤ предполагаемому количеству инфузий, необходимых для лечения ЭК; дополнительный Фактор фон Виллебранда (ФфВ) не требуется (все ЭК); Хорошо - >1-2 инфузии (незначительные/умеренные ЭК) или <1,5 инфузии (обширные ЭК) больше, чем предполагалось для контроля ЭК; дополнительный ФфВ не требуется (все ЭК). Совокупность данных включала проспективно предполагаемые ЭК, которые подверглись лечению исследуемым препаратом с доступной оценкой эффективности от участников в Анализе с Полной Выборкой.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №2
[00228] Процент Подвергшихся Лечению Эпизодов Кровотечения С Оценкой Эффективности «Отлично» или «Хорошо», За Исключением Желудочно-Кишечных Кровотечений [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
[00229] Оценки эффективности «отлично» или «хорошо» для контроля эпизодов кровотечения (ЭК) с исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рффВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]) определяются следующим образом: Отлично - фактические инфузии ≤ предполагаемому количеству инфузий, необходимых для лечения ЭК; дополнительный Фактор фон Виллебранда (ФфВ) не требуется (все ЭК); Хорошо - >1-2 инфузии (незначительные/умеренные ЭК) или <1,5 инфузии (обширные ЭК) больше, чем предполагалось для контроля ЭК; дополнительный ФфВ не требуется (все ЭК). Совокупность данных включала проспективно предполагаемые ЭК, за исключением желудочно-кишечных (ЖК) кровотечений, которые подверглись лечению исследуемым препаратом с доступной оценкой эффективности, полученной от участников в Анализе с Полной Выборкой.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №3
[00230] Количество Инфузий рФфВ:рФVIII и/или рФфВ На Эпизод Кровотечения [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
[00231] Фактическое количество инфузий рекомбинантного фактора фон Виллебранда:рекомбинантного фактора VIII (рФфВ:рФVIII) и/или рФфВ, необходимое для лечения эпизода кровотечения (ЭК). ЭК должны были первоначально лечиться инфузией рФфВ:рФVIII, а затем - рФфВ с или без рФVIII, основываясь на уровнях ФVIII, если таковые имеются. В тех случаях, когда уровни ФVIII отсутствовали, для определения дозы рФVIII использовались данные ФК отдельного участника. Совокупность данных включала проспективно предполагаемые ЭК, которые подверглись лечению исследуемым препаратом с доступной оценкой эффективности от участников в Анализе с Полной Выборкой.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №4
[00232] Количество Единиц рФфВ:рФVIII и/или рФфВ На Эпизод Кровотечения [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
[00233] Количество единиц представлено как фактическая доза [МЕ/кг] рекомбинантного фактора фон Виллебранда:рекомбинантного фактора VIII (рФфВ:рФVIII) и/или рФфВ, необходимая для лечения эпизода кровотечения (ЭК). ЭК должны были первоначально лечиться инфузией рФфВ:рФVIII, а затем - рФфВ с или без рФVIII, основываясь на уровнях ФVIII, если таковые имеются. В тех случаях, когда уровни ФVIII отсутствовали, для определения дозы рФVIII использовались данные ФК отдельного участника. Совокупность данных включала проспективно предполагаемые ЭК, которые подверглись лечению исследуемым препаратом с известным номером партии с доступной оценкой эффективности от участников в Анализе с Полной Выборкой.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №5
[00234] Процент Участников, Которые Вырабатывают Ингибирующие Антитела Против ФVIII [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
[00235] Вырабатывание нейтрализующих антител (ингибиторов) против фактора VIII (ФVIII) оценивали с помощью модификации Бетезда-анализа по Неймегену. Положительные тесты ингибитора ФVIII были определены как ≥ 0,4 единиц Бетезда/мл (БЕ/мл) с помощью модификации Бетезда-анализа по Неймегену, что подтверждалось вторым тестом, проведенным на независимом образце, полученном через 2-4 недели после первого теста. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №6
[00236] Процент Участников, Которые Вырабатывают Ингибирующие Антитела Против ФфВ [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
[00237] Нейтрализующие антитела (ингибиторы) против Ристоцетин кофакторной активности Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо (VWF:RCo)), активности связывания коллагена ФфВ (ФфВ:СК (VWF:CB)) и активности связывания фактора VIII ФфВ (ФфВ:ФVIIIС (VWF:FVIIIB)) измеряли, используя модификацию модификацию Бетезда-анализа по Неймегену. Таким образом, одна единица Бетезда (БЕ) определяется как количество ингибитора, которое уменьшало измеренную активность в анализах до 50% от активности образцов отрицательного контроля. Анализы были подтверждены с использованием образцов плазмы человека от двух пациентов с БфВ типа 3 с низкими (1-2 БЕ/мл) и высокими (~ 10 БЕ/мл) титрами ингибитора и образцов плазмы от приматов, не являющихся людьми, иммунизированных рФфВ человека (> 100 БЕ/мл). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №7
[00238] Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против ФфВ [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
[00239] Наличие суммарных связывающих антител против ФфВ определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием поликлональных антител против иммуноглобулина человека (Ig) (IgG, IgM и IgA). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №8
[00240] Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против CHO [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
[00241] Наличие суммарных связывающих анти-СНО антител определяли путем измерения общего количества иммуноглобулиновых (Ig) антител (IgG, IgA, IgM) против белка яичника китайского хомячка (СНО) с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №9
[00242] Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против рФурина [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
[00243] Присутствие суммарных связывающих анти-рФурин антител определяли путем измерения общего количества иммуноглобулиновых (Ig) антител (IgG, IgA, IgM) против белка рФурина с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №10
[00244] Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против Мышиного Иммуноглобулина [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
[00245] Присутствие суммарных связывающих антител против мышиного иммуноглобулина (IgG) определяли с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №11
[00246] Процент участников, у Которых Были Случаи Тромбообразования [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №12
[00247] Количество Нежелательных Явлений, Связанных с Исследуемым Препаратом, включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
[00248] Описаны нежелательные явления (НЯ), связанные с исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]). Включены только лабораторные параметры (гематология и клиническая химия) и показатели жизнедеятельности (физикальное обследование, ЭКГ) с клинически значимыми данными, которые регистрируются как НЯ. Категории представлены в соответствии с Предпочтительным Термином Серьезности Системно-Органного Класса Тяжести: серьезное нежелательное явление (СНЯ); несерьезное нежелательное явление (нсНЯ) по Системно-Органному Классу: Нарушения со стороны сердца (CARD); Общие расстройства и нарушения в месте введения (GEN); Лабораторные и инструментальные данные (INV); Нарушения со стороны нервной системы (NERV); Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (SKN); Нарушения со стороны сосудов (VAS). Название категории включает количество НЯ [N] для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №13
[00249] Количество Участников с Нежелательными Явлениями, Связанными с Исследуемым Препаратом, включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
[00250] Описано количество участников с Нежелательными Явлениями (НЯ), связанными с исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]). Включены только лабораторные параметры (гематология и клиническая химия) и показатели жизнедеятельности (физикальное обследование, ЭКГ) с клинически значимыми данными, которые регистрируются как НЯ. Категории представлены в соответствии с Предпочтительным Термином Серьезности Системно-Органного Класса Тяжести: серьезное нежелательное явление (СНЯ); несерьезное нежелательное явление (нсНЯ) по Системно-Органному Классу: Нарушения со стороны сердца (CARD); Общие расстройства и нарушения в месте введения (GEN); Лабораторные и инструментальные данные (INV); Нарушения со стороны нервной системы (NERV); Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (SKN); Нарушения со стороны сосудов (VAS).
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №14
[00251] Количество Нежелательных Явлений, вызванных Инфузией и Связанных с Исследуемым препаратом, Включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
[00252] Описаны Нежелательные Явления (НЯ), вызванные инфузией и связанные с исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]). Включены только лабораторные параметры (гематология и клиническая химия) и показатели жизнедеятельности (физикальное обследование, ЭКГ) с клинически значимыми данными, которые регистрируются как НЯ. Категории представлены в соответствии с Предпочтительным Термином Серьезности Системно-Органного Класса Тяжести: серьезное нежелательное явление (СНЯ); несерьезное нежелательное явление (нсНЯ) по Системно-Органному Классу: Нарушения со стороны сердца (CARD); Общие расстройства и нарушения в месте введения (GEN); Лабораторные и инструментальные данные (INV); Нарушения со стороны нервной системы (NERV); Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (SKN); Нарушения со стороны сосудов (VAS).
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №15
[00253] ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00254] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ (VWF:RCo rVWF)), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №16
[00255] ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00256] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №17
[00257] ФK50 - среднее время удержания ффВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00258] Среднее время удерживания (СВУ (MRT)) Ристоцетина- кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №18
[00259] ФK50 - Клиренс ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00260] Клиренс (Кл (CL)) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №19
[00261] ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00262] Постепенное восстановление (ПВ (IR)) при максимальной концентрации в плазме Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №20
[00263] ФK50 - Период Полувыведения рФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00264] Период Полувыведения (T1/2) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного ФVIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №21
[00265] ФK50 - Объем распределения в равновесном состоянии ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00266] Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС (Vss)) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №22
[00267] ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00268] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №23
[00269] ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00270] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №24
[00271] ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00272] Среднее время удерживания (СВУ) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №25
[00273] ФK50 - Клиренс ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00274] Клиренс (Кл) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №26
[00275] ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00276] Постепенное восстановление (ПВ) при максимальной концентрации в плазме Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №27
[00277] ФK50 - Период Полувыведения ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00278] Период Полувыведения (T1/2) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного ФVIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №28
[00279] ФK50 - Объем распределения в равновесном состоянии ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00280] Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС (Vss)) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №29
[00281] ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00282] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Коллаген-связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №30
[00283] ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00284] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №31
[00285] ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00286] Среднее время удерживания (СВУ) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №32
[00287] ФK50 - Клиренс ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00288] Клиренс (Кл) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №33
[00289] ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00290] Постепенное восстановление (ПВ) при максимальной концентрации в плазме Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №34
[00291] ФK50 - Период Полувыведения ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00292] Период Полувыведения (T1/2) Коллаген-связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного ФVIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №35
[00293] ФK50 - Объем распределения в равновесном состоянии ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00294] Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №36
[00295] ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00296] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Фактора VIII (ФVIII:К) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №37
[00297] ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00298] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Фактора VIII (ФVIII:К) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №38
[00299] ФK50 - Среднее Время Удержания ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00300] Среднее время удерживания (СВУ) Фактора VIII (ФVIII:К) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2).
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №39
[00301] ФK50 - Клиренс ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00302] Клиренс (Кл) Фактора VIII (ФVIII:К) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2).
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №40
[00303] ФK50 - Постепенное Восстановление ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00304] Постепенное восстановление (ПВ) при максимальной концентрации в плазме Фактора VIII (ФVIII:К) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2).
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №41
[00305] ФK50 - Период Полувыведения ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00306] Период Полувыведения (T1/2) Фактора VIII (ФVIII:К) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2).
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №42
[00307] ФK50 - Объем распределения в равновесном состоянии ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00308] Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС) Фактора VIII (ФVIII:К) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2).
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №43
[00309] ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00310] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №44
[00311] ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00312] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №45
[00313] ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00314] Среднее время удерживания (СВУ) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №46
[00315] ФK80 - Клиренс ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00316] Клиренс (Кл) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №47
[00317] ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00318] Постепенное Восстановление (ПВ) при максимальной концентрации в плазме площадь под кривой (AUC) концентарции в плазме от времени 0 до бесконечности Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №48
[00319] ФK80 - Период Полувыведения рФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00320] Период Полувыведения (T1/2) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №49
[00321] ФK80 - Объем распределения в равновесном состоянии ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00322] Среднее время удерживания (СВУ) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата. Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №50
[00323] ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00324] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №51
[00325] ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00326] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №52
[00327] ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00328] Среднее время удерживания (СВУ) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №53
[00329] ФK80 - Клиренс ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00330] Клиренс (Кл) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №54
[00331] ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00332] Постепенное Восстановление (ПВ) при максимальной концентрации в плазме Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №55
[00333] ФK80 - Период Полувыведения ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00334] Период Полувыведения (T1/2) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №56
[00335] ФK80 - Объем распределения в равновесном состоянии ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00336] Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №57
[00337] ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00338] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №58
[00339] ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00340] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №59
[00341] ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00342] Среднее время удерживания (СВУ) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №60
[00343] ФK80 - Клиренс ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00344] Клиренс (Кл) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №61
[00345] ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00346] Инкрементное восстановление (ИВ) при максимальной концентрации в плазме Коллаген-связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №62
[00347] ФK80 - Период Полувыведения ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00348] Период Полувыведения (T1/2) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №63
[00349] ФK80 - Объем распределения в равновесном состоянии ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00350] Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №64
[00351] ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00352] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Фактора VIII (ФVIII:К) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №65
[00353] ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00354] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Фактора VIII (ФVIII:К) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №66
[00355] ФK80- Соотношение ФфВ:РКо, ФфВ:Аг и ФфВ:КС внутри группы, принимающей участие в изучении ФK, на момент включения в исследование и через 6 месяцев [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
[00356] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) от времени от 0 до бесконечности на дозу (AUC0-∞ / доза) для для Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо), Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) и Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС). Каждый параметр сравнивали между двумя оценками ФК после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. У 13 участников были данные для этих конечных критериев оценки, т.е. данные для ФK1 и ФK2.
Критерии Отбора
[00357] От 18 до 65 лет (Взрослые, Пожилые); Без ограничения по половому признаку.
Критерии Включения:
[00358] Участнику был поставлен диагноз:
Тип 1 (Ристоцетин кофакторная актривность Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) < 20 МЕ/дл) или,
Тип 2A (ФфВ:РКо < 20 МЕ/дл), Тип 2B (согласно генотипу), Тип 2N (Прокоагулянтная Активность фактора VIII (ФVIII:К) <10% и наличие в истории болезни генетических факторов), Тип 2M или,
Тип 3 (Антиген Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) ≤ 3 МЕ/дл) или,
Тяжелая форма болезни фон Виллебранда (БфВ) в анамнезе с необходимостью заместительной терапии с концентратом Фактором фон Виллебранда для контроля кровотечения
[00359] Участник, который участвует в лечении эпизодов кровотечения, имел минимум 1 документированное кровотечение (в истории болезни), требующее заместительной терапии фактора свертывания крови ФфВ в течение предыдущих 12 месяцев до включения в исследование.
[00360] Участник имеет индекс общего состояния по шкале Карнофски ≥ 60%
[00361] Участник должен быть не моложе 18 лет и не старше 65 лет во время включения в исследование.
[00362] Если участница является женщиной с детородным потенциалом, то она предъявляет отрицательный тест на беременность
[00363] Участник соглашается применять адекватные средства контрацепции в течение всего периода исследования.
[00364] Участник готов и способен соблюдать требования протокола
Критерии Исключения:
[00365] У участника диагностирована псевдо БфВ или другое наследственное или приобретенное нарушение коагуляции, кроме БфВ (например, качественные и количественные нарушения тромбоцитов или повышенное ПВ/международное нормализованное отношение [МНО (INR)] > 1,4).
[00366] У участника есть документированная история полувыведения ФфВ:РКо < 6 часов.
[00367] У участника имеется в анамнезе или присутствует при скрининге ингибитор ФфВ.
[00368] У участника имеется в анамнезе или присутствует ингибитор фактора VIII (ФVIII) с титром ≥0,4 БЕ (по Неймеген-анализу) или ≥ 0,6 БЕ (по Бетезда-анализу).
[00369] Участник обладает известной гиперчувствительностью к любому из компонентов исследуемых препаратов, таким как белкам мыши или хомяка.
[00370] У участника в истории болезни имеются иммунологические нарушения, за исключением сезонного аллергического ринита/конъюнктивита, легкой астмы, пищевой аллергии или аллергии на животных.
[00371] У участника в истории болезни имеется тромбоэмболическое событие.
[00372] Участник является ВИЧ-положительный с абсолютным количеством клеток CD4 <200/мм3.
[00373] У участника диагностировано сердечно-сосудистое заболевание (класса 1-4 согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]).
[00374] Участник имеет острое заболевание (например, грипп, гриппоподобный синдром, аллергический ринит/конъюнктивит, несезонную астму) при скрининге.
[00375] У участника диагностировано серьезное заболевание печени, о чем свидетельствует любое из следующего: сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 5 раз выше верхнего предела нормы; гипоальбуминемия; портальная гипертензия (например, наличие спленомегалии неизвестной этиологии, варикозное расширение вен пищевода в анамнезе).
[00376] У участника диагностирована почечная недостаточность с уровнем креатинина в сыворотке ≥ 2 мг/дл.
[00377] По мнению исследователя, у участника есть другое клинически значимое сопутствующее заболевание (например, неконтролируемая гипертензия), которое может представлять дополнительный риск для участника.
[00378] Участник получал иммуномодулирующее лекарственное средство, исключая местное лечение (например, мази, назальные спреи), в течение 30 дней до включения в исследование.
[00379] Участница беременна или кормит грудью во время включения исследования.
