ES2604306T3 - Método y sistema para medir la glucosa - Google Patents

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ES2604306T3
ES2604306T3 ES10754971.9T ES10754971T ES2604306T3 ES 2604306 T3 ES2604306 T3 ES 2604306T3 ES 10754971 T ES10754971 T ES 10754971T ES 2604306 T3 ES2604306 T3 ES 2604306T3
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David Mccoll
Adam Craggs
Stephen Mackintosh
Steve Blythe
Marco Cardosi
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3271—Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
    • G01N27/3273—Devices therefor, e.g. test element readers, circuitry

Abstract

Un método para determinar la concentración de glucosa, que se puede medir con un sistema que tiene una tira de prueba (o tira reactiva) y un medidor, de manera que el método comprende: aplicar un voltaje de prueba entre un electrodo de referencia y un electrodo de trabajo revestido(s) con una capa reactiva dispuesta sobre una capa de matriz que tiene un mediador; medir con el medidor una primera corriente de prueba, una segunda corriente de prueba y una tercera corriente de prueba en el electrodo de trabajo después de aplicar a la tira de prueba una muestra de sangre que contiene un analito para, de este modo, transformar físicamente el analito en un subproducto enzimático; determinar la concentración de glucosa a partir de la primera, la segunda y la tercera corriente de prueba; y monitorizar o visualizar la concentración de glucosa, de manera que la concentración de glucosa comprende un valor que se obtiene con la siguiente ecuación: donde: G comprende la concentración de glucosa; I1 comprende la primera corriente de prueba; I2 comprende la segunda corriente de prueba; I3 comprende la tercera corriente de prueba; p comprende un término de potencia que depende del valor umbral de la primera corriente de prueba; intercept 1 comprende el valor del intercepto (también llamado 'ordenada en el origen', 'intersección'; o 'intercept', en inglés) que se determina a partir de una regresión lineal de un gráfico de vs. una concentración de glucosa de referencia para un lote de tiras de prueba; y Inclinación1 comprende el valor de la pendiente, que se determina a partir de una regresión lineal de un gráfico de vs. la concentración de glucosa de referencia para ese lote particular de tiras de prueba.

Description

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METODO Y SISTEMA PARA MEDIR LA GLUCOSA
Descripcion
ANTECEDENTES
[0001] Los sensores electroqmmicos se han usado durante mucho tiempo para detectar o medir la presencia de sustancias en muestras de fluidos. Los sensores electroqmmicos incluyen una mezcla de reactivos que contiene al menos un agente de transferencia de electrones (tambien llamado 'mediador de electrones') y una protema biocatalttica espedfica para analitos (por ejemplo, una enzima particular), y uno o mas electrodos. Estos sensores se basan en la transferencia electronica o transferencia de electrones entre el mediador de electrones y la superficie de los electrodos y funcionan midiendo reacciones redox electroqmmicas (tambien llamadas reacciones de reduccion-oxidacion electroqmmicas). Cuando se usan en un dispositivo o sistema con biosensores electroqmmicos, las reacciones de transferencias electronicas se monitorizan mediante una senal eletrica que se corresponde con la concentracion del analito que se esta midiendo en la muestra de fluidos.
[0002] El uso de estos sensores electroqmmicos para detectar analitos en fluidos corporales, como sangre o productos derivados de la sangre, lagrimas, orina y saliva, ha adquirido importancia y, en algunos casos, se ha convertido en algo vital para conservar la salud de algunas personas. En el campo de la sanidad y la salud, las personas como los diabeticos, por ejemplo, deben monitorizar un componente particular de sus fluidos corporales. Hay diversos sistemas que pueden analizar un fluido corporal, como la sangre, la orina o la saliva, para monitorizar adecuadamente el nivel de un componente fluido particular como, por ejemplo, el colesterol, las protemas y la glucosa. Los pacientes que padecen diabetes, un trastorno del pancreas en el que una produccion insuficiente de insulina impide la correcta digestion del azucar, necesitan monitorizar cuidadosamente sus niveles de glucosa en la sangre cada dfa. Analizar habitualmente y controlar la glucosa en sangre de las personas con diabetes puede reducir el riesgo de que padezcan danos severos en ojos, nervios y rinones.
[0003] Los biosensores electroqmmicos pueden verse afectados de manera negativa por la presencia de ciertos componentes sangmneos que pueden afectar a las mediciones de manera perjudicial y provocar errores o imprecisiones en la senal detectada. Estas imprecisiones pueden conducir a lecturas de glucosa inexactas, haciendo que, por ejemplo, el paciente no sea consciente de un nivel de azucar en sangre potencialmente peligroso. Como ejemplo, se puede mencionar que el nivel de hematocrito en sangre (esto es, el porcentaje de la cantidad de sangre que esta ocupada por globulos rojos) puede afectar de manera erronea a la medicion de la concentracion de analitos resultante.
[0004] Las variaciones en el volumen de globulos rojos (o eritrocitos) en la sangre pueden causar variaciones en las lecturas de glucosa medidas con tiras de prueba electroqmmicas desechables. Normalmente, se observa una tendencia o desviacion negativa (esto es, una menor concentracion de analitos calculada) con un hematocrito alto, mientras que se observa una desviacion positiva (esto es, una mayor concentracion de analitos calculada) con un hematocrito bajo. Con un hematocrito alto, por ejemplo, los globulos rojos pueden impedir la reaccion de las enzimas y los mediadores electroqmmicos, reducir el mdice de disolucion qmmica -puesto que hay menos volumen plasmatico para disolver los reactivos qmmicos- y ralentizar la difusion del mediador. Estos factores pueden dar como resultado una lectura de glucosa mas baja de la esperada, ya que se produce una menor corriente durante el proceso electroqmmico. De manera inversa, con un hematocrito bajo, hay menos globulos rojos de lo esperado que pueden afectar a la reaccion electroqmmica, y, como resultado de ello, puede darse una medicion mayor de corriente. Ademas, la resistencia de la muestra de sangre tambien depende del hematocrito, lo cual puede afectar a las mediciones del voltaje y/o de la corriente.
[0005] Se han utilizado diversas estrategias para reducir o evitar las variaciones en la glucosa de la sangre debidas al hematocrito. Por ejemplo, se han disenado tiras de prueba que incorporan redes o mallas para eliminar los globulos rojos de las muestras, o que incluyen diversos compuestos o preparaciones disenados para aumentar la viscosidad de los globulos rojos y atenuar los efectos de un hematocrito bajo para determinar la concentracion. Otras tiras de prueba incluyen agentes de lisis y sistemas configurados para determinar la concentracion de hemoglobina en un intento para corregir el hematocrito. Ademas, se han disenado biosensores para medir hematocrito midiendo las variaciones opticas tras irradiar con luz la muestra sangmnea, o midiendo hematocrito basandose en una funcion del tiempo de llenado de una camara de muestra. Estos metodos tienen algunas desventajas.
RESUMEN DE LA DIVULGACION
[0006] Los autores han identificado la necesidad de idear un sistema y un metodo que pueden usarse para determinar una concentracion de glucosa precisa que sortea las desventajas e inconvenientes que hay en este campo.
[0007] Teniendo en cuenta todo lo anterior y de acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona un metodo para manejar un sistema de medicion de analitos que incluye un medidor y una tira de prueba (o tira reactiva). La tira de prueba puede incluir un electrodo de referencia, un primer electrodo de trabajo y un segundo electrodo de trabajo,
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de manera que el primer electrodo de trabajo y el segundo electrodo de trabajo estan revestidos de una primera capa reactiva y una segunda capa reactiva, respectivamente. Las respectivas primera y segunda capas reactivas se encuentran en una capa de matriz ('matrix layer', en ingles) que tiene un mediador. El medidor puede incluir un circuito electronico para aplicar un voltaje (o tension) de prueba entre el electrodo de referencia y el primer electrodo de trabajo y para aplicar un segundo voltaje de prueba entre el electrodo de referencia y el segundo electrodo de trabajo. El medidor tambien puede incluir un procesador de senales para medir diversas corrientes de prueba y para calcular la concentracion de glucosa a partir de las corrientes de prueba. El metodo puede realizarse aplicando un voltaje de prueba entre el electrodo de referencia y el segundo electrodo de trabajo; midiendo con el medidor una primera corriente de prueba, una segunda corriente de prueba y una tercera corriente de prueba en el electrodo de trabajo despues de aplicar a la tira de prueba una muestra de sangre que contiene un analito; verificando la concentracion de glucosa de la primera, segunda y tercera corriente de prueba; y visualizando la concentracion de glucosa.
