EA045023B1 - Подкожное введение adamts13 - Google Patents
Подкожное введение adamts13 Download PDFInfo
- Publication number
- EA045023B1 EA045023B1 EA201992832 EA045023B1 EA 045023 B1 EA045023 B1 EA 045023B1 EA 201992832 EA201992832 EA 201992832 EA 045023 B1 EA045023 B1 EA 045023B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- bap
- adamts13
- mammal
- administered
- units
- Prior art date
Links
- 102000043853 ADAMTS13 Human genes 0.000 title claims description 685
- 108091005670 ADAMTS13 Proteins 0.000 title claims description 685
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims description 102
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 401
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 181
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 149
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 141
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 83
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 77
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 72
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 72
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 72
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 72
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 72
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 67
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 208000035888 Immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 27
- 208000004886 acquired thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 27
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 21
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 21
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 17
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 16
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 9
- 208000022774 Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 7
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 6
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 claims description 5
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 claims description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 claims description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 176
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 88
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 50
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 48
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 11
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 11
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 11
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 11
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 11
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 11
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 10
- 101000798281 Homo sapiens A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13 Proteins 0.000 description 9
- 102000057210 human ADAMTS13 Human genes 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 102000029750 ADAMTS Human genes 0.000 description 8
- 108091022879 ADAMTS Proteins 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 3
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- 102220526203 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13_R1095W_mutation Human genes 0.000 description 2
- 101150085726 ADAMTS13 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 2
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000012759 altered mental status Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000004269 weibel-palade body Anatomy 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 9-benzylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029791 ADAM Human genes 0.000 description 1
- 108091022885 ADAM Proteins 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 101100043731 Caenorhabditis elegans syx-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000271532 Crotalus Species 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000620 Disintegrin-like Proteins 0.000 description 1
- 101100535673 Drosophila melanogaster Syn gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000782195 Homo sapiens von Willebrand factor Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 101100368134 Mus musculus Syn1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical class [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 208000026552 Severe hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000004078 Snake Bites Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 241000271897 Viperidae Species 0.000 description 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 102200146493 c.2944G>A Human genes 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 229940034998 human von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000005621 mannosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical class [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 102200068140 rs11575933 Human genes 0.000 description 1
- 102200068289 rs121908467 Human genes 0.000 description 1
- 102200068293 rs121908470 Human genes 0.000 description 1
- 102200068136 rs121908471 Human genes 0.000 description 1
- 102200068906 rs121908472 Human genes 0.000 description 1
- 102200068909 rs121908474 Human genes 0.000 description 1
- 102200068182 rs121908475 Human genes 0.000 description 1
- 102200068110 rs121908477 Human genes 0.000 description 1
- 102200059216 rs1428029508 Human genes 0.000 description 1
- 102200068145 rs2301612 Human genes 0.000 description 1
- 102200068886 rs281875301 Human genes 0.000 description 1
- 102200068290 rs281875302 Human genes 0.000 description 1
- 102200068912 rs281875303 Human genes 0.000 description 1
- 102200068106 rs281875304 Human genes 0.000 description 1
- 102200068148 rs281875305 Human genes 0.000 description 1
- 102200068137 rs281875306 Human genes 0.000 description 1
- 102200068913 rs281875308 Human genes 0.000 description 1
- 102200068910 rs281875340 Human genes 0.000 description 1
- 102200068905 rs28503257 Human genes 0.000 description 1
- 102200068166 rs28647808 Human genes 0.000 description 1
- 102200068284 rs34024143 Human genes 0.000 description 1
- 102200068177 rs36090624 Human genes 0.000 description 1
- 102200068144 rs36220239 Human genes 0.000 description 1
- 102200068142 rs36220240 Human genes 0.000 description 1
- 102200008263 rs367643250 Human genes 0.000 description 1
- 102200068962 rs41314453 Human genes 0.000 description 1
- 102200068889 rs685523 Human genes 0.000 description 1
- 102200024005 rs78678589 Human genes 0.000 description 1
- 102200068888 rs78977446 Human genes 0.000 description 1
- 102200041799 rs80338778 Human genes 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 235000011091 sodium acetates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004045 soybean oil emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 1
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США под серийным № 61/794659, поданной 15 марта 2013 года, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.
Уровень техники
Белки ADAMTS (дизинтегрин и металлопротеиназа с мотивами тромбоспондина I типа) принадлежат к семейству металлопротеиназ, содержащих ряд консервативных доменов, включая цинк-зависимый каталитический домен, богатый цистеином домен, дизинтегрин-подобный домен и по меньшей мере один (а в большинстве случаев - несколько) повторов тромбоспондина I типа (см. обзор Nicholson et al., ВМС Evol Biol. 2005 Feb. 4; 5(1):11). Эти белки, эволюционно родственные семействам металлопротеиназ ADAM и ММР (Jones G С, Curr Pharm Biotechnol. 2006 February; 7(1):25-31), являются секретируемыми ферментами, связанными с рядом заболеваний и состояний, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) (Moake J L, Semin Hematol. 2004 January; 41(1):4-14), заболевания соединительной ткани, онкологические заболевания, воспаление (Nicholson et al.) и тяжелую малярию, вызываемую Plasmodium falciparum (Larkin et al., PLoS Pathog. 2009 March; 5(3):e1000349). Вследствие указанных связей ферменты ADAMTS считаются потенциальными терапевтическими мишенями при ряде патологических состояний (Jones G С, Curr Pharm Biotechnol. 2006 February; 7(1):25-31).
Один из членов семейства ADAMTS, ADAMTS13, расщепляет фактор Виллебранда (ФВ) между остатками Tyr 1605 и Met 1606. Потеря активности ADAMTS13 связана с рядом состояний, например, ТТП (Moake J L, Semin Hematol. 2004 January; 41(1):4-14), острым и хроническим воспалением (Chauhan et al., J Exp Med. 2008 Sep. 1; 205(9):2065-74), и, в последнее время, с тяжелой малярией, вызываемой Plasmodium falciparum (Larkin et al., PLoS Pathog. 2009 March; 5 (3):e1000349).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) это расстройство, характеризующееся тромботической микроангиопатией, тромбоцитопенией и тромбозом микрососудов, что может вызвать ишемию тканей и инфаркт миокарда различной степени. Клинически у пациентов ТТП диагностируют такие симптомы, как тромбоцитопения, шизоциты (фрагменты эритроцитов) и повышенный уровень лактатдегидрогеназы (Moake J L. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002; 347:589-600; Moake J L. von Willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol. 2004; 41:4-14; Sadler J E, Moake J L, Miyata T, George J N. Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004:407-423; Sadler J E. New concepts in von Willebrand disease. Annu Rev Med. 2005; 56:173-191).
Существует два основных типа ТТП: приобретенная (ненаследственная/идиопатическая) и семейная (наследственная) (Tsai H M, Lian E С. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J. Med. 1998; 339:1585-1594; Furlan M, Lammle B. Deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Baillieres Clin Haematol. 1998; 11:509-514). Генетические мутации в гене ADAMTS13 вызывают семейную форму ТТП, в то время как у людей с приобретенной ТТП мутации отсутствуют. Предпочтительно, приобретенная ТТП характеризуется продукцией специфических антител.
В 1982 году Moake et al. обнаружили необычно крупные мультимеры фактора Виллебранда (ULФВ) в плазме пациентов с хронической рецидивирующей ТТП (Moake J L, Rudy С K, Troll J H, Weinstein M J, Colannino N M, Azocar J, Seder R H, Hong S L, Deykin D. Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1982; 307:1432-1435). Наличие связи между UL-ФВ и ТТП было подтверждено данными независимых исследований Furlan et al. и Tsai и Lian, о том, что у большинства пациентов, страдающих от ТТП, наблюдается недостаточность металлопротеазы плазмы, в настоящее время известной как ADAMTS13, расщепляющей фактор Виллебранда (Furlan М, Robles R, Solenthaler M, Wassmer M, Sandoz P, Laemmle В. Deficient activity of von Willebrand factor-cleaving protease in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 1997; 89:3097-3103; Tsai H M, Sussman, I I, Ginsburg D, Lankhof H, Sixma J J, Nagel R L. Proteolytic cleavage of recombinant type 2A von Willebrand factor mutants R834W and R834Q: inhibition by doxycycline and by monoclonal antibody VP-1. Blood. 1997; 89:1954-1962; Tsai H M, Lian E С Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998; 339:1585-1594).
Протеаза ADAMTS13 представляет собой гликозилированный белок размером 190 кДа, преимущественно продуцируемый в печени (Levy G G, Nichols W С, Lian E С, Foroud Т, McClintick J N, McGee В M, Yang A Y, Siemieniak D R, Stark К R, Gruppo R, Sarode R, Shurin S B, Chandrasekaran V, Stabler S P, Sabio H, Bouhassira E E, Upshaw J D, Jr., Ginsburg D, Tsai H M. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001; 413:488-494; Fujikawa K, Suzuki H, McMullen B, Chung D. Purification of human von Willebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase family. Blood. 2001; 98:1662-1666; Zheng X, Chung D, Takayama T K, Majerus E M, Sadler J E, Fujikawa K. Structure of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13), a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Biol Chem. 2001; 276:41059-41063; Soejima K, Mimura N, Hirashima M, Maeda H, Hamamoto T, Nakagaki T, Nozaki C. A novel human metalloprotease syn- 1 045023 thesized in the liver and secreted into the blood: possibly, the von Willebrand factor-cleaving protease; J Biochem (Tokyo). 2001; 130:475-480; Gerritsen H E, Robles R, Lammle B, Furlan M. Partial amino acid sequence of purified von Willebrand factor-cleaving protease. Blood. 2001; 98:1654-1661).
Известно, что мутации в гене ADAMTS13 вызывают ТТП (Levy G G, Nichols W С, Lian E С, Foroud T, McClintick J N, McGee В M, Yang A Y, Siemieniak D R, Stark К R, Gruppo R, Sarode R, Shurin S B, Chandrasekaran V, Stabler S P, Sabio H, Bouhassira E E, Upshaw J D, Jr., Ginsburg D, Tsai H M. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001; 413:488494). Идиопатическая ТТР, часто вызываемая аутоантителами, ингибирующими активность ADAMTS13, является более распространенным заболеванием, которое встречается у взрослых и детей старшего возраста и может рецидивировать через регулярные промежутки времени у 11-36% пациентов (Tsai H M, Lian E С. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998; 339:1585-1594; Furlan M, Lammle B. Deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Baillieres Clin Haematol. 1998; 11:509-514).
Ненейтрализующие аутоантитела также могут ингибировать активность ADAMTS путем индукции ее выведения из кровотока (Scheiflinger F, Knobl P, Trattner В, Plaimauer В, Mohr G, Dockal M, Dorner F, Rieger M. Nonneutralizing IgM and IgG antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS-13) in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2003; 102:3241-3243). Активность ADAMTS13 в плазме у здоровых взрослых людей составляет от 50% до 178% (Moake J L. Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome. Arch Pathol Lab Med. 2002; 126:1430-1433). У большинства пациентов с семейной или приобретенной ТТР активность ADAMTS13 в плазме отсутствует или составляет менее 5% от нормы. В отсутствие лечения смертность превышает 90%, однакотерапия плазмой снижает смертность до приблизительно 20% (Moake J L. Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome. Arch Pathol Lab Med. 2002; 126:1430-1433).
ФВ, синтезирующийся в мегакариоцитах и эндотелиальных клетках, хранится в гранулах тромбоцитов и тельцах Вейбеля-Палада, соответственно, в виде сверхбольшого ФВ (UL-ФВ) (Moake J L, Rudy С K, Troll J H, Weinstein M J, Colannino N M, Azocar J, Seder R H, Hong S L, Deykin D. Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1982; 307:1432-1435; Wagner D D, Olmsted J B, Marder V J. Immunolocalization of von Willebrand protein in Weibel-Palade bodies of human endothelial cells. J Cell Biol. 1982; 95:355-360; Wagner D D, Bonfanti R. von Willebrand factor and the endothelium. Mayo Clin Proc. 1991; 66:621-627; Sporn L A, Marder V J, Wagner D D. von Willebrand factor released from. Weibel-Palade bodies binds more avidly to extracellular matrix than that secreted constitutively. Blood. 1987; 69:1531-1534; Tsai H M, Nagel R L, Hatcher V B, Sussman, II. Endothelial cell-derived high molecular weight von Willebrand factor is converted into the plasma multimer pattern by granulocyte proteases. Biochem Biophys Res Commun. 1989; 158:980-985; Tsai H M, Nagel R L, Hatcher V B, Sussman, II. Multimeric composition of endothelial cell-derived von Willebrand factor. Blood. 1989; 73:2074-2076). После секреции из эндотелиальных клеток указанные мультимеры UL-ФВ расщепляются ADAMTS13 в кровотоке до ряда мультимеров меньшего размера по специфическим сайтам расщепления в пределах молекулы ФВ (Tsai H M, Nagel R L, Hatcher V В, Sussman, II. Endothelial cell-derived high molecular weight von Willebrand factor is converted into the plasma multimer pattern by granulocyte proteases. Biochem Biophys Res Commun. 1989; 158:980-985; Dent J A, Galbusera M, Ruggeri Z M. Heterogeneity of plasma von Willebrand factor multimers resulting from proteolysis of the constituent subunit. J Clin Invest. 1991; 88:774-782; Furlan M, Robles R, Affolter D, Meyer D, Baillod P, Lammle B. Triplet structure of von Willebrand factor reflects proteolytic degradation of high molecular weight multimers. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90:7503-7507).
ADAMTS13 расщепляет связь Tyr842-Met843 в центральном домене А2 зрелой субъединицы ФВ; при этом для активности ADAMTS13 необходим цинк или кальций (Dent J A, Berkowitz S D, Ware J, Kasper С K, Ruggeri Z M. Identification of a cleavage site directing the immunochemical detection of molecular abnormalities in type IIA von Willebrand factor. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87:6306-6310). ФВ существует в форме клубка из нити и в филаментозной форме, как видно с помощью электронной микроскопии (Slayter H, Loscalzo J, Bockenstedt P, Handin R I. Native conformation of human von Willebrand protein. Analysis by electron microscopy and quasi-elastic light scattering. J Biol. Chem. 1985; 260:8559-8563). Кроме того, атомно-силовая микроскопия подтверждает, что в статических условиях ФВ существует в глобулярной конформации и в развернутом филаментозном состоянии после воздействия напряжения сдвига (Siedlecki С A, Lestini В J, Kottke-Marchant K K, Eppell S J, Wilson D L, Marchant R E. Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor. Blood. 1996; 88:2939-2950). Это может произойти и in vivo, в случае если один конец филамента ФВ прикрепляется к поверхности.
