ES2339122T3 - Tiras de ensayo desechables con capa de separacion reactivo/sangre integrada. - Google Patents
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Abstract
Una tira de ensayo desechable para uso en un medidor de ensayo del tipo que recibe una tira de ensayo desechable y una muestra de sangre y realiza un análisis electroquímico de la cantidad de un analito de la sangre en la muestra, que comprende: (a) un substrato; (b) un primer elemento conductor dispuesto sobre el substrato; (c) un segundo elemento conductor dispuesto sobre el substrato en proximidad suficiente al primer elemento conductor como para permitir completar un circuito eléctrico entre el primer y segundo elementos conductores, cuando se coloca una muestra de sangre sobre la tira de ensayo; (d) una capa de separación reactivo/sangre integrada no conductora dispuesta sobre el primer elemento conductor, comprendiendo dicha capa de separación reactivo/sangre integrada reactivos para la detección electroquímica del analito dispersado en una matriz no conductora eficaz para excluir células de sangre procedentes de la superficie del primer elemento conductor, mientras que se permite el acceso al primer elemento conductor de especies electroactivas solubles, comprendiendo dicha capa de separación reactivo/sangre integrada una carga que tiene tanto regiones de superficie hidrófoba como hidrófila, una enzima eficaz para oxidar glucosa y un mediador de transferencia de electrones, en la que el pH de dicha capa de separación reactivo/sangre integrada está tamponada a un pH de alrededor de 5; (e) contactos para la realización de una conexión eléctrica entre el primer y segundo elementos conductores y el medidor de ensayo; y (f) una capa aislante dispuesta sobre al menos el primer elemento conductor conteniendo dicha capa aislante el primer elemento conductor, conteniendo dicha capa aislante una primera abertura en ella alineada con el primer elemento conductor, en la que la capa de separación reactivo/sangre integrada no conductora contacta con el primer elemento conductor a través de la abertura en la capa aislante y en la que la capa de separación reactivo/sangre integrada no conductora está formada cubriendo la abertura primera entera, con lo cual no se deja ninguna porción del primer elemento conductor expuesto directamente a una muestra aplicada a la tira de ensayo.
Description
Tiras de ensayo desechables con capa de
separación reactivo/sangre integrada.
Esta solicitud se refiere a tiras de ensayo
desechables para uso en determinaciones electroquímicas de analitos
en sangre tal como glucosa, y a procedimientos y composiciones para
uso en la fabricación de dichas tiras.
El control de la glucosa es un hecho de la vida
diaria para individuos diabéticos, y la exactitud de dicho control
puede literalmente significar la diferencia entre la vida y la
muerte. Con el fin de acomodar un estilo de vida normal a la
necesidad de frecuentes controles de los niveles de glucosa, se
encuentran actualmente disponibles un cierto número de medidores de
glucosa, los cuales permiten al individuo ensayar el nivel de
glucosa en una pequeña cantidad de sangre.
Muchos de estos medidores detectan glucosa en
una muestra de sangre electroquímicamente, mediante la detección de
la oxidación de la glucosa en sangre usando una enzima tal como
glucosa oxidasa suministrada como parte de un sistema de electrodo
de un solo uso, desechable. Ejemplos de dispositivos de este tipo se
encuentran divulgados en la Patente Europea No. 0127958, y las
Patentes de EE.UU. Nos. 5.141.868, 5.286.362, 5.288.636, y
5.437.999.
En general, las tiras de ensayo de glucosa
existentes para uso en medidores electroquímicos comprenden un
substrato, electrodos de trabajo y referencia formados sobre la
superficie del substrato, y unos medios para realizar la conexión
entre los electrodos y el medidor. El electrodo de trabajo está
recubierto con una enzima capaz de oxidar la glucosa, y un
compuesto mediador el cual transfiere electrones desde la enzima al
electrodo produciendo una corriente medible cuando existe presente
glucosa. Los compuestos mediadores representativos incluyen
ferricianuro, compuestos metalocenos tal como ferroceno, quinonas,
sales fenazinio, indicador redox DCPIP, y compuestos de osmio
imidazolo-substituidos.
Los electrodos de trabajo de este tipo han sido
formulados mediante un cierto número de procedimientos. Por
ejemplo, se han formulado mezclas de carbono conductor, glucosa
oxidasa y un mediador en forma de una pasta o tinta y se han
aplicado a un substrato. Patentes Europea 0127958 y de EE.UU.
5.286.362. En el caso de tiras de glucosa desechables, esta
aplicación se lleva a cabo mediante serigrafía con el fin de obtener
las finas capas adecuadas para una pequeña tira de ensayo plana.
Sin embargo, el uso de la serigrafía introduce problemas en la
operación del electrodo.
A diferencia de un electrodo de pasta de carbono
más grueso, el cual permanece medianamente intacto durante la
medición, los electrodos serigrafiados formados a partir de pastas o
tintas de carbono son propensos a romperse al contacto con la
muestra. Las consecuencias de esta rotura son dobles. En primer
lugar, los componentes de la formulación del electrodo son
liberados dentro de la solución. Una vez que estos componentes son
arrastrados a mayor distancia que la difusión lejos de la capa
conductora base, no solo dejan de contribuir a la medición, sino
que de hecho disminuyen la respuesta al reducir el analito que se
difunde internamente. En segundo lugar, la rotura del electrodo
serigrafiado significa que el área eficaz del electrodo disminuye
con el tiempo.
La combinación de estos dos efectos da como
resultado corrientes transitorias que caen rápidamente a partir de
un pico inicial a lo largo del período de medición, y una alta
sensibilidad al oxígeno que compite rápidamente con el mediador por
la enzima. Este hecho se demuestra claramente por las corrientes
mucho más bajas medidas en muestras de sangre que en muestras de
plasma u otros medios acuosos, y pueden dar como resultado lecturas
erróneas. Una consecuencia adicional es que las corrientes
transitorias son frecuentemente "aleatorias" ya que el
electrodo se rompe de una manera caótica. Las corrientes
transitorias aleatorias dan lugar o bien a lecturas erróneas o bien
a tiras rechazadas, ninguna de las cuales son aceptables.