[0008] La concentracion de glucosa es el valor que se obtiene de la siguiente manera:
- intercept 1
slope 1
donde:
G incluye la concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido-;
11 incluye la primera corriente de prueba;
12 incluye la segunda corriente de prueba;
13 incluye la tercera corriente de prueba; p incluye un termino de potencia;
intercept 1 incluye el valor del intercepto (tambien llamado 'ordenada en el origen', 'interseccion'; o 'intercept', en ingles), que se determina a partir de una regresion lineal de un grafico o representacion grafica de
imagen1
imagen2
vs. una concentracion de glucosa de referencia; y
slopel incluye el valor de la pendiente, que se determina a partir de una regresion lineal de un grafico de
imagen3
vs. la concentracion de glucosa de referencia.
[0009] En esta realizacion, el termino de potencia p ('power term', en ingles) depende del valor umbral de la primera corriente de prueba I1 y puede ser de entre alrededor de uno y alrededor de cuatro. Si la primera corriente de prueba I1 esta por encima del valor umbral, entonces la ecuacion de arriba se usa para calcular la concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- G. Si la primera corriente de prueba I1 esta al nivel del valor umbral o por debajo de este, entonces el termino de potencia p se iguala a cero en la ecuacion de arriba y el termino
se convierte en uno. El valor umbral del y alrededor de 7 microamperios.
[0010] En otra realizacion, el termino de
primer test de corriente I1 puede ser de entre alrededor de 4 microamperios potencia p puede incluir un valor obtenido a partir de:
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imagen4
donde a incluye un primer parametro de ajuste y b incluye un segundo parametro de ajuste.
[0011] En una realization, tanto el primer parametro de ajuste a como el segundo parametro de ajuste b van desde alrededor de cero hasta alrededor de cinco.
[0012] En otra realizacion, los parametros de ajuste a y b espedficos para lotes pueden determinarse calculando el primer termino de potencia para la primera combination del primer parametro de ajuste y calculando el segundo parametro de ajuste de la siguiente manera:
imagen5
donde pi incluye el primer termino de potencia;
determinando la corriente de cada una de las diversas muestras analizadas con el lote de tiras de prueba de la siguiente manera:
I
correcto
imagen6
donde Icorrected incluye la corriente con el hematocrito corregido;
calculando la pendiente y el intercepto a partir de una regresion lineal de un grafico sobre la corriente con el hematocrito corregido vs. una concentration de referencia de glucosa en plasma;
estimando una concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- para cada muestra de la siguiente manera:
Gcnrrectn=Icnrrectn- Intercepto2 Inclinacion2
donde Gcorrectod incluye la concentracion de glucosa con el hematocrito corregido, intercept2 un valor de intercepto determinado a partir de una regresion lineal de un grafico de Icorrected vs. una concentracion de glucosa de referencia; y inclinacion2 incluye un valor de pendiente que se determina en base a una regresion lineal de un grafico sobre Icorrecto vs. una concentracion de glucosa de referencia;
valorando una desviacion o sesgo para cada una de las concentraciones de glucosa -con el hematocrito corregido- con ecuaciones cuya forma es la siguiente:
Biasabs= Gcorrected-G
referencia
Greterencia es menos de 75mg/dL y
Bias%= Gcorrecto-Greferencia Greferencia
Greterencia es mayor o igual que 75mg/dL;
donde Biasabs incluye el sesgo absoluto, Bias% incluye el sesgo porcentual y Greterencia incluye la concentracion de glucosa de referencia;
estimando la exactitud de la primera combinacion del primer y segundo parametro de ajuste con la siguiente formula:
donde n15 incluye el numero de puntos de information (o puntos de referencia) para un criterio de sesgo dado y n incluye el numero total de puntos de referencia;
Exactitud= n15*100 n
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calculando una pendiente de hematocrito en base a una regresion lineal de un grafico de los sesgos vs. el porcentaje de hematocrito;
estableciendo la desviacion estandar del sesgo con la siguiente formula:
i
s = (^rxr=1(*i-s)2)1
donde s incluye la desviacion estandar, n incluye el numero de muestras, xi incluye la muestra y X incluye el promedio de la muestra;
repitiendo los pasos previos con todas las combinaciones del primer y segundo parametro de ajuste;
trazando un espacio de calibracion de exactitud del espacio de calibracion de exactitud para todas las combinaciones del primer y segundo parametro de ajuste; trazando un espacio de calibracion de exactitud del espacio de calibracion de la pendiente de hematocrito para todas las combinaciones del primer y segundo parametro de ajuste; generando un grafico de superficie combinado para todas las combinaciones del primer y segundo parametro de ajuste que cumplen los criterios de aceptacion relacionados con la exactitud y la pendiente de hematocrito; y determinando el primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste espedficos para lotes en base al grafico de superficie combinado.
[0013] En otra realizacion, el metodo para determinar parametros de ajuste espedficos para lotes puede incluir, ademas, determinar un conjunto de parametros de calibracion espedficos para lotes, por ejemplo, la pendiente y el intercepto.
[0014] En otra realizacion, el metodo para determinar parametros de ajuste espedficos para lotes puede incluir, ademas, determinar parametros de ajuste para multiples lotes de tiras de prueba y, despues, determinar las zonas de superposicion de todos los lotes en los graficos de superficie combinados de los espacios de calibracion de exactitud (o espacios de calibracion de precision) y de los espacios de calibracion de la pendiente de hematocrito.
[0015] En otra realizacion, se proporciona un metodo para determinar una corriente de prueba -con el hematocrito corregido- que se mide con un sistema que incluye una tira de prueba y un medidor. El metodo puede realizarse aplicando un voltaje de prueba entre un electrodo de referencia y un electrodo de trabajo revestido(s) con una capa reactiva dispuesta sobre una capa de matriz que tiene un mediador; midiendo con el medidor una primera corriente de prueba, una seguda corriente de prueba y una tercera corriente de prueba en el electrodo de trabajo despues de aplicar a la tira de prueba una muestra de sangre que contiene un analito; y verificando una corriente de prueba -con el hematocrito corregido- mediante un ratio (o proporcion) de la primera corriente de prueba con respecto a la segunda corriente de prueba elevado a un termino de potencia y multiplicando el ratio por la tercera corriente de prueba, en la que el termino de potencia es una funcion de un primer parametro de ajuste y un segundo parametro de ajuste.
[0016] En otra realizacion, se proporciona un sistema de medicion de analitos para medir al menos la concentracion de glucosa en un fluido fisiologico de un usuario. El sistema incluye una tira de prueba y un medidor. La tira de prueba incluye un sustrato que tiene un electrodo de referencia y un electrodo de trabajo revestido con una capa reactiva, que esta dispuesta en una capa de matriz que tiene un mediador. Los electrodos estan conectados con sus correspondientes placas de contacto. El medidor de analitos tiene un circuito de prueba conectado con un puerto de una tira de prueba que aloja a las placas de contacto de la tira de prueba, de manera que el medidor esta configurado para aplicar un voltaje de prueba despues de depositar fluido fisiologico en los electrodos y para determinar la concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- a partir de la primera, segunda y tercera corrientes de prueba medidas en un primer, segundo y tercer intervalo discreto despues de aplicar un voltaje de prueba con el medidor.