[00380] Участник участвовал в другом клиническом исследовании с использованием IP или исследовательского изделия в течение 30 дней до включения в исследование или должен участвовать в другом клиническом исследовании с использованием исследуемого препарата или исследовательского изделия в течение данного исследования.
[00381] У участника в анамнезе имеется наркотическая или алкогольная зависимость в течение 2 лет до включения в исследование.
[00382] Участник имеет прогрессирующую смертельную болезнь и/или продолжительность жизни участника составляет менее 3 месяцев.
[00383] Исследователь определяет участника как неспособного или не желающего участвовать в процедурах клинического исследования.
[00384] Участник имеет психическое состояние, из-за которого он/она не в состоянии понять природу, масштабы и возможные последствия исследования и/или имеет признаки, указывающие на невозможность сотрудничать.
[00385] Участник находится в тюрьме или принудительном заключении в соответствии с распорядительным и/или судебном порядком
Сведения Перед Началом Исследования
[00386] 49 участников дали информированное согласие и прошли скрининг для исследования, из которых 37 были подвергнуты воздействию исследуемого препарата. Причины прекращения исследования были следующими - 6 пациентов были исключены по результатам скрининга, согласие было отозвано 3 участниками, 1 решение врача, 1 участник получил высокие дозы рФVIII для перорального приема, и группа, для которой был только 1 участник соответствующий требованиям включения в исследование, была закрыта.
Исследуемые Группы
Описание | |
Группа 1: ФK50+Лечение | В Части A (фармакокинетическая [ФK] оценка с последующим лечением по требованию эпизодов кровотечения [ЭК] в течение 6 месяцев) участникам сначала проводили инфузию либо 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ], который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) [рФфВ: рФVIII] либо инфузию 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором. Затем участники перешли к альтернативной инфузии после вымывания (ФK). Для лечения по требованию участники получали исследуемый препарат [ффВ:рФVIII или рФфВ], причем ЭК первоначально подвергали лечению рФфВ:рФFVIII, а затем рФфВ с или без рФVIII, основываясь на уровнях ФVIII (доза на основе предыдущих уровней ФVIII или, если в наличии нет ФК данных отдельных участников, по усмотрению исследователя). В Части В участники продолжали получать лечение по требованию для ЭК с использование исследуемого препарата [ФфВ: рФVIII или рФфВ] в течение еще 6 месяцев. |
Группа 2: Только ФK50 | В Части A (фармакокинетическая [K] оценка с последующим лечением по требованию эпизодов кровотечения [ЭК] в течение 6 месяцев) участникам сначала проводили инфузию либо 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ], который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) либо инфузию 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором. Затем участники перешли к альтернативной инфузии после вымывания (ФK). Для лечения по требованию участники получали исследуемый препарат [ффВ:рФVIII или рФфВ], причем ЭК первоначально подвергали лечению рФфВ:рФFVIII, а затем рФфВ с или без рФVIII, основываясь на уровнях ФVIII (доза на основе предыдущих уровней ФVIII или, если в наличии нет ФК данных отдельных участников, по усмотрению исследователя). Затем участники выходили из исследования или могли подписать информированное согласие на переход в Группу 1, получая лечение эпизодов кровотечения с использованием исследуемого препарата. |
Группа 3: ФK80+Лечение | В части А участники сначала прошли первую оценку ФК инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда/Ристоцетин-кофактора фактора фон Виллебранда (ффВ:РКо рффВ) [рФфВ]. После первой оценки ФК участники получали лечение по требованию эпизодов кровотечения (ЭК) с помощью исследуемого препарата [ФфВ:рФVIII или рФфВ], причем ЭК первоначально лечили с помощью рФфВ:рФVIII, а затем с помощью рФфВ с или без рФVIII, основываясь на уровнях ФVIII. Если данные об уровнях ФVIII отсутствовали, данные ФK отдельных участников использовались для определения дозы рФVIII по усмотрению исследователя. Участники получали лечение по требованию в течение 6 месяцев после первого введения препарата. Через 6 месяцев участники прошли повторную оценку ФK инфузии 80 МЕ/кг рФфВ. В Части В участники продолжали получать лечение по требованию от ЭК с использование исследуемого препарата [ФфВ: рФVIII или рФфВ] в течение еще 6 месяцев. |
Группа 4: Только Лечение | В части A участники получали лечение по требованию от эпизодов кровотечения (ЭК) с помощью исследуемого препарата (рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ], который вводили вместе с рекомбинантным Фактором VIII [рФVIII] (рФфВ:рФVIII), или только рФфВ), причем изначально ЭК подвергались лечению рФфВ:рФVIII и затем рФфВ с или без рФVIII, основываясь на уровнях ФVIII. Если данные об уровнях ФVIII отсутствовали, данные ФK отдельных участников использовались для определения дозы рФVIII по усмотрению исследователя. Участники получали лечение по требованию в течение 6 месяцев после первого введения препарата. В Части В участники продолжали получать лечение по требованию для ЭК с использование исследуемого препарата [ФфВ: рФVIII или рФфВ] в течение еще 6 месяцев. Оценки фармакокинетики (ФK) не проводились в данной группе. |
Схема Исследования: Общее Исследование
Группа 1: ФK50+Лечение | Группа 2: Только ФK50 | Группа 3: ФK80+Лечение | Группа 4: Только Лечение | |
НАЧАЛИ | 8 | 8 | 15 | 6 |
ЗАВЕРШИЛИ | 4 | 8 | 13 | 5 |
НЕ ЗАВЕРШИЛИ | 4 | 0 | 2 | 1 |
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ | 1 | 0 | 0 | 0 |
ДОСРОЧНОЕ ИСКЛЮЧЕНИЕ СУБЪЕКТОВ | 3 | 0 | 1 | 0 |
Беременность | 0 | 0 | 0 | 1 |
Соответствовали Критерию Исключения После Начала Исследования | 0 | 0 | 1 | 0 |
Исходные Характеристики
[00387] Исходное количество участников состоит из всех участников исследования [N=37], итого четыре группы, описанные в Схеме Исследования (Группа 1: ФK50+Лечение [N=8]; Группа 2: Только ФK50 [N=8]; Группа 3: ФK80+Лечение [N=15]; Группа 4: Только Лечение [N=6]).
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Критерии Эффективности:
Первичные Критерии Эффективности: Первичный Результат № 1
[00388] 1. Первичный: Процент Участников С Успешным Лечением Эпизодов Кровотечения [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
Тип Измерения | Первичный |
Название Измерения | Процент Участников С Успешным Лечением Эпизодов Кровотечения |
Описание Измерения | Успех лечения определяли как степень контроля эпизодов кровотечения (ЭК), используя средний балл оценки эффективности <2,5 для ЭК участников, которые подвергались лечению исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]) во время периода проведения исследования. Используемые оценки: Отлично=1 - фактические инфузии ≤ предполагаемому количеству инфузий, необходимых для лечения ЭК; дополнительный ФфВ не требуется (все ЭК); Хорошо=2 - >1-2 инфузии (незначительные/умеренные ЭК) или <1,5 инфузии (обширные ЭК) больше, чем предполагалось для контроля ЭК; дополнительный ФфВ не требуется (все ЭК); Удовлетворительно=3 ≥ 3 инфузий (незначительные/умеренные ЭК) или ≥ 1,5 инфузий (обширные ЭК) больше, чем предполагалось для контроля ЭК; дополнительный ФфВ не требуется (все BE); Неудолетворительно=4 - сильное неконтролируемое кровотечение или интенсивность кровотечения не изменялась; требуется дополнительный ФфВ. Включение участников с доступной первичной оценкой эффективности (проспективно-исключенные желудочно-кишечные кровотечения) в Анализ с Полной Выборкой. |
Сроки Исследования | В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Исследуемые Группы
Описание | |
Анализ с Полной Выборкой | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), для которых была доступна по крайней мере одна шкала оценки эффективности. |
Измеренные Значения
Анализ с Полной Выборкой | |
Участники, которые Прошли Исследование | 18 |
Процент Участников С Успешным Лечением Эпизодов Кровотечения [Единицы измерения: Процент участников] Число (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 90%) |
100,0 (от 84,7 до 100,0) |
Статистический Анализ 1 для Процента Участников С Успешным Лечением Эпизодов Кровотечения
Группы [1] | Анализ с Полной Выборкой |
Тип Статистического Критерия [2] | Сопоставимость или Эквивалентность по эффективности |
Статистический метод [3] | Клоппера-Пирсона |
Клоппера-Пирсона [4] | 100 |
Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 90% | от 84,7 до 100 |
[1] | Дополнительные сведения об анализе, такие как нулевая гипотеза и расчет статистической мощности: |
Текст не введен. | |
[2] | Детали расчета статистической мощности, предела не меньшей эффективности и других ключевых параметров: |
Нулевая гипотеза о количестве субъектов с успешностью лечения <= 0,65 (H0:p <= 0,65) по сравнению с альтернативной гипотезой > 0,65 (HA:p> 0,65) была проверена на 5% одностороннем уровне значимости. Ожидается, что доля субъектов с успешным лечением по альтернативной гипотезе составит приблизительно 0,90. Если 20 пациентов были проверены, исследование давало 86% вероятность отвергнуть нулевую гипотезу. | |
[3] | Другая важная информация о способе, такая как поправки или степени свободы: |
Текст не введен. | |
[4] | Другая соответствующая информация для оценки: |
Текст не введен. |
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №1
[00389] 2. Вторичный: Процент Подвергшихся Лечению Эпизодов Кровотечения С Оценкой Эффективности «Отлично» или «Хорошо» [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
Таблица 10: Вторичный Результат №1
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Процент Подвергшихся Лечению Эпизодов Кровотечения С Оценкой Эффективности «Отлично» или «Хорошо» |
Описание Измерения | Оценки эффективности «отлично» или «хорошо» для контроля эпизодов кровотечения (ЭК) с исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рффВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]) определяются следующим образом: Отлично - фактические инфузии ≤ предполагаемому количеству инфузий, необходимых для лечения ЭК; дополнительный Фактор фон Виллебранда (ФфВ) не требуется (все ЭК); Хорошо - >1-2 инфузии (незначительные/умеренные ЭК) или <1,5 инфузии (обширные ЭК) больше, чем предполагалось для контроля ЭК; дополнительный ФфВ не требуется (все ЭК). Совокупность данных включала проспективно предполагаемые ЭК, которые подверглись лечению исследуемым препаратом с доступной оценкой эффективности от участников в Анализе с Полной Выборкой. |
Сроки Исследования | В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 11: Исследуемые Группы
Описание | |
Анализ с Полной Выборкой | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), для которых была доступна по крайней мере одна шкала оценки эффективности. |
Таблица 12: Измеренные Значения
Анализ с Полной Выборкой | |
Участники, которые Прошли Исследование | 22 |
Исследуемые Единицы (эпизоды Кровотечения) | 130 |
Процент Подвергшихся Лечению Эпизодов Кровотечения С Оценкой Эффективности «Отлично» или «Хорошо» [Единицы измерения: Процент эпизодов кровотечения] Число (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 90%) |
100,0 (от 97,7 до 100,0) |
Статистический анализ не представлен для Процента Подвергшихся Лечению Эпизодов Кровотечения С Оценкой Эффективности «Отлично» или «Хорошо»
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №2
[00390] 3. Вторичный: Процент Подвергшихся Лечению Эпизодов Кровотечения С Оценкой Эффективности «Отлично» или «Хорошо», За Исключением Желудочно-Кишечных Кровотечений [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
Таблица 13: Вторичный Результат №2
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Процент Подвергшихся Лечению Эпизодов Кровотечения С Оценкой Эффективности «Отлично» или «Хорошо», За Исключением Желудочно-Кишечных Кровотечений |
Описание Измерения | Оценки эффективности «отлично» или «хорошо» для контроля эпизодов кровотечения (ЭК) с исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рффВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]) определяются следующим образом: Отлично - фактические инфузии ≤ предполагаемому количеству инфузий, необходимых для лечения ЭК; дополнительный Фактор фон Виллебранда (ФфВ) не требуется (все ЭК); Хорошо - >1-2 инфузии (незначительные/умеренные ЭК) или <1,5 инфузии (обширные ЭК) больше, чем предполагалось для контроля ЭК; дополнительный ФфВ не требуется (все ЭК). Совокупность данных включала проспективно предполагаемые ЭК, за исключением желудочно-кишечных (ЖК) кровотечений, которые подверглись лечению исследуемым препаратом с доступной оценкой эффективности, полученной от участников в Анализе с Полной Выборкой. |
Сроки Исследования | В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 14: Исследуемые Группы
Описание | |
Анализ с Полной Выборкой | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), для которых была доступна по крайней мере одна шкала оценки эффективности. |
Таблица 15: Измеренные Значения
Анализ с Полной Выборкой | |
Участники, которые Прошли Исследование | 22 |
Исследуемые Единицы (эпизоды Кровотечения) | 126 |
Процент Подвергшихся Лечению Эпизодов Кровотечения С Оценкой Эффективности «Отлично» или «Хорошо», За Исключением Желудочно-Кишечных Кровотечений [Единицы измерения: Процент эпизодов кровотечения] Среднее Геометрическое (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 90%) |
100,0 (от 97,7 до 100,0) |
Статистический анализ не представлен для Процента Подвергшихся Лечению Эпизодов Кровотечения С Оценкой Эффективности «Отлично» или «Хорошо», За Исключением Желудочно-Кишечных Кровотечений
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №3
[00391] 4. Вторичный: Количество Инфузий рФфВ:рФVIII и/или рФфВ На Эпизод Кровотечения [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
Таблица 16: Вторичный Результат №3
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Количество Инфузий рФфВ:рФVIII и/или рФфВ На Эпизод Кровотечения |
Описание Измерения | Фактическое количество инфузий рекомбинантного фактора фон Виллебранда:рекомбинантного фактора VIII (рФфВ:рФVIII) и/или рФфВ, необходимое для лечения эпизода кровотечения (ЭК). ЭК должны были первоначально лечиться инфузией рФфВ:рФVIII, а затем - рФфВ с или без рФVIII, основываясь на уровнях ФVIII, если таковые имеются. В тех случаях, когда уровни ФVIII отсутствовали, для определения дозы рФVIII использовались данные ФК отдельного участника. Совокупность данных включала проспективно предполагаемые ЭК, которые подверглись лечению исследуемым препаратом с доступной оценкой эффективности от участников в Анализе с Полной Выборкой. |
Сроки Исследования | В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 17: Исследуемые Группы
Описание | |
Анализ с Полной Выборкой | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), для которых была доступна по крайней мере одна шкала оценки эффективности. |
Таблица 18: Измеренные Значения
Анализ с Полной Выборкой | |
Участники, которые Прошли Исследование | 22 |
Исследуемые Единицы (эпизоды Кровотечения) | 192 |
Количество Инфузий рФфВ:рФVIII и/или рФфВ На Эпизод Кровотечения [Единицы измерения: Количество инфузий] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 90%) |
1,0 (от 1,0 до 1,0) |
Статистический анализ не представлен для Количества Инфузий рФфВ:рФVIII и/или рФфВ на Эпизод Кровотечения.