Además del carácter potencial de rotura del
electrodo de electrodos a base de carbono serigrafiados, los
electrodos conocidos usados en tiras de ensayo de glucosa
desechables han sido cinéticamente controlados, es decir, la
corriente depende de la proporción de conversión de glucosa por la
enzima. Puesto que la respuesta medida por el instrumento
representa un equilibrio entre las reacciones de la enzima y el
mediador, enzima y glucosa y enzima y oxígeno, y puesto que cada
una de estas reacciones tiene su propia dependencia con la
temperatura, la respuesta de una tira de ensayo cinéticamente
controlada es muy sensible a la temperatura de la muestra. En
consecuencia, puede producirse una variación substancial en el valor
de la glucosa medida como un resultado de variaciones en la
manipulación de la muestra.
Un reto adicional al que se enfrentan los
sensores para la detección de glucosa electroquímicamente surge
como un resultado de la interferencia procedente de las células de
sangre presentes en la muestra. La proporción de glóbulos rojos se
refleja en la lectura de hematocritos. Típicamente, las muestras
altas en hematocritos dan como resultado lecturas que son más bajas
que el valor verdadero, en tanto que las muestras bajas en
hematocritos dan como resultado lecturas que son más altas debido a
que las células de sangre tienden a ensuciar la superficie del
electrodo y limitar la transferencia de electrones. Igualmente, la
unión del oxígeno a la hemoglobina de los glóbulos rojos compite
con el mediador por la enzima reducida, disminuyendo adicionalmente,
de esta forma, la respuesta de glucosa. Se han realizado intentos
para limitar el efecto hematrocito agregando una membrana para
separar por filtración los componentes de la sangre (véase, Patente
de EE.UU. No. 5.658.444), pero esto agrega una etapa extra al
procedimiento de fabricación, con el incremento asociado en coste y
frecuentemente un comportamiento degradado en otras áreas tal como
la precisión.
La Patente de EE.UU. 5.708.247 describe una tira
de ensayo de glucosa desechable para uso en un medidor de ensayo
del tipo que recibe una tira de ensayo desechable y una muestra de
sangre procedente de un paciente y realiza un análisis
electroquímico. La tira se fabrica usando una formulación de trabajo
que contienen una carga, una enzima eficaz para oxidar la glucosa,
por ejemplo, glucosa oxidasa, y un mediador eficaz para transferir
electrones a partir de la enzima. Uno o dos capas de la formulación
de trabajo están impresas sobre una capa base de carbono conductora
con el fin de formar un electrodo de trabajo. La carga, por ejemplo,
carga de sílice, se selecciona de forma que tenga un equilibrio de
hidrofobicidad e hidrofilicidad de manera tal que, al secarse,
forme una red bi-dimensional sobre la superficie de
la capa base conductora. Se dice que la respuesta de la tira es
esencialmente independiente de la temperatura dentro de intervalos
de temperatura relevantes y substancialmente insensible al
hematocrito del paciente.
Debido a la importancia de obtener lecturas de
glucosa exactas para el bienestar de un paciente que usa el medidor
y tiras de ensayo desechables, sería altamente deseable disponer de
una tira de ensayo de glucosa que no tuviera estos inconvenientes,
y que, en consecuencia, proporcionara una indicación más segura y
fiable de los valores de glucosa en sangre reales,
independientemente de las condiciones reales. Por ello, es un
objeto de la presente invención el proporcionar tiras de ensayo de
glucosa desechables que proporcionan una lectura de glucosa que es
esencialmente independiente del hematocrito de la muestra, y que
incluyen una capa de separación reactivo/sangre integrada.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar un procedimiento mejorado para la fabricación de tiras
de ensayo de glucosa desechables.
La presente invención proporciona una tira de
ensayo de glucosa desechable para uso en un medidor de ensayo del
tipo que recibe una tira de ensayo desechable y una muestra de
sangre procedente de un paciente y realiza un análisis
electroquímico de la cantidad de un analito de la sangre, tal como
glucosa, en la muestra. La tira de ensayo comprende:
(a) un substrato;
(b) un primer elemento conductor dispuesto
sobre el substrato;
(c) un segundo elemento conductor dispuesto
sobre el substrato en proximidad suficiente al primer elemento
conductor como para permitir completar un circuito eléctrico entre
el primer y segundo elementos conductores, cuando se coloca una
muestra de sangre sobre la tira de ensayo;
(d) una capa de separación reactivo/sangre
integrada no conductora dispuesta sobre el primer elemento
conductor; y
(e) contactos para la realización de una
conexión eléctrica entre el primer y segundo elementos conductores
y el medidor de ensayo. La capa de separación reactivo/sangre
integrada comprende reactivos para la detección electroquímica del
analito dispersado en una matriz no conductora eficaz para excluir
células de sangre procedentes de la superficie del primer elemento
conductor, mientras que se permite el acceso al primer elemento
conductor de especies electroactivas solubles. En una realización de
la invención, se forma una tira de ensayo de glucosa con una capa
de separación reactivo/sangre integrada que comprende una carga que
tiene tanto regiones de superficie hidrófoba como hidrófila, una
enzima eficaz para oxidar la glucosa, por ejemplo, glucosa oxidasa,
y un mediador eficaz para transferir electrones desde la enzima
hasta el elemento conductor. La carga se selecciona para que tenga
un equilibrio de hidrofobicidad e hidrofilicidad de manera tal que
al secar, la capa de separación reactivo/sangre integrada, forme
una red bi-dimensional sobre la superficie del
elemento conductor. Las capas de separación reactivo/sangre
integradas preferidas comprenden cargas de sílice no conductora en
combinación con materiales tales como hidroxietil celulosa (HEC). La
sílice y la HEC forman una red bi-dimensional que
excluye los glóbulos rojos, haciendo, de esta forma, que la tira de
ensayo sea substancialmente insensible al hematocrito del
paciente.