[0017] Estas y otras realizaciones, caractensticas y ventajas de la invencion resultaran evidentes para aquellas personas versadas en la materia cuando se analicen tomando como referencia la siguiente descripcion -mas detallada- de las realizaciones ejemplares junto con las ilustraciones anexas, que primero se describen brevemente.
BREVE DESCRIPCION DE LAS ILUSTRACIONES
[0018] Los dibujos o ilustraciones anexos, que se incluyen en el presente texto y forman parte de esta especificacion, ilustran las realizaciones de la invencion que se prefieren actualmente, y, junto con la descripcion general que se ha ofrecido previamente y la descripcion detallada que se ofrece mas adelante, sirven para explicar las caractensticas de la invencion (de modo que los numeros representan o hacen referencia a elementos o componentes similares), donde:
La Figura 1 ilustra una realizacion ejemplar de una vista superior de un sistema para medir dos
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concentraciones de analitos;
La Figura 2 ilustra una realizacion ejemplar de una vista en perspectiva despiezada de una tira de prueba;
La Figura 3 ilustra una realizacion ejemplar de una vista superior de la tira de prueba mostrada en la Figura 2;
La Figura 4 ilustra una realizacion ejemplar de un esquema o diagrama de los componentes funcionales del medidor que se muestra en la Figura 1 formando una conexion electrica con la tira de prueba de las Figuras 2 y 3;
La Figura 5A ilustra una realizacion ejemplar de un diagrama de flujo de un metodo para estimar la concentracion de glucosa con el hematocrito corregido utilizando el sistema mostrado en la Figura 1;
La Figura 6 ilustra una realizacion ejemplar de una grafica que muestra los voltajes de prueba que el medidor aplica a la tira de prueba;
La Figura 7 ilustra una realizacion ejemplar de una grafica que muestra las corrientes de prueba que se generan cuando los voltajes de prueba de la Figura 6 se aplican a la tira de prueba;
La Figura 8 ilustra una realizacion ejemplar de un grafico de superficie sobre el espacio de calibracion de exactitud de todas las combinaciones del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste para un lote de tiras de prueba que tienen la realizacion mostrada en las Figuras 2 y 3;
La Figura 9 ilustra una realizacion ejemplar de un grafico de superficie sobre el espacio de calibracion de la pendiente de hematocrito de todas las combinaciones del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste para un lote de tiras de prueba que tienen la realizacion mostrada en las Figuras 2 y 3;
La Figura 10 ilustra una realizacion ejemplar de un grafico de superficie combinado sobre todas las combinaciones del primer y el segundo parametro de prueba que cumplen los criterios de aceptacion de exactitud y pendiente de hematocrito, y utiliza los datos de las Figuras 8 y 9;
Las Figuras 11A y 11B ilustran un analisis de la rejilla de errores de Clarke ('Clarke Error Grid analysis', en ingles) que muestra la concentracion de glucosa de prueba trazada como una funcion de la concentracion de glucosa de referencia antes de y despues de aplicar una realizacion ejemplar a los datos de prueba, respectivamente; y
Las Figuras 11C y 11D ilustran un analisis de la rejilla de errores de Parkes ('Parkes Error Grid analysis', en ingles) que muestra la concentracion de glucosa de prueba trazada como una funcion de la concentracion de glucosa de referencia antes de y despues de aplicar una realizacion ejemplar a los datos de prueba, respectivamente.
Los datos de prueba de las Figuras 11A y 11B se usaron junto con datos adicionales y despues de aplicar un sistema adecuado de deteccion o manejo de errores.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS
[0019] La siguiente descripcion detallada debe leerse tomando como referencia los dibujos o ilustraciones, en los que los elementos o componentes similares de las diferentes ilustraciones estan numerados de identica manera. Las ilustraciones, que no estan necesariamente a escala, representan realizaciones seleccionadas y no pretenden limitar el alcance de la invencion. La descripcion detallada ilustra a modo de ejemplo, y de manera no limitativa, los principios de la invencion. Dicha descripcion hace posible que alguien versado en la materia desarrolle la invencion y haga uso de ella, y describe diferentes realizaciones, adaptaciones, variaciones, alternativas y usos de la invencion, incluyendo el que, actualmente, se considera el mejor modo de llevar a cabo la invencion.
[0020] Tal y como se utilizan en el presente texto, los terminos 'alrededor' o 'aproximadamente', cuando hacen referencia a valores numericos o a rangos o intervalos, indican una tolerancia dimensional valida que permite que la parte o el conjunto de componentes funcionen adecuadamente para realizar su proposito tal y como se describe en el presente texto. Ademas, tal y como se utilizan en el presente texto, los terminos 'paciente', 'huesped', 'usuario' y 'sujeto' hacen referencia a cualquier individuo humano o animal y no pretenden limitar los sistemas o metodos al uso con humanos, a pesar de que el uso de la invencion en pacientes humanos es una realizacion preferida.
[0021] La Figura 1 ilustra un sistema 100 para medir al menos dos concentraciones de analitos; dicho sistema 100 puede incluir un medidor 102 y una tira de prueba 200. El medidor 102 puede incluir un monitor o dispositivo de visualizacion 104, un armazon o cubierta 106, diversos botones 108 para la interfaz del usuario y un puerto 110 para la tira. Ademas, el medidor 102 puede incluir un sistema de circuitos en el armazon 106, como, por ejemplo, una memoria 120, un microprocesador 122, componentes electronicos para aplicar un voltaje de prueba, y tambien para
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medir al menos dos valores de corrientes de prueba. Se puede introducir una parte proximal 204 de la tira de prueba 200 en el puerto para la tira 110. El monitor de visualizacion 104 puede mostrar al menos dos concentraciones de analitos, por ejemplo, una concentracion de glucosa y/o cetona, y puede usarse para mostrar una interfaz de usuario para ayudar al usuario a realizar una prueba. Los diversos botones de la interfaz del usuario 108 permiten al usuario manejar el medidor 102 navengando a traves del software de la interfaz del usuario. De manera opcional, el monitor de visualizacion puede incluir una luz de fondo.
[0022] Un puerto de datos 114 opcional acepta un conector valido acoplado a un cable de conexion, permitiendo asf que el medidor 102 se conecte a un dispositivo externo como, por ejemplo, un ordenador personal. El puerto de datos 114 puede ser cualquier puerto que permite la transmision de datos (en serie o paralela) como, por ejemplo, un puerto en serie o paralelo con cables o sin cables. Un ordenador personal que incorpore el software adecuado permite la entrada y la modificacion de los parametros de configuracion (por ejemplo, la hora actual, la fecha y el idioma), y puede realizar analisis de los datos que ha recogido el medidor 102. Ademas, el ordenador personal puede realizar funciones de analisis avanzadas y/o transmitir datos e informacion a otros ordenadores (por ejemplo, por Internet) para mejorar el diagnostico y el tratamiento. Conectar el medidor 102 con un ordenador local o remoto facilita un tratamiento mejorado a los profesionales de la salud.
[0023] Las Figuras 2 y 3 son una vista en perspectiva despiezada y una vista superior montada -ambas ejemplares-, respectivamente, de la tira de prueba 200, que puede incluir siete capas dispuestas sobre un sustrato 205. Las siete capas dispuestas en el sustrato 205 pueden ser una capa conductora 250, una capa de aislamiento 216, una capa de matriz 222, una primera capa reactiva 224 y una segunda capa reactiva 226, una capa adhesiva 260, una capa hidrofflica 270 y una capa superior 280. La tira de prueba 200 puede fabricarse siguiendo una serie de pasos, de manera que la capa conductora 250, la capa de aislamiento 216, la capa de matriz 222, la primera capa reactiva 224, la segunda capa reactiva 226 y la capa adhesiva 260 se depositan secuencialmente en el sustrato 205 utilizando, por ejemplo, un proceso de serigraffa. La capa hidrofflica (o hidrofila) 270 y la capa superior 280 pueden extraerse de un rollo de reserva y laminarse en el sustrato 205 como laminas integradas o como capas separadas. La tira de prueba 200 tiene una parte distal 203 y una parte proximal 204, tal y como se muestra en la Figura 2.