Тромбы у пациентов с ТТП состоят из небольшого количества фибрина и главным образом из ФВ и тромбоцитов, что указывает на ФВ-опосредованную агрегацию тромбоцитов как причину тромбоза (Asada Y, Sumiyoshi A, Hayashi T, Suzumiya J, Kaketani K. Immunohistochemistry of vascular lesion in thrombotic thrombocytopenic purpura, with special reference to factor VIII related antigen. Thromb Res. 1985; 38:469-479). В плазме пациентов с рецидивирующей ТТП присутствуют сверхбольшие мультимеры. Мультимеры UL-vWF накапливаются со временем, поскольку постоянное присутствие ингибитора (ан- 2 045023 тител против ADAMTS13) снижает активность ADAMTS13. Мультимеры UL-vWF гиперактивны и разворачиваются в результате напряжения сдвига, что приводит к агрегации тромбоцитов и внутрисосудистому тромбозу (Tsai H M. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. J
Mol Med. 2002; 80:639-647; Tsai H M. Deficiency of ADAMTS-13 in thrombotic and thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2003; 1:2038-2040; обсуждение 2040-2035).
Считается, что наличие гиперреактивных мультимеров UL-ФВ в плазме, обусловленное недостаточностью ADAMTS13, может ассоциироваться с повышенным риском артериального тромбоза, связанного с коронарной болезнью сердца. Кроме того, ADAMTS13 связана с церебральным инфарктом, инфарктом миокарда, ишемическим/реперфузионным повреждением, тромбозом глубоких вен и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. Соответственно, существует потребность в фармацевтических составах на основе белка ADAMTS13, пригодных для лечения различных заболеваний и состояний, связанных с дисфункцией ADAMTS13 и ФВ.
Вместе с тем, фармацевтические составы, содержащие очень крупные и неустойчивые молекулы, такие как ADAMTS13, обычно можно вводить только внутривенно. Это вызвано тем, что такие фармацевтические составы обычно обладают очень низкой биодоступностью из-за недостаточного всасывания и сильного разложения при подкожном, внутримышечном и внутрикожном введении. Соответственно, из-за низкой биодоступности крупные и неустойчивые белки, как правило, вводят внутривенно, чтобы обеспечить прямой доступ в кровоток.
Хотя ADAMTS13 можно вводить внутривенно для лечения различных заболеваний и состояний, связанных с дисфункцией ADAMTS13 и ФВ, это неудобно и непросто для пациентов. В частности, составы ADAMTS13 часто требуется регулярно вводить в течение всей жизни пациента. Например, пациенты с семейной (наследственной) ТТП начинают лечение с применением внутривенного введения ADAMTS13 в первый год своей жизни. Соответственно, желательно вводить фармацевтическую композицию ADAMTS13 подкожно. Однако низкая биодоступность составов крупных и неустойчивых белков при подкожном введении мешает разработке таких составов для подкожного введения.
В предыдущих исследованиях сообщалось, что некоторые факторы свертывания VII, VIII и IX подходят для подкожного введения. Например, в PCT/SE95/00348 сообщалось о высокоочищенном составе фактора VIII, который содержит такие добавки, как гидролизованный желатин, гиалуроновую кислоту и эмульсию соевого масла. Очистка и наличие добавок позволили разработать состав фактора VIII с высокой концентрацией. Этот состав с высокой концентрацией обладал по меньшей мере приблизительно 15% и предпочтительно по меньшей мере приблизительно 30% биодоступностью после подкожного, внутримышечного или внутрикожного введения по сравнению с биодоступностью после внутривенного введения. Тем не менее, 15-30% биодоступность при подкожном введении по сравнению с внутривенным введением по-прежнему является очень низким показателем и будет неэффективной при лечении расстройств ADAMTS13.
Кроме того, предыдущие исследования не представили общий принцип подкожного введения крупных и неустойчивых белков. Скорее в предыдущих исследованиях представлены доказательства того, что фармацевтические композиции больших и неустойчивых белков для подкожного введения сложны в изготовлении, поскольку эти композиции не обладают биодоступностью, необходимой для подкожного введения.
В настоящем документе описан способ подкожного введения состава ADAMTS13 для лечения заболевания или состояния, ассоциированного с дисфункцией ADAMTS13 и ФВ. В частности, в настоящем документе представлены доказательства неожиданно высокой биодоступности составов ADAMTS13 для подкожного введения, составляющей до приблизительно 70%.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте настоящего описания предложен способ лечения расстройства свертывания крови у млекопитающих, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, нуждающемуся в этом, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит 20-4000 единиц активности на килограмм.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, расстройство свертывания выбрано из группы, состоящей из наследственной ТТП, приобретенной ТТП, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда, ишемического/реперфузионного повреждения, тромбоза глубоких вен и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, связанного с сепсисом.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет 50-80% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 50% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 55% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
- 3 045023
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность
ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 60% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 65% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 70% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 75% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 80% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, эпизод кровотечения представляет собой наследственную ТТП.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, терапевтически эффективное количество содержит по меньшей мере 20-160 единиц активности на килограмм.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, эпизод кровотечения представляет собой приобретенную ТТП.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, терапевтически эффективное количество содержит по меньшей мере 40-2000 единиц активности на килограмм массы тела.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, эпизод кровотечения представляет собой церебральный инфаркт и/или ишемическое реперфузионное повреждение.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, терапевтически эффективное количество содержит по меньшей мере 40-4000 единиц активности на килограмм массы тела.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, эпизод кровотечения представляет собой инфаркт миокарда и/или ишемическое реперфузионное повреждение.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, терапевтически эффективное количество содержит по меньшей мере 40-2000 единиц активности на килограмм.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, ADAMTS13 вводят в виде разовой болюсной инъекции, ежемесячно, раз в две недели, раз в неделю, два раза в неделю, каждый день, каждые 12 ч, каждые 8 ч, каждые шесть часов, каждые четыре часа или каждые два часа.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, ADAMTS13 является рекомбинантной.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, ADAMTS13 получают из плазмы.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, указанная ADAMTS13 является ADAMTS13 человека, и млекопитающее является человеком.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, композиция представляет собой стабильный водный раствор, готовый для введения.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, композиция является лиофилизированной.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, композицию восстанавливают фармацевтически приемлемым носителем, подходящим для инъекций.
В одном аспекте настоящего описания предложен способ лечения эпизода кровотечения у млекопитающих, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, нуждающемуся в указанном введении, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит по меньшей мере 120-300% от количества стандартной внутривенной дозы согласно специфическому показанию к применению, измеренного в единицах активности на килограмм массы тела.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, специфическое показание к применению представляет собой наследственную ТТП, а стандартная внутривенная доза составляет 10-80 единиц активности на килограмм массы тела.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, специфическое показание к применению представляет собой приобретенную ТТП, а стандартная внутривенная доза составляет 20-1000 единиц активности на килограмм массы тела.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, специфическое показание к применению представляет собой инфаркт миокарда и/или ишемическое реперфузионное по- 4 045023 вреждение, а стандартная внутривенная доза составляет 20-2000 единиц активности на килограмм массы тела.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, специфическое показание к применению представляет собой церебральный инфаркт и/или ишемическое реперфузионное повреждение, а стандартная внутривенная доза составляет 20-2000 единиц активности на килограмм массы тела.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет 50-80% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 50% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 55% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 60% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 65% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 70% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 75% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 80% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, ADAMTS13 вводят в виде разовой болюсной инъекции, ежемесячно, раз в две недели, раз в неделю, два раза в неделю, каждый день, каждые 12 ч, каждые 8 ч, каждые шесть часов, каждые четыре часа или каждые два часа.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, ADAMTS13 является рекомбинантной.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, ADAMTS13 получают из плазмы.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, указанная ADAMTS13 является ADAMTS13 человека, и млекопитающее является человеком.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, композиция представляет собой стабильный водный раствор, готовый для введения.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, композиция является лиофилизированной.
В одном варианте реализации способов, предложенных в настоящем документе, композицию восстанавливают фармацевтически приемлемым носителем, подходящим для инъекций.
Краткое описание фигур
Фиг. 1. На фиг. 1 показаны средние концентрации активности ADAMTS13 в плазме. Медиана Тмакс для активности ADAMTS13 после п/к введения составила 24 ч.
Фиг. 2. На фиг. 2 показаны средние концентрации активности ADAMTS13 в плазме. Медиана Тмакс для антигена ADAMTS13 после п/к введения составила 28 ч.
Фиг. 3. На фиг. 3 показаны наблюдаемые (круги) и прогнозируемые концентрации (сплошные линии) для отдельных животных. Концентрации после в/в введения рассчитывали с использованием двухкомпонентной модели, в то время как концентрация после п/к введения рассчитывали с использованием однокомпонентной модели с поглощением первого порядка и выведением первого порядка. Обе модели модифицировали путем включения дополнительной независимой переменной для моделирования предполагаемой постоянной эндогенной активности ADAMTS13.
Фиг. 4. На фиг. 4 показаны наблюдаемые концентрации с поправкой на граничные значения и соответствующие прогнозируемые концентрации для отдельных животных. Концентрации после в/в введения прогнозировали с использованием двухкомпонентной модели, в то время как концентрация после п/к введения прогнозировали с использованием однокомпонентной модели с поглощением первого порядка и выведением первого порядка.
- 5 045023
Подробное описание изобретения
I. Введение
ADAMTS13 (А13) - металлопротеаза плазмы, которая расщепляет мультимеры фактора Виллебранда (ФВ) и подавляет их активность по отношению к агрегации тромбоцитов. ADAMTS13 ассоциирована с расстройствами свертывания крови, например, наследственной тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), приобретенной ТТП, церебральным инфарктом, инфарктом миокарда, ишемическим/реперфузионным повреждением, тромбозом глубоких вен и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС), например, ДВС, связанным с сепсисом.
Современное лечение этих расстройств свертывания включает внутривенное введение составов ADMTS13. Лечение в настоящее время ограничено внутривенным введением, поскольку ADAMTS13 представляет собой крупный белок, а крупные белки, как правило, нестабильны в составах с высокой биодоступностью, подходящих для подкожного введения. Зрелая ADAMTS13 имеет расчетную молекулярную массу около 145 кДа, тогда как очищенная плазменная ADAMTS13 имеет кажущуюся молекулярную массу около 180 кДа, вероятно из-за посттрансляционных модификаций, обусловленных присутствием консенсусных последовательностей 10 потенциальных сайтов N-гликозилирования, нескольких сайтов 0-гликозилирования и одного сайта С-маннозилирования в области TSPI-ποβτοροβ.
Применение крупных и неустойчивых белков и молекул, например, ADAMTS13, как правило, ограничено внутривенным введением из-за низкой биодоступности составов при подкожном введении. Например, в предыдущих исследованиях сообщалось, что фактор VIII, белок размером 170-300 кДа, обычно вводят внутривенно, поскольку составы фактора VIII обычно обладают очень низкой биодоступностью из-за недостаточного всасывания и сильного разложения при подкожном, внутримышечном или внутрикожном введении. См. PCT/SE95/00348.
Например, сообщалось, что концентрат фактора VIII при внутримышечном введении позволил получить максимальный уровень в кровотоке, равный лишь 1,4% от нормального уровня в плазме с добавлением цитрата натрия для предотвращения разложения и усиления всасывания или без него (Pool et al., New England J. Medicine, vol. 275, no. 10, p. 547-548, 1966). Дальнейшие исследования показали, что существенные различия в активности фермента в кровотоке отсутствуют независимо от добавления цитрата в препарат. В более позднем исследовании высокоочищенный фактор VIII вводили внутримышечно собакам и людям-добровольцам с гемофилией (Johnson et al., Br. J. Hematology, vol. 21, p. 21-41, 1971). Хотя дозы были гораздо больше, чем ранее в работах Pool et al., ни у собак, ни у добровольцев не отмечалось существенного роста уровня фактора VIII в плазме. Фактически, концентрация фактора VIII в плазме людей-добровольцев с гемофилией оставалась ниже 1% от обычного уровня в плазме, т.е. тяжелая гемофилия А имела место даже после введения в отсутствие добавки, повышающей биодоступность.
Существуют некоторые достижения при подкожной доставке небольших белков, например, фактора IX, которые не разлагаются и не агрегируют, как крупные неустойчивые белки, например, фактор VIII и ADAMTS13. Например, подкожное введение фактора IX без добавок известно из работы Berettini et al., Subcutaneous factor IX administration to patients with hemophilia B, Am. J. Hematology, 47(1):61-62, 1994. Однако даже фактор IX, размер которого составляет всего 56 кДа, характеризовался слабо выраженным и очень медленным транспортом в кровоток.
Из-за низкой биодоступности таких белков, как вышеописанные факторы VIII и IX, способы подкожной доставки крупных и неустойчивых белков обычно вообще не осуществляются. Вместо этого обычно такие белки вводят внутривенно, чтобы обеспечить составу непосредственный доступ в кровоток. Вместе с тем желательно иметь возможность подкожного введения медикамента, поскольку подкожное введение представляет собой минимально инвазивный способ. Подкожное введение также является наиболее универсальным способом введения, который можно применять для краткосрочной и долгосрочной терапии. Подкожное введение можно осуществлять путем инъекции или имплантации устройства для длительного или запланированного высвобождения под поверхность кожи. Область инъекции или устройство можно менять при необходимости нескольких инъекций или устройств.