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №4
[00392] 5. Вторичный: Количество Единиц рФфВ:рФVIII и/или рФфВ На Эпизод Кровотечения [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
Таблица 19: Вторичный Результат №4
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Количество Единиц рФфВ:рФVIII и/или рФфВ На Эпизод Кровотечения |
Описание Измерения | Количество единиц представлено как фактическая доза [МЕ/кг] рекомбинантного фактора фон Виллебранда:рекомбинантного фактора VIII (рФфВ:рФVIII) и/или рФфВ, необходимая для лечения эпизода кровотечения (ЭК). ЭК должны были первоначально лечиться инфузией рФфВ:рФVIII, а затем - рФфВ с или без рФVIII, основываясь на уровнях ФVIII, если таковые имеются. В тех случаях, когда уровни ФVIII отсутствовали, для определения дозы рФVIII использовались данные ФК отдельного участника. Совокупность данных включала проспективно предполагаемые ЭК, которые подверглись лечению исследуемым препаратом с известным номером партии с доступной оценкой эффективности от участников в Анализе с Полной Выборкой. |
Сроки Исследования | В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 20: Исследуемые Группы
Описание | |
Анализ с Полной Выборкой | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), для которых была доступна по крайней мере одна шкала оценки эффективности. |
Таблица 21: Измеренные Значения
Анализ с Полной Выборкой | |
Участники, которые Прошли Исследование | 22 |
Исследуемые Единицы (эпизоды Кровотечения) | 174 |
Количество Единиц рФфВ:рФVIII и/или рФфВ На Эпизод Кровотечения [Единицы измерения: МЕ/кг] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 90%) |
48,2 (от 43,9 до 50,2) |
Статистический анализ не представлен для Количества Единиц рФфВ:рФVIII и/или рФфВ На Эпизод Кровотечения
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №5
[00393] 6. Вторичный: Процент Участников, Которые Вырабатывают Ингибирующие Антитела Против ФVIII [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
Таблица 22: Вторичный Результат №5
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Процент Участников, Которые Вырабатывают Ингибирующие Антитела Против ФVIII |
Описание Измерения | Вырабатывание нейтрализующих антител (ингибиторов) против фактора VIII (ФVIII) оценивали с помощью модификации Бетезда-анализа по Неймегену. Положительные тесты ингибитора ФVIII были определены как ≥ 0,4 единиц Бетезда/мл (БЕ/мл) с помощью модификации Бетезда-анализа по Неймегену, что подтверждалось вторым тестом, проведенным на независимом образце, полученном через 2-4 недели после первого теста. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 23: Исследуемые Группы
Описание | |
Выборка для Анализа Безопасности | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), по меньшей мере, один раз в течение исследования. |
Таблица 24: Измеренные Значения
Выборка для Анализа Безопасности | |
Участники, которые Прошли Исследование | 37 |
Процент Участников, Которые Вырабатывают Ингибирующие Антитела Против ФVIII [Единицы измерения: Процент участников] |
|
Перед 1-м введением исследуемого препарата [N=37] | 0 |
Во время 1-й процедуры и до конца исследования [N=27] | 0 |
При последнем визите, предусмотренном исследованием [N=24] | 0 |
Статистический анализ не представлен для Процента Участников, Которые Вырабатывают Ингибирующие Антитела Против ФVIII
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №6
[00394] 7. Вторичный: Процент Участников, Которые Вырабатывают Ингибирующие Антитела Против ФфВ [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
Таблица 25: Вторичный Результат №6
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Процент Участников, Которые Вырабатывают Ингибирующие Антитела Против ФфВ |
Описание Измерения | Нейтрализующие антитела (ингибиторы) против Ристоцетин кофакторной активности Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо (VWF:RCo)), активности связывания коллагена ФфВ (ФфВ:СК (VWF:CB)) и активности связывания фактора VIII ФфВ (ФфВ:ФVIIIС (VWF:FVIIIB)) измеряли, используя модификацию модификацию Бетезда-анализа по Неймегену. Таким образом, одна единица Бетезда (БЕ) определяется как количество ингибитора, которое уменьшало измеренную активность в анализах до 50% от активности образцов отрицательного контроля. Анализы были подтверждены с использованием образцов плазмы человека от двух пациентов с БфВ типа 3 с низкими (1-2 БЕ/мл) и высокими (~ 10 БЕ/мл) титрами ингибитора и образцов плазмы от приматов, не являющихся людьми, иммунизированных рФфВ человека (> 100 БЕ/мл). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 26: Исследуемые Группы
Описание | |
Выборка для Анализа Безопасности | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), по меньшей мере, один раз в течение исследования. |
Таблица 27: Измеренные Значения
Выборка для Анализа Безопасности | |
Участники, которые Прошли Исследование | 37 |
Процент Участников, Которые Вырабатывают Ингибирующие Антитела Против ФфВ [Единицы измерения: Процент участников] |
|
Перед 1-м введением исследуемого препарата [N=37] | 0 |
Во время 1-й процедуры и до конца исследования [N=27] | 0 |
При последнем визите, предусмотренном исследованием [N=24] | 0 |
Статистический анализ не представлен для Процента Участников, Которые Вырабатывают Ингибирующие Антитела Против ФфВ
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №7
[00395] 8. Вторичный: Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против ФфВ [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
Таблица 28: Вторичный Результат №7
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против ФфВ |
Описание Измерения | Наличие суммарных связывающих антител против ФфВ определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием поликлональных антител против иммуноглобулина человека (Ig) (IgG, IgM и IgA). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 29: Исследуемые Группы
Описание | |
Выборка для Анализа Безопасности | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), по меньшей мере, один раз в течение исследования. |
Таблица 30: Измеренные Значения
Выборка для Анализа Безопасности | |
Участники, которые Прошли Исследование | 37 |
Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против ФфВ [Единицы измерения: Процент участников] |
|
Перед 1-м введением исследуемого препарата [N=37] | 0 |
Во время 1-й процедуры и до конца исследования [N=28] | 0 |
При последнем визите, предусмотренном исследованием [N=24] | 0 |
Статистический анализ не представлен для Процента Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против ФфВ
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №8
[00396] 9. Вторичный: Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против CHO [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
Таблица 30: Вторичный Результат №9
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против CHO |
Описание Измерения | Наличие суммарных связывающих анти-СНО антител определяли путем измерения общего количества иммуноглобулиновых (Ig) антител (IgG, IgA, IgM) против белка яичника китайского хомячка (СНО) с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 31: Исследуемые Группы
Описание | |
Выборка для Анализа Безопасности | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), по меньшей мере, один раз в течение исследования. |
Таблица 32: Измеренные Значения
Выборка для Анализа Безопасности | |
Участники, которые Прошли Исследование | 37 |
Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против CHO [Единицы измерения: Процент участников] |
|
Перед 1-м введением исследуемого препарата [N=37] | 0 |
Во время 1-й процедуры и до конца исследования [N=28] | 0 |
При последнем визите, предусмотренном исследованием [N=24] | 0 |
Статистический анализ не представлен для Процента Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против CHO
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №9
[00397] 10. Вторичный: Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против рФурина [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
Таблица 33: Вторичный Результат №9
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против рФурина |
Описание Измерения | Присутствие суммарных связывающих анти-рФурин антител определяли путем измерения общего количества иммуноглобулиновых (Ig) антител (IgG, IgA, IgM) против белка рФурина с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 34: Исследуемые Группы
Описание | |
Выборка для Анализа Безопасности | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), по меньшей мере, один раз в течение исследования. |
Таблица 35: Измеренные Значения
Выборка для Анализа Безопасности | |
Участники, которые Прошли Исследование | 37 |
Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против рФурина [Единицы измерения: Процент участников] |
|
Перед 1-м введением исследуемого препарата [N=37] | 0 |
Во время 1-й процедуры и до конца исследования [N=28] | 0 |
При последнем визите, предусмотренном исследованием [N=24] | 0 |
Статистический анализ не представлен для Процента Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против рФурина
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №10
[00398] 11. Вторичный: Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против Мышиного Иммуноглобулина [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
Таблица 36: Вторичный Результат №10
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против Мышиного Иммуноглобулина |
Описание Измерения | Присутствие суммарных связывающих антител против мышиного иммуноглобулина (IgG) определяли с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 37: Исследуемые Группы
Описание | |
Выборка для Анализа Безопасности | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), по меньшей мере, один раз в течение исследования. |
Таблица 38: Измеренные Значения
Выборка для Анализа Безопасности | |
Участники, которые Прошли Исследование | 37 |
Процент Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против Мышиного Иммуноглобулина [Единицы измерения: Процент участников] |
|
Перед 1-м введением исследуемого препарата [N=37] | 2,8 |
Во время 1-й процедуры и до конца исследования [N=28] | 0 |
При последнем визите, предусмотренном исследованием [N=24] | 0 |
Статистический анализ не представлен для Процента Участников, Которые Вырабатывают Связывающие Антитела Против Мышиного Иммуноглобулина
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №11
[00399] 12. Вторичный: Процент участников, у Которых Были Случаи Тромбообразования [Сроки: После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ].
Таблица 39: Вторичный Результат №11
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Процент участников, у Которых Были Случаи Тромбообразования |
Описание Измерения | Текст не введен. |
Сроки Исследования | После подписания информированного согласия до 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 40: Исследуемые Группы
Описание | |
Выборка для Анализа Безопасности | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), по меньшей мере, один раз в течение исследования. |
Таблица 41: Измеренные Значения
Выборка для Анализа Безопасности | |
Участники, которые Прошли Исследование | 37 |
Процент Участников, у Которых Были Случаи Тромбообразования [Единицы измерения: Процент участников] |
0 |
Статистический анализ не представлен для Процента Участников, у Которых Были Случаи Тромбообразования
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №12
[00400] 13. Вторичный: Количество Нежелательных Явлений, Связанных с Исследуемым Препаратом, включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
Таблица 42: Вторичный Результат №12
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Количество Нежелательных Явлений, Связанных с Исследуемым Препаратом, включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций |
Описание Измерения | Описаны нежелательные явления (НЯ), связанные с исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]). Включены только лабораторные параметры (гематология и клиническая химия) и показатели жизнедеятельности (физикальное обследование, ЭКГ) с клинически значимыми данными, которые регистрируются как НЯ. Категории представлены в соответствии с Предпочтительным Термином Серьезности Системно-Органного Класса Тяжести: серьезное нежелательное явление (СНЯ); несерьезное нежелательное явление (нсНЯ) по Системно-Органному Классу: Нарушения со стороны сердца (CARD); Общие расстройства и нарушения в месте введения (GEN); Лабораторные и инструментальные данные (INV); Нарушения со стороны нервной системы (NERV); Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (SKN); Нарушения со стороны сосудов (VAS). Название категории включает количество НЯ [N] для категории. |
Сроки Исследования | В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 43: Исследуемые Группы
Описание | |
Выборка для Анализа Безопасности | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), по меньшей мере, один раз в течение исследования. |
Таблица 44: Измеренные Значения
Выборка для Анализа Безопасности | |
Участники, которые Прошли Исследование | 37 |
Исследуемые Единицы (Нежелательные Явления) | 125 |
Количество Нежелательных Явлений, Связанных с Исследуемым Препаратом, включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций [Единицы измерения: Количество Нежелательных Явлений] |
|
СНЯ-GEN-Дискомфорт в области грудной клетки [N=1] | 1 |
СНЯ-INV-Увеличенная частота сердечных сокращений [N=1] | 1 |
нсНЯ-CARD-Тахикардия [N=1] | 1 |
нсНЯ-GEN-Парестезия в месте введения [N=1] | 1 |
нсНЯ-INV-Инверсия зубца Т на ЭКГ [N=1] | 1 |
нсНЯ-NERV-Дисгевзия [N=1] | 1 |
нсНЯ-SKN-Зуд генерализованный [N=1] | 1 |
нсНЯ-VAS-Приливы [N=1] | 1 |
Статистический анализ не представлен для Количества Нежелательных Явлений, Связанных с Исследуемым Препаратом, включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №13
[00401] 14. Вторичный: Количество Участников с Нежелательными Явлениями, Связанными с Исследуемым Препаратом, включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
Таблица 45: Вторичный Результат №13
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Количество Участников с Нежелательными Явлениями, Связанными с Исследуемым Препаратом, включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций |
Описание Измерения | Описано количество участников с Нежелательными Явлениями (НЯ), связанными с исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]). Включены только лабораторные параметры (гематология и клиническая химия) и показатели жизнедеятельности (физикальное обследование, ЭКГ) с клинически значимыми данными, которые регистрируются как НЯ. Категории представлены в соответствии с Предпочтительным Термином Серьезности Системно-Органного Класса Тяжести: серьезное нежелательное явление (СНЯ); несерьезное нежелательное явление (нсНЯ) по Системно-Органному Классу: Нарушения со стороны сердца (CARD); Общие расстройства и нарушения в месте введения (GEN); Лабораторные и инструментальные данные (INV); Нарушения со стороны нервной системы (NERV); Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (SKN); Нарушения со стороны сосудов (VAS). |
Сроки Исследования | В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 46: Исследуемые Группы
Описание | |
Выборка для Анализа Безопасности | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), по меньшей мере, один раз в течение исследования. |
Таблица 47: Измеренные Значения
Выборка для Анализа Безопасности | |
Участники, которые Прошли Исследование | 37 |
Количество Участников с Нежелательными Явлениями, Связанными с Исследуемым Препаратом, Включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций [Единицы измерения: Количество участников] |
|
СНЯ-GEN-Дискомфорт в области грудной клетки | 1 |
СНЯ-INV-Увеличенная частота сердечных сокращений | 1 |
нсНЯ-CARD-Тахикардия | 1 |
нсНЯ-GEN-Парестезия в месте введения | 1 |
нсНЯ-INV-Инверсия зубца Т на ЭКГ | 1 |
нсНЯ-NERV-Дисгевзия | 1 |
нсНЯ-SKN-Зуд генерализованный | 1 |
нсНЯ-VAS-Приливы | 1 |
Статистический анализ не представлен для Количества Участников с Нежелательными Явлениями, Связанными с Исследуемым Препаратом, Включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №14
[00402] 15. Вторичный: Количество Нежелательных Явлений, Вызванных Инфузией и Связанных с Исследуемым препаратом, Включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций [Сроки: В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ]
Таблица 48: Вторичный Результат №14
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | Количество Нежелательных Явлений, Вызванных Инфузией и Связанных с Исследуемым препаратом, Включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций |
Описание Измерения | Описаны Нежелательные Явления (НЯ), вызванные инфузией и связанные с исследуемым препаратом (рекомбинантным фактором фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]). Включены только лабораторные параметры (гематология и клиническая химия) и показатели жизнедеятельности (физикальное обследование, ЭКГ) с клинически значимыми данными, которые регистрируются как НЯ. Категории представлены в соответствии с Предпочтительным Термином Серьезности Системно-Органного Класса Тяжести: серьезное нежелательное явление (СНЯ); несерьезное нежелательное явление (нсНЯ) по Системно-Органному Классу: Нарушения со стороны сердца (CARD); Общие расстройства и нарушения в месте введения (GEN); Лабораторные и инструментальные данные (INV); Нарушения со стороны нервной системы (NERV); Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (SKN); Нарушения со стороны сосудов (VAS). |
Сроки Исследования | В течение 12 месяцев после первой инфузии рФфВ:рФVIII или рФфВ |
Таблица 49: Исследуемые Группы
Описание | |
Выборка для Анализа Безопасности | Состоит из участников, получавших исследуемый препарат (рекомбинантный Фактор фон Виллебранда [рФфВ] с или без рекомбинантного фактора VIII [рФVIII]), по меньшей мере, один раз в течение исследования. |
Таблица 50: Измеренные Значения
Выборка для Анализа Безопасности | |
Участники, которые Прошли Исследование | 37 |
Исследуемые Единицы (Инфузии) | 318 |
Количество Нежелательных Явлений, Вызванных Инфузией и Связанных с Исследуемым Препаратом, Включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций [Единицы измерения: Количество Нежелательных Явлений] |
|
СНЯ-GEN-Дискомфорт в области грудной клетки | 1 |
СНЯ-INV-Увеличенная частота сердечных сокращений | 1 |
нсНЯ-CARD-Тахикардия | 1 |
нсНЯ-GEN-Парестезия в месте введения | 1 |
нсНЯ-INV-Инверсия зубца Т на ЭКГ | 1 |
нсНЯ-NERV-Дисгевзия | 1 |
нсНЯ-SKN-Зуд генерализованный | 1 |
нсНЯ-VAS-Приливы | 1 |
Статистический анализ не представлен для Количества Нежелательных Явлений, Вызванных Инфузией и Связанных с Исследуемым Препаратом, Включая Клинически Значимые Изменения Лабораторных Параметров и Показателей Жизненно Важных Функций
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №15
[00403] 16. Вторичный: ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 51: Вторичный Результат №15
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 52: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 53: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:РКо [Единицы измерения:(часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 32,4 (от 27,5 до 40,1) |
рФфВ [N=14] | 32,7 (от 29,0 до 47,8) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №16
[00404] 17. Вторичный: ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 54: Вторичный Результат №16
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 55: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 56: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 Часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:РКо [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 31,6 (от 27,3 до 37,3) |
рФфВ [N=14] | 31,3 (от 28,4 до 43,7) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 Часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №17
[00405] 18. Вторичный: ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 57: Вторичный Результат №17
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Среднее время удерживания (СВУ (MRT)) Ристоцетина- кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 58: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 59: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:РКо [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 25,2 (от 20,0 до 30,1) |
рФфВ [N=14] | 26,7 (от 22,7 до 36,0) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Среднего Времени Удержания ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №18
[00406] 19. Вторичный: ФK50 - Клиренс ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 60: Вторичный Результат №18
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Клиренс ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Клиренс (Кл (CL)) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 61: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 62: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Клиренс ФфВ:РКо [Единицы измерения: дл/кг/час] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 0,031 (от 0,025 до 0,041) |
рФфВ [N=14] | 0,031 (от 0,021 до 0,035) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Клиренса ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №19
[00407] 20. Вторичный: ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 63: Вторичный Результат №19
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Постепенное восстановление (ПВ (IR)) при максимальной концентрации в плазме Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 64: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 65: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:РКо [Единицы измерения: (Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 1,8 (от 1,6 до 2,4) |
рФфВ [N=14] | 1,8 (от 1,5 до 2,2) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Постепенного Восстановления ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №20
[00408] 21. Вторичный: ФK50 - Период Полувыведения рФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 66: Вторичный Результат №20
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Период Полувыведения рФфВ:РКо |
Описание Измерения | Период Полувыведения (T1/2) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного ФVIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 67: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 68: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Период Полувыведения рФфВ:РКо [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 16,6 (от 14,7 до 20,4) |
рФфВ [N=14] | 19,4 (от 15,5 до 31,3) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Периода Полувыведения рФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №21
[00409] 22. Вторичный: ФK50 - Объем распределения в равновесном состоянии ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 69: Вторичный Результат №21
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Объем распределения в равновесном состоянии ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС (Vss)) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 70: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 71: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Объем распределения в равновесном состоянии ФфВ:РКо [Единицы измерения: дл/кг] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 0,70 (от 0,66 до 0,93) |
рФфВ [N=14] | 0,83 (от 0,70 до 0,97) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Объема распределения в равновесном состоянии ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №22
[00410] 23. Вторичный: ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 72: Вторичный Результат №23
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 73: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 74: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:Аг [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 67,8 (от 55,1 до 81,7) |
рФфВ [N=14] | 67,1 (от 55,6 до 80,5) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №23
[00411] 24. Вторичный: ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.