[0024] La tira de pruebas 200 puede incluir una camara para alojar las muestras 292, a traves de la cual se puede introducir una muestra. La camara para alojar muestras 292 puede incluir una entrada en un extremo proximal de la tira de pruebas 200. Se incluye una salida o conducto de ventilacion en la capa hidrofflica 270, tal y como se explicara mas adelante. Se puede aplicar una muestra de sangre a la entrada para rellenar la camara para alojar muestras 292 de manera que se midan al menos dos concentraciones de analitos. Los bordes laterales de la parte recortada de la capa adhesiva 260, situados junto a la primera y la segunda capa reactiva 224 y 226, delimitan una pared de la camara para alojar muestras 292, tal y como se ilustra en la Figura 2. La parte inferior o 'suelo' de la camara para alojar muestras 292 puede incluir una parte de sustrato 205, capa conductora 250 y capa de aislamiento 216. La parte superior o 'techo' de la camara para alojar muestras 292 puede incluir una parte distal hidrofflica 232.
[0025] Tal y como se ilustra en la Figura 2, para la tira de pruebas 200 se puede utilizar un sustrato 205 como cimiento o base para ayudar a sujetar las capas aplicadas posteriormente. El sustrato 205 puede tener la forma de una hoja de poliester como, por ejemplo, un material de polietileno tetraftalato (PET). El sustrato 205 puede venir en formato de rollo, que, teoricamente, tiene 350 micras de grosor, 370 miffmetros de ancho y aproximadamente 60 metros de largo.
[0026] Se requiere una capa conductora para formar electrodos que pueden usarse para la medicion electroqmmica de la glucosa. La capa conductora 250 puede estar hecha a partir de una tinta de carbon que se serigraffa en el sustrato 205. En un proceso de serigraffa, la tinta de carbon se carga en una pantalla y despues se transfiere a traves de la pantalla utilizando una especie de escobilla. La tinta de carbon impresa puede secarse usando aire caliente a unos 140°C de temperatura. La tinta de carbon puede incluir resina VAGH, negro de carbon, grafito y uno o mas disolventes para la resina, el carbon y la mezcla de grafito. Mas particularmente, la tinta de carbon puede incluir un ratio adecuado de negro de carbon:resina VAGH.
[0027] Para la tira de prueba 200, tal y como se ilustra en la Figura 2, la capa conductora 250 puede incluir un electrodo de referencia 210, un primer electrodo de trabajo 212, un segundo electrodo de trabajo 214, una placa de contacto de referencia 211, una primera placa de contacto 213, una segunda placa de contacto 215, un tramo del electrodo de referencia 207, un primer tramo del electrodo de trabajo 208, un segundo tramo del electrodo de trabajo 209, y una banda para detectar tiras 217. En la realizacion que se muestra en la Figura 2, el electrodo de referencia 210 esta situado entre el primer electrodo de trabajo 212 y el segundo electrodo 214, de manera que se minimizan las comunicaciones o interferencias entre el primer y el segundo electrodo de trabajo 212 y 214.
[0028] La capa conductora 250 puede formarse a partir de una tinta de carbon. La placa de contacto de referencia 211, la primera placa de contacto 213 y la segunda placa de contacto 215 pueden estar disenadas para conectarse electricamente a un medidor de prueba. El tramo del electrodo de referencia 207 proporciona un camino electricamente continuo desde el electrodo de referencia 210 hasta la placa de contacto de referencia 211. De manera similar, el tramo del primer electrodo de trabajo 208 proporciona un camino electricamente continuo desde el
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primer electrodo de trabajo 212 hasta la primera placa de contacto 213. De manera similar, el tramo del segundo electrodo de trabajo 209 proporciona un camino electricamente continuo desde el segundo electrodo de trabajo 214 hasta la segunda placa de contacto 215. La banda para detectar tiras 217 esta conectada electricamente con la placa de contacto de referencia 211. Un medidor de prueba puede detectar que la tira de prueba 200 ha sido introducida correctamente midiendo la continuidad entre la placa de contacto de referencia 211 y la banda para detectar tiras 217.
[0029] La placa de aislamiento 216 puede incluir una abertura o rendija rectangular 218 que deja expuesta una parte del electrodo de referencia 210, un primer electrodo de trabajo 212 y un segundo electrodo de trabajo 214, que puede humedecerse debido a una muestra lfquida. El area del primer electrodo de trabajo 212, el segundo electrodo de trabajo 214 y el electrodo de referencia 210 puede definirse como el area que queda expuesta a la muestra lfquida. Ademas de delimitar el area de los electrodos, la capa de aislamiento 216 evita que una muestra lfquida toque los tramos de electrodos 207, 208 y 209. Se cree que el area funcional de un electrodo de trabajo debe estar definida con precision, puesto que la magnitud de la corriente de prueba es directamente proporcional al area efectiva del electrodo. Por poner un ejemplo, la capa de aislamiento 216 puede ser la tinta de Ercon E6110-116 Jet Black Insulayer™, que puede adquirirse gracias a Ercon, Inc. La tira de prueba en este punto puede tratarse con plasma. El plasma se crea con corriente alterna (CA) de alto voltaje entre dos o mas fuentes de plasma separadas por unos 100 milfmetros y que giran en torno a un eje generalmente vertical a temperatura ambiente para crear un anillo de plasma. El anillo de plasma esta disenado para estar separado del sustrato 205 -que puede incluir el electrodo de la tira de pruebas- por una distancia de entre aproximadamente 5 milfmetros y aproximadamente 30 milfmetros, y, preferiblemente, de entre alrededor de 10 milfmetros y alrededor de 20 milfmetros. El voltaje que utiliza el controlador de plasma puede configurarse para que sea de alrededor de 5 kVA, y el voltaje que se suministra a los electrodos de plasma es, preferiblemente, menor de unos 2 kVA. La frecuencia de la CA es de entre alrededor de 16 kHz y alrededor de 20 kHz. El anillo de plasma resultante, que esta compuesto de partfculas ionizadas y altamente energeticas, es arrastrado hacia abajo en direccion al sustrato 205 usando aire filtrado, comprimido y generalmente libre de contaminantes a una presion absoluta de 1,2 bares o mas, preferiblemente alrededor de 2,5 bares, y con una tasa de flujo volumetrico de menos de 2 metros cubicos de aire por hora, hacia el sustrato 205, que puede estar moviendose ortogonalmente respecto al flujo de aire a una velocidad de entre unos 5 metros por minuto y unos 15 metros por minuto y, preferiblemente, 10 metros por minuto aproximadamente. El anillo de plasma puede estar situado junto a otros anillos de plasma a lo largo del recorrido de los sustratos. El numero de anillos de plasma puede ir desde uno a todos los que sean necesarios a lo largo del recorrido del sustrato o de manera transversal a este recorrido para ayudar a modificar la superficie del sustrato. El plasma se utiliza para modificar la superficie de los electrodos con base de carbon serigrafiado. Se cree que esta modificacion de la superficie o tratamiento de plasma aumenta la actividad electroqmmica de la superficie de carbon y aumenta la energfa superficial de las capas impresas, propiciando una mejor adhesion entre estas y las capas impresas posteriormente. Tambien se cree que el tratamiento de plasma mejora la electroqmmica de la superficie del carbon y hace que la reaccion con el mediador sea mas perfecta.
[0030] La capa de matriz 222 puede incluir un mediador como, por ejemplo, ferricianuro y un cofactor como, por ejemplo, nicotinamida adenina dinucleotico (NADH). En una realizacion, la capa de matriz 222 puede incluir ferricianuro de potasio, NADH, 'buffer' o tampon de Tris-HCL, hidroxietilcelulosa, Antiespuma DC 1500, Cabosil TS 610, poli (vinil pirrolidona vinil acetato), Triton X-100, cloruro de calcio y agua AnalaR.