Соответственно, составы для подкожного введения значительно проще в обращении для пациента, особенно поскольку может быть необходимость регулярного приема состава в течение всей жизни (например, начиная уже с первого года жизни ребенка). Кроме того, простая и быстрая подкожная доставка позволяет повысить соблюдение пациентом режима лечения и при необходимости обеспечивает более быстрый доступ к лекарственному средству. Таким образом, существуют преимущества и потребность в составах ADAMTS13 для подкожного введения.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии успешного способа подкожного введения жидких и лиофилизированных составов очищенных белков ADAMTS.
II. Определения
В настоящем документе термины ADAMTS13 или А13 относятся к металлопротеазе семейства ADAMTS (дизинтегрин и металлопротеиназа с мотивами тромбоспондина I типа), расщепляющей фактор Виллебранда (ФВ) между остатками Tyr 1605 и Met 1606. В контексте настоящего изобретения белок ADAMTS13 охватывает любые белки ADAMTS13, например, ADAMTS13 млекопитающего, например, примата, человека (NP620594), обезьяны, кролика, свиньи, крупного рогатого скота (ХР610784),
- 6 045023 грызуна, мыши (NP001001322), крысы (ХР342396), хомяка, песчанки, собаки, кошки, лягушки (NP001083331), курицы (ХР415435) и их биологически активные производные. В настоящем документе белки ADAMTS13 относятся к рекомбинантным и плазменным белкам ADAMTS13. Этот термин также включает мутантные и вариантные белки ADAMTS13, обладающие активностью, например, функциональные фрагменты и гибридные белки ADAMTS13. Кроме того, белки ADAMTS13 согласно изобретению также могут содержать маркеры, облегчающие очистку и/или обнаружение. Белки ADAMTS13, описанные в настоящем документе, можно модифицировать терапевтической группой или группой, подходящей для визуализации in vitro или in vivo.
Белки ADAMTS13 человека включают, без ограничения, полипептиды, содержащие аминокислотную последовательность под номером доступа GenBank NP 620594, или указанные полипептиды после процессинга, например, полипептид с удаленным сигнальным пептидом (аминокислоты 1-29) и/или пропептидом (аминокислоты 30-74). В данной области техники известны различные природные варианты ADAMTS13 человека, которые входят в составы согласно настоящему изобретению; некоторые из них содержат мутации, выбранные из R7W, V88M, H96D, R102C, R193W, T196I, H234Q, A250v, R268P, W390C, R398H, Q448E, Q456H, P457L, P475S, C508Y, R528G, Р618А, R625H, I673F, R692C, A732V, Е74ОК, A900V, S903L, C908Y, C951G, G982R, C1024G, А1033Т, R1095W, R1095W, R1123C, C1213Y, Т12261, G1239V и R1336W. Кроме того, белки ADAMTS13 включают природные и рекомбинантные мутантные белки, например, содержащие одну или более консервативную мутацию в положении несущественной аминокислоты. Предпочтительно, ароматические аминокислоты, важные для ферментативной активности ADAMTS13, не подвергаются мутациям. К ним относятся, например, остатки, заведомо или предположительно важные для связывания с атомом металла, например, остатки 83, 173, 224, 228, 234, 281 и 284, и остатки, находящиеся в активном центре фермента, например, остаток 225. Аналогичным образом, в контексте настоящего изобретения белки ADAMTS13 включают альтернативные изоформы, например, изоформы без аминокислот 275-305 и/или 1135-1190 полноразмерного белка человека.
Аналогичным образом, белки ADAMTS13 можно подвергать дальнейшей модификации, например, посттрансляционным модификациям (например, гликозилированию по одной или нескольким аминокислотам, выбранным из остатков 142, 146, 552, 579, 614, 667, 707, 828, 1235, 1354 белка человека, или любому другому природному или рекомбинантному сайту модификации) или химическим или ферментативным модификациям ex vivo, включая, без ограничений, гликозилирование, модификацию водорастворимыми полимерами (например, ПЭГилирование, сиалирование, модификацию ГЭК и т.д.), присоединение маркеров и т.п.
В настоящем документе расстройство свертывания крови определяют как расстройство, включающее рекрутинг дефектных тромбоцитов, а также рекрутинг дефектных нейтрофилов. Неограничивающие примеры расстройства свертывания крови включают наследственную тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), приобретенную ТТП, церебральный инфаркт, инфаркт миокарда, ишемическое/реперфузионное повреждение, тромбоз глубоких вен и диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), например, ДВС, связанное с сепсисом.
В настоящем документе термин одна единица активности ADAMTS13 определяют как количество активности в 1 мл пула нормальной человеческой плазмы, независимо от используемого анализа. Например, одна единица активности ADAMTS13 FRETS-VWF73 представляет собой количество активности, необходимое для расщепления такого же количества субстрата FRETS-VWF73 (Kokame et al., Br J Haematol. 2005 April; 129(1):93-100), которое расщепляет один мл пула нормальной человеческой плазмы. Для определения активности одной единицы ADAMTS13 можно применять дополнительные анализы активности. Например, можно выполнить прямой анализ активности ADAMTS13 с целью обнаружения расщепления полноразмерной молекулы или фрагментов ФВ с использованием гель-электрофореза в ДСН-агарозе и непрямого обнаружения активности ADAMTS13 с использованием анализа связывания коллагена.
В настоящем документе термины ADAMTS13 и биологически активное производное, соответственно, также включают полипептиды, полученные с помощью технологии рекомбинантных ДНК. В качестве альтернативы, ADAMTS13 может также относиться к ADAMTS13, полученной из плазмы, очищенной из пула крови человека. Рекомбинантную ADAMTS13 (rADAMTS13), например, рекомбинантную ADAMTS13 человека (r-hu-ADAMTS13) можно получить любым способом, известным в данной области техники. Один из конкретных примеров, включенный в настоящий документ посредством ссылки по отношению к способу продукции рекомбинантной ADAMTS13, описан в WO 02/42441. Данные способы включают любой способ, известный в данной области техники для (i) получения рекомбинантной ДНК с помощью генной инженерии, например, посредством обратной транскрипции РНК и/или амплификации ДНК, (ii) внедрения рекомбинантной ДНК в прокариотические или эукариотические клетки путем трансфекции, т.е. посредством электропорации или микроинъекции, (iii) культивирования указанных трансформированных клеток, например, в непрерывном или периодическом режиме, (iv) экспрессии ADAMTS13, например, конститутивно или при индукции, и (v) выделения указанной ADAMTS13, например, из культуральной среды или путем сбора трансформированных клеток, с целью (vi) получения практически очищенной ADAMTS13, например, путем анионообменной хроматографии
- 7 045023 или аффинной хроматографии. Термин биологически активное производное включает также химерные молекулы, например, ADAMTS13 (или их биологически активное производное) в сочетании с Ig для улучшения биологических/фармакологических свойств, например, времени полувыведения ADAMTS13 в кровотоке млекопитающего, в частности, человека. Ig может также содержать сайт связывания необязательно мутированного Fc-рецептора.
В настоящем документе термин тромб относится к сгустку крови, особенно к тромбоцитсодержащему сгустку крови, микротромбу и/или эмболу. Указанный тромб может быть прикреплен или не прикреплен к артериальному или венозному кровеносному сосуду, и может частично или полностью блокировать кровоток в артериальном или венозном кровеносном сосуде.
В настоящем документе термин терапевтически эффективное количество или доза или достаточное количество или доза относится к дозе, которая производит действие, для которого ее вводят. Точная доза зависит от цели лечения и устанавливается специалистом в данной области техники с помощью известных методик (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
В настоящем документе физиологическая концентрация соли относится к концентрации фармацевтически приемлемой соли в диапазоне от приблизительно 100 мМ до приблизительно 200 мМ. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемой соли включают, без ограничения, хлориды натрия и калия, ацетаты натрия и калия, цитраты натрия и калия, фосфаты натрия и калия.
В настоящем документе субфизиологическая концентрация соли относится к концентрации фармацевтически приемлемой соли менее приблизительно 100 мМ. В предпочтительных вариантах реализации субфизиологическая концентрация соли относится к концентрации фармацевтической соли менее приблизительно 80 мМ. В еще одном предпочтительном варианте реализации субфизиологическая концентрация фармацевтической соли составляет менее приблизительно 60 мМ.
В настоящем документе термин приблизительно означает приблизительный диапазон плюс-минус 10% от указанного значения. Например, выражение приблизительно 20% охватывает диапазон 18-22%. В настоящем документе приблизительно также включает точное количество. Таким образом, приблизительно 20% означает приблизительно 20%, а также 20%.
III. Композиции и составы ADAMTS13
В одном аспекте настоящего изобретения предложены стабилизированные составы плазменного белка ADAMTS13 и рекомбинантного белка ADAMTS13 (rADAMTS13), как описано в публикации заявки на патент США № 2011/0229455. В других вариантах реализации составы, предлагаемые в настоящем документе, сохраняют значительную активность ADAMTS13 при хранении в течение длительного времени. В других вариантах реализации составы согласно настоящему изобретению снижают или замедляют димеризацию, олигомеризацию или агрегацию белка ADAMTS13.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложены составы ADAMTS13, содержащие терапевтически эффективное количество или дозу белка ADAMTS13, субфизиологическую или физиологическую концентрацию фармацевтически приемлемой соли, стабилизирующую концентрацию одного или более сахара или сахароспирта, неионогенное ПАВ, буферный агент, обеспечивающий нейтральный рН состава, и, при необходимости, соль кальция и/или цинка. В общем случае стабилизированные составы ADAMTS13, предложенные в настоящем документе, подходят для фармацевтического введения. В предпочтительном варианте реализации белок ADAMTS13 представляет собой ADAMTS13 человека или ее биологически активное производное или фрагмент, как описано в публикации заявки на патент США № 2011/0229455.
В некоторых вариантах реализации составы ADAMTS13 являются жидкими составами. В других вариантах реализации составы ADAMTS13 являются составами, лиофилизированными из жидкого состояния, как описано в публикации заявки на патент США № 2011/0229455. В некоторых вариантах реализации составов, предложенных в настоящем документе, белок ADAMTS13 является ADAMTS13 человека или рекомбинантной ADAMTS13 человека или ее биологически активным производным или фрагментом, как описано в публикации заявки на патент США № 2011/0229455.
В некоторых вариантах реализации ADAMTS13 представлена в терапевтически эффективной дозе в диапазоне от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл. В других вариантах реализации ADAMTS13 присутствует в диапазоне концентраций от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл. В других вариантах реализации ADAMTS13 присутствует в диапазоне концентраций от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл. В еще одном варианте реализации ADAMTS13 присутствует в диапазоне концентраций от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 2 мг/мл. В других вариантах реализации ADAMTS13 может присутствовать в концентрации приблизительно 0,01 мг/мл или приблизительно 0,02 мг/мл, 0,03 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,05 мг/мл, 0,06 мг/мл, 0,07 мг/мл, 0,08 мг/мл, 0,09 мг/мл, 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,3 мг/мл, 0,4 мг/мл, 0,5 мг/мл, 0,6 мг/мл, 0,7 мг/мл, 0,8 мг/мл, 0,9 мг/мл, 1,0 мг/мл, 1,1 мг/мл, 1,2 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,4 мг/мл, 1,5 мг/мл, 1,6 мг/мл, 1,7 мг/мл, 1,8 мг/мл, 1,9 мг/мл, 2,0 мг/мл, 2,5 мг/мл, 3,0 мг/мл, 3,5 мг/мл, 4,0 мг/мл, 4,5 мг/мл, 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0
- 8 045023 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10,0 мг/мл или в более высокой концентрации. В одном варианте реализации концентрацию относительно чистой ADAMTS13 в составе можно определить посредством спектроскопии (т.е. измерением общего белка при А280) или с помощью других способов определения (например, анализа Брэдфорда, окрашивания серебром, взвешивания лиофилизированного порошка и т.д.). В других вариантах реализации концентрацию ADAMTS13 можно определить с помощью твердофазного ИФА ADAMTS13 (например, в мг/мл антигена).
В других вариантах реализации концентрацию ADAMTS13 в составе, предложенном в настоящем изобретении, можно выражать в виде уровня ферментативной активности. Например, в одном варианте реализации состав ADAMTS13 может содержать от приблизительно 10 единиц активности FRETSVWF73 до приблизительно 10000 единиц активности FRETS-VWF73 или другое подходящее количество единиц фермента (ME) ADAMTS13. В других вариантах реализации состав может содержать от приблизительно 20 единиц активности FRETS-VWF73 (ЕдFV73) до приблизительно 8000 единиц активности FRETS-VWF73 или от приблизительно 30 ЕдFV73 до приблизительно 6000 ЕдFV73, или от приблизительно 40 ЕдFV73 до приблизительно 4000 ЕдFV73, или от приблизительно 50 ЕдFV73 до приблизительно 3000 ЕдFV73, или от приблизительно 75 ЕдFV73 до приблизительно 2500 ЕдFV73, или от приблизительно 100 ЕдFV73 до приблизительно 2000 ЕдFV73, или от приблизительно 200 ЕдFV73 до приблизительно 1500 Едгу73,или количество фермента из другого диапазона. В предпочтительном варианте реализации состав ADAMTS13, предложенный в настоящем документе, содержит от приблизительно 20 до приблизительно 10000 ЕдFV73. В некоторых вариантах реализации состав содержит приблизительно 10 единиц активности FRETS-VWF73 или приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100,
4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900, 5000, 5100, 5200, 5300, 5400, 5500, 5600, 5700, 5800, 5900,
6000, 6100, 6200, 6300, 6400, 6500, 6600, 6700, 6800, 6900, 7000, 7100, 7200, 7300, 7400, 7500, 7600, 7700,
7800, 7900, 8000, 8100, 8200, 8300, 8400, 8500, 8600, 8700, 8800, 8900, 9000, 9100, 9200, 9300, 9400, 9500,
9600, 9700, 9800, 9900, 10000 или более единиц активности FRETS-VWF73.