En una realización preferida de la invención,
las tiras de ensayo están preparadas con una capa aislante dispuesta
sobre al menos el primer elemento conductor. Esta capa aislante
tiene una abertura formada en ella que está alineada con una
porción del primer elemento conductor, y la capa de separación
reactivo/sangre integrada está dispuesta para realizar el contacto
con el primer elemento conductor a través de esta abertura.
Las Figuras 1A y 1B muestran una estructura de
electrodo útil en una tira de ensayo desechable de acuerdo con la
invención;
La Figura 2 muestra una tira de ensayo
desechable de acuerdo con la invención;
Las Figuras 3A-3C muestran la
corriente medida como una función de la concentración de glucosa
para tres niveles de hematocrito diferentes;
La Figura 4 muestra la relación de la
dependencia de la concentración de glucosa con la corriente medida
como una función del hematocrito;
Las Figuras 5A-5C muestran la
corriente medida como una función de la glucosa en sangre y una
solución de control para tres elementos conductores diferentes;
Las Figuras 6A y 6B muestran la corriente medida
como una función de la glucosa a dos temperaturas diferentes;
La Figura 7 muestra una realización adicional de
una tira de ensayo de glucosa de acuerdo con la invención;
Las Figuras 8A y 8B muestran corrientes
transitorias observadas usando una tira de ensayo de acuerdo con la
invención y una tira de ensayo a base de carbono comercial;
Las Figuras 9A-C muestran un
procedimiento de tres etapas para la fabricación de tiras de ensayo
de acuerdo con la invención; y
Las Figuras 10A-10G muestran la
fabricación de una tira de ensayo de acuerdo con la invención.
Las Figuras 1A y 1B muestran electrodos útiles
en una tira de ensayo desechable de acuerdo con la invención. Tal
como se muestra, los electrodos están formados sobre un substrato
10. Sobre el substrato 10 están colocados dos elementos conductores
14' y 16, conectados mediante las conexiones 14 y 15 a los contactos
conductores 11, 12 y 13. A continuación, se forma una máscara
aislante 18, dejando expuestos al menos una porción de los
elementos conductores 14' y 16, y los contactos 11, 12 y 13. A
continuación, se aplica una capa de separación reactivo/sangre
integrada no conductora 17 sobre la máscara aislante 18 para hacer
contacto con el elemento conductor 16.
El conjunto mostrado en la Figura 1 proporciona
un conjunto totalmente funcional para la medición de un analito de
la sangre cuando se conecta a un medidor. Sin embargo, de manera
ventajosa, las tiras de electrodo de la invención están acabadas
mediante la aplicación de una malla de nailon o poliéster 21 sobre
la región de aplicación de la muestra definida por la localización
de la capa de separación reactivo/sangre integrada 17 del conjunto
de electrodo 22 y, a continuación, mediante una cubierta superior 23
para prevenir el salpicado de la muestra de sangre (Figura 2). La
malla de poliéster actúa guiando a la muestra hacia el electrodo de
referencia, el elemento conductor 14', completando, de esta forma,
el dispositivo e iniciando el ensayo.
El uso de una capa de separación reactivo/sangre
integrada proporciona una importante distinción y ventaja sobre las
tiras de ensayo conocidas que usan una suspensión que contiene el
reactivo conductor para imprimir los reactivos. En estos sistemas,
la suspensión impresa se transforma en una parte funcional del
electrodo y la transferencia de la carga puede producirse en la
superficie exterior de la capa de reactivo. Si la capa está en
contacto directo con sangre, es decir, cuando no se ha depositado
una capa de separación interviniente, los glóbulos rojos y blancos,
la grasa y las proteínas presentes en la muestra pueden reaccionar
con la capa de reactivo e interferir con la medición de la cantidad
de analito en la muestra.
Por el contrario, en la presente invención, la
capa de separación reactivo/sangre integrada es no conductora y,
por ello, no es una parte del electrodo ni estructuralmente ni
funcionalmente. No se produce transferencia de carga salvo que
especies electroactivas pasen a través de las aberturas/poros de la
capa de separación reactivo/sangre integrada, para alcanzar el
elemento conductor base. En consecuencia, la capa de separación
reactivo/sangre integrada proporciona una barrera al paso de
interferentes tales como células y macromoléculas al elemento
conductor, dando como resultado un dispositivo con propiedades
superiores que es más sencillo de hacer.
Para lograr este resultado, es particularmente
deseable que la capa de separación reactivo/sangre integrada se
deposite de manera tal, que ninguna porción del elemento conductor
16 esté directamente expuesta a la muestra, cuando esta se coloque
en la región de aplicación de la muestra. La metodología descrita
anteriormente, en la cual se usa una capa aislante con aberturas
que proporcionan acceso a los elementos conductores 14' y 16, es
particularmente adecuada para lograr este resultado. De acuerdo con
ello, tal como se muestra en las Figuras 9A-C, esta
metodología permite la formación de la tira de ensayo en únicamente
tres etapas. En la primera etapa (Figura 9A), se depositan sobre un
substrato dos elementos conductores 14' y 16 y los contactos y
conexiones asociadas. En una segunda etapa (Figura 9B), se deposita
sobre los elementos conductores una capa de material aislante. El
material aislante tiene dos aberturas 94 y 96, una en alineación con
cada uno de los elementos conductores 14' y 16. En la tercera etapa
(Figura 9C), se deposita la capa de separación reactivo/sangre
integrada 17 sobre la abertura 96. Al hacer que la capa depositada
17 sea de mayor dimensión que la abertura 96, la capa de reactivo
cubre completamente el elemento conductor base, de manera tal que
este no está expuesto directamente a la muestra, proporcionando, de
esta forma, una separación eficaz de la sangre.