[0031] La primera y la segunda capa reactiva 224 y 226 estan dispuestas en la capa de matriz 222, tal y como se ilustra en la Figura 2. La primera y la segunda capa reactiva 224 y 226 pueden incluir componentes qmmicos como una enzima que reacciona de manera selectiva con un analito de interes, de manera que se puede determinar la concentracion de analitos. La capa reactiva puede incluir una enzima y un mediador. Las enzimas ejemplares que son aptas para usarse en la capa reactiva incluyen glucosa oxidasa, glucosa deshidrogenasa (con cofactor de pirroloquinolina quinona, 'PQQ') y glucosa deshidrogenasa (con cofactor de flavin adenrn dinucleotido, 'FAD'). El mediador ejemplar apto para usarse en la capa reactiva incluye ferricianuro, que, en este caso, esta en forma oxidada. La capa reactiva puede configurarse para transformar ffsicamente la glucosa en un subproducto y generar en el proceso una cantidad de mediador reducido (por ejemplo, ferricianuro) que es proporcional a la concentracion de glucosa. El electrodo de trabajo puede medir entonces la concentracion del mediador reducido en forma de corriente. A su vez, el medidor de glucosa 102 puede convertir la magnitud de corriente a concentracion de glucosa.
[0032] Los analitos ejemplares que son de interes para monitorizar la diabetes incluyen la glucosa y las cetonas. En una realizacion, la primera capa reactiva 224 puede incluir al menos una enzima que reacciona de manera selectiva con la glucosa. En otra realizacion, la primera capa reactiva 224 puede incluir una enzima que reacciona de manera selectiva con la glucosa y la segunda capa reactiva 226 puede incluir al menos una enzima que reacciona de manera selectiva con las cetonas.
[0033] En una realizacion, los componentes de la capa reactiva utilizados para determinar la concentracion de cetona pueden incluir beta-hidroxibutirato deshidrogenasa (BHD), 'buffer' de Tris-HCL, hidroxietilcelulosa, ferricianuro de potasio, Antiespuma DC 1500, Cabosil TS 610, poli (vinil pirrolidona vinil acetato), Triton X-100, cloruro de calcio y agua AnalaR. En otra realizacion, la capa reactiva utilizada para medir las cetonas puede incluir una segunda enzima como, por ejemplo, diaforasa.
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[0034] Los ejemplos de enzimas aptas para usarse en la capa reactiva para medir la glucosa pueden incluir tanto glucosa oxidasa como glucosa deshidrogenasa. Mas espedficamente, la glucosa deshidrogenasa puede tener un cofactor de pirroloquinolina quinona (PQQ) o un cofactor de flavin adenrn dinucleotido (FAD). En una realizacion, los componentes de la capa reactiva que se usa para determinar la concentracion de glucosa pueden incluir glucosa oxidasa, 'buffer' de Tris-HCL, hidroxietilcelulosa, ferricianuro de potasio, Antiespuma DC 1500, Cabosil TS 610, poli (vinil pirrolidona vinil acetato), Triton X-100, cloruro de calcio y agua AnalaR.
[0035] La primera y la segunda capa reactiva 224 y 226 pueden estar formadas a partir de una tinta reactiva, que se coloca sobre la capa de matriz 222 y se deja secar. Notese que tambien puede hacerse referencia a la tinta reactiva como tinta enzimatica o preparacion reactiva. Normalmente, una tinta enzimatica contiene un ffquido, como un 'buffer' o tampon, para dispersar y/o disolver los materiales utilizados para la deteccion electroqmmica de un analito como la glucosa. En una realizacion, la primera y la segunda capa reactiva 224 y 226 pueden serigrafiarse sobre la capa de matriz 222 en dos pasos consecutivos. La tinta reactiva puede cargarse en una pantalla hasta que esta este llena. Despues, se puede usar una especie de escobilla para transferir la tinta reactiva a traves de la pantalla y hasta la capa de matriz 222. Despues de depositarse, la tinta reactiva puede secarse usando aire caliente a alrededor de 50°C.
[0036] En una realizacion, el area de la primera capa reactiva 224 y la segunda capa reactiva 226 es suficientemente grande como para cubrir toda el area del primer electrodo de trabajo 212 y el segundo electrodo de trabajo 214, respectivamente. Tanto la primera capa reactiva 224 como la segunda capa reactiva 226 tienen una anchura y una longitud lo suficientemente grandes como para abarcar al menos el area de electrodos mas grande que puede usarse en la tira de prueba 200. La anchura de la primera y la segunda capa reactiva 224 y 226 puede ser de unos 2 miffmetros, es decir, mas del doble de ancha que la apertura rectangular 218.
[0037] La capa adhesiva 260 puede colocarse en la tira de prueba despues de depositar la primera y la segunda capa reactiva 224 y 226. Algunas partes de la capa adhesiva 260 pueden alinearse para estar justo al lado de, tocar o superponerse parcialmente con la primera y la segunda capa reactiva 224 y 226. La capa adhesiva 260 puede incluir un adhesivo -con base de agua y sensible a la presion- de copoffmeros acnlicos, que se encuentra disponible comercialmente. La capa adhesiva 260 esta colocada sobre una parte de la capa de aislamiento 216, la capa conductora 250 y el sustrato 205. La capa adhesiva 260 une la capa hidrofflica 270 con la tira de pruebas 200.
[0038] La capa hidrofflica 270 puede incluir una parte distal hidrofflica 232 y una parte proximal hidrofflica 234. El hueco o espacio 235 actua como un conducto de ventilacion lateral para el aire mientras la sangre rellena la camara para alojar muestras 292. La capa hidrofflica 270 puede ser un poliester que tiene una superficie hidrofflica como, por ejemplo, un revestimiento antiniebla, que esta disponible comercialmente de la mano de 3M.
[0039] La ultima capa que se anade a la tira de pruebas 200 es la capa superior 280, tal y como se ilustra en la Figura 2. La capa superior 280 puede incluir una parte clara o despejada 236 y una parte opaca 238. La capa superior 280 esta colocada sobre la capa hidrofflica 270 y adherida a ella. La capa superior 280 puede ser un poliester que tiene un revestimiento adhesivo en un lado. Debe entenderse que la parte clara 236 basicamente se superpone a la parte hidrofflica distal 232, lo que permite al usuario confirmar visualmente que la camara para alojar muestras 292 puede estar lo suficientemente llena. La parte opaca 238 ayuda al usuario a observar el alto nivel de contraste entre un fluido con color, como, por ejemplo, la sangre de la camara para alojar muestras 292, y la parte opaca 238.
[0040] En otra realizacion, el sistema puede incluir un medidor y una tira de prueba para medir un analito, por ejemplo, glucosa, tal y como se describe en las patentes de EE UU nos 5 708 247, 5 951 836, 6 241 862 y 7 112 265 (todas ellas se incluyen por completo en el presente texto a modo de referencia).
[0041] La Figura 4 muestra un esquema simplificado del medidor 102 interactuando con la tira de prueba 200. El medidor 102 puede incluir un conector de referencia 180, un primer conector 182 y un segundo conector 184, que forman, respectivamente, una conexion electrica con el contacto de referencia 211, el primer contacto 213 y el segundo contacto 215. Los tres conectores mencionados forman parte del puerto de la tira 110. Cuando se realiza un analisis, una primera fuente de voltaje de prueba 186 puede aplicar un voltaje de prueba Vwe2 entre el segundo electrodo de trabajo 214 y el electrodo de referencia 210. Como resultado del voltaje de prueba Vwe2, el medidor 102 puede medir despues una corriente de prueba Vwe2 en el segundo electrodo de trabajo. De manera similar, una segunda fuente de voltaje de prueba 188 aplica un voltaje de prueba Vwei entre el primer electrodo de trabajo 212 y el electrodo de referencia 210. Com resultado del voltaje de prueba VWE1 el medidor 102 puede medir despues una corriente de prueba VWE1. En una realizacion, el voltaje de prueba VWE2 y el segundo voltaje de prueba VWE1 pueden ser casi iguales. Para simplificar la descripcion de las siguientes secciones, el conjunto de instrucciones para determinar una concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- se describira solamente para un electrodo de trabajo y el electrodo de referencia. Debe entenderse que las realizaciones no debenan limitarse a un electrodo de trabajo y al electrodo de referencia, sino que tambien pueden usarse multiples electrodos de trabajo.