Аналогичным образом, в некоторых вариантах реализации концентрацию ADAMTS13 можно выражать в виде ферментативной активности на единицу объема, например, в единицах фермента ADAMTS13 на мл (МЕ/мл). Например, в одном варианте реализации состав ADAMTS13 может содержать от приблизительно 10 МЕ/мл до приблизительно 10000 МЕ/мл. В других вариантах реализации состав может содержать от приблизительно 20 МЕ/мл до приблизительно 10000 МЕ/мл, или от приблизительно 20 МЕ/мл до приблизительно 8000 МЕ/мл, или от приблизительно 30 МЕ/мл до приблизительно 6000 МЕ/мл, или от приблизительно 40 МЕ/мл до приблизительно 4000 МЕ/мл, или от приблизительно 50 МЕ/мл до приблизительно 3000 МЕ/мл, или от приблизительно 75 МЕ/мл до приблизительно 2500 МЕ/мл, или от приблизительно 100 МЕ/мл до приблизительно 2000 МЕ/мл, или от приблизительно 200 МЕ/мл до приблизительно 1500 МЕ/мл, или количество фермента из другого диапазона. В предпочтительном варианте реализации состав ADAMTS13, предложенный в настоящем документе, содержит от приблизительно 150 МЕ/мл до приблизительно 600 МЕ/мл. В еще одном предпочтительном варианте реализации состав ADAMTS13, предложенный в настоящем документе, содержит от приблизительно 100 МЕ/мл до приблизительно 1000 МЕ/мл. В некоторых вариантах реализации состав содержит приблизительно 10 МЕ/мл или приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100,
4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900, 5000, 5100, 5200, 5300, 5400, 5500, 5600, 5700, 5800, 5900,
6000, 6100, 6200, 6300, 6400, 6500, 6600, 6700, 6800, 6900, 7000, 7100, 7200, 7300, 7400, 7500, 7600, 7700,
7800, 7900, 8000, 8100, 8200, 8300, 8400, 8500, 8600, 8700, 8800, 8900, 9000, 9100, 9200, 9300, 9400, 9500,
9600, 9700, 9800, 9900, 10000 или более ME/мл.
В некоторых вариантах реализации составы ADAMTS13, предложенные в настоящем документе, могут дополнительно содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носителей и/или разбавителей, как описано в заявке на патент США № 20110229455. Кроме того, в одном варианте реализации составы ADAMTS13, предложенные в настоящем документе, обладают тоничностью в диапазоне, описанном в публикации заявки на патент США № 2011/0229455.
В дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения предложены составы ADAMTS13, включающие типичные составы, описанные в разделе III (Композиции и составы ADAMTS13) публикации заявки на патент США № 2011/0229455.
В некоторых вариантах реализации полученные составы ADAMTS13 содержат добавки. Способы продукции ADAMTS13 и ее композиции, описанные в разделах IV и V публикации заявки на патент США № 2011/0229455, включены в настоящий документ посредством ссылки.
IV. Способы лечения
Составы, описанные в настоящем документе, пригодны для подкожного введения в терапевтических или профилактических целях. Как правило, для терапевтического применения составы вводят субъекту с заболеванием или состоянием, ассоциированным с дисфункцией ADAMTS13 или ФВ, или нуж- 9 045023 дающемуся в этом по иной причине в терапевтически эффективной дозе. Составы и количество, эффективное для этих целей, зависят от тяжести заболевания или состояния и общего состояния здоровья пациента. Составы можно вводить однократно или многократно в зависимости от требуемой и переносимой пациентом дозировки и частоты.
Пациент или субъект для целей настоящего изобретения включает людей и других животных, в частности, млекопитающих. Таким образом, композиции, составы и способы можно применять как в медицинских, так и в ветеринарных целях. В конкретном варианте реализации пациент является млекопитающим, а в одном варианте реализации - человеком. В сочетании с составами и способами, предложенными в настоящем изобретении, можно применять другие известные способы и средства лечения состояний, ассоциированных с дисфункцией ADAMTS13 или ФВ.
В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13 для подкожного введения вводят путем подкожной инъекции. В конкретных вариантах реализации состав ADAMTS13 для подкожного введения вводят посредством подкожной инъекции в одну и ту же область тела пациента (например, в плечо, переднюю поверхность бедра, нижнюю часть живота или верхнюю часть спины) при повторных или непрерывных инъекциях. В других вариантах реализации состав ADAMTS13 для подкожного введения вводят посредством подкожной инъекции в различные области тела пациента или попеременно с разных сторон. В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13 для подкожного введения вводят с помощью устройства, имплантированного под кожу. В некоторых вариантах реализации имплантированное устройство обеспечивает высвобождение состава ADAMTS13 в определенное время. В некоторых вариантах реализации имплантированное устройство обеспечивает непрерывное высвобождение состава ADAMTS13.
В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13, описанный в настоящем документе, применяют для лечения и профилактики дисфункции ADAMTS13 и ФВ. В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13, описанный в настоящем документе, применяют для лечения и профилактики тромботических заболеваний и состояний. В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13, описанный в настоящем документе, применяют для лечения и профилактики инфаркта.
В одном варианте реализации ADAMTS13 вводят в дозе от 2 ЕдFV73/кг массы тела до 4000 ЕдFV73/кг массы тела. В одном варианте реализации ADAMTS13 вводят в дозе от 20 ЕдFV73/кг массы тела до 2000 ЕдFV73/кг массы тела. В одном варианте реализации ADAMTS13 вводят в дозе от 20 ЕдFV73/кг массы тела до 1000 ЕдFV73/кг массы тела. В одном варианте реализации ADAMTS13 вводят в дозе от 20 ЕдFV73/кг массы тела до 500 ЕдFV73/кг массы тела. В одном варианте реализации ADAMTS13 вводят в дозе от 20 ЕдFV73/кг массы тела до 200 ЕдFV73/кг массы тела. В одном варианте реализации ADAMTS13 вводят в дозе от 20 ЕдFV73/кг массы тела до 100 ЕдFV73/кг массы тела. В одном варианте реализации ADAMTS13 вводят в дозе от 40 ЕдFV73/кг массы тела до 200 ЕдFV73/кг массы тела. В одном варианте реализации ADAMTS13 вводят в дозе от 40 ЕдFV73/кг массы тела до 100 ЕдFV73/кг массы тела. В других вариантах реализации ADAMTS13 вводят в количестве приблизительно 20 ЕдFV73/кг массы тела, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000 ЕдFV73/кг массы тела, или в промежуточной концентрации или диапазоне концентраций.
В общем случае доза ADAMTS13, вводимая млекопитающему, зависит, среди прочих факторов, от заболевания или состояния, подлежащего лечению, вида млекопитающего, возраста млекопитающего и общего состояния здоровья млекопитающего. Специалист в данной области легко сможет пересчитать дозировки для различных млекопитающих, например, дозу для мыши в дозу для человека. Одно из средств для экстраполяции дозы для человека из дозы для животного включает использование площади поверхности тела, которая, как известно, хорошо коррелирует с несколькими параметрами метаболизма, например, объемом крови, циркулирующей плазмой и функцией почек у различных млекопитающих. Таким образом, коэффициент преобразования (например, Km), устанавливающий корреляцию средней массы млекопитающего со средней площадью поверхности тела, можно применять для корреляции дозировки препарата (например, дозировки ADAMTS13), выраженной в единицах белка (например, массы или активности) на единицу массы тела млекопитающего (например, кг), применяемой для первого вида млекопитающего (например, мыши), и соответствующей дозы для второго вида млекопитающего (например, человека). См. обзор Reagan-Shaw et al., FASEB, 22:659-62 (2007). Например, это можно сделать путем первоначального умножения дозы лекарственного средства, вводимого млекопитающему первого вида, на коэффициент преобразования, установленный для этого млекопитающего, а затем деления результата на коэффициент преобразования, установленный для второго вида млекопитающего. Примеры таких коэффициентов преобразования приведены ниже в табл. 1, взятой из руководства министерства здравоохранения и социальных служб США, для оценки максимальной безопасной начальной дозы в начальной стадии клинических исследований терапевтических средств у взрослых здоровых добровольцев.
- 10 045023
Таблица 1 Преобразование доз для животных в эквивалентные дозы для человека на основе площади поверхности тела
| Species | To Convert Animal Dose in mgkg to Dose in mg in2. Multiply by km | To Convert Animal Dose in mg. kg to HEDa in m&ki, Either: | |
| Divide Animal Dose By | Multiply Animal Dose By | ||
| Human | 37 | — | — |
| Child (20 kg)b | 25 | — | — |
| Mouse | 3 | 12.3 | 0.08 |
| Hamster | 5 | 7.4 | 0.13 |
| Rat | 6 | 6.2 | 0.16 |
| Ferret | 7 | 5.3 | 0.19 |
| Guinea pig | 8 | 4.6 | 0.22 |
| Rabbit | 12 | 3.1 | 0.32 |
| Dog | 20 | 1.8 | 0.54 |
| Primates: | |||
| Monkeysc | 12 | 3.1 | 0.32 |
| Mannoset | 6 | 6.2 | 0.16 |
| Squirrel monkey | 7 | 5.3 | 0.19 |
| Baboon | 20 | 1.8 | 0.54 |
| Micro-pig | 27 | 1.4 | 0.73 |
| Mini-pig | 35 | 1.1 | 0.95 |
a Составляет 60 кг веса человека. Для неперечисленных видов или для весов за пределами стандартных диапазонов HED может быть вычислен по формуле: HED=доза для животных в мг/кгх(вес животного в кг/вес человека в кг)0,33.
b Значение km приведено только для справки, поскольку здоровые дети (детеныши) редко становятся добровольцами в исследованиях фазы 1.
c Например, яванский макак, резус и культурвал.
В одном варианте реализации биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет от по меньшей мере 50% до по меньшей мере 80% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе. В одном варианте реализации биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет от по меньшей мере 60% до по меньшей мере 80% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе. В одном варианте реализации биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет от по меньшей мере 50% до 70% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе. В одном варианте реализации биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет от по меньшей мере 55% до 65% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе. В одном варианте реализации биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет от по меньшей мере 55% до 70% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В некоторых вариантах реализации биодоступность ADAMTS13 после подкожного введения составляет по меньшей мере 40%, или по меньшей мере 45%, или по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 51%, или по меньшей мере 52%, или по меньшей мере 53%, или по меньшей мере 54%, или по меньшей мере 55%, или по меньшей мере 56%, или по меньшей мере 57%, или по меньшей мере 58%, или по меньшей мере 59%, или по меньшей мере 60%, или по меньшей мере 61%, или по меньшей мере 62%, или по меньшей мере 63%, или по меньшей мере 64%, или по меньшей мере 65%, или по меньшей мере 66%, или по меньшей мере 67%, или по меньшей мере 68%, или по меньшей мере 69%, или по меньшей мере 70%, или по меньшей мере 71%, или по меньшей мере 72%, или по меньшей мере 73%, или по меньшей мере 74%, или по меньшей мере 75%, или по меньшей мере 7 6%, или по меньшей мере 77%, или по меньшей мере 78%, или по меньшей мере 79%, или по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 81%, или по меньшей мере 82%, или по меньшей мере 83%, или по меньшей мере 84%, или по меньшей мере 85% по сравнению с внутривенным введением, нормированным по аналогичной дозе.
В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13 вводят путем подкожного введения в виде разовой болюсной инъекции. В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13 вводят путем подкожного введения раз в месяц. В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13 вводят путем подкожного введения раз в две недели. В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13 вводят путем подкожного введения раз в неделю. В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13 вводят путем подкожного введения два раза в неделю. В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13 вводят
- 11 045023 путем подкожного введения раз в день. В некоторых вариантах реализации состав AD AMTS 13 вводят путем подкожного введения раз в 12 ч. В некоторых вариантах реализации состав ADAMTS13 вводят путем подкожного введения раз в 8 ч. В некоторых вариантах реализации состав AD AMTS 13 вводят путем подкожного введения раз в шесть часов. В некоторых вариантах реализации состав AD AMTS 13 вводят путем подкожного введения раз в четыре часа. В некоторых вариантах реализации состав AD AMTS 13 вводят путем подкожного введения раз в два часа.
В одном варианте реализации состав AD AMTS 13 вводят путем подкожного введения при сочетании дозы и частоты, выбранном из вариантов 1-1133 в табл. 2. В общем случае доза и частота AD AMTS 13, вводимой млекопитающему, зависит, среди прочих факторов, от заболевания или состояния, подлежащего лечению, вида млекопитающего, возраста млекопитающего и общего состояния здоровья млекопитающего.