La cobertura completa del elemento conductor 16
tiene como fin igualmente otra fuente de error que puede ocurrir
como un resultado de oxidación electroquímica o de pequeñas
moléculas tales como ácido ascórbico, ácido úrico y acetaminofeno
que pueden estar presentes en la muestra. Cuando se encuentran
presentes, la oxidación de estas moléculas en la superficie del
electrodo conduce a falsos niveles de corriente elevados y, en
consecuencia, a una medición inexacta del analito deseado, por
ejemplo, glucosa. La capa de separación reactivo/sangre integrada
de la invención no excluirá de manera general estas moléculas,
puesto que son pequeñas comparadas con los tamaños de poros
observados. Sin embargo, mediante la inclusión de un tampón de pH en
la capa de separación reactivo/sangre integrada, se puede elevar el
pH local de la superficie del electrodo a un nivel en el cual el
potencial electroquímico de estas especies es superior. Así, por
ejemplo, el uso de una capa de separación reactivo/sangre integrada
en la cual el pH está tamponado a un nivel de alrededor de pH 5,
reducirá substancialmente el impacto de estos interferentes. Sin
embargo, con el fin de maximizar la eficacia de esta tamponación,
debe cubrirse el elemento conductor entero, puesto que incluso una
región relativamente pequeña de superficie de electrodo (no
tamponada) expuesta, puede dar como resultado una gran corriente de
interferencia.
No solamente debido a las tiras de ensayo de la
invención se proporcionan beneficios de comportamiento como
resultado de la separación del elemento conductor de la muestra de
sangre, sino que además las tiras de ensayo de la invención son
resistentes a otras fuentes de error. Por ejemplo, durante el
periodo de tiempo de un ensayo, los reactivos pueden difundirse
lateralmente fuera del depósito original. Si la capa de reactivo se
deposita directamente sobre el elemento conductor, estos reactivos
continuarán contribuyendo a la señal medida. En consecuencia,
cualquier variación en la difusión por convención de ensayo a ensayo
(por ejemplo, como un resultado de diferencias en la temperatura o
diferencias en la manipulación del instrumento), se manifestará
como una irreproducibilidad en la señal. Sin embargo, si la capa de
reactivo solapa la impresión aislante, la difusión lateral fuera de
la abertura no contribuirá a la señal y, en consecuencia, no dará
lugar a variaciones en la señal.
Además de proporcionar una tira de ensayo con
propiedades beneficiosas, la metodología representada en la Figuras
9A-C ofrece diversas ventajas desde una perspectiva
de fabricación. En primer lugar, si la capa de reactivo se imprime
directamente sobre el elemento conductor, el "área activa" está
definida por el área de la capa de reactivo. En consecuencia, la
precisión del ensayo está determinada por la precisión con la cual
puede imprimirse la capa de reactivo. Por el contrario, depositando
en primer lugar una capa aislante con aberturas que define la
región del contacto entre la capa de reactivo y el elemento
conductor base, el área activa está definida por el tamaño de la
abertura en la capa aislante. Puesto que las capas aislantes se
imprimen típicamente usando una malla más fina, puede lograrse una
mucho mejor definición de los bordes y, en consecuencia, mayor
precisión del dispositivo. Por ello, ni el área del elemento
conductor 16 ni la capa de separación reactivo/sangre integrada son
críticas para las características de comportamiento de la tira de
ensayo acabada. En consecuencia, los elementos conductores y la capa
de separación reactivo/sangre integrada pueden aplicarse usando
técnicas que proporcionan menos precisión que las que pueden usarse
en otros procedimientos.
Las personas expertas en la técnica comprenderán
que, aunque ambos elementos conductores deben ser accesibles a las
especies electroactivas en una muestra de sangre dispuesta en la
región de aplicación de la muestra, la función importante de la
máscara aislante es proporcionar una abertura que define la región
de contacto entre el elemento conductor 16 y la capa de separación
reactivo/sangre integrada 17. En consecuencia, en el caso límite,
únicamente es necesario formar una abertura en la cada aislante. El
segundo elemento conductor puede estar expuesto a lo largo de un
borde de la capa aislante, o puede estar localizado sobre una
superficie enfrentada en una estructura de electrodo plegado.
El substrato 10 usado en la fabricación de las
tiras de ensayo de la invención, puede ser cualquier material
dimensionalmente estable, no conductor, adecuado para inserción
dentro de un medidor de ensayo de glucosa. Los materiales adecuados
incluyen películas de poliéster, por ejemplo una película de
poliéster de 330 micrómetros, y otros materiales substrato
aislantes tales como cloruro de polivinilo (PVC) y
policarbonato.
Los elementos conductores y conexiones y
contactos asociados pueden formarse a partir esencialmente de
cualquier material conductor incluyendo plata, Ag/AgCl, oro, o
platino/carbono, y no necesitan estar formados todos del mismo
material. Preferiblemente, el elemento conductor 16 se forma a
partir de carbono conductor. El carbono conductor preferido son
ERCON ERC1, ERCON ERC2 y Electrodag 423 de Acheson Carbon. El
carbono con estas especificaciones se encuentra disponible de Ercon
Inc. (Waltham, Massachusetts, USA), o Acheson Colloids (Princes
Rock, Plymouth, Inglaterra). El elemento conductor 16 hace contacto
con la pista del electrodo de trabajo 15, y está cerca, pero sin
entrar en contacto, del elemento conductor 14' dispuesto como el
final de la pista del electrodo de referencia 14.
La capa aislante 18 puede formarse a partir
materiales dieléctricos imprimibles a base de poliéster, tal como
ERCON R488-B(HV)-B2 Blue. La
cubierta superior 23 está formada, de manera adecuada, a partir de
una tira de poliéster o un plástico recubierto "fundido en
caliente".