Таблица 75: Вторичный Результат №24
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания |
Таблица 76: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 77: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:Аг [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 62,1 (от 52,8 до 74,9) |
рФфВ [N=14] | 62,2 (от 54,7 до 74,5) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 Часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №24
[00412] 25. Вторичный: ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 78: Вторичный Результат №24
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Среднее время удерживания (СВУ) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 79: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 80: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:Аг [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 32,1 (от 29,8 до 41,1) |
рФфВ [N=14] | 34,3 (от 30,4 до 41,4) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Среднего Времени Удержания ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №25
[00413] 26. Вторичный: ФK50 - Клиренс ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 81: Вторичный Результат №25
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Клиренс ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Клиренс (Кл) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 82: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 83: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Клиренс ФфВ:Аг [Единицы измерения: дл/кг/час] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 0,015 (от 0,013 до 0,018) |
рФфВ [N=14] | 0,015 (от 0,013 до 0,018) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Клиренса ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №26
[00414] 27. Вторичный: ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 84: Вторичный Результат №26
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Постепенное восстановление (ПВ) при максимальной концентрации в плазме Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 85: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 86: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:Аг [Единицы измерения: (Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 2,3 (от 2,0 до 2,5) |
рФфВ [N=14] | 2,2 (от 1,9 до 2,5) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Постепенного Восстановления ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №27
[00415] 28. Вторичный: ФK50 - Период Полувыведения ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 87: Вторичный Результат №27
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Период Полувыведения ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Период Полувыведения (T1/2) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного ФVIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 88: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 89: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Период Полувыведения ФфВ:Аг [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 21,8 (от 19,5 до 27,2) |
рФфВ [N=14] | 25,2 (от 21,9 до 30,3) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Периода Полувыведения рФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №28
[00416] 29. Вторичный: ФK50 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 90: Вторичный Результат №28
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС (Vss)) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 91: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 92: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:Аг [Единицы измерения: дл/кг] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 0,50 (от 0,45 до 0,56) |
рФфВ [N=14] | 0,49 (от 0,45 до 0,58) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Объема Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №29
[00417] 30. Вторичный: ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 93: Вторичный Результат №30
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:КС |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Коллаген-связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 94: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 95: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:КС [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 80,1 (от 68,4 до 95,0) |
рФфВ [N=14] | 81,3 (от 71,2 до 99,8) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №30
[00418] 31. Вторичный: ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 96: Вторичный Результат №30
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:КС |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 97: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 98: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:КС [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 78,7 (от 66,5 до 90,5) |
рФфВ [N=14] | 75,1 (от 69,2 до 97,0) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 Часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №31
[00419] 32. Вторичный: ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 99: Вторичный Результат №31
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:КС |
Описание Измерения | Среднее время удерживания (СВУ) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 100: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 101: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Среднее Время Удержания ФфВ:КС [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 27,5 (от 22,7 до 32,1) |
рФфВ [N=14] | 26,1 (от 25,1 до 33,2) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Среднего Времени Удержания ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №32
[00420] 33. Вторичный: ФK50 - Клиренс ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 102: Вторичный Результат №32
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Клиренс ФфВ:КС |
Описание Измерения | Клиренс (Кл) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 103: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 104: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Клиренс ФфВ:КС [Единицы измерения: дл/кг/часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 0,012 (от 0,011 до 0,015) |
рФфВ [N=14] | 0,012 (от 0,011 до 0,015) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Клиренса ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №33
[00421] 34. Вторичный: ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 105: Вторичный Результат №33
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:КС |
Описание Измерения | Постепенное восстановление (ПВ) при максимальной концентрации в плазме Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 106: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 107: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Постепенное Восстановление ФфВ:КС [Единицы измерения: (Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 3,4 (от 3,0 до 3,7) |
рФфВ [N=14] | 3,2 (от 2,8 до 3,7) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Постепенного Восстановления ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №34
[00422] 35. Вторичный: ФK50 - Период Полувыведения ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 108: Вторичный Результат №34
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Период Полувыведения рФфВ:КС |
Описание Измерения | Период Полувыведения (T1/2) Коллаген-связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного ФVIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 109: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 110: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Период Полувыведения рФфВ:КС [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 19,3 (от 14,9 до 23,4) |
рФфВ [N=14] | 18,3 (от 17,4 до 24,8) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Периода Полувыведения рФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №35
[00423] 36. Вторичный: ФK50 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 111: Вторичный Результат №35
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:КС |
Описание Измерения | Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 112: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 113 Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:КС [Единицы измерения: дл/кг] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 0,35 (от 0,31 до 0,40) |
рФфВ [N=14] | 0,36 (от 0,28 до 0,42) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Объема Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №36
[00424] 37. Вторичный: ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 114: Вторичный Результат №36
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФVIII:К |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Фактора VIII (ФVIII:К) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 115: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 116: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФVIII:К [Единицы измерения:(часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 145,4 (от 118,8 до 189,5) |
рФфВ [N=14] | 113,0 (от 93,0 до 167,4) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФVIII:К
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №37
[00425] 38. Вторичный: ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 116: Вторичный Результат №37
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФVIII:К |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Фактора VIII (ФVIII:К) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 117: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 118: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФVIII:К [Единицы измерения:(часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
рФфВ:рФVIII [N=16] | 127,8 (от 112,3 до 145,1) |
рФфВ [N=14] | 101,8 (от 74,4 до 124,4) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 Часов (AUC0-96ч/Доза) для ФVIII:К
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №38
[00426] 39. Вторичный: ФK50 - Среднее Время Удержания ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 119: Вторичный Результат №38
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Среднее Время Удержания ФVIII:К |
Описание Измерения | Среднее время удерживания (СВУ) Фактора VIII (ФVIII:К) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 120: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 121: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Среднее Время Удержания ФVIII:К [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
44,0 (от 38,0 до 75,0) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Среднего Времени Удержания ФVIII:К
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №39
[00427] 40. Вторичный: ФK50 - Клиренс ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 122: Вторичный Результат №39
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Клиренс ФVIII:К |
Описание Измерения | Клиренс (Кл) Фактора VIII (ФVIII:К) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 123: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 124: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Клиренс ФVIII:К [Единицы измерения: дл/кг/часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
0,007 (от 0,006 до 0,009) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Клиренса ФVIII:К
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №40
[00428] 41. Вторичный: ФK50 - Постепенное Восстановление ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 125: Вторичный Результат №40
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | PK50 - Постепенное Восстановление Фактора VIII:К |
Описание Измерения | Постепенное восстановление (ПВ) при максимальной концентрации в плазме Фактора VIII (ФVIII:К) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 126: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа Общего Исследования | Текст не введен. |
Таблица 127: Измеренные Значения
Группа Общего Исследования | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Постепенное Восстановление Фактора VIII:К [Единицы измерения: (Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
2,3 (от 1,9 до 2,7) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Постепенного Восстановления ФVIII:К
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №41
[00429] 42. Вторичный: ФK50 - Период Полувыведения ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 128: Вторичный Результат №41
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Период Полувыведения ФVIII:К |
Описание Измерения | Период Полувыведения (T1/2) Фактора VIII (ФVIII:К) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 129: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 130: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Период Полувыведения ФVIII:К [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
24,8 (от 20,1 до 50,5) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Периода Полувыведения ФVIII:К
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №42
[00430] 43. Вторичный: ФK50 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 131: Вторичный Результат №42
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK50 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФVIII:К |
Описание Измерения | Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС) Фактора VIII (ФVIII:К) после инфузии 50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII (рФVIII) (соотношение 1,3:1±0,2) [рФфВ:рФVIII] или инфузии 50 МЕ/кг ФфВ:РКо рФфВ, который вводили вместе с физиологическим раствором (плацебо) [рФфВ] для субъектов в группах ФК50 (Группа 1 и Группа 2). |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 132: Исследуемые Группы
Описание | |
Группы ФK50 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (50 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ), который вводили вместе с 38,5 МЕ/кг рекомбинантного Фактора VIII [рФфВ:рФVIII] или 50 МЕ/кг ФфВ, который вводили вместе с солевым раствором [рФфВ]), т.е. состоит из общего количества участников из Группы 1 [ФK50+Лечение] и Группы 2 [только ФK50]. Участники в Группе ФK50 получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, пригодные для анализа ФK. Включены только данные ФK из Групп ФK50. |
Таблица 133: Измеренные Значения
Группы ФK50 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 16 |
ФK50 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФVIII:К [Единицы измерения: дл/кг] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
0,32 (от 0,29 до 0,44) |
Статистический анализ не представлен для ФK50 - Объема Распределения в Равновесном Состоянии ФFVIII:К
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №43
[00431] 44. Вторичный: ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 134: Вторичный Результат №43
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 135: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 136: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:РКо [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 36,9 (от 29,2 до 41,7) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 38,9 (от 28,1 до 43,3) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №44
[00432] 45. Вторичный: ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 137: Вторичный Результат №44
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 136: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 137: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:РКо [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 35,6 (от 28,9 до 41,2) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 37,9 (от 25,9 до 41,8) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 Часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №45
[00433] 46. Вторичный: ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 138: Вторичный Результат №45
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Среднее время удерживания (СВУ) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 139: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 140: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:РКо [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 26,4 (от 20,9 до 31,1) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 26,4 (от 23,7 до 32,8) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Среднего Времени Удержания ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №46
[00434] 47. Вторичный: ФK80 - Клиренс ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 141: Вторичный Результат №47
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Клиренс ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Клиренс (Кл) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 142: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 143: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Клиренс ФфВ:РКо [Единицы измерения: дл/кг/часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 0,027 (от 0,024 до 0,034) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 0,026 (от 0,023 до 0,036) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Клиренса ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №47
[00435] 48. Вторичный: ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 144: Вторичный Результат №47
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Постепенное Восстановление (ПВ) при максимальной концентрации в плазме Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 145: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 146: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:РКо [Единицы измерения: (Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 1,8 (от 1,7 до 2,2) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 1,8 (от 1,6 до 2,0) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Постепенного Восстановления ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №48
[00436] 49. Вторичный: ФK80 - Период Полувыведения рФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 147: Вторичный Результат №48
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Период Полувыведения рФфВ:РКо |
Описание Измерения | Период Полувыведения (T1/2) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 148: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 149: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Период Полувыведения рФфВ:РКо [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 18,4 (от 16,4 до 22,1) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 19,8 (от 15,2 до 23,6) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Периода Полувыведения рФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №49
[00437] 50. Вторичный: ФK80 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:РКо [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 150: Вторичный Результат №50
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:РКо |
Описание Измерения | Среднее время удерживания (СВУ) Ристоцетина-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 151: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 152: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:РКо [Единицы измерения: дл/кг] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 0,78 (от 0,58 до 0,86) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 0,75 (от 0,58 до 1,01) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Объема Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:РКо
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №50
[00438] 51. Вторичный: ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 153: Вторичный Результат №50
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 154: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 155: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:Аг [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 66,6 (от 50,4 до 89,4) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 86,9 (от 54,9 до 100,5) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №51
[00439] 52. Вторичный: ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 156: Вторичный Результат №51
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 157: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 158: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:Аг [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 61,3 (от 48,8 до 73,7) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 77,4 (от 53,0 до 87,6) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 Часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №52
[00440] 53. Вторичный: ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 159: Вторичный Результат №52
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Среднее время удерживания (СВУ) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 160: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 161: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:Аг [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 38,4 (от 31,9 до 48,1) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 36,9 (от 30,0 до 50,8) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Среднего Времени Удержания ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №53
[00441] 54. Вторичный: ФK80 - Клиренс ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 162: Вторичный Результат №54
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Клиренс ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Клиренс (Кл) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 163: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 164: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Клиренс ФфВ:Аг [Единицы измерения: дл/кг/часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 0,015 (от 0,011 до 0,020) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 0,012 (от 0,010 до 0,018) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Клиренса ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №54
[00442] 55. Вторичный: ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 165: Вторичный Результат №54
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Постепенное Восстановление (ПВ) при максимальной концентрации в плазме Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда:Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 166: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 167: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:Аг [Единицы измерения: (Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 2,2 (от 1,9 до 2,6) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 2,4 (от 2,0 до 2,9) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Постепенного Восстановления ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №55
[00443] 56. Вторичный: ФK80 - Период Полувыведения ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 168: Вторичный Результат №56
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Период Полувыведения ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Период Полувыведения (T1/2) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 169: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 170: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Период Полувыведения ФфВ:Аг [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 27,5 (от 22,5 до 34,0) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 24,8 (от 21,1 до 37,7) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Периода Полувыведения рФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №56
[00444] 57. Вторичный: ФK80 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:Аг [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 171: Вторичный Результат №57
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:Аг |
Описание Измерения | Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС) Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 172: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 173: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:Аг [Единицы измерения: дл/кг] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 0,55 (от 0,46 до 0,61) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 0,50 (от 0,41 до 0,57) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Объема Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:Аг
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №57
[00445] 58. Вторичный: ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 174: Вторичный Результат №57
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:КС |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 175: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 176: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:КС [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 73,9 (от 57,3 до 96,2) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 90,8 (от 66,0 до 105,2) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №58
[00446] 59. Вторичный: ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 177: Вторичный Результат №58
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:КС |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 178: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 188: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:КС [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 71,9 (от 57,0 до 89,8) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 88,1 (от 63,8 до 96,3) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 Часов (AUC0-96ч/Доза) для ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №59
[00447] 60. Вторичный: ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 189: Вторичный Результат №59
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:КС |
Описание Измерения | Среднее время удерживания (СВУ) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 190: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 191: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Среднее Время Удержания ФфВ:КС [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 30,9 (от 24,3 до 35,0) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 28,7 (от 25,6 до 37,2) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Среднего Времени Удержания ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №60
[00448] 61. Вторичный: ФK80 - Клиренс ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 192: Вторичный Результат №60
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Клиренс ФфВ:КС |
Описание Измерения | Клиренс (Кл) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 193: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 194: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Клиренс ФфВ:КС [Единицы измерения: дл/кг/часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 0,014 (от 0,010 до 0,017) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 0,011 (от 0,010 до 0,015) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Клиренса ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №61
[00449] 62. Вторичный: ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 195: Вторичный Результат №61
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:КС |
Описание Измерения | Инкрементное восстановление (ИВ) при максимальной концентрации в плазме Коллаген-связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 196: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 197: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Постепенное Восстановление ФфВ:КС [Единицы измерения: (Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 3,1 (от 2,8 до 3,6) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 3,7 (от 2,7 до 4,0) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Постепенного Восстановления ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №62
[00450] 63. Вторичный: ФK80 - Период Полувыведения ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 198: Вторичный Результат №62
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Период Полувыведения рФфВ:КС |
Описание Измерения | Период Полувыведения (T1/2) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 199: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 200: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Период Полувыведения рФфВ:КС [Единицы измерения: Часы] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 18,8 (от 16,6 до 24,9) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 20,9 (от 17,8 до 23,5) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Периода Полувыведения рФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №63
[00451] 64. Вторичный: ФK80 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:КС [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 201: Вторичный Результат №63
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:КС |
Описание Измерения | Объем распределения в равновесном состоянии (ОбРС) Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС) после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 202: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 203: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Объем Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:КС [Единицы измерения: дл/кг] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 0,39 (от 0,34 до 0,46) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 0,36 (от 0,33 до 0,40) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Объема Распределения в Равновесном Состоянии ФфВ:КС
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №64
[00452] 65. Вторичный: ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 204: Вторичный Результат №65
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФVIII:К |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Фактора VIII (ФVIII:К) от времени от 0 до бесконечности после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 205: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 206: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФVIII:К [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 96,8 (от 64,0 до 126,5) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 94,8 (от 60,4 до 106,5) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От 0 до Бесконечности (AUC0-∞/Доза) для ФVIII:К
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №65
[00453] 66. Вторичный: ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФVIII:К [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 207: Вторичный Результат №65
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФVIII:К |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) Фактора VIII (ФVIII:К) от времени от 0 до 96 часов после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. Название категории включает количество участников [N], предоставивших данные для категории. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 208: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 209: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 15 |
ФK80 - Площадь Под Кривой Зависимости Концентрации в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 часов (AUC0-96ч/Доза) для ФVIII:К [Единицы измерения: (часы*Ед/дл)/(Ед ФфВ: РКо/кг)] Медиана (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 95%) |
|
ФK1 рФфВ [N=15] | 81,7 (от 54,7 до 104,3) |
ФK2 рФфВ [N=13] | 71,8 (от 49,6 до 89,2) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Площади Под Кривой Зависимости Концентрация в Плазме/Время От Времени от 0 до 96 Часов (AUC0-96ч/Доза) для ФVIII:К
Вторичные Критерии Эффективности: Вторичный Результат №66
[00454] 67. Вторичный: ФK80- Соотношение ФфВ:РКо, ФфВ:Аг и ФфВ:КС внутри группы, принимающей участие в изучении ФK, на момент включения в исследование и через 6 месяцев [Сроки: Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания.]