Таблица 2
Полезные комбинации дозировки и частоты ADAMTS13 для подкожного введения
| Доза (ЕдРУ73/ кг массы тела) | Раз в месяц | Два раза в месяц | Три раза в месяц | Раз в неделю | Два раза в неделю | Через день | Раз в день | Два раза в день | Три раза в день | Четыр е раза в день | Шесть раз в день |
| Вар. 1 | Вар. 104 | Вар. 207 | Вар. 310 | Вар. 413 | Вар. 516 | Вар. 619 | Вар. 722 | Вар. 825 | Вар. 928 | Вар. 1031 | |
| Вар. 2 | Вар. 105 | Вар. 208 | Вар. 311 | Вар. 414 | Вар. 517 | Вар. 620 | Вар. 723 | Вар. 826 | Вар. 929 | Вар. 1032 | |
| Вар. 3 | Вар. 106 | Вар. 209 | Вар. 312 | Вар. 415 | Вар. 518 | Вар. 621 | Вар. 724 | Вар. 827 | Вар. 930 | Вар. 1033 | |
| Вар. 4 | Вар. 107 | Вар. 210 | Вар. 313 | Вар. 416 | Вар. 519 | Вар. 622 | Вар. 725 | Вар. 828 | Вар. 931 | Вар. 1034 | |
| Вар. 5 | Вар. 108 | Вар. 211 | Вар. 314 | Вар. 417 | Вар. 520 | Вар. 623 | Вар. 726 | Вар. 829 | Вар. 932 | Вар. 1035 | |
| Вар. 6 | Вар. 109 | Вар. 212 | Вар. 315 | Вар. 418 | Вар. 521 | Вар. 624 | Вар. 727 | Вар. 830 | Вар. 933 | Вар. 1036 |
- 12045023
| Bap. 7 | Bap. 110 | Bap. 213 | Bap. 316 | Bap. 419 | Bap. 522 | Bap. 625 | Bap. 728 | Bap. 831 | Bap. 934 | Bap. 1037 | |
| Bap. 8 | Bap. Ill | Bap. 214 | Bap. 317 | Bap. 420 | Bap. 523 | Bap. 626 | Bap. 729 | Bap. 832 | Bap. 935 | Bap. 1038 | |
| Bap. 9 | Bap. 112 | Bap. 215 | Bap. 318 | Bap. 421 | Bap. 524 | Bap. 627 | Bap. 730 | Bap. 833 | Bap. 936 | Bap. 1039 | |
| Bap. 10 | Bap. 113 | Bap. 216 | Bap. 319 | Bap. 422 | Bap. 525 | Bap. 628 | Bap. 731 | Bap. 834 | Bap. 937 | Bap. 1040 | |
| Bap. 11 | Bap. 114 | Bap. 217 | Bap. 320 | Bap. 423 | Bap. 526 | Bap. 629 | Bap. 732 | Bap. 835 | Bap. 938 | Bap. 1041 | |
| Bap. 12 | Bap. 115 | Bap. 218 | Bap. 321 | Bap. 424 | Bap. 527 | Bap. 630 | Bap. 733 | Bap. 836 | Bap. 939 | Bap. 1042 | |
| Bap. 13 | Bap. 116 | Bap. 219 | Bap. 322 | Bap. 425 | Bap. 528 | Bap. 631 | Bap. 734 | Bap. 837 | Bap. 940 | Bap. 1043 | |
| Bap. 14 | Bap. 117 | Bap. 220 | Bap. 323 | Bap. 426 | Bap. 529 | Bap. 632 | Bap. 735 | Bap. 838 | Bap. 941 | Bap. 1044 | |
| Bap. 15 | Bap. 118 | Bap. 221 | Bap. 324 | Bap. 427 | Bap. 530 | Bap. 633 | Bap. 736 | Bap. 839 | Bap. 942 | Bap. 1045 | |
| Bap. 16 | Bap. 119 | Bap. 222 | Bap. 325 | Bap. 428 | Bap. 531 | Bap. 634 | Bap. 737 | Bap. 840 | Bap. 943 | Bap. 1046 | |
| Bap. 17 | Bap. 120 | Bap. 223 | Bap. 326 | Bap. 429 | Bap. 532 | Bap. 635 | Bap. 738 | Bap. 841 | Bap. 944 | Bap. 1047 | |
| Bap. 18 | Bap. 121 | Bap. 224 | Bap. 327 | Bap. 430 | Bap. 533 | Bap. 636 | Bap. 739 | Bap. 842 | Bap. 945 | Bap. 1048 | |
| Bap. 19 | Bap. 122 | Bap. 225 | Bap. 328 | Bap. 431 | Bap. 534 | Bap. 637 | Bap. 740 | Bap. 843 | Bap. 946 | Bap. 1049 | |
| Bap. 20 | Bap. 123 | Bap. 226 | Bap. 329 | Bap. 432 | Bap. 535 | Bap. 638 | Bap. 741 | Bap. 844 | Bap. 947 | Bap. 1050 | |
| Bap. 21 | Bap. 124 | Bap. 227 | Bap. 330 | Bap. 433 | Bap. 536 | Bap. 639 | Bap. 742 | Bap. 845 | Bap. 948 | Bap. 1051 | |
| Bap. 22 | Bap. 125 | Bap. 228 | Bap. 331 | Bap. 434 | Bap. 537 | Bap. 640 | Bap. 743 | Bap. 846 | Bap. 949 | Bap. 1052 | |
| Bap. 23 | Bap. 126 | Bap. 229 | Bap. 332 | Bap. 435 | Bap. 538 | Bap. 641 | Bap. 744 | Bap. 847 | Bap. 950 | Bap. 1053 | |
| Bap. 24 | Bap. 127 | Bap. 230 | Bap. 333 | Bap. 436 | Bap. 539 | Bap. 642 | Bap. 745 | Bap. 848 | Bap. 951 | Bap. 1054 |
- 13 045023
| Bap. 25 | Bap. 128 | Bap. 231 | Bap. 334 | Bap. 437 | Bap. 540 | Bap. 643 | Bap. 746 | Bap. 849 | Bap. 952 | Bap. 1055 | |
| Bap. 26 | Bap. 129 | Bap. 232 | Bap. 335 | Bap. 438 | Bap. 541 | Bap. 644 | Bap. 747 | Bap. 850 | Bap. 953 | Bap. 1056 | |
| Bap. 27 | Bap. 130 | Bap. 233 | Bap. 336 | Bap. 439 | Bap. 542 | Bap. 645 | Bap. 748 | Bap. 851 | Bap. 954 | Bap. 1057 | |
| Bap. 28 | Bap. 131 | Bap. 234 | Bap. 337 | Bap. 440 | Bap. 543 | Bap. 646 | Bap. 749 | Bap. 852 | Bap. 955 | Bap. 1058 | |
| Bap. 29 | Bap. 132 | Bap. 235 | Bap. 338 | Bap. 441 | Bap.54 4 | Bap. 647 | Bap. 750 | Bap. 853 | Bap. 956 | Bap. 1059 | |
| Bap. 30 | Bap. 133 | Bap. 236 | Bap. 339 | Bap. 442 | Bap. 545 | Bap. 648 | Bap. 751 | Bap. 854 | Bap. 957 | Bap. 1060 | |
| Bap. 31 | Bap. 134 | Bap. 237 | Bap. 340 | Bap. 443 | Bap. 546 | Bap. 649 | Bap. 752 | Bap. 855 | Bap. 958 | Bap. 1061 | |
| Bap. 32 | Bap. 135 | Bap. 238 | Bap. 341 | Bap. 444 | Bap. 547 | Bap. 650 | Bap. 753 | Bap. 856 | Bap. 959 | Bap. 1062 | |
| Bap. 33 | Bap. 136 | Bap. 239 | Bap. 342 | Bap. 445 | Bap. 548 | Bap. 651 | Bap. 754 | Bap. 857 | Bap. 960 | Bap. 1063 | |
| Bap. 34 | Bap. 137 | Bap. 240 | Bap. 343 | Bap. 446 | Bap. 549 | Bap. 652 | Bap. 755 | Bap. 858 | Bap. 961 | Bap. 1064 | |
| Bap. 35 | Bap. 138 | Bap. 241 | Bap. 344 | Bap. 447 | Bap. 550 | Bap. 653 | Bap. 756 | Bap. 859 | Bap. 962 | Bap. 1065 | |
| Bap. 36 | Bap. 139 | Bap. 242 | Bap. 345 | Bap. 448 | Bap. 551 | Bap. 654 | Bap. 757 | Bap. 860 | Bap. 963 | Bap. 1066 | |
| Bap. 37. | Bap. 140 | Bap. 243 | Bap. 346 | Bap. 449 | Bap. 552 | Bap. 655 | Bap. 758 | Bap. 861 | Bap. 964 | Bap. 1067 | |
| Bap. 38 | Bap. 141 | Bap. 244 | Bap. 347 | Bap. 450 | Bap. 553 | Bap. 656 | Bap. 759 | Bap. 862 | Bap. 965 | Bap. 1068 | |
| Bap. 39 | Bap. 142 | Bap. 245 | Bap. 348 | Bap. 451 | Bap. 554 | Bap. 657 | Bap. 760 | Bap. 863 | Bap. 966 | Bap. 1069 | |
| Bap. 40 | Bap. 143 | Bap. 246 | Bap. 349 | Bap. 452 | Bap. 555 | Bap. 658 | Bap. 761 | Bap. 864 | Bap. 967 | Bap. 1070 | |
| Bap. 41 | Bap. 144 | Bap. 247 | Bap. 350 | Bap. 453 | Bap. 556 | Bap. 659 | Bap. 762 | Bap. 865 | Bap. 968 | Bap. 1071 | |
| Bap. 42 | Bap. 145 | Bap. 248 | Bap. 351 | Bap. 454 | Bap. 557 | Bap. 660 | Bap. 763 | Bap. 866 | Bap. 969 | Bap. 1072 |
- 14 045023
| Bap. 43 | Bap. 146 | Bap. 249 | Bap. 352 | Bap. 455 | Bap. 558 | Bap. 661 | Bap. 764 | Bap. 867 | Bap. 970 | Bap. 1073 | |
| Bap. 44 | Bap. 147 | Bap. 250 | Bap. 353 | Bap. 456 | Bap. 559 | Bap. 662 | Bap. 765 | Bap. 868 | Bap. 971 | Bap. 1074 | |
| Bap. 45 | Bap. 148 | Bap. 251 | Bap. 354 | Bap. 457 | Bap. 560 | Bap. 663 | Bap. 766 | Bap. 869 | Bap. 972 | Bap. 1075 | |
| Bap. 46 | Bap. 149 | Bap. 252 | Bap. 355 | Bap. 458 | Bap. 561 | Bap. 664 | Bap. 767 | Bap. 870 | Bap. 973 | Bap. 1076 | |
| Bap. 47 | Bap. 150 | Bap. 253 | Bap. 356 | Bap. 459 | Bap. 562 | Bap. 665 | Bap. 768 | Bap. 871 | Bap. 974 | Bap. 1077 | |
| Bap. 48 | Bap. 151 | Bap. 254 | Bap. 357 | Bap. 460 | Bap. 563 | Bap. 666 | Bap. 769 | Bap. 872 | Bap. 975 | Bap. 1078 | |
| Bap. 49 | Bap. 152 | Bap. 255 | Bap. 358 | Bap. 461 | Bap. 564 | Bap. 667 | Bap. 770 | Bap. 873 | Bap. 976 | Bap. 1079 | |
| Bap. 50 | Bap. 153 | Bap. 256 | Bap. 359 | Bap. 462 | Bap. 565 | Bap. 668 | Bap. 771 | Bap. 874 | Bap. 977 | Bap. 1080 | |
| Bap. 51 | Bap. 154 | Bap. 257 | Bap. 360 | Bap. 463 | Bap. 566 | Bap. 669 | Bap. 772 | Bap. 875 | Bap. 978 | Bap. 1081 | |
| Bap. 52 | Bap. 155 | Bap. 258 | Bap. 361 | Bap. 464 | Bap. 567 | Bap. 670 | Bap. 773 | Bap. 876 | Bap. 979 | Bap. 1082 | |
| Bap. 53 | Bap. 156 | Bap. 259 | Bap. 362 | Bap. 465 | Bap. 568 | Bap. 671 | Bap. 774 | Bap. 877 | Bap. 980 | Bap. 1083 | |
| Bap. 54 | Bap. 157 | Bap. 260 | Bap. 363 | Bap. 466 | Bap. 569 | Bap. 672 | Bap. 775 | Bap. 878 | Bap. 981 | Bap. 1084 | |
| Bap. 55 | Bap. 158 | Bap. 261 | Bap. 364 | Bap. 467 | Bap. 570 | Bap. 673 | Bap. 776 | Bap. 879 | Bap. 982 | Bap. 1085 | |
| Bap. 56 | Bap. 159 | Bap. 262 | Bap. 365 | Bap. 468 | Bap. 571 | Bap. 674 | Bap. 777 | Bap. 880 | Bap. 983 | Bap. 1086 | |
| Bap. 57 | Bap. 160 | Bap. 263 | Bap. 366 | Bap. 469 | Bap. 572 | Bap. 675 | Bap. 778 | Bap. 881 | Bap. 984 | Bap. 1087 | |
| Bap. 58 | Bap. 161 | Bap. 264 | Bap. 367 | Bap. 470 | Bap. 573 | Bap. 676 | Bap. 779 | Bap. 882 | Bap. 985 | Bap. 1088 | |
| Bap. 59 | Bap. 162 | Bap. 265 | Bap. 368 | Bap. 471 | Bap. 574 | Bap. 677 | Bap. 780 | Bap. 883 | Bap. 986 | Bap. 1089 | |
| Bap. 60 | Bap. 163 | Bap. 266 | Bap. 369 | Bap. 472 | Bap. 575 | Bap. 678 | Bap. 781 | Bap. 884 | Bap. 987 | Bap. 1090 |
- 15 045023
| Bap. 61 | Bap. 164 | Bap. 267 | Bap. 370 | Bap. 473 | Bap. 576 | Bap. 679 | Bap. 782 | Bap. 885 | Bap. 988 | Bap. 1091 | |
| Bap. 62 | Bap. 165 | Bap. 268 | Bap. 371 | Bap. 474 | Bap. 577 | Bap. 680 | Bap. 783 | Bap. 886 | Bap. 989 | Bap. 1092 | |
| Bap. 63 | Bap. 166 | Bap. 269 | Bap. 372 | Bap. 475 | Bap. 578 | Bap. 681 | Bap. 784 | Bap. 887 | Bap. 990 | Bap. 1093 | |
| Bap. 64 | Bap. 167 | Bap. 270 | Bap. 373 | Bap. 476 | Bap. 579 | Bap. 682 | Bap. 785 | Bap. 888 | Bap. 991 | Bap. 1094 | |
| Bap. 65 | Bap. 168 | Bap. 271 | Bap. 374 | Bap. 477 | Bap. 580 | Bap. 683 | Bap. 786 | Bap. 889 | Bap. 992 | Bap. 1095 | |
| Bap. 66 | Bap. 169 | Bap. 272 | Bap. 375 | Bap. 478 | Bap. 581 | Bap. 684 | Bap. 787 | Bap. 890 | Bap. 993 | Bap. 1096 | |
| Bap. 67 | Bap. 170 | Bap. 273 | Bap. 376 | Bap. 479 | Bap. 582 | Bap. 685 | Bap. 788 | Bap. 891 | Bap. 994 | Bap. 1097 | |
| Bap. 68 | Bap. 171 | Bap. 274 | Bap. 377 | Bap. 480 | Bap. 583 | Bap. 686 | Bap. 789 | Bap. 892 | Bap. 995 | Bap. 1098 | |
| Bap. 69 | Bap. 172 | Bap. 275 | Bap. 378 | Bap. 481 | Bap. 584 | Bap. 687 | Bap. 790 | Bap. 893 | Bap. 996 | Bap. 1099 | |
| Bap. 70 | Bap. 173 | Bap. 276 | Bap. 379 | Bap. 482 | Bap. 585 | Bap. 688 | Bap. 791 | Bap. 894 | Bap. 997 | Bap. 1100 | |
| Bap. 71 | Bap. 174 | Bap. 277 | Bap. 380 | Bap. 483 | Bap. 586 | Bap. 689 | Bap. 792 | Bap. 895 | Bap. 998 | Bap. 1101 | |
| Bap. 72 | Bap. 175 | Bap. 278 | Bap. 381 | Bap. 484 | Bap. 587 | Bap. 690 | Bap. 793 | Bap. 896 | Bap. 999 | Bap. 1102 | |
| Bap. 73 | Bap. 176 | Bap. 279 | Bap. 382 | Bap. 485 | Bap. 588 | Bap. 691 | Bap. 794 | Bap. 897 | Bap. 1000 | Bap. 1103 | |
| Bap. 74 | Bap. 177 | Bap. 280 | Bap. 383 | Bap. 486 | Bap. 589 | Bap. 692 | Bap. 795 | Bap. 898 | Bap. 1001 | Bap. 1104 | |
| Bap. 75 | Bap. 178 | Bap. 281 | Bap. 384 | Bap. 487 | Bap. 590 | Bap. 693 | Bap. 796 | Bap. 899 | Bap. 1002 | Bap. 1105 | |
| Bap. 76 | Bap. 179 | Bap. 282 | Bap. 385 | Bap. 488 | Bap. 591 | Bap. 694 | Bap. 797 | Bap. 900 | Bap. 1003 | Bap. 1106 | |
| Bap. 77 | Bap. 180 | Bap. 283 | Bap. 386 | Bap. 489 | Bap. 592 | Bap. 695 | Bap. 798 | Bap. 901 | Bap. 1004 | Bap. 1107 | |
| Bap. 78 | Bap. 181 | Bap. 284 | Bap. 387 | Bap. 490 | Bap. 593 | Bap. 696 | Bap. 799 | Bap. 902 | Bap. 1005 | Bap. 1108 |
- 16 045023
| Bap. 79 | Bap. 182 | Bap. 285 | Bap. 388 | Bap. 491 | Bap. 594 | Bap. 697 | Bap. 800 | Bap. 903 | Bap. 1006 | Bap. 1109 | |
| Bap. 80 | Bap. 183 | Bap. 286 | Bap. 389 | Bap. 492 | Bap. 595 | Bap. 698 | Bap. 801 | Bap. 904 | Bap. 1007 | Bap. 1110 | |
| Bap. 81 | Bap. 184 | Bap. 287 | Bap. 390 | Bap. 493 | Bap. 596 | Bap. 699 | Bap. 802 | Bap. 905 | Bap. 1008 | Bap. 1111 | |
| Bap. 82 | Bap. 185 | Bap. 288 | Bap. 391 | Bap. 494 | Bap. 597 | Bap. 700 | Bap. 803 | Bap. 906 | Bap. 1009 | Bap. 1112 | |
| Bap. 83 | Bap. 186 | Bap. 289 | Bap. 392 | Bap. 495 | Bap. 598 | Bap. 701 | Bap. 804 | Bap. 907 | Bap. 1010 | Bap. 1113 | |
| Bap. 84 | Bap. 187 | Bap. 290 | Bap. 393 | Bap. 496 | Bap. 599 | Bap. 702 | Bap. 805 | Bap. 908 | Bap. 1011 | Bap. 1114 | |
| Bap. 85 | Bap. 188 | Bap. 291 | Bap. 394 | Bap. 497 | Bap. 600 | Bap. 703 | Bap. 806 | Bap. 909 | Bap. 1012 | Bap. 1115 | |
| Bap. 86 | Bap. 189 | Bap. 292 | Bap. 395 | Bap. 498 | Bap. 601 | Bap. 704 | Bap. 807 | Bap. 910 | Bap. 1013 | Bap. 1116 | |
| Bap. 87 | Bap. 190 | Bap. 293 | Bap. 396 | Bap. 499 | Bap. 602 | Bap. 705 | Bap. 808 | Bap. 911 | Bap. 1014 | Bap. 1117 | |
| Bap. 88 | Bap. 191 | Bap. 294 | Bap. 397 | Bap. 500 | Bap. 603 | Bap. 706 | Bap. 809 | Bap. 912 | Bap. 1015 | Bap. 1118 | |
| Bap. 89 | Bap. 192 | Bap. 295 | Bap. 398 | Bap. 501 | Bap. 604 | Bap. 707 | Bap. 810 | Bap. 913 | Bap. 1016 | Bap. 1119 | |
| Bap. 90 | Bap. 193 | Bap. 296 | Bap. 399 | Bap. 502 | Bap. 605 | Bap. 708 | Bap. 811 | Bap. 914 | Bap. 1017 | Bap. 1120 | |
| Bap. 91 | Bap. 194 | Bap. 297 | Bap. 400 | Bap. 503 | Bap. 606 | Bap. 709 | Bap. 812 | Bap. 915 | Bap. 1018 | Bap. 1121 | |