Las tiras de ensayo de la presente invención no
requieren la formación de un puerto de salida discreto para
permitir escapar el aire del dispositivo conforma la muestra entre
en la cámara del electrodo, pero en su lugar usa una salida
distribuida a lo largo de todos los bordes de la malla. Conforme la
muestra fluida circula a lo largo de la malla, el aire sale por los
bordes de la malla por alrededor de todo el dispositivo por debajo
de la capa superior. La muestra fluida no sale dado que la capa
aislante aporta una hidrofobicidad significativa a dicha parte de
la malla. En consecuencia, la muestra líquida permanece en la región
hidrófila central.
La clave del comportamiento logrado usando la
presente invención, está en la naturaleza de la capa de separación
reactivo/sangre integrada 17. Esta capa puede formarse a partir de
una mezcla que contiene una carga que tiene tanto regiones de
superficie hidrófoba como hidrófila, y en el caso de una tira de
ensayo de glucosa, una enzima que puede oxidar la glucosa, y un
mediador que puede transferir electrones desde la enzima hasta la
capa de elemento conductor base 16. Esta capa está formada, de
manera adecuada, por la formulación de una tinta que contienen la
carga, la enzima y el mediador en un soporte adecuado y que usa esta
tinta para imprimir la capa 17 sobre el dispositivo.
Una carga preferida para uso en la capa 17 es
sílice. La sílice se encuentra disponible en una diversidad de
grados y con una diversidad de modificaciones de superficie. Aunque
todos los compuestos de sílice ensayados dieron como resultado un
producto que podría medir glucosa bajo algunas condiciones, las
características de comportamiento superior de la tira de ensayo de
glucosa de la invención se obtuvieron cuando se usó una sílice que
tenía una modificación de superficie para transformarla en
parcialmente hidrófoba. Los materiales de este tipo incluyen
Cab-O-Sil TS610, una sílice que está
modificada mediante el tratamiento parcial de la superficie con
metil diclorosilano; Cab-O-Sil 530,
una sílice que está modificada mediante el tratamiento completo de
la superficie con hexametil disilazano; sílice Spherisorb C4, que
está modificada en su superficie con cadenas de 4 carbonos; y otras
sílices modificadas de manera similar, o combinaciones de las
mismas. Debería evitarse una sílice con una modificación de la
superficie demasiado hidrófoba. Por ejemplo, se ha observado que la
sílice modificada C18 es demasiado hidrófoba para formar una tinta
imprimible.
Durante el procedimiento de fabricación de la
tinta de la invención, las partículas se deshacen por
homogeneización, con el fin de exponer las porciones internas
hidrófilas de las partículas de sílice. Por ello, las partículas
reales presentes en la tinta tienen tanto regiones hidrófilas como
hidrófobas. Las regiones hidrófilas forman enlaces hidrógeno unas
con otras y con agua.
Cuando este material se formula dentro de una
tinta tal como se describe en el Ejemplo 1 más adelante, y se
serigrafía sobre el elemento conductor 16, la naturaleza dual del
material da lugar a que se formen dos capas de redes
bi-dimensionales que adoptan la forma de un panel de
abejas que es visible bajo examen microscópico. Al rehidratarse,
esta capa no se rompe, sino que se hincha formando una zona de
reacción gelificada en las proximidades del elemento conducto base
16. Los reactantes tales como enzima, mediador y glucosa se mueven
libremente dentro de esta zona, pero las especies que interfieren
tales como los glóbulos rojos que contienen hemoglobina oxigenada
son excluidos. Esto da como resultado un dispositivo en el cual la
cantidad de corriente generada en respuesta a una cantidad dada de
glucosa varía menos del 10 por ciento dentro del intervalo de
hematocrito de 40 a 60%, y el cual, en consecuencia, es
substancialmente insensible al hematocrito de la muestra y, de
hecho, se comporta substancialmente igual en sangre que en una
solución de control libre de células (Figuras 3A-C,
Figura 4 y Figuras 5A-5C).
Además, la zona de reacción gelificada presenta
una barrera mayor a la entrada de analitos de la sangre tal como
glucosa, lo cual limita la difusión del dispositivo, en lugar de
cinéticamente. Esto conduce a un dispositivo en el cual la
corriente medida varía menos del 10 por ciento dentro de un
intervalo de temperaturas de desde 20ºC hasta 37ºC y, el cual, en
consecuencia, es esencialmente independiente de la temperatura
(Figuras 6A y 6B).
Cuando se fabrica una tira de ensayo de glucosa,
la capa de separación reactivo/sangre integrada está formada, de
manera ventajosa, a partir de una composición acuosa que contiene 2
a 10% en peso, preferiblemente 4 a 10% y más preferiblemente
aproximadamente 4,5% de un aglomerante tal como hidroxietilcelulosa
o mezclas de hidroxietilcelulosa con alginato u otros espesantes; 3
a 10% en peso, preferiblemente 3 a 5% y más preferiblemente
aproximadamente 4% de sílice; 8 a 20% en peso, preferiblemente 14 a
18% y más preferiblemente aproximadamente 16%, de un mediador tal
como ferricianuro; y 0,4 a 2% en peso, preferiblemente 1 a 2% y más
preferiblemente aproximadamente 1,6% de una enzima tal como glucosa
oxidasa, supuesta una actividad específica de 250 unidades/mg, o
aproximadamente 1000 a 5000 unidades por gramo de formulación de
tinta.
La capa de separación reactivo/sangre integrada
puede incluir igualmente ingredientes adicionales son apartarse del
ámbito de la invención. Por ejemplo, la capa no conductora puede
incluir un antiespuma. Además, la capa no conductora puede
formularse con un agente tamponante para controlar el pH de la zona
de reacción. El pH puede mantenerse a un nivel dentro del intervalo
de desde aproximadamente pH 3 hasta pH 10. En una realización de la
invención, es particularmente útil el mantener el pH del dispositivo
dentro de un nivel de aproximadamente 8 dado que a este pH el
oxígeno unido a la hemoglobina no se libera. Además, a este pH, la
velocidad de reacción de glucosa oxidasa con oxígeno es muy baja.