Таблица 210: Вторичный Результат №66
Тип Измерения | Вторичный |
Название Измерения | ФK80- Соотношение ФфВ:РКо, ФфВ:Аг и ФфВ:КС внутри группы, принимающей участие в изучении ФK, на момент включения в исследование и через 6 месяцев |
Описание Измерения | Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме (AUC) от времени от 0 до бесконечности на дозу (AUC0-∞ / доза) для для Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо), Антигена Фактора фон Виллебранда (ФфВ:Аг) и Коллаген-Связанного Фактора фон Виллебранда (ФфВ:КС). Каждый параметр сравнивали между двумя оценками ФК после инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] для участников группы ФK80 (участники Группы 3 только с данными ФK80). Оценка ФK проводилась при первой инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK1] и второй инфузии при 80 МЕ/кг рФфВ после того, как участников лечили по требованию от эпизодов кровотечения в течение не менее 6 месяцев с момента их первой инфузии исследуемого препарата [ФK2]. У 13 участников были данные для этих конечных критериев оценки, т.е. данные для ФK1 и ФK2. |
Сроки Исследования | Оценки ФК до начала инфузии, затем через 15, 30 и 60 минут и через 3, 6, 12, 24, 30, 48, 72 и 96 часов после инфузии. Сроки оценки ФК в течение 28 ± 3 дня после первой инфузии исследуемого препарата, которая включает оценку ФК как для инфузий, так и для вымывания. |
Таблица 211: Описание Выборки
Участники из группы ФK80, у которых были фармакокинетические (ФK) данные, доступные как после первой инфузии 80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда: Ристоцетин-кофактора Фактора фон Виллебранда (ФфВ:РКо рФфВ) [рФфВ] [ФK1], так и после второй инфузии 80 МЕ/кг рФфВ [ФK2]. |
Табл 212: Исследуемые Группы
Описание | |
Группа ФK80 | Состоит из участников, которые прошли ФK-анализ исследуемого препарата (80 МЕ/кг рекомбинантного Фактора фон Виллебранда [рФфВ]), т.е. состоит из участников из Группы 3 [ФK80+Лечение]. Участники в данной группе получили, по меньшей мере, одну ФK инфузию и предоставили данные, подходящие для анализа ФK. Включены только данные ФK для данной группы. |
Таблица 213: Измеренные Значения
Группа ФK80 | |
Участники, которые Прошли Исследование | 13 |
ФK80 - Соотношение ФфВ:РКо, ФфВ:Аг и ФфВ:КС внутри группы, принимающей участие в изучении ФK, на момент включения в исследование и через 6 месяцев [Единицы измерения: Соотношение AUC0-∞/доза] Среднее Геометрическое (Доверительный Интервал с доверительной вероятностью 90%) |
|
AUC0-∞/доза - ФфВ:РКо | 0,9587 (от 0,8466 до 1,0857) |
AUC0-∞/доза - ФфВ:Аг | 1,0914 (от 1,0132 до 1,1757) |
AUC0-∞/доза - ФфВ:КС | 1,0666 (от 1,0004 до 1,1372) |
Статистический анализ не представлен для ФK80 - Соотношения ФфВ:РКо, ФфВ:Аг и ФфВ:КС внутри группы, принимающей участие в изучении ФK, на момент включения в исследование и через 6 месяцев
[00455] Приведенные выше примеры представлены для того, чтобы дать специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание того, как изготавливать и использовать варианты реализации композиций, систем и способов по изобретению, и не предназначены для ограничения объема того, что изобретатели считают своим изобретением. Предполагается, что модификации вышеописанных способов реализации изобретения, очевидные для специалистов в данной области техники, находятся в пределах объема следующей формулы изобретения. Все патенты и публикации, упомянутые в описании, указывают уровни квалификации специалистов в области техники, к которой относится изобретение. Все ссылки, цитируемые в этом раскрытии, включены посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая ссылка была включена посредством ссылки во всей своей полноте в отдельности.
[00456] Все заголовки и обозначения разделов используются только для ясности и в справочных целях и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие. Например, специалисты в данной области техники оценят полезность комбинирования различных аспектов из разных заголовков и разделов, в зависимости от ситуации, в соответствии со смыслом и объемом изобретения, описанного в данном документе.
[00457] Все ссылки, цитируемые в данном документе, тем самым включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте и для всех целей в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были конкретно и индивидуально указаны для включения в качестве ссылки во всей своей полноте для всех целей.
[00458] Многие модификации и варианты данной заявки могут быть сделаны без отклонения от ее сущности и объема, как будет очевидно для специалистов в данной области техники. Конкретные варианты реализации изобретения и примеры, описанные в данном документе, предлагаются только в качестве примера, и применение должно быть ограничено только условиями прилагаемой формулы изобретения, а также полным объемом эквивалентов, на которые имеет право заявленная формула изобретения.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Baxalta Incorporated
Baxalta GmbH
Chapman, Miranda
Ewenstein, Bruce
Ploder, Bettina
<120> ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ
ФОРМОЙ БОЛЕЗНИ ФОН ВИЛЛЕБРАНДА ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ФФВ
<130> 008073-5201-US
<140> US 16/030,659
<141> 2018-07-09
<150> PCT/US18/41320
<151> 2018-07-09
<150> US 62/530,027
<151> 2017-07-07
<160> 3
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 8833
<212> ДНК
<213> Искусственная Последовательность
<220>
<223> препро-ФфВ
<400> 1
agctcacagc tattgtggtg ggaaagggag ggtggttggt ggatgtcaca gcttgggctt 60
tatctccccc agcagtgggg actccacagc ccctgggcta cataacagca agacagtccg 120
gagctgtagc agacctgatt gagcctttgc agcagctgag agcatggcct agggtgggcg 180
gcaccattgt ccagcagctg agtttcccag ggaccttgga gatagccgca gccctcattt 240
gcaggggaag atgattcctg ccagatttgc cggggtgctg cttgctctgg ccctcatttt 300
gccagggacc ctttgtgcag aaggaactcg cggcaggtca tccacggccc gatgcagcct 360
tttcggaagt gacttcgtca acacctttga tgggagcatg tacagctttg cgggatactg 420
cagttacctc ctggcagggg gctgccagaa acgctccttc tcgattattg gggacttcca 480
gaatggcaag agagtgagcc tctccgtgta tcttggggaa ttttttgaca tccatttgtt 540
tgtcaatggt accgtgacac agggggacca aagagtctcc atgccctatg cctccaaagg 600
gctgtatcta gaaactgagg ctgggtacta caagctgtcc ggtgaggcct atggctttgt 660
ggccaggatc gatggcagcg gcaactttca agtcctgctg tcagacagat acttcaacaa 720
gacctgcggg ctgtgtggca actttaacat ctttgctgaa gatgacttta tgacccaaga 780
agggaccttg acctcggacc cttatgactt tgccaactca tgggctctga gcagtggaga 840
acagtggtgt gaacgggcat ctcctcccag cagctcatgc aacatctcct ctggggaaat 900
gcagaagggc ctgtgggagc agtgccagct tctgaagagc acctcggtgt ttgcccgctg 960
ccaccctctg gtggaccccg agccttttgt ggccctgtgt gagaagactt tgtgtgagtg 1020
tgctgggggg ctggagtgcg cctgccctgc cctcctggag tacgcccgga cctgtgccca 1080
ggagggaatg gtgctgtacg gctggaccga ccacagcgcg tgcagcccag tgtgccctgc 1140
tggtatggag tataggcagt gtgtgtcccc ttgcgccagg acctgccaga gcctgcacat 1200
caatgaaatg tgtcaggagc gatgcgtgga tggctgcagc tgccctgagg gacagctcct 1260
ggatgaaggc ctctgcgtgg agagcaccga gtgtccctgc gtgcattccg gaaagcgcta 1320
ccctcccggc acctccctct ctcgagactg caacacctgc atttgccgaa acagccagtg 1380
gatctgcagc aatgaagaat gtccagggga gtgccttgtc acaggtcaat cacacttcaa 1440
gagctttgac aacagatact tcaccttcag tgggatctgc cagtacctgc tggcccggga 1500
ttgccaggac cactccttct ccattgtcat tgagactgtc cagtgtgctg atgaccgcga 1560
cgctgtgtgc acccgctccg tcaccgtccg gctgcctggc ctgcacaaca gccttgtgaa 1620
actgaagcat ggggcaggag ttgccatgga tggccaggac gtccagctcc ccctcctgaa 1680
aggtgacctc cgcatccagc atacagtgac ggcctccgtg cgcctcagct acggggagga 1740
cctgcagatg gactgggatg gccgcgggag gctgctggtg aagctgtccc ccgtctatgc 1800
cgggaagacc tgcggcctgt gtgggaatta caatggcaac cagggcgacg acttccttac 1860
cccctctggg ctggcggagc cccgggtgga ggacttcggg aacgcctgga agctgcacgg 1920
ggactgccag gacctgcaga agcagcacag cgatccctgc gccctcaacc cgcgcatgac 1980
caggttctcc gaggaggcgt gcgcggtcct gacgtccccc acattcgagg cctgccatcg 2040
tgccgtcagc ccgctgccct acctgcggaa ctgccgctac gacgtgtgct cctgctcgga 2100
cggccgcgag tgcctgtgcg gcgccctggc cagctatgcc gcggcctgcg cggggagagg 2160
cgtgcgcgtc gcgtggcgcg agccaggccg ctgtgagctg aactgcccga aaggccaggt 2220
gtacctgcag tgcgggaccc cctgcaacct gacctgccgc tctctctctt acccggatga 2280
ggaatgcaat gaggcctgcc tggagggctg cttctgcccc ccagggctct acatggatga 2340
gaggggggac tgcgtgccca aggcccagtg cccctgttac tatgacggtg agatcttcca 2400
gccagaagac atcttctcag accatcacac catgtgctac tgtgaggatg gcttcatgca 2460
ctgtaccatg agtggagtcc ccggaagctt gctgcctgac gctgtcctca gcagtcccct 2520
gtctcatcgc agcaaaagga gcctatcctg tcggcccccc atggtcaagc tggtgtgtcc 2580
cgctgacaac ctgcgggctg aagggctcga gtgtaccaaa acgtgccaga actatgacct 2640
ggagtgcatg agcatgggct gtgtctctgg ctgcctctgc cccccgggca tggtccggca 2700
tgagaacaga tgtgtggccc tggaaaggtg tccctgcttc catcagggca aggagtatgc 2760
ccctggagaa acagtgaaga ttggctgcaa cacttgtgtc tgtcgggacc ggaagtggaa 2820
ctgcacagac catgtgtgtg atgccacgtg ctccacgatc ggcatggccc actacctcac 2880
cttcgacggg ctcaaatacc tgttccccgg ggagtgccag tacgttctgg tgcaggatta 2940
ctgcggcagt aaccctggga cctttcggat cctagtgggg aataagggat gcagccaccc 3000
ctcagtgaaa tgcaagaaac gggtcaccat cctggtggag ggaggagaga ttgagctgtt 3060
tgacggggag gtgaatgtga agaggcccat gaaggatgag actcactttg aggtggtgga 3120
gtctggccgg tacatcattc tgctgctggg caaagccctc tccgtggtct gggaccgcca 3180
cctgagcatc tccgtggtcc tgaagcagac ataccaggag aaagtgtgtg gcctgtgtgg 3240
gaattttgat ggcatccaga acaatgacct caccagcagc aacctccaag tggaggaaga 3300
ccctgtggac tttgggaact cctggaaagt gagctcgcag tgtgctgaca ccagaaaagt 3360
gcctctggac tcatcccctg ccacctgcca taacaacatc atgaagcaga cgatggtgga 3420
ttcctcctgt agaatcctta ccagtgacgt cttccaggac tgcaacaagc tggtggaccc 3480
cgagccatat ctggatgtct gcatttacga cacctgctcc tgtgagtcca ttggggactg 3540
cgcctgcttc tgcgacacca ttgctgccta tgcccacgtg tgtgcccagc atggcaaggt 3600
ggtgacctgg aggacggcca cattgtgccc ccagagctgc gaggagagga atctccggga 3660
gaacgggtat gagtgtgagt ggcgctataa cagctgtgca cctgcctgtc aagtcacgtg 3720
tcagcaccct gagccactgg cctgccctgt gcagtgtgtg gagggctgcc atgcccactg 3780
ccctccaggg aaaatcctgg atgagctttt gcagacctgc gttgaccctg aagactgtcc 3840
agtgtgtgag gtggctggcc ggcgttttgc ctcaggaaag aaagtcacct tgaatcccag 3900
tgaccctgag cactgccaga tttgccactg tgatgttgtc aacctcacct gtgaagcctg 3960
ccaggagccg ggaggcctgg tggtgcctcc cacagatgcc ccggtgagcc ccaccactct 4020
gtatgtggag gacatctcgg aaccgccgtt gcacgatttc tactgcagca ggctactgga 4080
cctggtcttc ctgctggatg gctcctccag gctgtccgag gctgagtttg aagtgctgaa 4140
ggcctttgtg gtggacatga tggagcggct gcgcatctcc cagaagtggg tccgcgtggc 4200
cgtggtggag taccacgacg gctcccacgc ctacatcggg ctcaaggacc ggaagcgacc 4260
gtcagagctg cggcgcattg ccagccaggt gaagtatgcg ggcagccagg tggcctccac 4320
cagcgaggtc ttgaaataca cactgttcca aatcttcagc aagatcgacc gccctgaagc 4380
ctcccgcatc accctgctcc tgatggccag ccaggagccc caacggatgt cccggaactt 4440
tgtccgctac gtccagggcc tgaagaagaa gaaggtcatt gtgatcccgg tgggcattgg 4500
gccccatgcc aacctcaagc agatccgcct catcgagaag caggcccctg agaacaaggc 4560
cttcgtgctg agcagtgtgg atgagctgga gcagcaaagg gacgagatcg ttagctacct 4620
ctgtgacctt gcccctgaag cccctcctcc tactctgccc cccgacatgg cacaagtcac 4680
tgtgggcccg gggctcttgg gggtttcgac cctggggccc aagaggaact ccatggttct 4740
ggatgtggcg ttcgtcctgg aaggatcgga caaaattggt gaagccgact tcaacaggag 4800
caaggagttc atggaggagg tgattcagcg gatggatgtg ggccaggaca gcatccacgt 4860
cacggtgctg cagtactcct acatggtgac tgtggagtac cccttcagcg aggcacagtc 4920
caaaggggac atcctgcagc gggtgcgaga gatccgctac cagggcggca acaggaccaa 4980
cactgggctg gccctgcggt acctctctga ccacagcttc ttggtcagcc agggtgaccg 5040
ggagcaggcg cccaacctgg tctacatggt caccggaaat cctgcctctg atgagatcaa 5100