| Bap. 92 | Bap. 195 | Bap. 298 | Bap. 401 | Bap. 504 | Bap. 607 | Bap. 710 | Bap. 813 | Bap. 916 | Bap. 1019 | Bap. 1122 | |
| Bap. 93 | Bap. 196 | Bap. 299 | Bap. 402 | Bap. 505 | Bap. 608 | Bap. 711 | Bap. 814 | Bap. 917 | Bap. 1020 | Bap. 1123 | |
| Bap. 94 | Bap. 197 | Bap. 300 | Bap. 403 | Bap. 506 | Bap. 609 | Bap. 712 | Bap. 815 | Bap. 918 | Bap. 1021 | Bap. 1124 | |
| Bap. 95 | Bap. 198 | Bap. 301 | Bap. 404 | Bap. 507 | Bap. 610 | Bap. 713 | Bap. 816 | Bap. 919 | Bap. 1022 | Bap. 1125 | |
| Bap. 96 | Bap. 199 | Bap. 302 | Bap. 405 | Bap. 508 | Bap. 611 | Bap. 714 | Bap. 817 | Bap. 920 | Bap. 1023 | Bap. 1126 |
- 17045023
| Вар. 97 | Вар. 200 | Вар. 303 | Вар. 406 | Вар. 509 | Вар. 612 | Вар. 715 | Вар. 818 | Вар. 921 | Вар. 1024 | Вар. 1127 | |
| Вар. 98 | Вар. 201 | Вар. 304 | Вар. 407 | Вар. 510 | Вар. 613 | Вар. 716 | Вар. 819 | Вар. 922 | Вар. 1025 | Вар. 1128 | |
| Вар. 99 | Вар. 202 | Вар. 305 | Вар. 408 | Вар. 511 | Вар. 614 | Вар. 717 | Вар. 820 | Вар. 923 | Вар. 1026 | Вар. 1129 | |
| Вар. 100 | Вар. 203 | Вар. 306 | Вар. 409 | Вар. 512 | Вар. 615 | Вар. 718 | Вар. 821 | Вар. 924 | Вар. 1027 | Вар. ИЗО | |
| Вар. 101 | Вар. 204 | Вар. 307 | Вар. 410 | Вар. 513 | Вар. 616 | Вар. 719 | Вар. 822 | Вар. 925 | Вар. 1028 | Вар. 1131 | |
| Вар. 102 | Вар. 205 | Вар. 308 | Вар. 411 | Вар. 514 | Вар. 617 | Вар. 720 | Вар. 823 | Вар. 926 | Вар. 1029 | Вар. 1132 | |
| Вар. 103 | Вар. 206 | Вар. 309 | Вар. 412 | Вар. 515 | Вар. 618 | Вар. 721 | Вар. 824 | Вар. 927 | Вар. 1030 | Вар. 1133 |
В некоторых вариантах реализации подкожно вводят приблизительно 120-300% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 120% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 130% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 140% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 150% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 160% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 170% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 180% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 190% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм.
В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 200% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 210% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 220% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 230% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 240% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 250% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 260% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 270% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 280% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного пока- 18 045023 зания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 290% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм. В конкретном варианте реализации подкожно вводят приблизительно 300% от количества стандартной внутривенной дозы состава
ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм.
В некоторых вариантах реализации подкожно вводят приблизительно 120%, приблизительно 122%, приблизительно 125%, приблизительно 127%, приблизительно 130%, приблизительно 132%, приблизительно 135%, приблизительно 137%, приблизительно 140%, приблизительно 142%, приблизительно 145%, приблизительно 147%, приблизительно 150%, приблизительно 152%, приблизительно 155%, приблизительно 157%, приблизительно 160%, приблизительно 162%, приблизительно 165%, приблизительно 167%, приблизительно 170%, приблизительно 172%, приблизительно 175%, приблизительно 177%, приблизительно 180%, приблизительно 182%, приблизительно 185%, приблизительно 187%, приблизительно 190%, приблизительно 192%, приблизительно 195%, приблизительно 97%, приблизительно 200%, приблизительно 202%, приблизительно 205%, приблизительно 207%, приблизительно 210%, приблизительно 212%, приблизительно 215%, приблизительно 217%, приблизительно 220%, приблизительно 222%, приблизительно 225%, приблизительно 227%, приблизительно 230%, приблизительно 232%, приблизительно 235%, приблизительно 237%, приблизительно 240%, приблизительно 242%, приблизительно 245%, приблизительно 247%, приблизительно 250%, приблизительно 252%, приблизительно 255%, приблизительно 257%, приблизительно 260%, приблизительно 262%, приблизительно 265%, приблизительно 267%, приблизительно 270%, приблизительно 272%, приблизительно 275%, приблизительно 277%, приблизительно 280%, приблизительно 282%, приблизительно 285%, приблизительно 287%, приблизительно 290%, приблизительно 292%, приблизительно 295%, приблизительно 297% или приблизительно 300% от количества стандартной внутривенной дозы состава ADAMTS13 для конкретного показания, измеренного в единицах активности на килограмм.
В одном варианте реализации состав ADAMTS13 вводят путем подкожного введения для уменьшения воспаления, вызванного расстройством свертывания (например, инфарктом), тем самым предотвращая или уменьшая повреждение ткани (например, повреждение головного мозга) и/или для уменьшения реперфузионного повреждения за счет предотвращения инфильтрации и повреждающего действия лейкоцитов. В одном варианте реализации состав ADAMTS13 вводят путем подкожного введения для защиты от вторичного повреждения ткани в области инфаркта (например, ткани головного мозга и ткани миокарда), вызванного реперфузией.
Наследственная ТТП
В одном варианте реализации состав ADAMTS13, описанный в настоящем документе, применяют для лечения и профилактики наследственной ТТП. Наследственная ТТП обусловлена генетическими мутациями гена ADAMTS13. Наследственная ТТП может приводить к неврологическим проявлениям (например, изменению психического состояния, инсульту, судорогам, гемиплегии, парестезии, нарушениям зрения и афазии), усталости и тяжелому кровотечению. При отсутствии лечения приобретенная ТТП может привести к смерти или продолжительному физиологическому нарушению. Кроме того, поскольку наследственная ТТП обусловлена генетической мутацией, требуется пожизненное лечение и соблюдение пациентом режима лечения. Хотя внутривенная доставка составов ADAMTS13 эффективна при лечении наследственной ТТП, внутривенное введение лекарств вызывает сложности у пациентов (особенно у детей с наследственной ТТП) и снижает приверженность пациента лечению. Соответственно, желательно разработать состав ADAMTS13 для подкожного введения и способ подкожной доставки ADAMTS13.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения наследственной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 4000 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV7з/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения наследственной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 2000 единиц активности FRETSVWF7 3 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 2000 ЕдFV73/кг
- 19 045023
ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕДFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 часа. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения наследственной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 1000 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения наследственной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 500 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения наследственной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 200 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения наследственной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 100 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения наследственной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где тера
- 20 045023 певтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 40 до 200 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 40 ЕдFV73 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 40 до 200 Ед^73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения наследственной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 и частота приема выбраны из вариантов 1-1133 в табл. 2. В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком.
Приобретенная ТТП
В специфических вариантах реализации состав ADAMTS13, описанный в настоящем документе, применяют для лечения и профилактики приобретенной ТТП. При приобретенной ТТР пациенты характеризуются низкой активностью ADAMTS13 в связи с образованием аутоиммунных антител против ADAMTS13. ADAMTS13 в составе иммунокомплексов инактивируется, нейтрализуется и/или выводится из кровотока и плазмы пациента. Пониженная активность ADAMTS13 приводит к накоплению крупных нерасщепленных мультимеров ФВ, которые могут самопроизвольно присоединяться к тромбоцитам и приводят к образованию тромбов с высоким содержанием тромбоцитов и ФВ в микроциркуляторном русле. Как и наследственная ТТП, приобретенная ТТП также может приводить к неврологическим проявлениям (например, изменению психического состояния, инсульту, судорогам, гемиплегии, парестезии, нарушениям зрения и афазии), усталости и тяжелому кровотечению. При отсутствии лечения приобретенная ТТП может привести к смерти или продолжительному физиологическому нарушению. Соответственно, для предотвращения необратимых повреждений и возможного фатального исхода необходимо соблюдение пациентом режима приема ADAMTS13. Таким образом, желательно разработать состав ADAMTS13 для подкожного введения и способ подкожной доставки ADAMTS13 для уменьшения сложностей и повышения приверженности пациента лечению, как описано выше.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения приобретенной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 4000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/kг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения приобретенной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 2000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/kг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/kг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения приобретенной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 1000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/kг). В конкретном варианте реализации млекопитающее
- 21 045023 является человеком. В одном варианте реализации от 20 Ед^73 до 1000 Ед^73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения приобретенной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 500 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (EдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 EдFV73 до 500 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 500 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 500 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 500 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 500 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 500 EgFV7з/kг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 500 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения приобретенной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 200 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (EgFV7з/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 EдFV73 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения приобретенной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 100 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (EgFV7з/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 EдFV73 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения приобретенной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 40 до 200 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (EgFV7з/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 40 EдFV73 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения приобретенной ТТП у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффектив- 22 045023 ного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 и частота приема выбраны из вариантов 1-1133 в табл. 2. В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком.