En consecuencia, la selección de un pH apropiado puede estabilizar
adicionalmente el comportamiento de la tira de ensayo frente a los
efectos de la variación de hematocrito,. En una realización
alternativa de la invención, puede preferirse el mantenimiento de un
pH bajo (por debajo de pH 5,5, el pH óptimo para la reacción de
glucosa oxidasa con oxígeno). Por ejemplo, el mantenimiento de un
pH de alrededor de pH 5 es mejor si el asunto principal es la
eliminación de interferencias electroquímicas surgidas de la
oxidación de substancias interferentes tales como ácido ascórbico,
ácido úrico o acetaminofeno, puesto que estos compuestos son más
difíciles de oxidar a pH bajo.
Aunque una realización preferida de la invención
es una tira de ensayo de glucosa tal como se ha descrito
anteriormente, las tiras de ensayo de la invención no están
limitadas a la detección de glucosa. Por ejemplo, una tira de
ensayo de fructosamina podría incluir dos capas dispuestas sobre el
elemento conductor. La primera, la capa inferior, está formada a
partir de una tinta que comprende un tampón de carbonato (pH>10)
en una mezcla de sílice substancialmente tal como se describe en el
Ejemplo 7 pero sin enzima, mediador o tampón de citrato. La
segunda, la capa superior, está formada de una tinta que comprende
además un oxidante tal como un ferricianuro.
La Figura 7 muestra una realización alternativa
de la invención. En esta realización, está dispuesta una segunda
capa no conductora 71 sobre la capa de separación reactivo/sangre
integrada 17. Esta capa está formada a partir de una composición
que es idéntica a la primera capa de separación reactivo/sangre
integrada, excepto que se omite la enzima, o la enzima y el
mediador. Esta capa aísla además el elemento conductor 16 del
contacto con los glóbulos rojos que portan oxígeno, reduciendo, de
esta forma, los efectos del oxígeno. Además, dado que la enzima
puede tender a difundirse más allá de la superficie del electrodo
durante el trascurso de la medición, una capa de este tipo que
contiene mediador puede proporcionar una región incrementada en la
cual dispondrá de mediador disponible para la transferencia de
electrones.
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Se fabricó una formulación no conductora para la
preparación de la capa de separación reactivo/sangre integrada 17,
tal como sigue. Se ajustaron 100 ml de citrato trisódico acuoso 20
mm a pH 6 mediante la adición de ácido cítrico 0,1 M. A esto se
agregaron 6 g de hidroxietil celulosa (HEC) y se mezclaron mediante
homogeneización. La mezcla se dejó reposar durante una noche para
permitir la dispersión de las burbujas y, a continuación, se usó
como una solución madre para la formulación de la composición de
recubrimiento.
Se agregaron gradualmente a mano 2 gramos de
sílice Cab-O-Sil TS610 y 0,1 gramos
de compuesto antiespuma Dow Corning a 50 gramos de la solución de
HEC hasta que se hubieron agregado aproximadamente 4/5 de la
cantidad total. El resto se agregó mezclando mediante
homogenización. A continuación, la mezcla se enfrió durante diez
minutos en un refrigerador. A continuación, se agregaron 8 g de
hexacianoferrato(III) potásico y se mezclaron hasta completa
disolución. Finalmente, se agregaron 0,8 g de preparación de enzima
de glucosa oxidasa (250 unidades/mg) y, a continuación, se
mezclaron vigorosamente dentro de la solución. La formulación
resultante estaba lista para imprimir, o podría almacenarse con
refrigeración.
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar tiras de ensayo de glucosa usando
la formulación de tinta del Ejemplo 1, se usaron una serie de
patrones para capas de serigrafía sobre un substrato de poliéster de
330 micrómetros (Melinex 329). La primera etapa es la impresión de
los rellenos de carbono.
Se formó una disposición de 10 x 50 rellenos de
carbono sobre la superficie del substrato de poliéster mediante la
impresión con carbono EC2 (Ercon). A continuación, el substrato
impreso a pasó a través de un secador caliente, y opcionalmente se
curó a temperatura elevada (por ejemplo, 70ºC) durante un período de
1 a 3 semanas.
A continuación, se imprimió una disposición de
pistas y contactos de conexión de plata/cloruro de plata sobre el
substrato usando material de recubrimiento sensor de bioelectrodos
de 1,25 ERCON R-414 (DPM-68) y se
secó. Por cada relleno de carbono en la disposición, se imprimió una
pista de trabajo que hace contacto con el relleno de carbono y una
pista de referencia.
A continuación, se imprimió una capa dieléctrica
usando ERCON R488-B(HV)-B2
Blue y se secó. La capa dieléctrica se imprimió en forma de un
patrón que cubre substancialmente la totalidad de cada dispositivo,
dejando únicamente sin recubrir los contactos, la punta del
electrodo de referencia y los rellenos de carbono.
Sobre la parte superior de la capa dieléctrica
se usó la tinta del Ejemplo 1 con el fin de formar una capa de
separación reactivo/sangre integrada superpuesta sobre la parte
superior de cada relleno de carbono conductor.