[0042] En referencia a la Figura 5A, ahora se describira un metodo 300 para determinar una concentracion de
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analitos con el hematocrito corregido (por ejemplo, de glucosa) que hace uso de las realizaciones del medidor 102 y la tira de prueba 200 previamente mencionadas.
[0043] En el paso ejemplar 310, se proporcionan el medidor 102 y la tira de prueba 200. El medidor 102 puede incluir un sistema de circuitos electronico que puede usarse para aplicar al menos una prueba de voltaje a la tira de prueba y para medir la corriente que circula al menos a traves del segundo electrodo de trabajo 214. El medidor 102 tambien puede incluir un procesador de senales con un conjunto de instrucciones para el metodo que determina al menos una concentracion de analitos en una muestra de fluidos, tal y como se ha desvelado en el presente texto. En una realizacion, los analitos son glucosa y cetona de la sangre.
[0044] La Figura 6 es una grafica ejemplar de un voltaje de prueba aplicado a una tira de prueba 200. Antes de aplicar una muestra de fluido a la tira de prueba 200, el medidor de prueba 102 esta en un modo de deteccion de fluidos en el que se aplica un voltaje de prueba de alrededor de 400 milivoltios entre el segundo electrodo de trabajo 214 y el electrodo de referencia 210. En el paso ejemplar 320, la muestra de fluidos se aplica a la tira de prueba en to y se deja que reaccione con la primera y la segunda capa reactiva 224 y 226 durante un tiempo de reaccion fe. La presencia de la muestra en la zona de reaccion de la tira de prueba 200 se determina midiendo la corriente que circula a traves del segundo electrodo de trabajo 214. Se determina que el principio del periodo o tiempo de reaccion tR comienza cuando la corriente que circula a traves del segundo electrodo de trabajo 214 alcanza el valor deseado, normalmente alrededor de 0,150 nanoamperios (no se muestra), y en ese punto se aplica un voltaje de prueba de cero milivoltios entre el segundo electrodo de trabajo 214 y el electrodo de referencia 210. Normalmente, el tiempo de reaccion tR es de entre alrededor de 2 segundos y alrededor de 4 segundos tras el comienzo de la medicion, y, mas habitualmente, es de alrededor de 3 segundos tras el comienzo de la medicion, esto es, despues de ti. En el paso ejemplar 330, tras el tiempo de reaccion tR, el voltaje de prueba del metodo se aplica a la tira de prueba 200 en ti durante un tiempo de prueba total tr. En un metodo alternativo (no se muestra), el tiempo de reaccion tR se omite de tal manera que el comienzo de la prueba se da tan pronto como haya suficiente corriente circulando a traves del segundo electrodo de trabajo 214.
[0045] La Figura 7 es una grafica ejemplar de una oscilacion de corriente A (esto es, la respuesta de corriente electrica medida en nanoamperios como una funcion de tiempo) que se mide cuando el voltaje de prueba de la Figura 6 se aplica a la tira de prueba 200. Generalmente, las corrientes de prueba I, que se obtienen de las oscilaciones de corriente A son indicativas de la concentracion de analitos en la muestra, tal y como se explicara en el paso ejemplar 350 de mas abajo. En referencia a las Figuras 6 y 7, en el paso ejemplar 340, despues de aplicar el voltaje de prueba entre el segundo electrodo de trabajo 214 y el electrodo de referencia 210 en el tiempo ti, se miden una primera corriente de prueba Ii, una segunda corriente de prueba I2 y una tercera (o ultima) corriente de prueba I3 en los tiempos t2, t3 y tT, respectivamente. El voltaje de prueba que se aplica entre el segundo electrodo de trabajo 214 y el electrodo de referencia 210 es, generalmente, de entre alrededor de +100 milivoltios y alrededor de +600 milivoltios. En una realizacion, en la que el segundo electrodo de trabajo es tinta de carbon y el mediador es ferricianuro, el voltaje de prueba es de alrededor de +400 milivoltios. Otras combinaciones de mediadores y materiales de electrodos requeriran diferentes voltajes de prueba. Generalmente, la duracion del primer voltaje de prueba es de entre alrededor de 4 y 6 segundos despues del tiempo de reaccion y, normalmente, es de alrededor de 5 segundos despues del tiempo de reaccion. Normalmente, el tiempo t, se mide en relacion con el tiempo ti. En la practica, cada corriente de prueba I, es el promedio de un conjunto de medidas obtenidas durante un corto intervalo, por ejemplo, cinco medidas obtenidas en intervalos de 0,01 segundos, empezando en ti+i, donde I oscila entre 1 y 3.
[0046] En referencia a la Figura 5A, en el paso ejemplar 350, la concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- puede determinarse del siguiente modo:
G —
[it H Intercepcion1
Inclinacion1 O)
donde:
G es la concentracion de glucosa con el hematocrito corregido;
11 es la primera corriente de prueba;
12 es la segunda corriente de prueba;
13 es la tercera corriente de prueba;
p es un termino de potencia que determina la fuerza de la correccion del hematocrito: cuanto mayor sea la magnitud de p, mayor sera la correccion del hematocrito, esto es, mayor sera el termino
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en la Ecuacion 1;
intercepcion 1 es el valor del intercepto (tambien llamado 'ordenada en el origen', 'interseccion'; o 'intercept', en ingles), que se determina a partir de una regresion lineal de un grafico o representacion grafica de
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vs. una concentracion de glucosa de referencia; y
inclinacioni puede ser el valor de la pendiente, que se determina a partir de una regresion lineal de un grafico de
vs. la concentracion de glucosa de referencia.
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[0047] En una realizacion, la primera corriente de prueba Ii puede ser desde alrededor de 3 segundos tras un tiempo
de reaccion hasta alrededor de 4 segundos tras un tiempo de reaccion ti; la segunda corriente de prueba I2 puede ser desde alrededor de 4 segundos tras un tiempo de reaccion ti hasta alrededor de 5 segundos tras un tiempo de reaccion ti; y la tercera corriente de prueba I3 puede ser de alrededor de 5 segundos tras un tiempo de reaccion ti. En una realizacion, la primera corriente de prueba Ii debe medirse en un tiempo en el que el ruido de senales es bajo. Con las tiras de prueba tratadas con plasma, la primera corriente de prueba debe medirse a unos 3,5

segundos, la segunda corriente de prueba debe medirse a unos 4,5 segundos y la tercera corriente de prueba a

unos 5 segundos. Con las tiras de prueba no tratadas, la primera corriente de prueba debe medirse a unos 4

segundos, la segunda corriente de prueba debe medirse a unos 4,5 segundos y la tercera corriente de prueba a
unos 5 segundos.
[0048] En una realizacion, el termino de potencia p ('power term', en ingles) depende del valor umbral de la primera corriente de prueba Ii y puede ser de entre alrededor de uno y alrededor de cuatro. Si la primera corriente de prueba Ii esta por encima del valor umbral, entonces la Ecuacion 1 se usa para calcular la concentracion de glucosa con el hematocrito corregido G. Si la primera corriente de prueba Ii esta al nivel del valor umbral o por debajo de este, entonces el termino de potencia p se iguala a cero en la Ecuacion 1 y el termino
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se convierte en uno. En una realizacion, el valor umbral del primer test de corriente Ii puede ser de entre alrededor de 4 microamperios y alrededor de 7 microamperios.