gaggctgcct ggagacatcc aggtggtgcc cattggagtg ggccctaatg ccaacgtgca 5160
ggagctggag aggattggct ggcccaatgc ccctatcctc atccaggact ttgagacgct 5220
cccccgagag gctcctgacc tggtgctgca gaggtgctgc tccggagagg ggctgcagat 5280
ccccaccctc tcccctgcac ctgactgcag ccagcccctg gacgtgatcc ttctcctgga 5340
tggctcctcc agtttcccag cttcttattt tgatgaaatg aagagtttcg ccaaggcttt 5400
catttcaaaa gccaatatag ggcctcgtct cactcaggtg tcagtgctgc agtatggaag 5460
catcaccacc attgacgtgc catggaacgt ggtcccggag aaagcccatt tgctgagcct 5520
tgtggacgtc atgcagcggg agggaggccc cagccaaatc ggggatgcct tgggctttgc 5580
tgtgcgatac ttgacttcag aaatgcatgg tgccaggccg ggagcctcaa aggcggtggt 5640
catcctggtc acggacgtct ctgtggattc agtggatgca gcagctgatg ccgccaggtc 5700
caacagagtg acagtgttcc ctattggaat tggagatcgc tacgatgcag cccagctacg 5760
gatcttggca ggcccagcag gcgactccaa cgtggtgaag ctccagcgaa tcgaagacct 5820
ccctaccatg gtcaccttgg gcaattcctt cctccacaaa ctgtgctctg gatttgttag 5880
gatttgcatg gatgaggatg ggaatgagaa gaggcccggg gacgtctgga ccttgccaga 5940
ccagtgccac accgtgactt gccagccaga tggccagacc ttgctgaaga gtcatcgggt 6000
caactgtgac cgggggctga ggccttcgtg ccctaacagc cagtcccctg ttaaagtgga 6060
agagacctgt ggctgccgct ggacctgccc ctgcgtgtgc acaggcagct ccactcggca 6120
catcgtgacc tttgatgggc agaatttcaa gctgactggc agctgttctt atgtcctatt 6180
tcaaaacaag gagcaggacc tggaggtgat tctccataat ggtgcctgca gccctggagc 6240
aaggcagggc tgcatgaaat ccatcgaggt gaagcacagt gccctctccg tcgagctgca 6300
cagtgacatg gaggtgacgg tgaatgggag actggtctct gttccttacg tgggtgggaa 6360
catggaagtc aacgtttatg gtgccatcat gcatgaggtc agattcaatc accttggtca 6420
catcttcaca ttcactccac aaaacaatga gttccaactg cagctcagcc ccaagacttt 6480
tgcttcaaag acgtatggtc tgtgtgggat ctgtgatgag aacggagcca atgacttcat 6540
gctgagggat ggcacagtca ccacagactg gaaaacactt gttcaggaat ggactgtgca 6600
gcggccaggg cagacgtgcc agcccatcct ggaggagcag tgtcttgtcc ccgacagctc 6660
ccactgccag gtcctcctct taccactgtt tgctgaatgc cacaaggtcc tggctccagc 6720
cacattctat gccatctgcc agcaggacag ttgccaccag gagcaagtgt gtgaggtgat 6780
cgcctcttat gcccacctct gtcggaccaa cggggtctgc gttgactgga ggacacctga 6840
tttctgtgct atgtcatgcc caccatctct ggtctacaac cactgtgagc atggctgtcc 6900
ccggcactgt gatggcaacg tgagctcctg tggggaccat ccctccgaag gctgtttctg 6960
ccctccagat aaagtcatgt tggaaggcag ctgtgtccct gaagaggcct gcactcagtg 7020
cattggtgag gatggagtcc agcaccagtt cctggaagcc tgggtcccgg accaccagcc 7080
ctgtcagatc tgcacatgcc tcagcgggcg gaaggtcaac tgcacaacgc agccctgccc 7140
cacggccaaa gctcccacgt gtggcctgtg tgaagtagcc cgcctccgcc agaatgcaga 7200
ccagtgctgc cccgagtatg agtgtgtgtg tgacccagtg agctgtgacc tgcccccagt 7260
gcctcactgt gaacgtggcc tccagcccac actgaccaac cctggcgagt gcagacccaa 7320
cttcacctgc gcctgcagga aggaggagtg caaaagagtg tccccaccct cctgcccccc 7380
gcaccgtttg cccacccttc ggaagaccca gtgctgtgat gagtatgagt gtgcctgcaa 7440
ctgtgtcaac tccacagtga gctgtcccct tgggtacttg gcctcaactg ccaccaatga 7500
ctgtggctgt accacaacca cctgccttcc cgacaaggtg tgtgtccacc gaagcaccat 7560
ctaccctgtg ggccagttct gggaggaggg ctgcgatgtg tgcacctgca ccgacatgga 7620
ggatgccgtg atgggcctcc gcgtggccca gtgctcccag aagccctgtg aggacagctg 7680
tcggtcgggc ttcacttacg ttctgcatga aggcgagtgc tgtggaaggt gcctgccatc 7740
tgcctgtgag gtggtgactg gctcaccgcg gggggactcc cagtcttcct ggaagagtgt 7800
cggctcccag tgggcctccc cggagaaccc ctgcctcatc aatgagtgtg tccgagtgaa 7860
ggaggaggtc tttatacaac aaaggaacgt ctcctgcccc cagctggagg tccctgtctg 7920
cccctcgggc tttcagctga gctgtaagac ctcagcgtgc tgcccaagct gtcgctgtga 7980
gcgcatggag gcctgcatgc tcaatggcac tgtcattggg cccgggaaga ctgtgatgat 8040
cgatgtgtgc acgacctgcc gctgcatggt gcaggtgggg gtcatctctg gattcaagct 8100
ggagtgcagg aagaccacct gcaacccctg ccccctgggt tacaaggaag aaaataacac 8160
aggtgaatgt tgtgggagat gtttgcctac ggcttgcacc attcagctaa gaggaggaca 8220
gatcatgaca ctgaagcgtg atgagacgct ccaggatggc tgtgatactc acttctgcaa 8280
ggtcaatgag agaggagagt acttctggga gaagagggtc acaggctgcc caccctttga 8340
tgaacacaag tgtctggctg agggaggtaa aattatgaaa attccaggca cctgctgtga 8400
cacatgtgag gagcctgagt gcaacgacat cactgccagg ctgcagtatg tcaaggtggg 8460
aagctgtaag tctgaagtag aggtggatat ccactactgc cagggcaaat gtgccagcaa 8520
agccatgtac tccattgaca tcaacgatgt gcaggaccag tgctcctgct gctctccgac 8580
acggacggag cccatgcagg tggccctgca ctgcaccaat ggctctgttg tgtaccatga 8640
ggttctcaat gccatggagt gcaaatgctc ccccaggaag tgcagcaagt gaggctgctg 8700
cagctgcatg ggtgcctgct gctgcctgcc ttggcctgat ggccaggcca gagtgctgcc 8760
agtcctctgc atgttctgct cttgtgccct tctgagccca caataaaggc tgagctctta 8820
tcttgcaaaa ggc 8833
<210> 2
<211> 2783
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная Последовательность
<220>
<223> препро-ФфВ
<400> 2
Met Ile Pro Ala Arg Phe Ala Gly Val Leu Leu Leu Ile Leu Pro Gly
1 5 10 15
Thr Leu Cys Ala Glu Gly Thr Arg Gly Arg Ser Ser Thr Ala Arg Cys
20 25 30
Ser Leu Phe Gly Ser Asp Phe Val Asn Thr Phe Asp Gly Ser Met Tyr
35 40 45
Ser Phe Ala Gly Tyr Cys Ser Tyr Leu Leu Ala Gly Gly Cys Gln Lys
50 55 60
Arg Ser Phe Ser Ile Ile Gly Asp Phe Gln Asn Gly Lys Arg Val Ser
65 70 75 80
Leu Ser Val Tyr Leu Gly Glu Phe Phe Asp Ile His Leu Phe Val Asn
85 90 95
Gly Thr Val Thr Gln Gly Asp Gln Arg Val Ser Met Pro Tyr Ala Ser
100 105 110
Lys Leu Glu Thr Glu Ala Gly Tyr Tyr Lys Leu Ser Gly Glu Ala Tyr
115 120 125
Gly Phe Val Ala Arg Ile Asp Gly Ser Gly Asn Phe Gln Val Leu Leu
130 135 140
Ser Asp Arg Tyr Phe Asn Lys Thr Cys Gly Leu Cys Gly Asn Phe Asn
145 150 155 160
Ile Phe Ala Glu Asp Asp Phe Met Thr Gln Glu Gly Thr Leu Thr Ser
165 170 175
Asp Pro Tyr Asp Phe Ala Asn Ser Trp Ala Leu Ser Ser Gly Glu Gln
180 185 190
Trp Cys Glu Arg Pro Ser Ser Ser Cys Asn Ile Ser Ser Gly Glu Met
195 200 205
Gln Lys Gly Leu Trp Glu Gln Cys Gln Leu Leu Lys Ser Thr Ser Val
210 215 220
Phe Ala Arg Cys His Pro Leu Val Asp Pro Glu Pro Phe Cys Glu Lys
225 230 235 240
Thr Leu Cys Glu Cys Ala Gly Gly Leu Glu Cys Ala Cys Pro Ala Leu
245 250 255
Leu Glu Tyr Ala Arg Thr Cys Ala Gln Glu Gly Met Val Leu Tyr Gly
260 265 270
Trp Thr Asp His Ser Ala Cys Ser Pro Val Cys Pro Ala Gly Met Glu
275 280 285
Tyr Arg Gln Cys Val Ser Pro Cys Ala Arg Thr Cys Gln Ser Leu His
290 295 300
Ile Asn Glu Met Cys Gln Glu Arg Cys Val Asp Gly Cys Ser Cys Pro
305 310 315 320
Glu Gly Gln Leu Leu Asp Glu Gly Leu Cys Val Glu Ser Thr Glu Cys
325 330 335
Pro Cys Val His Ser Gly Lys Arg Tyr Pro Pro Gly Thr Ser Leu Ser
340 345 350
Arg Asp Cys Asn Thr Cys Ile Cys Arg Asn Ser Gln Trp Ile Cys Ser
355 360 365
Asn Glu Glu Cys Pro Gly Glu Cys Leu Val Thr Gly Gln Ser His Phe
370 375 380
Lys Ser Phe Asp Asn Arg Tyr Phe Thr Phe Ser Gly Ile Cys Gln Tyr
385 390 395 400
Leu Leu Ala Arg Asp Cys Gln Asp His Ser Phe Ser Ile Val Ile Glu
405 410 415
Thr Val Gln Cys Ala Asp Asp Arg Asp Ala Val Cys Thr Arg Ser Val
420 425 430
Thr Val Arg Leu Pro Gly Leu His Asn Ser Leu Val Lys Leu Lys His
435 440 445
Gly Ala Gly Val Ala Met Asp Gly Gln Asp Val Gln Leu Pro Leu Leu
450 455 460
Lys Gly Asp Leu Arg Ile Gln His Thr Val Thr Ala Ser Val Arg Leu
465 470 475 480
Ser Tyr Gly Glu Asp Leu Gln Met Asp Trp Asp Gly Arg Gly Arg Leu
485 490 495
Leu Val Lys Leu Ser Pro Val Tyr Ala Gly Lys Thr Cys Gly Leu Cys
500 505 510
Gly Asn Tyr Asn Gly Asn Gln Gly Asp Asp Phe Leu Thr Pro Ser Gly
515 520 525
Leu Ala Glu Pro Arg Val Glu Asp Phe Gly Asn Ala Trp Lys Leu His
530 535 540
Gly Asp Cys Gln Asp Leu Gln Lys Gln His Ser Asp Pro Cys Ala Leu
545 550 555 560
Asn Pro Arg Met Thr Arg Phe Ser Glu Glu Ala Cys Ala Val Leu Thr
565 570 575
Ser Pro Thr Phe Glu Ala Cys His Arg Ala Val Ser Pro Leu Pro Tyr
580 585 590
Leu Arg Asn Cys Arg Tyr Asp Val Cys Ser Cys Ser Asp Gly Arg Glu
595 600 605
Cys Leu Cys Gly Ser Tyr Ala Ala Ala Cys Ala Gly Arg Gly Val Arg
610 615 620
Val Ala Trp Arg Glu Pro Gly Arg Cys Glu Leu Asn Cys Pro Lys Gly
625 630 635 640
Gln Val Tyr Leu Gln Cys Gly Thr Pro Cys Asn Leu Thr Cys Arg Ser
645 650 655
Leu Ser Tyr Pro Asp Glu Glu Cys Asn Glu Ala Cys Leu Glu Gly Cys
660 665 670
Phe Cys Pro Pro Met Asp Glu Arg Gly Asp Cys Val Pro Lys Ala Gln
675 680 685
Cys Pro Cys Tyr Tyr Asp Gly Glu Ile Phe Gln Pro Glu Asp Ile Phe
690 695 700
Ser Asp His His Thr Met Cys Tyr Cys Glu Asp Gly Phe Met His Cys
705 710 715 720
Thr Met Ser Gly Val Pro Gly Ser Leu Leu Pro Asp Ala Val Leu Ser
725 730 735
Ser Pro Leu Ser His Arg Ser Lys Arg Ser Leu Ser Cys Arg Pro Pro
740 745 750
Met Val Lys Leu Val Cys Pro Ala Asp Asn Leu Arg Ala Glu Gly Leu
755 760 765
Glu Cys Thr Lys Thr Cys Gln Asn Tyr Asp Leu Glu Cys Met Ser Met
770 775 780
Gly Cys Val Ser Gly Cys Leu Cys Pro Pro Gly Met Val Arg His Glu
785 790 795 800
Asn Arg Cys Glu Arg Cys Pro Cys Phe His Gln Gly Lys Glu Tyr Ala
805 810 815
Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Gly Cys Asn Thr Cys Val Cys Arg Asp
820 825 830
Arg Lys Trp Asn Cys Thr Asp His Val Cys Asp Ala Thr Cys Ser Thr
835 840 845
Ile Gly Met Ala His Tyr Leu Thr Phe Asp Gly Leu Lys Tyr Leu Phe
850 855 860
Pro Gly Glu Cys Gln Tyr Val Leu Val Gln Asp Tyr Cys Gly Ser Asn
865 870 875 880
Pro Gly Thr Phe Arg Ile Leu Val Gly Asn Lys Gly Cys Ser His Pro
885 890 895
Ser Val Lys Cys Lys Lys Arg Val Thr Ile Leu Val Glu Gly Gly Glu
900 905 910
Ile Glu Leu Phe Asp Gly Glu Val Asn Val Lys Arg Pro Met Lys Asp
915 920 925
Glu Thr His Phe Glu Val Val Glu Ser Gly Arg Tyr Ile Ile Leu Leu
930 935 940
Leu Gly Lys Ala Leu Ser Val Val Trp Asp Arg His Leu Ser Ile Ser
945 950 955 960
Val Val Leu Lys Gln Thr Tyr Gln Glu Lys Val Cys Gly Leu Cys Gly
965 970 975
Asn Phe Asp Gly Ile Gln Asn Asn Asp Leu Thr Ser Ser Asn Leu Gln
980 985 990
Val Glu Glu Asp Pro Val Asp Phe Gly Asn Ser Trp Lys Val Ser Ser
995 1000 1005
Gln Cys Ala Asp Thr Arg Lys Val Pro Leu Asp Ser Ser Pro Ala
1010 1015 1020
Thr Cys His Asn Asn Ile Met Lys Gln Thr Met Val Asp Ser Ser
1025 1030 1035
Cys Arg Ile Leu Thr Ser Asp Val Phe Gln Asp Cys Asn Lys Leu
1040 1045 1050
Val Asp Pro Glu Pro Tyr Leu Asp Val Cys Ile Tyr Asp Thr Cys
1055 1060 1065
Ser Cys Glu Ser Ile Gly Asp Cys Ala Cys Phe Cys Asp Thr Ile
1070 1075 1080
Ala Ala Tyr Ala His Val Cys Ala Gln His Gly Lys Val Val Thr
1085 1090 1095
Trp Arg Thr Ala Thr Leu Cys Pro Gln Ser Cys Glu Glu Arg Asn
1100 1105 1110
Leu Arg Glu Asn Gly Tyr Glu Cys Glu Trp Arg Tyr Asn Ser Cys
1115 1120 1125
Ala Pro Ala Cys Gln Val Thr Cys Gln His Pro Glu Pro Leu Ala
1130 1135 1140
Cys Pro Val Gln Cys Val Glu Gly Cys His Ala His Cys Pro Pro
1145 1150 1155
Gly Lys Ile Leu Asp Glu Leu Leu Gln Thr Cys Val Asp Pro Glu
1160 1165 1170
Asp Cys Pro Val Cys Glu Val Ala Gly Arg Arg Phe Ala Ser Gly
1175 1180 1185
Lys Lys Val Thr Leu Asn Pro Ser Asp Pro Glu His Cys Gln Ile
1190 1195 1200
Cys His Cys Asp Val Val Asn Leu Thr Cys Glu Ala Cys Gln Glu
1205 1210 1215
Pro Gly Gly Leu Val Val Pro Pro Thr Asp Ala Pro Val Ser Pro
1220 1225 1230
Thr Thr Leu Tyr Val Glu Asp Ile Ser Glu Pro Pro Leu His Asp
1235 1240 1245
Phe Tyr Cys Ser Arg Leu Leu Asp Leu Val Phe Leu Leu Asp Gly
1250 1255 1260
Ser Ser Arg Leu Ser Glu Ala Glu Phe Glu Val Leu Lys Ala Phe
1265 1270 1275
Val Val Asp Met Met Glu Arg Leu Arg Ile Ser Gln Lys Trp Val
1280 1285 1290
Arg Val Ala Val Val Glu Tyr His Asp Gly Ser His Ala Tyr Ile
1295 1300 1305
Gly Leu Lys Asp Arg Lys Arg Pro Ser Glu Leu Arg Arg Ile Ala
1310 1315 1320
Ser Gln Val Lys Tyr Ala Gly Ser Gln Val Ala Ser Thr Ser Glu
1325 1330 1335
Val Leu Lys Tyr Thr Leu Phe Gln Ile Phe Ser Lys Ile Asp Arg
1340 1345 1350
Pro Glu Ala Ser Arg Ile Thr Leu Leu Leu Met Ala Ser Gln Glu
1355 1360 1365
Pro Gln Arg Met Ser Arg Asn Phe Val Arg Tyr Val Gln Gly Leu
1370 1375 1380
Lys Lys Lys Lys Val Ile Val Ile Pro Val Gly Ile Gly Pro His
1385 1390 1395
Ala Asn Leu Lys Gln Ile Arg Leu Ile Glu Lys Gln Ala Pro Glu
1400 1405 1410