A continuación, se depositaron tiras de malla de
poliéster (Scrynel PET230HC) a través del substrato en forma de
líneas, cubriendo las áreas de reacción expuestas por las ventanas
en el dieléctrico. A continuación, se aplicó una tira de poliéster
de 5 mm de anchura (50 micrómetros de espesor) sobre la parte
superior de las tiras de malla, y los bordes de los electrodos se
sellaron por calor. Finalmente, el substrato se cortó para
proporcionar 50 electrodos individuales, por ejemplo de un tamaño de
5,5 mm de anchura y 30 mm de longitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tiras de ensayo fabricadas usando la
formulación de tinta del Ejemplo 1 de la manera descrita en el
Ejemplo 2, se colocaron en un medidor de ensayo con un voltaje
aplicado de 500 mV y se usaron para ensayar muestras de sangre que
tenían concentraciones de glucosa y hematocritos variables
comprendidas desde 40% hasta 60%. Las Figuras 3A-3C
muestran la corriente medida 25 segundos después de la aplicación
del voltaje como una función de la concentración de glucosa, y la
Figura 4 representa la pendiente de la respuesta de glucosa como
una función del hematocrito. Tal como puede observarse, los
indicadores producen niveles de corriente altamente reproducibles
que son esencialmente independientes del hematocrito.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabricaron tiras de ensayo de glucosa de
acuerdo con el Ejemplo 2 de la invención, excepto que la capa no
conductora se formó con 7 g de Spherisorb C4 y 1 g de
Cab-O-Sil TS610. Esta formulación se
depositó sobre tres tipos diferentes de elementos conductores que
contenían carbono tal como sigue:
A: Ercon EC1
B: Ercon EC2
C: Ercon EC2 sobre la parte superior de
Electrodag 423 SS de Acheson Carbon.
\vskip1.000000\baselineskip
Estas tiras de ensayo se usaron para medir
niveles variables de glucosa tanto en una solución de control (One
Touch Control Solution, Lifescan Inc.) que contenían glucosa en una
solución inerte, como en sangre, a un voltaje aplicado de 425 mV.
La corriente observada se midió 25 segundos después de aplicado el
voltaje. Las Figuras 5A-5C muestran los resultados
obtenidos para las tres formulaciones, A, B, y C, respectivamente.
En todos los casos, la pendiente de la línea que muestra la
respuesta del medidor a diferentes concentraciones de glucosa fue
esencialmente la misma, tanto si las mediciones se hicieron en
sangre como en la solución de control. De acuerdo con ello, esto
demuestra adicionalmente la independencia de las tiras de ensayo de
la invención del contenido en oxígeno y del hematocrito de la
muestra, así como la capacidad para usar diversos materiales como
el elemento conductor.
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Las tiras de ensayo preparadas de acuerdo con el
Ejemplo 2 se ensayaron a dos temperaturas de las muestras
diferentes, fundamentalmente 37ºC y 20ºC usando un voltaje aplicado
de 425 mV. Las Figuras 6A y 6B muestran la corriente medida 25
segundos después de aplicado el voltaje, como una función de la
concentración de glucosa. Tal como puede observarse, las pendientes
de las dos líneas son esencialmente idénticas (0,1068 a 20ºC frente
a 0,1009 a 37ºC9, lo que demuestra que las tiras de ensayo
proporcionan un comportamiento esencialmente independiente de la
temperatura a lo largo de un intervalo de temperatura de desde la
ambiente hasta temperaturas fisiológicas.
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La corriente transitoria se midió para una tira
de ensayo preparada de acuerdo con el Ejemplo 2 y para una tira de
ensayo comercial fabricada con un tinta que contenía carbono. Los
resultados se muestran en las Figuras 8A y 8B. Tal como se muestra,
la tira de ensayo de la invención (Figura 8A) proporciona una
corriente transitoria muy plana que mantiene más del 50% de la
corriente pico durante un período de más de 25 segundos después de
la respuesta inicial procedente de la tira de ensayo. Por el
contrario, el electrodo basado en carbono mostró una caída casi
inmediata en la corriente, con una pérdida del 50% de la corriente
pico en un período de los primeros 1 a 2 segundos después de la
respuesta inicial procedente de la tira de ensayo. Esto hace que sea
difícil el cronometraje de la medición si los valores de la
corriente pico han de ser tomados, o bien reduce el intervalo
dinámico del medidor si la corriente debe medirse después de que se
ha producido una caída substancial. De acuerdo con ello, las tiras
de ensayo de la invención son ventajosas dado que la corriente
generada en respuesta a una cantidad dada de glucosa cae menos del
50% en los 5 segundos que siguen a la generación de la corriente
pico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se formuló una tinta para impresión de tiras de
ensayo de glucosa de acuerdo con la invención, tal como sigue:
67,8 g de tampón de citrato 20 mM, pH 6,
0,68 g de alcohol polivinílico (P.mol.
85.000-146.000, 88% hidrolizado),
0,68 g de polivinil
pirrolidona-acetato de vinilo,
0,42 g de antiespuma Down Corning DC1500,
3.4 g de hidroxietil celulosa (Natrosol 250G,
Hercules),
5.5 g de sílice de superficie modificada
(Ca-bo-Sil TS610, Cabot),
1,5 g glucosa oxidasa,
20,0 g de ferricianuro potásico.
\vskip1.000000\baselineskip
Las Figuras 10A-I muestran la
preparación por etapas de una tira de ensayo de acuerdo con la
invención. Resulta obvio a partir de una comparación de esta tira
de ensayo y la tira de ensayo de la Figura 1, que la disposición
precisa de los electrodos sobre la tira no es crítica. Además,
pueden usarse diferentes materiales en la fabricación de la
tira.
La primera etapa en la fabricación de la tira de
ensayo es la deposición de pistas de plata 101, 102 del substrato
100. Un substrato preferido es una película de poliéster de 500
micrómetros de espesor vendida bajo el nombre comercial
Valox^{TM}. Los electrodos de plata pueden formarse mediante
serigrafía usando una composición de tinta formulada como en el
Ejemplo 2.
Después de la deposición de los electrodos de
plata, se realizó la impresión de un segundo electrodo para formar
los elementos conductores de carbono 103, 104 y 105 tal como se
muestra en la Figura 10B. El elemento conductor 103 se formó en
contacto con la pista de plata 101 y formará el electrodo de trabajo
en la tira de ensayo acabada. Los rellenos de carbono 104 y 105 se
conectan eléctricamente a los extremos de las pistas de plata 101 y
102 y proporcionan la conexión entre la tira y el medidor de ensayo.
Los elementos conductores de carbono pueden formarse mediante
serigrafía con una formulación de tinta de carbono conductora tales
como las descritas en los ejemplos anteriores.