[0049] En otra realizacion, el termino de potencia p comprende un valor obtenido a partir de:
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donde a es un primer parametro de ajuste y b es un segundo parametro de ajuste.
[0050] Sustrayendo el inverso de I3 del primer parametro de ajuste a, el termino de potencia p aumenta para valores grandes de I3 y disminuye para valores pequenos de I3, de manera que se corresponde con concentraciones de glucosa altas y bajas, respectivamente. En una realizacion, el primer parametro de ajuste a y el segundo parametro de ajuste b tienen un valor de entre alrededor de cero y alrededor de cinco. Para valores de glucosa bajos, por ejemplo, menos que alrededor de 75mg/dL, el valor de p es, preferiblemente, de alrededor de 1, mientras que para otros valores de glucosa, el valor de p puede ser desde alrededor de 1,5 hasta alrededor de 3,5. En el paso ejemplar 340, la concentracion de glucosa con el hematocrito corregido puede visualizarse en el medidor 102.
[0051] En referencia a la Figura 5B, se describira ahora un metodo 400 para determinar un primer y segundo
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parametro de ajuste a y b espedficos para lotes. En el paso ejemplar 410, se proporcionan diversas combinaciones del primer y segundo parametro de ajuste a y b. En una realizacion en la que el primer y el segundo parametro de ajuste pueden variar desde alrededor de cero hasta alrededor de cinco con incrementos de 0,1, son posibles un total de 2601 combinaciones de parametros de ajuste. En el paso ejemplar 420, el primer termino de potencia pi para la primera combinacion del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste puede determinarse con la Ecuacion 3.
[0052] En el paso ejemplar 430, se puede determinar con la siguiente formula la corriente -con el hematocrito corregido- para cada una de las diversas muestras analizadas con el lote de tiras de prueba:
v pi
I -
I
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(3)
donde Icorrected es una corriente con el hematocrito corregido y pi es el primer termino de potencia.
[0053] En el paso ejemplar 440, el slope2 ('Pendiente2') y el intercept2 ('Intercepted') se determinan a partir de una regresion lineal de un grafico sobre la corriente con el hematocrito corregido vs. la concentracion de referencia de la glucosa plasmatica.
[0054] En el paso ejemplar 450, la concentracion de glucosa con el hematocrito corregido se determina para cada una de las diversas muestras mediante la siguiente formula:
j Intercepted
donde: ^ rrm.tr ’" - - W
Pendiente 2
Gcorrected ('Gcorregida') es la concentracion de glucosa con el hematocrito corregido;
intercepcion2 es el valor del intercepto determinado a partir de una regresion lineal de un grafico sobre Icorrected vs. una concentracion de glucosa de referencia Greferencia; y
inclinacion2 es el valor de la pendiente determinado a partir de una regresion lineal de un grafico sobre Icorrected vs. una concentracion de glucosa de referencia;
[0055] En el paso ejemplar 460, se determina un sesgo o desviacion para cada concentracion de glucosa con el hematocrito corregido, y se utilizan ecuaciones con la forma siguiente:
Biasots =
Gcorrecto-Greferencia de Greferencia menos de 75 mg/dL y
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Bias%- (Gcorrecto~Greferencia) por Greferencia—a 75mg/dL
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donde:
Biasabs es un sesgo absoluto;
Bias% es un sesgo porcentual;
Gcorrected se ha definido previamente para la Ecuacion 4; y Greference es la concentracion de glucosa de referencia;
[0056] En el paso ejemplar 470, se determina la exactitud de la primera combinacion del primer y el segundo parametro de ajuste, y se utiliza la siguiente formula:
Exactitud
—*100
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donde:
n15 es el numero de puntos de referencia (o puntos de informacion) para un criterio de sesgo dado; y n es el numero total de puntos de referencia;
[0057] En el paso ejemplar 480, se determina una pendiente de hematocrito a partir de una regresion lineal de un grafico sobre el sesgo vs. el porcentaje de hematocrito.
[0058] En el paso ejemplar 490, se determina la desviacion estandar del sesgo (que puede ser un sesgo promedio)
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utilizando la siguiente formula o ecuacion:
s = (^r2?=iC*i" * )2)
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donde:
s es la desviacion estandar; n es el numero de muestras;
Xi es la muestra; y X es el promedio de la muestra.
[0059] La desviacion estandar del sesgo (que puede ser un sesgo promedio) es una medida del ruido, y viene presentada en el set de instrucciones.
[0060] En el paso ejemplar 500, se repiten los pasos previos para todas las combinaciones del primer y el segundo parametro de ajuste. En el paso ejemplar 510, se genera un grafico de superficie 800 (Figura 8) del espacio de calibracion de exactitud para todas las combinaciones del primer parametro de ajuste a y el segundo parametro de ajuste b. Una zona o region 802 de exactitud aceptable se puede determinar a partir del espacio de calibracion de exactitud. La zona 802 senala el area de mayor exactitud, aproximadamente ±15% o alrededor de 12 mg/dL para cumplir los requisitos de precision. Los datos generados por el grafico 800 se calculan a partir de un lote de tiras de prueba de carbon tratadas con plasma. En una realizacion, se usa una precision o exactitud minima de un 95% como criterio de aceptacion.
[0061] En el paso ejemplar 520, se determina un grafico de superficie 900 (Figura 9) del espacio de calibracion de la pendiente de hematocrito para todas las combinaciones del primer parametro de ajuste a y el segundo parametro de ajuste b. Despues, puede determinarse la maxima pendiente de hematocrito negativa a partir del espacio de calibracion de la pendiente de hematocrito. En una realizacion, el criterio de aceptacion de la pendiente de hematocrito es mayor que un sesgo de -0,6% por % de hematocrito, tal y como indica la zona o region 902 del grafico 900.
[0062] En el paso ejemplar 530, se determina un grafico de superficie combinado 1000 (Figura 10) sobre el espacio de calibracion de exactitud y el espacio de calibracion de la pendiente de hematocrito para todas las combinaciones del primer parametro de ajuste a y el segundo parametro de ajuste b.
[0063] En el paso ejemplar 540, se determinan el primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste - espedficos para lotes- a partir de la zona en el grafico de superficie combinado en la que se cumplen los criterios de aceptacion para la precision y la pendiente de hematocrito. En una realizacion, el criterio de aceptacion para la precision es mayor que 95% y el criterio de aceptacion para la pendiente de hematocrito es mayor que un sesgo de - 0,5% por % de hematocrito. El primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste -espedficos para lotes- pueden usarse entonces para determinar un conjunto de parametros de calibracion espedficos para lotes, por ejemplo, pendiente e intercepto, repitiendo los pasos 420, 430 y 440 del metodo 400. Para usar el mismo conjunto de parametros de ajuste con multiples lotes de tiras de prueba, puede determinarse un conjunto de parametros de ajuste para cada lote mediante el metodo 400 y, despues, pueden determinarse las zonas que se superponen en el espacio de calibracion combinado de exactitud y hematocrito para todos los lotes. Esto es, se conservan las combinaciones que cumplen los criterios adecuados (por ejemplo, cuya exactitud es mayor que 95% y cuya pendiente es mayor que un sesgo del -0,6% por % de hematocrito) en las Figuras 8 y 9. La region elevada de la Figura 10 ilustra el espacio de calibracion resultante.
[0064] EJEMPLO: Determinacion de la concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- usando una tira de pruebas tal y como se muestra en las Figuras 2 y 3.
[0065] Se analizo un lote de tiras de prueba con 432 muestras de sangre entera que teman al menos tres concentraciones de glucosa diferentes (esto es, 55 mg/dL, 240 mg/dL y 450 mg/dL) y niveles de hematocrito que iban del 30% al 55%. La concentracion de glucosa con el hematocrito corregido se determino para cada punto de datos (o punto de informacion) en el mapeo de datos ('data mapping', en ingles), tal y como se ha explicado previamente en los metodos 300 y 400. Se determino un grafico de superficie 800 del espacio de calibracion de exactitud para todas las combinaciones de los parametros de ajuste a y b, y se ilustra en la Figura 8. La zona elevada 802 en el centro del grafico de superficie senala el area de precision aceptable, por ejemplo, mayor que el 95% de los valores dentro de los requisitos de sesgo de la Organizacion Internacional de Normalizacion (ISO) de alrededor de +/-15% para los valores de glucosa iguales o mayores que alrededor de 75 mg/dL, o alrededor de 12 mg/dL para los valores de glucosa menores que alrededor de 75 mg/dL.