Asn Lys Ala Phe Val Leu Ser Ser Val Asp Glu Leu Glu Gln Gln
1415 1420 1425
Arg Asp Glu Ile Val Ser Tyr Leu Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala
1430 1435 1440
Pro Pro Pro Thr Leu Pro Pro Asp Met Ala Gln Val Thr Val Gly
1445 1450 1455
Pro Gly Leu Leu Gly Val Ser Thr Leu Gly Pro Lys Arg Asn Ser
1460 1465 1470
Met Val Leu Asp Val Ala Phe Val Leu Glu Gly Ser Asp Lys Ile
1475 1480 1485
Gly Glu Ala Asp Phe Asn Arg Ser Lys Glu Phe Met Glu Glu Val
1490 1495 1500
Ile Gln Arg Met Asp Val Gly Gln Asp Ser Ile His Val Thr Val
1505 1510 1515
Leu Gln Tyr Ser Tyr Met Val Thr Val Glu Tyr Pro Phe Ser Glu
1520 1525 1530
Ala Gln Ser Lys Gly Asp Ile Leu Gln Arg Val Arg Glu Ile Arg
1535 1540 1545
Tyr Gln Gly Gly Asn Arg Thr Asn Thr Gly Leu Ala Leu Arg Tyr
1550 1555 1560
Leu Ser Asp His Ser Phe Leu Val Ser Gln Gly Asp Arg Glu Gln
1565 1570 1575
Ala Pro Asn Leu Val Tyr Met Val Thr Gly Asn Pro Ala Ser Asp
1580 1585 1590
Glu Ile Lys Arg Leu Pro Gly Asp Ile Gln Val Val Pro Ile Gly
1595 1600 1605
Val Gly Pro Asn Ala Asn Val Gln Glu Leu Glu Arg Ile Gly Trp
1610 1615 1620
Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ile Gln Asp Phe Glu Thr Leu Pro Arg
1625 1630 1635
Glu Ala Pro Asp Leu Val Leu Gln Arg Cys Cys Ser Gly Glu Gly
1640 1645 1650
Leu Gln Ile Pro Thr Leu Ser Pro Ala Pro Asp Cys Ser Gln Pro
1655 1660 1665
Leu Asp Val Ile Leu Leu Leu Asp Gly Ser Ser Ser Phe Pro Ala
1670 1675 1680
Ser Tyr Phe Asp Glu Met Lys Ser Phe Ala Lys Ala Phe Ile Ser
1685 1690 1695
Lys Ala Asn Ile Gly Pro Arg Leu Thr Gln Val Ser Val Leu Gln
1700 1705 1710
Tyr Gly Ser Ile Thr Thr Ile Asp Val Pro Trp Asn Val Val Pro
1715 1720 1725
Glu Lys Ala His Leu Leu Ser Leu Val Asp Val Met Gln Arg Glu
1730 1735 1740
Gly Gly Pro Ser Gln Ile Gly Asp Ala Leu Gly Phe Ala Val Arg
1745 1750 1755
Tyr Leu Thr Ser Glu Met His Gly Ala Arg Pro Gly Ala Ser Lys
1760 1765 1770
Ala Val Val Ile Leu Val Thr Asp Val Ser Val Asp Ser Val Asp
1775 1780 1785
Ala Ala Ala Asp Ala Ala Arg Ser Asn Arg Val Thr Val Phe Pro
1790 1795 1800
Ile Gly Ile Gly Asp Arg Tyr Asp Ala Ala Gln Leu Arg Ile Leu
1805 1810 1815
Ala Gly Pro Ala Gly Asp Ser Asn Val Val Lys Leu Gln Arg Ile
1820 1825 1830
Glu Asp Leu Pro Thr Met Val Thr Leu Gly Asn Ser Phe Leu His
1835 1840 1845
Lys Leu Cys Ser Gly Phe Val Arg Ile Cys Met Asp Glu Asp Gly
1850 1855 1860
Asn Glu Lys Arg Pro Gly Asp Val Trp Thr Leu Pro Asp Gln Cys
1865 1870 1875
His Thr Val Thr Cys Gln Pro Asp Gly Gln Thr Leu Leu Lys Ser
1880 1885 1890
His Arg Val Asn Cys Asp Arg Gly Leu Arg Pro Ser Cys Pro Asn
1895 1900 1905
Ser Gln Ser Pro Val Lys Val Glu Glu Thr Cys Gly Cys Arg Trp
1910 1915 1920
Thr Cys Pro Cys Val Cys Thr Gly Ser Ser Thr Arg His Ile Val
1925 1930 1935
Thr Phe Asp Gly Gln Asn Phe Lys Leu Thr Gly Ser Cys Ser Tyr
1940 1945 1950
Val Leu Phe Gln Asn Lys Glu Gln Asp Leu Glu Val Ile Leu His
1955 1960 1965
Asn Gly Ala Cys Ser Pro Gly Ala Arg Gln Gly Cys Met Lys Ser
1970 1975 1980
Ile Glu Val Lys His Ser Ala Leu Ser Val Glu Leu His Ser Asp
1985 1990 1995
Met Glu Val Thr Val Asn Gly Arg Leu Val Ser Val Pro Tyr Val
2000 2005 2010
Gly Gly Asn Met Glu Val Asn Val Tyr Gly Ala Ile Met His Glu
2015 2020 2025
Val Arg Phe Asn His Leu Gly His Ile Phe Thr Phe Thr Pro Gln
2030 2035 2040
Asn Asn Glu Phe Gln Leu Gln Leu Ser Pro Lys Thr Phe Ala Ser
2045 2050 2055
Lys Thr Tyr Gly Leu Cys Gly Ile Cys Asp Glu Asn Gly Ala Asn
2060 2065 2070
Asp Phe Met Leu Arg Asp Gly Thr Val Thr Thr Asp Trp Lys Thr
2075 2080 2085
Leu Val Gln Glu Trp Thr Val Gln Arg Pro Gly Gln Thr Cys Gln
2090 2095 2100
Pro Glu Gln Cys Leu Val Pro Asp Ser Ser His Cys Gln Val Leu
2105 2110 2115
Leu Leu Pro Leu Phe Ala Glu Cys His Lys Val Leu Ala Pro Ala
2120 2125 2130
Thr Phe Tyr Ala Ile Cys Gln Gln Asp Ser Cys His Gln Glu Gln
2135 2140 2145
Val Cys Glu Val Ile Ala Ser Tyr Ala His Leu Cys Arg Thr Asn
2150 2155 2160
Gly Val Cys Val Asp Trp Arg Thr Pro Asp Phe Cys Ala Met Ser
2165 2170 2175
Cys Pro Pro Ser Leu Val Tyr Asn His Cys Glu His Gly Cys Pro
2180 2185 2190
Arg His Cys Asp Gly Asn Val Ser Ser Cys Gly Asp His Pro Ser
2195 2200 2205
Glu Gly Cys Phe Cys Pro Pro Asp Lys Val Met Leu Glu Gly Ser
2210 2215 2220
Cys Val Pro Glu Glu Ala Cys Thr Gln Cys Ile Gly Glu Asp Gly
2225 2230 2235
Val Gln His Gln Phe Leu Glu Ala Trp Val Pro Asp His Gln Pro
2240 2245 2250
Cys Gln Ile Cys Thr Cys Leu Ser Gly Arg Lys Val Asn Cys Thr
2255 2260 2265
Thr Gln Pro Cys Pro Thr Ala Lys Ala Pro Thr Cys Gly Leu Cys
2270 2275 2280
Glu Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn Ala Asp Gln Cys Cys Pro Glu
2285 2290 2295
Tyr Glu Cys Val Cys Asp Pro Val Ser Cys Asp Leu Pro Pro Val
2300 2305 2310
Pro His Cys Glu Arg Gly Leu Gln Pro Thr Leu Thr Asn Pro Gly
2315 2320 2325
Glu Cys Arg Pro Asn Phe Thr Cys Ala Cys Arg Lys Glu Glu Cys
2330 2335 2340
Lys Arg Val Ser Pro Pro Ser Cys Pro Pro His Arg Leu Pro Thr
2345 2350 2355
Leu Arg Lys Thr Gln Cys Cys Asp Glu Tyr Glu Cys Ala Cys Asn
2360 2365 2370
Cys Val Asn Ser Thr Val Ser Cys Pro Leu Gly Tyr Leu Ala Ser
2375 2380 2385
Thr Ala Thr Asn Asp Cys Gly Cys Thr Thr Thr Thr Cys Leu Pro
2390 2395 2400
Asp Lys Val Cys Val His Arg Ser Thr Ile Tyr Pro Val Gly Gln
2405 2410 2415
Phe Trp Glu Glu Gly Cys Asp Val Cys Thr Cys Thr Asp Met Glu
2420 2425 2430
Asp Ala Val Met Gly Leu Arg Val Ala Gln Cys Ser Gln Lys Pro
2435 2440 2445
Cys Glu Asp Ser Cys Arg Ser Gly Phe Thr Tyr Val Leu His Glu
2450 2455 2460
Gly Glu Cys Cys Gly Arg Cys Leu Pro Ser Ala Cys Glu Val Val
2465 2470 2475
Thr Gly Ser Pro Arg Gly Asp Ser Gln Ser Ser Trp Lys Ser Val
2480 2485 2490
Gly Ser Gln Trp Glu Asn Pro Cys Leu Ile Asn Glu Cys Val Arg
2495 2500 2505
Val Lys Glu Glu Val Phe Ile Gln Gln Arg Asn Val Ser Cys Pro
2510 2515 2520
Gln Leu Glu Val Pro Val Cys Pro Ser Gly Phe Gln Leu Ser Cys
2525 2530 2535
Lys Thr Ser Ala Cys Cys Pro Ser Cys Arg Cys Glu Arg Met Glu
2540 2545 2550
Ala Cys Met Leu Asn Gly Thr Val Ile Gly Pro Gly Lys Thr Val
2555 2560 2565
Met Ile Asp Val Cys Thr Thr Cys Arg Cys Met Val Gln Val Gly
2570 2575 2580
Val Ile Ser Gly Phe Lys Leu Glu Cys Arg Lys Thr Thr Cys Asn
2585 2590 2595
Pro Cys Pro Leu Gly Tyr Lys Glu Glu Asn Asn Thr Gly Glu Cys
2600 2605 2610
Cys Gly Arg Cys Leu Pro Thr Ala Cys Thr Ile Gln Leu Arg Gly
2615 2620 2625
Gly Gln Ile Met Thr Leu Lys Arg Asp Glu Thr Leu Gln Asp Gly
2630 2635 2640
Cys Asp Thr His Phe Cys Lys Val Asn Glu Arg Gly Glu Tyr Phe
2645 2650 2655
Trp Glu Lys Arg Val Thr Gly Cys Pro Pro Phe Asp Glu His Lys
2660 2665 2670
Cys Leu Ala Glu Gly Gly Lys Ile Met Lys Ile Pro Gly Thr Cys
2675 2680 2685
Cys Asp Thr Cys Glu Glu Pro Glu Cys Asn Asp Ile Thr Ala Arg
2690 2695 2700
Leu Gln Tyr Val Lys Val Gly Ser Cys Lys Ser Glu Val Glu Val
2705 2710 2715
Asp Ile His Tyr Cys Gln Gly Lys Cys Ala Ser Lys Ala Met Tyr
2720 2725 2730
Ser Ile Asp Ile Asn Asp Val Gln Asp Gln Cys Ser Cys Cys Ser
2735 2740 2745
Pro Thr Arg Thr Glu Pro Met Gln His Cys Thr Asn Gly Ser Val
2750 2755 2760
Val Tyr His Glu Val Leu Asn Ala Met Glu Cys Lys Cys Ser Pro
2765 2770 2775
Arg Lys Cys Ser Lys
2780
<210> 3
<211> 2050
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная Последовательность
<220>
<223> зрелый ФфВ
<400> 3
Ser Leu Ser Cys Arg Pro Pro Met Val Lys Leu Val Cys Pro Ala Asp
1 5 10 15
Asn Leu Arg Ala Glu Gly Leu Glu Cys Thr Lys Thr Cys Gln Asn Tyr
20 25 30
Asp Leu Glu Cys Met Ser Met Gly Cys Val Ser Gly Cys Leu Cys Pro
35 40 45
Pro Gly Met Val Arg His Glu Asn Arg Cys Val Ala Leu Glu Arg Cys
50 55 60
Pro Cys Phe His Gln Gly Lys Glu Tyr Ala Pro Gly Glu Thr Val Lys
65 70 75 80
Ile Gly Cys Asn Thr Cys Val Cys Arg Asp Arg Lys Trp Asn Cys Thr
85 90 95
Asp His Val Cys Asp Ala Thr Cys Ser Thr Ile Gly Met Ala His Tyr
100 105 110
Leu Thr Phe Asp Gly Leu Lys Tyr Leu Phe Pro Gly Glu Cys Gln Tyr
115 120 125
Val Leu Val Gln Asp Tyr Cys Gly Ser Asn Pro Gly Thr Phe Arg Ile
130 135 140
Leu Val Gly Asn Lys Gly Cys Ser His Pro Ser Val Lys Cys Lys Lys
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Leu Val Glu Gly Gly Glu Ile Glu Leu Phe Asp Gly
165 170 175
Glu Val Asn Val Lys Arg Pro Met Lys Asp Glu Thr His Phe Glu Val
180 185 190
Val Glu Ser Gly Arg Tyr Ile Ile Leu Leu Leu Gly Lys Ala Leu Ser
195 200 205
Val Val Trp Asp Arg His Leu Ser Ile Ser Val Val Leu Lys Gln Thr
210 215 220
Tyr Gln Glu Lys Val Cys Gly Leu Cys Gly Asn Phe Asp Gly Ile Gln
225 230 235 240
Asn Asn Asp Leu Thr Ser Ser Asn Leu Gln Val Glu Glu Asp Pro Val
245 250 255
Asp Phe Gly Asn Ser Trp Lys Val Ser Ser Gln Cys Ala Asp Thr Arg
260 265 270
Lys Val Pro Leu Asp Ser Ser Pro Ala Thr Cys His Asn Asn Ile Met
275 280 285
Lys Gln Thr Met Val Asp Ser Ser Cys Arg Ile Leu Thr Ser Asp Val
290 295 300
Phe Gln Asp Cys Asn Lys Leu Val Asp Pro Glu Pro Tyr Leu Asp Val
305 310 315 320
Cys Ile Tyr Asp Thr Cys Ser Cys Glu Ser Ile Gly Asp Cys Ala Cys
325 330 335
Phe Cys Asp Thr Ile Ala Ala Tyr Ala His Val Cys Ala Gln His Gly
340 345 350
Lys Val Val Thr Trp Arg Thr Ala Thr Leu Cys Pro Gln Ser Cys Glu
355 360 365
Glu Arg Asn Leu Arg Glu Asn Gly Tyr Glu Cys Glu Trp Arg Tyr Asn
370 375 380
Ser Cys Ala Pro Ala Cys Gln Val Thr Cys Gln His Pro Glu Pro Leu
385 390 395 400
Ala Cys Pro Val Gln Cys Val Glu Gly Cys His Ala His Cys Pro Pro
405 410 415
Gly Lys Ile Leu Asp Glu Leu Leu Gln Thr Cys Val Asp Pro Glu Asp
420 425 430
Cys Pro Val Cys Glu Val Ala Gly Arg Arg Phe Ala Ser Gly Lys Lys
435 440 445
Val Thr Leu Asn Pro Ser Asp Pro Glu His Cys Gln Ile Cys His Cys
450 455 460
Asp Val Val Asn Leu Thr Cys Glu Ala Cys Gln Glu Pro Gly Gly Leu
465 470 475 480
Val Val Pro Pro Thr Asp Ala Pro Val Ser Pro Thr Thr Leu Tyr Val
485 490 495
Glu Asp Ile Ser Glu Pro Pro Leu His Asp Phe Tyr Cys Ser Arg Leu
500 505 510
Leu Asp Leu Val Phe Leu Leu Asp Gly Ser Ser Arg Leu Ser Glu Ala
515 520 525
Glu Phe Glu Val Leu Lys Ala Phe Val Val Asp Met Met Glu Arg Leu
530 535 540
Arg Ile Ser Gln Lys Trp Val Arg Val Ala Val Val Glu Tyr His Asp
545 550 555 560
Gly Ser His Ala Tyr Ile Gly Leu Lys Asp Arg Lys Arg Pro Ser Glu
565 570 575
Leu Arg Arg Ile Ala Ser Gln Val Lys Tyr Ala Gly Ser Gln Val Ala
580 585 590
Ser Thr Ser Glu Val Leu Lys Tyr Thr Leu Phe Gln Ile Phe Ser Lys
595 600 605
Ile Asp Arg Pro Glu Ala Ser Arg Ile Thr Leu Leu Leu Met Ala Ser
610 615 620
Gln Glu Pro Gln Arg Met Ser Arg Asn Phe Val Arg Tyr Val Gln Gly
625 630 635 640
Leu Lys Lys Lys Lys Val Ile Val Ile Pro Val Gly Ile Gly Pro His
645 650 655
Ala Asn Leu Lys Gln Ile Arg Leu Ile Glu Lys Gln Ala Pro Glu Asn
660 665 670
Lys Ala Phe Val Leu Ser Ser Val Asp Glu Leu Glu Gln Gln Arg Asp
675 680 685
Glu Ile Val Ser Tyr Leu Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Pro Pro Pro
690 695 700
Thr Leu Pro Pro Asp Met Ala Gln Val Thr Val Gly Pro Gly Leu Leu
705 710 715 720
Gly Val Ser Thr Leu Gly Pro Lys Arg Asn Ser Met Val Leu Asp Val
725 730 735
Ala Phe Val Leu Glu Gly Ser Asp Lys Ile Gly Glu Ala Asp Phe Asn
740 745 750
Arg Ser Lys Glu Phe Met Glu Glu Val Ile Gln Arg Met Asp Val Gly
755 760 765
Gln Asp Ser Ile His Val Thr Val Leu Gln Tyr Ser Tyr Met Val Thr
770 775 780
Val Glu Tyr Pro Phe Ser Glu Ala Gln Ser Lys Gly Asp Ile Leu Gln
785 790 795 800
Arg Val Arg Glu Ile Arg Tyr Gln Gly Gly Asn Arg Thr Asn Thr Gly
805 810 815
Leu Ala Leu Arg Tyr Leu Ser Asp His Ser Phe Leu Val Ser Gln Gly
820 825 830
Asp Arg Glu Gln Ala Pro Asn Leu Val Tyr Met Val Thr Gly Asn Pro
835 840 845
Ala Ser Asp Glu Ile Lys Arg Leu Pro Gly Asp Ile Gln Val Val Pro
850 855 860
Ile Gly Val Gly Pro Asn Ala Asn Val Gln Glu Leu Glu Arg Ile Gly
865 870 875 880
Trp Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ile Gln Asp Phe Glu Thr Leu Pro Arg
885 890 895