Инфаркт миокарда и реперфузионное повреждение
В специфических вариантах реализации состав ADAMTS13, описанный в настоящем документе, применяют для лечения и профилактики инфаркта миокарда. В специфических вариантах реализации состав ADAMTS13, описанный в настоящем документе, применяют для лечения и профилактики ишемического реперфузионного повреждения. Реперфузия представляет собой восстановление кровоснабжения тканей, подвергшихся ишемии за счет уменьшения кровоснабжения. Реперфузия представляет собой процедуру для лечения инфаркта (например, инфаркта миокарда и церебрального инфаркта) или другой ишемии, обеспечивающую восстановление жизнеспособной ишемической ткани, тем самым ограничивая дальнейший некроз. Тем не менее, реперфузия сама по себе может привести к дальнейшему повреждению ишемической ткани, вызывая реперфузионное повреждение. Например, острый инфаркт миокарда (AMI) обусловлен тромботической окклюзией коронарной артерии. В дополнение к непосредственному повреждению, которое происходит во время потери кровотока, ишемическое/реперфузионное повреждение включает повреждение ткани, возникающее после восстановления кровотока за счет реперфузии.
Кроме того, сообщалось, что ADAMTS13 оказывает противовоспалительное действие, которое предотвращает или снижает вторичное повреждение во время ишемической реперфузии. De Meyer et al. (Protective anti-inflammatory effect of ADAMTS13 on myocardial ischemia/reperfusion injury in mice, Blood, 2012, 120(26):5217-5223). Как описано De Meyer et al., ФВ и ADAMTS13 участвуют в адгезии тромбоцитов и тромбообразовании, поскольку ADAMTS13 расщепляет наиболее тромбогенные мультимеры ФВ на небольшие и менее гемостатически активные фрагменты ФВ. De Meyer et al. также описывают роль ADAMTS в подавлении воспалительных реакций. Кроме того, показано, что ADAMTS13 может снижать тромбоз и воспаление (например, атеросклероз). Chauhan et al. (ADAMTS13: a new link between thrombosis and inflammation, J Exp Med., 2008, 205:2065-2074); Chauhan et al. (Systemic antithrombotic effects of ADAMTS13, J Exp Med., 2006, 203:767-776; Gandhi et al. (ADAMTS13 reduces vascular inflammation and the development of early atherosclerosis in mice, Blood, 2012, 119 (10):2385-2391. De Meyer et al. предполагают, что ADAMTS13 предотвращает избыточный ФВ-опосредованный рекрутинг тромбоцитов и лейкоцитов в ишемизированном миокарде путем расщепления ФВ. На основании этой гипотезы De Meyer et al. показали, что инфильтрация миокарда нейтрофилами у животных с индуцированным инфарктом миокарда была в девять раз ниже при обработке животных ADAMTS13. Соответственно, De Meyer et al. показали, что ADAMTS13 снижает воспалительные реакции в ишемизированном миокарде. Это снижение воспаления также уменьшает реперфузионное повреждение, предотвращая инфильтрацию лейкоцитов и повреждение, вызываемое ими. Таким образом, желательно подкожно вводить составы ADAMTS13 пациентам с целью избежать воспаления, приводящего к повреждению тканей во время инфаркта (например, инфаркта миокарда и церебрального инфаркта) и реперфузии, поскольку подкожное введение осуществляется легче и быстрее, чем введение внутривенных композиций, которые, как правило, вводит медицинский работник.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию для лечения инфаркта и/или реперфузионного повреждения вводят непосредственно после обнаружения инфаркта миокарда, например, в течение 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 35 мин, 40 мин, 45 мин, 50 мин, 55 мин, 60 мин, 90 мин, 110 мин, 120 мин, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч, 24 ч, 25 ч и более, или любой их комбинации. Соответственно, важно иметь фармацевтическую композицию, которую можно быстро и легко вводить.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения инфаркта миокарда у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 4000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV7з/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения инфаркта миокарда у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффектив- 23 045023 ного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 2000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/kг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 Ед^73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения инфаркта миокарда у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 1000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/kг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения инфаркта миокарда у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 500 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения инфаркта миокарда у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 200 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения инфаркта миокарда у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 100 единиц активности FRETS-VWF73 на
- 24 045023 килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 100 ЕдFV7з/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV7з/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения инфаркта миокарда у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 40 до 200 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 40 ЕдFV73 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения инфаркта миокарда у млекопитающего.
Церебральный инфаркт
В одном варианте реализации состав ADAMTS13, описанный в настоящем документе, применяют для лечения и/или профилактики церебрального инфаркта. Церебральный инфаркт, обычно называемый инсультом, происходит при блокировании притока крови к части головного мозга. Церебральный инфаркт может произойти, например, при блокировании тромбом кровеносного сосуда, снабжающего головной мозг кровью. Церебральный инфаркт также может произойти вследствие травмы от удара тупым предметом и механической травмы. Он может быть вызван тромбом в артерии головного мозга (тромботический инсульт) или тромбом из другой части тела, перенесенным в головной мозг (эмболический инсульт). Соответственно, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ улучшения восстановления (или уменьшения повреждения) сенсорной и/или моторной функции у пациента после церебрального инфаркта, включающий этап введения указанному индивиду фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество белка ADAMTS13 или его биологически активного производного, тем самым улучшая восстановление (или уменьшая повреждение) сенсорной и/или моторной функции у индивида после церебрального инфаркта.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию вводят непосредственно после обнаружения церебрального инфаркта, например, в течение 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 35 мин, 40 мин, 45 мин, 50 мин, 55 мин, 60 мин, 90 мин, 110 мин, 120 мин, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч, 24 ч, 25 ч и более, или любой их комбинации. Соответственно, важно иметь фармацевтическую композицию, которую можно быстро и легко вводить.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения церебрального инфаркта у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 4000 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения церебрального ин
- 25 045023 фаркта у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 2000 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 2 0 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения церебрального инфаркта у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 1000 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (Ед^73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕgFV7з/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения церебрального инфаркта у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 500 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения церебрального инфаркта у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 200 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕgFV7з/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения церебрального инфаркта у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где те
- 26 045023 рапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 100 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения церебрального инфаркта у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 40 до 200 единиц активности FRETSVWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 40 ЕдFV73 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения церебрального инфаркта у млекопитающего.
Тромбоз глубоких вен
В одном варианте реализации состав ADAMTS13, описанный в настоящем документе, применяют для лечения и/или профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ). ТГВ представляет собой сгусток крови, образующийся в вене внутри организма. Хотя большинство тромбов глубоких вен возникают в голени или бедре, они могут образовываться во всем теле. ТГВ является особо опасным заболеванием, поскольку тромб может оторваться и перенестись с кровотоком (эмбол), например, в сердце, легкие или головной мозг. Такая эмболия может привести к повреждению органов и к смерти. Соответственно, как описано выше, составы ADAMTS13 можно применять для лечения ТГВ и возникающей за его счет эмболии. Кроме того, поскольку ТГВ может быстро развиваться и вызывать повреждения, важно иметь фармацевтическую композицию, которую можно быстро и легко вводить. Таким образом, желательно разработать состав ADAMTS13 для подкожного введения и способ подкожной доставки ADAMTS13.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию ADAMTS13 вводят непосредственно после обнаружения тромбоза глубоких вен, например, в течение 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 35 мин, 40 мин, 45 мин, 50 мин, 55 мин, 60 мин, 90 мин, 110 мин, 120 мин, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч, 24 ч, 25 ч и более, или любой их комбинации. Соответственно, важно иметь фармацевтическую композицию, которую можно быстро и легко вводить.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения тромбоза глубоких вен у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 4000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения тромбоза глубоких вен у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапев
- 27 045023 тически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 2000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения тромбоза глубоких вен у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 1000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/kг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения тромбоза глубоких вен у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 500 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/kг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/kг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения тромбоза глубоких вен у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 200 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/kг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/kг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения тромбоза глубоких вен у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 100 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/kг). В конкретном варианте реализации млекопитаю
- 28 045023 щее является человеком. В одном варианте реализации от 20 Ед^73 до 100 EgFV7з/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения тромбоза глубоких вен у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 40 до 200 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (EgFV7з/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 40 EдFV73 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 EgFV7з/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения тромбоза глубоких вен у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ профилактического лечения млекопитающего, подвергающегося риску тромбоза глубоких вен, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13, млекопитающему, нуждающемуся в этом, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 4000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (EдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 EдFV73 до 4000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 4000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 4000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 4000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 4000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 4000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 4000 EgFV7з/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ профилактического лечения млекопитающего, подвергающегося риску тромбоза глубоких вен, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13, млекопитающему, нуждающемуся в этом, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 2000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (EдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 EдFV73 до 2000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 2000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 2000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 2000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 2000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 2000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 2000 EgFV7з/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ профилактического лечения млекопитающего, подвергающегося риску тромбоза глубоких вен, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13, млекопитающему, нуждающемуся в этом, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 1000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (EдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 EдFV73 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 1000 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реа- 29 045023 лизации от 20 до 1000 Ед^73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV7з/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ профилактического лечения млекопитающего, подвергающегося риску тромбоза глубоких вен, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13, млекопитающему, нуждающемуся в этом, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 500 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ профилактического лечения млекопитающего, подвергающегося риску тромбоза глубоких вен, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13, млекопитающему, нуждающемуся в этом, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 200 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ профилактического лечения млекопитающего, подвергающегося риску тромбоза глубоких вен, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13, млекопитающему, нуждающемуся в этом, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 100 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV7з/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ профилактического лечения млекопитающего, подвергающегося риску тромбоза глубоких вен, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13, млекопитающему, нуждающемуся в этом, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 40 до 200 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 40 ЕдFV73 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в месяц. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в месяц. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в неделю. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно два раза в неделю. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV7з/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 48 ч. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 24 ч. В одном варианте реализации от 40 до 200 ЕдFV7з/кг ADAMTS13 вводят приблизительно раз в 12 ч.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ профилактического лечения млекопитающего, подвергающегося риску тромбоза глубоких вен, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13, млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 и частота приема выбраны из вариантов 1-1133 в табл. 2. В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком.
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
В специфических вариантах реализации состав ADAMTS13, описанный в настоящем документе, применяют для лечения и профилактики диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС),
- 30 045023 конкретнее, ДВС, связанного с сепсисом. ДВС представляет собой состояние, при котором в мелких кровеносных сосудах всего организма образуются сгустки крови. Эти сгустки крови могут снижать или блокировать кровоток во всем организме и приводить к повреждению тканей и органов. Сгустки крови в мелких кровеносных сосудах возникают вследствие увеличения активности тромбообразования. Это увеличение активности вызывает избыточную нагрузку на тромбоциты и факторы свертывания, тем самым повышая вероятность серьезных внутренних и внешних кровотечений за счет истощения доступных источников тромбоцитов и факторов свертывания крови. Соответственно, пациенты с ДВС часто страдают от тромбов и расстройств, сопровождающихся тяжелыми кровотечениями.
Некоторые заболевания, например, сепсис, хирургические операции/травмы, рак, осложнения родов/беременности, укусы ядовитых змей (гремучих змей и гадюковых), обморожения и ожоги могут вызвать гиперактивность факторов свертывания и привести к ДВС. ДВС может быть острым (быстро развивающимся в течение нескольких часов или дней) или хроническим (развивающимся в течение нескольких недель или месяцев). Хотя оба типа ДВС требуют лечения, острый ДВС необходимо лечить немедленно для предотвращения избыточного свертывания крови в мелких кровеносных сосудах, которое быстро приводит к тяжелому кровотечению. Соответственно, важно иметь фармацевтическую композицию, которую можно быстро и легко вводить для лечения ДВС, особенно острого ДВС, например, ДВС, связанного с сепсисом. Таким образом, желательно разработать состав ADAMTS13 для подкожного введения и способ подкожной доставки ADAMTS13.
В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию вводят непосредственно после обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания, например, в течение 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 35 мин, 40 мин, 45 мин, 50 мин, 55 мин, 60 мин, 90 мин, 110 мин, 120 мин, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч, 24 ч, 25 ч и более, или любой их комбинации. Соответственно, важно иметь фармацевтическую композицию, которую можно быстро и легко вводить.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 4000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 4000 ЕдFV7з/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV7з/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 4000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 2000 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV7з/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 2000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 1000 еди
- 31 045023 ниц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (Едр^/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 1000 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 500 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 2 0 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 500 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 200 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/kг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 200 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 20 до 100 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (ЕдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 20 ЕдFV73 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/kг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 20 до 100 ЕдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации
- 32 045023 от 20 до 100 EgFV7з/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего.
В одном варианте реализации настоящего описания предложен способ лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей выделенную ADAMTS13 млекопитающему, где терапевтически эффективное количество ADAMTS13 содержит от 40 до 200 единиц активности FRETS-VWF73 на килограмм массы тела млекопитающего (EдFV73/кг). В конкретном варианте реализации млекопитающее является человеком. В одном варианте реализации от 40 EдFV73 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 10 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 30 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 60 мин с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 4 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 EдFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 12 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего. В одном варианте реализации от 40 до 200 EgFV73/кг ADAMTS13 вводят в течение 24 ч с момента обнаружения диссеминированного внутрисосудистого свертывания у млекопитающего.
V. Наборы на основе ADAMTS13
В еще одном аспекте предложены наборы для лечения заболевания или состояния, связанного с дисфункцией ADAMTS13 или ФВ. В одном варианте реализации набор содержит состав rADAMTS13. В некоторых вариантах реализации наборы, предложенные в настоящем документе, могут содержать одну или более доз жидкого или лиофилизированного состава, предлагаемого в настоящем документе. Если наборы содержат лиофилизированный состав rADAMTS13, наборы, как правило, должны также содержать подходящую жидкость для восстановления жидкого состава, например, стерильную воду или фармацевтически приемлемый буфер. В некоторых вариантах реализации набор содержит состав ADAMTS13, расфасованный в шприцы для подкожного введения медицинским работником или для домашнего использования.