La siguiente etapa en el procedimiento de
fabricación es la deposición de una capa aislante 106, por ejemplo,
serigrafiando una tinta aislante, por ejemplo la tinta dieléctrica
del Ejemplo 2 (Figura 10C). Tal como se muestra, la capa aislante
contiene tres ventanas 107, 108 y 109. La ventana 108 está alineada
con el extremo del elemento conductor de carbono 103. La ventana
107 está alineada con el extremo de la pista de plata 102 para
proporcionar acceso al electrodo de referencia. La tercera ventana,
109, se dispone con el fin de permitir el paso del material
aislante desde el segundo recubrimiento aislante a través de la capa
de malla, pero no es necesaria.
La Figura 10D muestra la siguiente etapa en el
procedimiento, que es la formación de una etapa de separación
reactivo/sangre integrada 110. Esta capa se deposita sobre la
ventana 108 y se extiende sobre la capa aislante 106 a lo largo de
la totalidad de los lados de la ventana 108. Una formulación
adecuada para la capa de impresión 110 tiene la composición
siguiente, con el fin de proporcionar una capa de separación
reactivo/sangre integrada con un pH tamponado de aproximadamente
6:
Después de formar la capa de separación
reactivo/sangre integrada 110, se depositó una capa de malla 111
sobre la región de recogida de muestra de la tira de ensayo (Figura
10E). Preferiblemente, la malla 111 es una malla de nailon que ha
sido pretratada con acetona y tensioactivo Fluorad FC 170C para
hacer que la malla sea hidrófila. El fin de la malla 111 es el
transporte de la muestra líquida de manera uniforme a través del
área entre los electrodos de trabajo y de referencia.
A continuación, se llevó a cabo una segunda
impresión aislante 112 usando una tinta aislante ligeramente menos
flexible (capa aislante ERCON 820202) para definir la región de
recogida de muestra (Figura 10F). A continuación, se aplicó una
cubierta de la cinta 113 sobre la parte superior de la tira de
ensayo, tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 2, para
formar una tira de ensayo acabada (Figura 10G).
Claims (12)
1. Una tira de ensayo desechable para uso en un
medidor de ensayo del tipo que recibe una tira de ensayo desechable
y una muestra de sangre y realiza un análisis electroquímico de la
cantidad de un analito de la sangre en la muestra, que
comprende:
(a) un substrato;
(b) un primer elemento conductor dispuesto sobre
el substrato;
(c) un segundo elemento conductor dispuesto
sobre el substrato en proximidad suficiente al primer elemento
conductor como para permitir completar un circuito eléctrico entre
el primer y segundo elementos conductores, cuando se coloca una
muestra de sangre sobre la tira de ensayo;
(d) una capa de separación reactivo/sangre
integrada no conductora dispuesta sobre el primer elemento
conductor, comprendiendo dicha capa de separación reactivo/sangre
integrada reactivos para la detección electroquímica del analito
dispersado en una matriz no conductora eficaz para excluir células
de sangre procedentes de la superficie del primer elemento
conductor, mientras que se permite el acceso al primer elemento
conductor de especies electroactivas solubles, comprendiendo dicha
capa de separación reactivo/sangre integrada una carga que tiene
tanto regiones de superficie hidrófoba como hidrófila, una enzima
eficaz para oxidar glucosa y un mediador de transferencia de
electrones, en la que el pH de dicha capa de separación
reactivo/sangre integrada está tamponada a un pH de alrededor de
5;
(e) contactos para la realización de una
conexión eléctrica entre el primer y segundo elementos conductores
y el medidor de ensayo; y
(f) una capa aislante dispuesta sobre al menos
el primer elemento conductor conteniendo dicha capa aislante el
primer elemento conductor, conteniendo dicha capa aislante una
primera abertura en ella alineada con el primer elemento conductor,
en la que la capa de separación reactivo/sangre integrada no
conductora contacta con el primer elemento conductor a través de la
abertura en la capa aislante y en la que la capa de separación
reactivo/sangre integrada no conductora está formada cubriendo la
abertura primera entera, con lo cual no se deja ninguna porción del
primer elemento conductor expuesto directamente a una muestra
aplicada a la tira de ensayo.
2. La tira de ensayo de la reivindicación 1, en
la que la capa de separación reactivo/sangre integrada comprende
una enzima para la oxidación de glucosa y un mediador redox eficaz
para transferir electrones desde la enzima hasta el primer elemento
conductor.
3. La tira de ensayo de la reivindicación 2, en
la que la capa de separación reactivo/sangre integrada comprende
sílice que tiene ambas superficies hidrófoba e hidrófila.
4. La tira de ensayo de la reivindicación 3, en
la que la capa de separación reactivo/sangre integrada comprende
hidroxietil celulosa (HEC).
5. La tira de ensayo de cualquier reivindicación
precedente, en la que el primer y segundo elementos conductores
comprenden carbono conductor o plata o Ag/AgCl u oro o platino.
6. La tira de ensayo de cualquier reivindicación
precedente, en la que las conexiones asociadas comprenden carbono
conductor o plata o Ag/AgCl u oro o platino.
7. La tira de ensayo de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que la enzima es glucosa
oxidasa.
8. La tira de ensayo de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el mediador redox es ferricianuro.
9. La tira de ensayo de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que la capa de separación
reactivo/sangre integrada está formada a partir de una composición
acuosa que comprende 2 a 10% en peso de un aglomerante; 3 a 10% en
peso de sílice; 8 a 20% en peso del mediador redox; y 1000 a 5000
unidades de la enzima por gramo de la composición acuosa.
10. La tira de ensayo de la reivindicación 1, en
la que la carga es no conductora.
11. La tira de ensayo de la reivindicación 10,
en la que la carga es sílice.
12. La tira de ensayo de la reivindicación 11,
en la que la sílice es una sílice que ha sido modificada mediante
tratamiento parcial de la superficie con metil diclorosilano.
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