Glu Ala Pro Asp Leu Val Leu Gln Arg Cys Cys Ser Gly Glu Gly Leu
900 905 910
Gln Ile Pro Thr Leu Ser Pro Ala Pro Asp Cys Ser Gln Pro Leu Asp
915 920 925
Val Ile Leu Leu Leu Asp Gly Ser Ser Ser Phe Pro Ala Ser Tyr Phe
930 935 940
Asp Glu Met Lys Ser Phe Ala Lys Ala Phe Ile Ser Lys Ala Asn Ile
945 950 955 960
Gly Pro Arg Leu Thr Gln Val Ser Val Leu Gln Tyr Gly Ser Ile Thr
965 970 975
Thr Ile Asp Val Pro Trp Asn Val Val Pro Glu Lys Ala His Leu Leu
980 985 990
Ser Leu Val Asp Val Met Gln Arg Glu Gly Gly Pro Ser Gln Ile Gly
995 1000 1005
Asp Ala Leu Gly Phe Ala Val Arg Tyr Leu Thr Ser Glu Met His
1010 1015 1020
Gly Ala Arg Pro Gly Ala Ser Lys Ala Val Val Ile Leu Val Thr
1025 1030 1035
Asp Val Ser Val Asp Ser Val Asp Ala Ala Ala Asp Ala Ala Arg
1040 1045 1050
Ser Asn Arg Val Thr Val Phe Pro Ile Gly Ile Gly Asp Arg Tyr
1055 1060 1065
Asp Ala Ala Gln Leu Arg Ile Leu Ala Gly Pro Ala Gly Asp Ser
1070 1075 1080
Asn Val Val Lys Leu Gln Arg Ile Glu Asp Leu Pro Thr Met Val
1085 1090 1095
Thr Leu Gly Asn Ser Phe Leu His Lys Leu Cys Ser Gly Phe Val
1100 1105 1110
Arg Ile Cys Met Asp Glu Asp Gly Asn Glu Lys Arg Pro Gly Asp
1115 1120 1125
Val Trp Thr Leu Pro Asp Gln Cys His Thr Val Thr Cys Gln Pro
1130 1135 1140
Asp Gly Gln Thr Leu Leu Lys Ser His Arg Val Asn Cys Asp Arg
1145 1150 1155
Gly Leu Arg Pro Ser Cys Pro Asn Ser Gln Ser Pro Val Lys Val
1160 1165 1170
Glu Glu Thr Cys Gly Cys Arg Trp Thr Cys Pro Cys Val Cys Thr
1175 1180 1185
Gly Ser Ser Thr Arg His Ile Val Thr Phe Asp Gly Gln Asn Phe
1190 1195 1200
Lys Leu Thr Gly Ser Cys Ser Tyr Val Leu Phe Gln Asn Lys Glu
1205 1210 1215
Gln Asp Leu Glu Val Ile Leu His Asn Gly Ala Cys Ser Pro Gly
1220 1225 1230
Ala Arg Gln Gly Cys Met Lys Ser Ile Glu Val Lys His Ser Ala
1235 1240 1245
Leu Ser Val Glu Leu His Ser Asp Met Glu Val Thr Val Asn Gly
1250 1255 1260
Arg Leu Val Ser Val Pro Tyr Val Gly Gly Asn Met Glu Val Asn
1265 1270 1275
Val Tyr Gly Ala Ile Met His Glu Val Arg Phe Asn His Leu Gly
1280 1285 1290
His Ile Phe Thr Phe Thr Pro Gln Asn Asn Glu Phe Gln Leu Gln
1295 1300 1305
Leu Ser Pro Lys Thr Phe Ala Ser Lys Thr Tyr Gly Leu Cys Gly
1310 1315 1320
Ile Cys Asp Glu Asn Gly Ala Asn Asp Phe Met Leu Arg Asp Gly
1325 1330 1335
Thr Val Thr Thr Asp Trp Lys Thr Leu Val Gln Glu Trp Thr Val
1340 1345 1350
Gln Arg Pro Gly Gln Thr Cys Gln Pro Ile Leu Glu Glu Gln Cys
1355 1360 1365
Leu Val Pro Asp Ser Ser His Cys Gln Val Leu Leu Leu Pro Leu
1370 1375 1380
Phe Ala Glu Cys His Lys Val Leu Ala Pro Ala Thr Phe Tyr Ala
1385 1390 1395
Ile Cys Gln Gln Asp Ser Cys His Gln Glu Gln Val Cys Glu Val
1400 1405 1410
Ile Ala Ser Tyr Ala His Leu Cys Arg Thr Asn Gly Val Cys Val
1415 1420 1425
Asp Trp Arg Thr Pro Asp Phe Cys Ala Met Ser Cys Pro Pro Ser
1430 1435 1440
Leu Val Tyr Asn His Cys Glu His Gly Cys Pro Arg His Cys Asp
1445 1450 1455
Gly Asn Val Ser Ser Cys Gly Asp His Pro Ser Glu Gly Cys Phe
1460 1465 1470
Cys Pro Pro Asp Lys Val Met Leu Glu Gly Ser Cys Val Pro Glu
1475 1480 1485
Glu Ala Cys Thr Gln Cys Ile Gly Glu Asp Gly Val Gln His Gln
1490 1495 1500
Phe Leu Glu Ala Trp Val Pro Asp His Gln Pro Cys Gln Ile Cys
1505 1510 1515
Thr Cys Leu Ser Gly Arg Lys Val Asn Cys Thr Thr Gln Pro Cys
1520 1525 1530
Pro Thr Ala Lys Ala Pro Thr Cys Gly Leu Cys Glu Val Ala Arg
1535 1540 1545
Leu Arg Gln Asn Ala Asp Gln Cys Cys Pro Glu Tyr Glu Cys Val
1550 1555 1560
Cys Asp Pro Val Ser Cys Asp Leu Pro Pro Val Pro His Cys Glu
1565 1570 1575
Arg Gly Leu Gln Pro Thr Leu Thr Asn Pro Gly Glu Cys Arg Pro
1580 1585 1590
Asn Phe Thr Cys Ala Cys Arg Lys Glu Glu Cys Lys Arg Val Ser
1595 1600 1605
Pro Pro Ser Cys Pro Pro His Arg Leu Pro Thr Leu Arg Lys Thr
1610 1615 1620
Gln Cys Cys Asp Glu Tyr Glu Cys Ala Cys Asn Cys Val Asn Ser
1625 1630 1635
Thr Val Ser Cys Pro Leu Gly Tyr Leu Ala Ser Thr Ala Thr Asn
1640 1645 1650
Asp Cys Gly Cys Thr Thr Thr Thr Cys Leu Pro Asp Lys Val Cys
1655 1660 1665
Val His Arg Ser Thr Ile Tyr Pro Val Gly Gln Phe Trp Glu Glu
1670 1675 1680
Gly Cys Asp Val Cys Thr Cys Thr Asp Met Glu Asp Ala Val Met
1685 1690 1695
Gly Leu Arg Val Ala Gln Cys Ser Gln Lys Pro Cys Glu Asp Ser
1700 1705 1710
Cys Arg Ser Gly Phe Thr Tyr Val Leu His Glu Gly Glu Cys Cys
1715 1720 1725
Gly Arg Cys Leu Pro Ser Ala Cys Glu Val Val Thr Gly Ser Pro
1730 1735 1740
Arg Gly Asp Ser Gln Ser Ser Trp Lys Ser Val Gly Ser Gln Trp
1745 1750 1755
Ala Ser Pro Glu Asn Pro Cys Leu Ile Asn Glu Cys Val Arg Val
1760 1765 1770
Lys Glu Glu Val Phe Ile Gln Gln Arg Asn Val Ser Cys Pro Gln
1775 1780 1785
Leu Glu Val Pro Val Cys Pro Ser Gly Phe Gln Leu Ser Cys Lys
1790 1795 1800
Thr Ser Ala Cys Cys Pro Ser Cys Arg Cys Glu Arg Met Glu Ala
1805 1810 1815
Cys Met Leu Asn Gly Thr Val Ile Gly Pro Gly Lys Thr Val Met
1820 1825 1830
Ile Asp Val Cys Thr Thr Cys Arg Cys Met Val Gln Val Gly Val
1835 1840 1845
Ile Ser Gly Phe Lys Leu Glu Cys Arg Lys Thr Thr Cys Asn Pro
1850 1855 1860
Cys Pro Leu Gly Tyr Lys Glu Glu Asn Asn Thr Gly Glu Cys Cys
1865 1870 1875
Gly Arg Cys Leu Pro Thr Ala Cys Thr Ile Gln Leu Arg Gly Gly
1880 1885 1890
Gln Ile Met Thr Leu Lys Arg Asp Glu Thr Leu Gln Asp Gly Cys
1895 1900 1905
Asp Thr His Phe Cys Lys Val Asn Glu Arg Gly Glu Tyr Phe Trp
1910 1915 1920
Glu Lys Arg Val Thr Gly Cys Pro Pro Phe Asp Glu His Lys Cys
1925 1930 1935
Leu Ala Glu Gly Gly Lys Ile Met Lys Ile Pro Gly Thr Cys Cys
1940 1945 1950
Asp Thr Cys Glu Glu Pro Glu Cys Asn Asp Ile Thr Ala Arg Leu
1955 1960 1965
Gln Tyr Val Lys Val Gly Ser Cys Lys Ser Glu Val Glu Val Asp
1970 1975 1980
Ile His Tyr Cys Gln Gly Lys Cys Ala Ser Lys Ala Met Tyr Ser
1985 1990 1995
Ile Asp Ile Asn Asp Val Gln Asp Gln Cys Ser Cys Cys Ser Pro
2000 2005 2010
Thr Arg Thr Glu Pro Met Gln Val Ala Leu His Cys Thr Asn Gly
2015 2020 2025
Ser Val Val Tyr His Glu Val Leu Asn Ala Met Glu Cys Lys Cys
2030 2035 2040
Ser Pro Arg Lys Cys Ser Lys
2045 2050
<---
Claims (19)
1. Способ лечения желудочно-кишечного кровотечения у субъекта с тяжелой формой болезни фон Виллебранда (БфВ), включающий введение субъекту, по меньшей мере, одной дозы рекомбинантного Фактора фон Виллебранда (рФфВ) в диапазоне от около 40 МЕ/кг до около 100 МЕ/кг, в котором первая доза дополнительно содержит рекомбинантный Фактор VIII (рФVIII).
2. Способ лечения по п. 1, в котором указанный рФVIII вводят в дозе от около 20 МЕ/кг до около 50 МЕ/кг.
3. Способ лечения по п. 1, в котором указанный способ дополнительно включает введение субъекту второй дозы рекомбинантного фактора фон Виллебранда (рФфВ) в диапазоне от около 40 МЕ/кг до около 100 МЕ/кг, при этом указанная вторая доза не содержит рекомбинантный Фактор VIII (рФVIII).
4. Способ лечения по п. 1, в котором указанное соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,5:0,8.
5. Способ лечения по п. 1, в котором указанное соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,3:1.
6. Способ лечения по п. 1, в котором указанное соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,1:0,8.
7. Способ лечения по п. 1, в котором указанное соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,5:1.
8. Способ лечения по п. 1, в котором указанное соотношение рФфВ к ФVIII составляет около 1,1:1,2.
9. Способ лечения по п. 1, в котором указанный рФфВ вводят каждые 8-12 часов.
10. Способ лечения по любому из пп. 1-9, в котором вводят 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ и в котором указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение.
11. Способ лечения по любому из пп. 1-9, в котором вводят 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ и в котором указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение.
12. Способ лечения по любому из пп. 1-9, в котором указанный рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней.
13. Способ лечения по любому из пп. 1-9, в котором 40-60 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней и в котором указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой незначительное или умеренное желудочно-кишечное кровотечение.
14. Способ лечения по любому из пп. 1-9, в котором 40-80 МЕ/кг рФфВ указанного рФфВ вводят каждые 8-12 часов в течение от около 3 дней до около 7 дней и в котором указанное желудочно-кишечное кровотечение представляет собой обширное или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение.
15. Способ лечения по любому из пп. 1-14, в котором указанный субъект имеет БфВ Типа 3.
16. Способ лечения по любому из пп. 1-14, в котором указанный субъект имеет тяжелую форму БфВ Типа 1.
17. Способ лечения по любому из пп. 1-14, в котором указанный субъект имеет тяжелую форму БфВ Типа 2.
18. Способ по любому из пп. 1-17, в котором субъект проходил лечение, по меньшей мере, 1 эпизода кровотечения в течение предыдущих 12 месяцев.
19. Способ по любому из пп. 1-17, в котором субъект проходил лечение более чем 1 эпизода кровотечения в течение предыдущих 12 месяцев.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762530027P | 2017-07-07 | 2017-07-07 | |
US62/530,027 | 2017-07-07 | ||
PCT/US2018/041320 WO2019010497A1 (en) | 2017-07-07 | 2018-07-09 | TREATMENT OF GASTROINTESTINAL BLEEDING IN PATIENTS WITH A SEVERE FORM OF VON WILLEBRAND'S DISEASE BY RECOMBINANT VWF ADMINISTRATION |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022116119A Division RU2022116119A (ru) | 2017-07-07 | 2018-07-09 | Лечение желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с тяжелой формой болезни фон виллебранда путем введения рекомбинантного ффв |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020105682A RU2020105682A (ru) | 2021-08-10 |
RU2020105682A3 RU2020105682A3 (ru) | 2021-10-15 |
RU2774720C2 true RU2774720C2 (ru) | 2022-06-22 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2311923C2 (ru) * | 2001-02-05 | 2007-12-10 | Ново Нордиск Хелт Кэр Аг | Комбинированное применение полипептидов фактора vii и полипептидов фактора viii |
CN102112623A (zh) * | 2008-06-04 | 2011-06-29 | 拜耳医药保健有限公司 | 用于治疗血管性血友病的fviii突变蛋白 |
US9107902B2 (en) * | 2007-06-13 | 2015-08-18 | Csl Behring Gmbh | Use of VWF stabilized FVIII preparations and of VWF preparations without FVIII for extravascular administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2311923C2 (ru) * | 2001-02-05 | 2007-12-10 | Ново Нордиск Хелт Кэр Аг | Комбинированное применение полипептидов фактора vii и полипептидов фактора viii |
US9107902B2 (en) * | 2007-06-13 | 2015-08-18 | Csl Behring Gmbh | Use of VWF stabilized FVIII preparations and of VWF preparations without FVIII for extravascular administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
CN102112623A (zh) * | 2008-06-04 | 2011-06-29 | 拜耳医药保健有限公司 | 用于治疗血管性血友病的fviii突变蛋白 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20160091434A (ko) | 재조합 vwf 제제 | |
US12016904B2 (en) | Treatment of gastrointestinal bleeding in patients with severe von Willebrand disease by administration of recombinant VWF | |
US20240009279A1 (en) | Treatment of patients with severe von willebrand disease undergoing elective surgery by administration of recombinant vwf | |
RU2774720C2 (ru) | ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ ФОРМОЙ БОЛЕЗНИ ФОН ВИЛЛЕБРАНДА ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ФфВ | |
US20230398188A1 (en) | Treatment of menorrhagia in patients with severe von willebrand disease by administration of recombinant vwf | |
US20200261546A1 (en) | METHODS OF PROPHYLACTIC TREATMENT USING RECOMBINANT VWF (rVWF) | |
US20220395560A1 (en) | METHODS OF PROPHYLACTIC TREATMENT USING RECOMBINANT VWF (rVWF) | |
EP4028046B1 (en) | Methods of treatment related to complexes of von willebrand factor and complement c1q |