В одном варианте реализации предложен набор, содержащий от приблизительно 10 единиц активности FRETS-VWF73 до приблизительно 10000 единиц активности FRETS-VWF73. В других вариантах реализации набор может содержать, например, от приблизительно 20 единиц активности FRETS-VWF73 (EдFV73) до приблизительно 8000 единиц активности FRETS-VWF73 или от приблизительно 30 EдFV73 до приблизительно 6000 EдFV73, или от приблизительно 40 EдFV73 до приблизительно 4000 EдFV73 или от приблизительно 50 EдFV73 до приблизительно 3000 EдFV73, или от приблизительно 75 EдFV73 до приблизительно 2500 EдFV73, или от приблизительно 100 EдFV73 до приблизительно 2000 EдFV73, или от приблизительно 200 EдFV73 до приблизительно 1500 EдFV73, или количество фермента из другого диапазона. В некоторых вариантах реализации набор может содержать приблизительно 10 единиц активности FRETSVWF73 или приблизительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200,
4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900, 5000, 5100, 5200, 5300, 5400, 5500, 5600, 5700, 5800, 5900, 6000,
6100, 6200, 6300, 6400, 6500, 6600, 6700, 6800, 6900, 7000, 7100, 7200, 7300, 7400, 7500, 7600, 7700, 7800,
7900, 8000, 8100, 8200, 8300, 8400, 8500, 8600, 8700, 8800, 8900, 9000, 9100, 9200, 9300, 9400, 9500, 9600,
9700, 9800, 9900, 10000, 11000, 12000, 13000, 14000, 15000, 16000, 17000, 18000, 19000, 20000 или более единиц активности FRETS-VWF73.
В некоторых вариантах реализации набор предназначен для однократного введения или дозы ADAMTS13. В других вариантах реализации набор может содержать несколько доз ADAMTS13 для подкожного введения. В одном варианте реализации набор может содержать состав ADAMTS13, расфасованный в шприцы для подкожного введения медицинским работником или для домашнего использования.
VI. Примеры
Пример 1: Фармакокинетические свойства rADAMTS13 при внутривенном и подкожном введении.
Данное исследование проводили для оценки фармакокинетических свойств рекомбинантной ADAMTS13 у геттингенских карликовых свиней после внутривенного (в/в) или подкожного (п/к) введения. В данном исследовании 4 самцам геттингенских карликовых свиней вводили ADMTS13 в/в (внутривенная группа) и 4 самцам геттингенских карликовых свиней вводили ADMTS13 п/к (подкожная группа).
Самцов геттингенских карликовых свиней перед началом исследования приучали сотрудничать при процедурах исследования. Таким образом, при введении анестетиков или тестовых образцов и отборе образцов крови животных не обездвиживали.
Животных анестезировали для имплантации катетера с использованием смеси Zoletil, состоящей из
- 33 045023
1,11 мг/кг тилетамина, 1,11 мг/кг золазепама, 0,56 мг/кг ксилазина, 0,56 мг/кг кетамина и 0,11 мг/кг буторфанола (в/м). При необходимости для поддержания анестезии применяли изофлюран. Во время хирургической операции животные получали чистый кислород через маску или эндотрахеальную трубку. Яремную область выбривали и дезинфицировали. Центральный катетер вводили в черепную полую вену по Сельдингеру. Перед восстановлением после анестезии для обезболивания вводили 4 мг/кг карпрофена.
Внутривенная группа получила номинальную дозу 200 FRETS-Ед/кг rADAMTS13 в/в (0,085 мл/кг). Подкожная группа получила номинальную дозу 1000 FRETS-Ед/кг rADAMTS13 п/к (0,456 мл/кг). Отбор образцов крови выполняли через центральный венозный катетер перед введением тестируемого образца и через 5 мин, 1 ч, 3 ч, 6 ч, 9 ч, 24 ч, 32 ч, 48 ч, 56 ч и 72 ч после введения тестируемого образца. Образцы крови получали следующим образом: первые 0,5-0,7 мл выбрасывали, чтобы избежать разбавления раствором для заполнения катетера (физиологическим раствором). Затем собирали 0,8 мл крови и смешивали с 0,2 мл цитрата натрия. Образец крови центрифугировали при 5700 оборотах в минуту (1x10 мин, 1x5 мин). Плазму хранили при температуре ниже -60°С.
Активность ADAMTS13 определяли путем анализа FRETS и обнаружения антигена с помощью твердофазного ИФА. Кроме того, оценивали потенциальное образование связывающих антител против rADAMTS13 человека и влияние rADAMTS13 на картину мультимеров эндогенного ФВ.
Как и ожидалось, после в/в введения медиана Тмакс (время достижения Смакс) составляла 5 мин, что указывало на непосредственную биодоступность. Медиана Тмакс после п/к введения составила 24 ч для активности ADAMTS13 и 28 ч для антигена ADAMTS13. Средние концентрации активности ADAMTS13 в плазме приведены на фиг. 1, а усредненные концентрации антигена ADAMTS13 приведены на фиг. 2.
ППК0.tnOcΛ [ч-Ед/мл/Ед/кг и ч-мкг/мл/мкг/кг] с поправкой на дозу после в/в введения составила 0,306 для активности и 0,373 для антигена. ППК0-tnOcΛ рассчитывали с использованием правила трапеции с момента времени 0 до момента последнего пробоотбора (Щосл) (Hauschke et al., 2007). ППК0.tnOcΛ с поправкой на дозу после п/к введения составила 0,198 для активности и 0,243 для антигена. Таким образом, соотношение ППКo-tn0cΛ с поправкой на дозу после п/к и в/в введения составило 0,646 для активности и 0,651 для антигена. IVR [%] составило 55,8 (активность) и 79,3 (антиген) после в/в введения и 13,8 (активность) и 17,3 (антиген) после п/к введения.
Поскольку уровень rADAMTS13 в плазме не снижался в достаточной степени в течение периода наблюдения, оценку конечного и начального периода полувыведения следует рассматривать с осторожностью. Таким образом, зависимые параметры (MPT, Vss, Cls, ППК0.inf) также могут быть недостоверны. Для оценки этих параметров будет проведено исследование с последующим наблюдением. Оценка связывающих антител против rADAMTS13 была отрицательной для всех образцов от всех животных.
Результаты оценки картины мультимеров ФВ у карликовых свиней указывали на крайне ограниченное расщепление эндогенного ФВ рекомбинантной ADAMTS13 (таблица). Интенсивность сателлитной полосы, близкой к нижнему ФВ-мультимеру, незначительно увеличивалась с течением времени у животных, получавших п/к введение, но не у животных, получавших в/в введение. Высота картины мультимеров ФВ не менялась в любой группе.
- 34 045023
Таблица 3
Мультимерный анализ рекомбинантной ADAMTS13 в агарозных гелях низкого и высокого разрешения
| Экспериментальная группа | Кол-во животных | Расщепление ФВ |
| Внутривенная группа (200 ME/кг в/в) | 1 | Нет |
| 2 | Нет | |
| 3 | Нет | |
| 4 | Нет | |
| Подкожная группа (1000 МЕ/кг п/к) | 1 | Незначительное увеличение интенсивности одной сателлитной полосы |
| 2 | Незначительное увеличение интенсивности одной сателлитной полосы | |
| 3 | Незначительное увеличение интенсивности одной сателлитной полосы | |
| 4 | Незначительное увеличение интенсивности одной сателлитной полосы |
Пример 2: Фармакокинетические свойства rADAMTS13 при внутривенном и подкожном введении.
Данное исследование проводили для оценки фармакокинетических свойств рекомбинантной ADAMTS13 у геттингенских карликовых свиней после внутривенного (в/в) или подкожного (п/к) введения. В данном исследовании 4 самцам геттингенских карликовых свиней вводили ADMTS13 в/в (внутривенная группа) и 4 самцам геттингенских карликовых свиней вводили ADMTS13 п/к (подкожная группа).
Самцов геттингенских карликовых свиней приучали к процедурам исследования и анестезировали для имплантации катетера, как описано в примере 1.
В данном исследовании использовали 3 и 5 самцов геттингенских карликовых свиней на группу. Обе группы получили номинальную дозу 200 FRETS-Ед/кг rADAMTS13. Трем животным вводили вещество в/в, другим пяти животным - п/к. Отбор образцов крови выполняли через центральный венозный катетер перед введением тестируемого образца и через 5 мин, 1ч, 2 ч, 6 ч, 5 ч, 23 ч, 30 ч, 47 ч, 54 ч, 71 ч, 78 ч, 95 ч и 102 ч после введения тестируемого образца.
Образцы крови получали следующим образом: Первые 0,5-0,7 мл выбрасывали, чтобы избежать разбавления раствором для заполнения катетера (физиологическим раствором). Затем собирали 0,8 мл крови и смешивали с 0,2 мл цитрата натрия. Образец крови центрифугировали при 5700 оборотах в минуту (1x10 мин, 1x5 мин). Плазму хранили при температуре ниже -60°С.
Активность ADAMTS13 определяли путем анализа FRETS и обнаружения антигена с помощью твердофазного ИФА.
Как и ожидалось, после в/в введения медиана Тмакс(время достижения Смакс) составляла 5 мин, что указывало на непосредственную биодоступность. Медиана Тмакс после п/к введения составила 30 ч. Средние концентрации активности ADAMTS13 в плазме приведены на фиг. 3, а усредненные концентрации антигена ADAMTS13 приведены на фиг. 4.
ППКo.tпосл [Ед/мл/-ч и мкг/мл/-ч] после в/в введения составила 68,25 для активности и 39,81 для антигена. ППК0.Шосл после п/к введения составила 47,16 для активности и 26,23 для антигена. IVR [%] составило 61,0 (активность) и 45,6 (антиген) после в/в введения и 13,0 (активность) и 9,6 (антиген) после п/к введения.
Конечный период полувыведения [ч] после в/в введения составил 46,96 для активности и 48,83 для антигена. Конечный период полувыведения после п/к введения составил 56,76 для активности и 41,25 для антигена. MRT [ч] составило 64,08 (активность) и 66,26 (антиген) после в/в введения и 104,2 (активность) и 77,52 (антиген) после п/к введения.
-
Claims (28)
- Таким образом, биодоступность при п/к введении по сравнению с в/в введением составляла 65,9% и69,1% для антигена ADAMTS13 и активности ADAMTS13, соответственно.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения заболевания или расстройства, где заболевание или расстройство представляет собой тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), церебральный инфаркт, инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, тромбоз глубоких вен или диссеминированное внутрисосудистое свертывание, связанное с сепсисом, у млекопитающего, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей белки ADAMTS13 и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой соли, сахара, сахароспирта, неионогенного поверхностно-активного вещества и буферного агента, при этом терапевтически эффективное количество ADAMTS13 составляет от 20 до 4000 единиц активности на килограмм массы тела.
- 2. Способ по п.1, где указанное заболевание или расстройство представляет собой ТТП.
- 3. Способ по п.2, где ТТП представляет собой наследственную ТТП.
- 4. Способ по п.2, где ТТП представляет собой приобретенную ТТП.
- 5. Способ по п.1, где заболевание или расстройство представляет собой церебральный инфаркт.
- 6. Способ по п.1, где заболевание или расстройство представляет собой инфаркт миокарда.
- 7. Способ по п.1, где заболевание или расстройство представляет собой ишемическое реперфузионное повреждение.
- 8. Способ по п.1, где заболевание или расстройство представляет собой тромбоз глубоких вен.
- 9. Способ по п.1, где заболевание или расстройство представляет собой диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
- 10. Способ предотвращения или уменьшения повреждения ткани у млекопитающего, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей белки ADAMTS13, где повреждение ткани представляет собой вторичное повреждение ткани в области инфаркта.
- 11. Способ по п.10, где инфаркт вызван расстройством свертывания крови.
- 12. Способ по п.10, где инфаркт вызван травмой от удара тупым предметом или механической травмой.
- 13. Способ предотвращения или уменьшения повреждения ткани, вызванного расстройством свертывания крови у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей белки ADAMTS13.
- 14. Способ улучшения восстановления и/или уменьшения повреждения сенсорной и/или моторной функции после церебрального инфаркта у млекопитающего, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей белки ADAMTS13.
- 15. Способ по п.14, где церебральный инфаркт вызван расстройством свертывания крови.
- 16. Способ по п.14, где церебральный инфаркт вызван травмой от удара тупым предметом или механической травмой.
- 17. Способ по любому из пп. 11, 13 или 15, где расстройство свертывания крови выбрано из группы, состоящей из наследственной тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной ТТП, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда, ишемического/реперфузионного повреждения, тромбоза глубоких вен и диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
- 18. Способ по п.17, где расстройство свертывания крови представляет собой наследственную ТТП.
- 19. Способ по п.17, где расстройство свертывания крови представляет собой приобретенную ТТП.
- 20. Способ по п.17, где расстройство свертывания крови представляет собой церебральный инфаркт.
- 21. Способ по п.17, где расстройство свертывания крови представляет собой ишемическое реперфузионное повреждение.
- 22. Способ по п.17, где расстройство свертывания крови представляет собой инфаркт миокарда.
- 23. Способ по п.17, где расстройство свертывания крови представляет собой диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
- 24. Способ уменьшения неврологического проявления, усталости или тяжелого кровотечения, связанных с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) у млекопитающего, включающий подкожное введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей белки ADAMTS13.
- 25. Способ по п.24, где способ включает уменьшение неврологического проявления, связанного с ТТП.
- 26. Способ по п.24 или 25, где неврологическое проявление представляет собой изменение психического состояния, инсульт, судороги, гемиплегию, парестезии, нарушение зрения и/или афазию.
- 27. Способ по п.24, где способ включает уменьшение усталости, связанной с ТТП.
- 28. Способ по п.24, где способ включает уменьшение тяжелого кровотечения, связанного с ТТП.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61/794,659 | 2013-03-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045023B1 true EA045023B1 (ru) | 2023-10-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6998333B2 (ja) | Ａｄａｍｔｓ１３の皮下投与 | |
| EA045023B1 (ru) | Подкожное введение adamts13 | |
| NZ749570B2 (en) | Subcutaneous administration of adamts13 |