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[0066] Tambien se determino (y se muestra en la Figura 9) un grafico de superficie 900 sobre el espacio de calibracion de la pendiente de hematocrito para todas las combinaciones de los parametros de ajuste a y b para concentraciones de glucosa mayores que alrededor de 100 mg/dL y menores que alrededor de 300 mg/dL, puesto que se cree que este intervalo es el mas resistente a la correccion de hematocrito. La zona 902 en el centro del grafico cumple los criterios de aceptacion para la pendiente de hematocrito mayor que un sesgo de alrededor de - 0,6% por % de hematocrito.
[0067] Las Figuras 8 y 9 ilustran un gran espacio de calibracion que es caractenstico del efecto que tienen todas las combinaciones posibles (2061) de los parametros de ajuste sobre la precision y la pendiente de hematocrito. Visualizar los datos de este modo proporciona un metodo para reducir este gran espacio de calibracion a un conjunto util de parametros de ajuste. La Figura 8 sugiere donde hay una region (por ejemplo, 802) de precision que se encuentra dentro de los criterios de aceptacion. La region 802 puede reducirse aun mas tomando en cuenta la pendiente de hematocrito junto con la precision. Esto puede lograrse estableciendo unos criterios de aceptacion para la precision y la pendiente de hematocrito en cada combinacion de los parametros de ajuste. Usando un requisito de precision de mas del 95% de los datos dentro de los lfmites de sesgo de ISO de +/-15% para los valores de glucosa iguales o mayores que 75 mg/dL, o 12 mg/dL para los valores de glucosa menores que 75 mg/dL (Figura 8), y un requisito de hematocrito mayor que un sesgo de -0,6% por % de hematocrito (Figura 9), se puede determinar un espacio de calibracion 1000, tal y como ilustra la zona sombreada de la Figura 10. El espacio de calibracion puede reducirse usando criterios de aceptacion mas estrictos; por ejemplo, aumentando la precision requerida y reduciendo la pendiente de hematocrito permitida, lo cual da como resultado un conjunto menor de parametros de ajuste espedficos para lotes.
[0068] Una vez que se ha obtenido el conjunto preferido de parametros de ajuste a y b a partir del mapeo de datos, pueden aplicarse al conjunto de datos y se repite el proceso explicado previamente para determinar las pendientes y los interceptos para las corrientes con el hematocrito compensado y los valores de glucosa de referencia. Entonces, se establecen los parametros de ajuste y calibracion para el lote en cuestion. Cuando se trabaja con multiples lotes, debenan repetirse todos los pasos con cada lote individual, y debenan hallarse zonas en el espacio de calibracion que permiten utilizar el mismo conjunto de parametros de ajuste (por ejemplo, creando la Figura 10 para cada lote y buscando zonas de superposicion).
[0069] Las Figuras 11A y 11B ilustran graficos de la rejilla de errores de Clarke de la concentracion de glucosa de prueba como una funcion de la concentracion de glucosa de referencia, tal y como se han determinado mediante un instrumento de referencia. Un analisis de la rejilla de errores de Clarke proporciona un metodo para obtener la precision clmica de un dispositivo que monitoriza la glucosa en sangre. La rejilla de errores de este analisis clasifica la respuesta de un dispositivo frente a un valor de referencia en una de las cinco zonas de precision clmica (es decir, zonas A-E). La Zona A indica resultados clmicamente exactos; la Zona B indica resultados que no son clmicamente exactos pero representan un riesgo mmimo para la salud del paciente; y las zonas C a E indican resultados clmicamente inexactos que representan un riesgo potencial cada vez mayor para la salud del paciente (ver Clarke, William L. et al., 'Evaluating Clinical Accuracy of Systems for Self-Monitoring of Blood Glucose, Diabetes Care', Vol. 10 No. 5, 622-628 [1987]). Las especificaciones pueden desarrollarse basandose en el porcentaje de los resultados que se incluyen dentro de las diversas zonas de la rejilla de errores. En el ejemplo que nos ocupa, es deseable que al menos un 95% de los datos se incluyan en la zona A y que el resto de los datos se incluyan en la zona B. La Figura 11A ilustra los datos sin corregir del lote de tiras de prueba analizadas con 432 muestras de sangre entera. La Figura 11B ilustra el mismo conjunto de datos, pero corrigiendo el hematocrito del metodo y aplicandolo a los datos previamente descritos en los metodos 300 y 400. En la Tabla 1 de abajo, se muestra un resumen del porcentaje de datos que se incluyen en cada zona, con los datos corregidos y los datos sin corregir.
Tabla 1: Resumen del Analisis de la Rejilla de Errores de Clarke
Zona
Porcentaje dentro de la Zona (Datos sin corregir) Porcentaje dentro de la Zona (Datos corregidos)
A
92,2 98,6
B
6,7 1,2
C
0,1 0,1
D
0,9 0,0
E
0,0 0,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0070] Los datos de la Tabla 1 ilustran un aumento en el porcentaje de puntos de referencia en la Zona A cuando el metodo empleado se usa para corregir los datos por el efecto del hematocrito.
[0071] Los datos tambien se pueden presentar como un porcentaje que se incluye dentro de los diferentes criterios de sesgo de la ISO, tal y como se ilustra en la Tabla 2 de mas abajo. Los pasos 410-470 del metodo se usaron para determinar el porcentaje de cada criterio de sesgo.
Tabla 2: Resumen d e los Resultados de Sesgo
Criterios de Sesgo de la ISO (%)
Porcentaje dentro de los Criterios de Sesgo (D atos sin corregir) Porcentaje dentro de los Criterios de Sesgo (Datos corregidos)
+/-20
92,3 98,6
+/-15
83,7 97,1
+/-10
66,3 85,4
[0072] Los datos de la Tabla 2 indican un aumento en el porcentaje de datos que se incluyen dentro de cada criterio de sesgo de la ISO cuando el metodo empleado se usa para corregir los datos por el efecto del hematocrito.
[0073] Las Figuras 11C y 11D ilustran graficos de la rejilla de errores de Parkes sobre los mismos datos que se muestran en las Figuras 11A y 11B, aplicando un sistema de deteccion de errores para eliminar los valores atfpicos. La rejilla de errores de Parkes es la sucesora de la rejilla de errores de Clarke, y se diferencia de esta porque (a) cuenta con el consenso de un mayor numero de ffsicos y (b) modifica los lfmites de riesgo basandose en los avances en el conocimiento que se han adquirido desde la publicacion original de Clarke et al. (ver Parkes, Joan L. et al., 'A New Consensus ErrorGrid to Evaluate the Clinical Significance of Inaccuracies in the Measurement of Blood Glucose', Diabetes Care, Vol. 23, No. 8, 1143-1147 [2000]). La rejilla de errores de Parkes elimina las discontinuidades o interrupciones de los niveles de riesgo (esto es, saltarse las categonas de riesgo al pasar de un lfmite de zona a otro) de la rejilla de errores de Clarke.
[0074] La Figura 11C ilustra los datos sin corregir del lote de tiras de prueba testado con 761 muestras de sangre entera y de manera que se han eliminado los valores atfpicos aplicando un sistema de deteccion de errores. La Figura 11D ilustra el mismo conjunto de datos que la Figura 11C, pero corrigiendo el hematocrito del metodo empleado y aplicandolo a los datos previamente descritos en los metodos 300 y 400. Es deseable que al menos un 95% de los datos se incluyan en la zona A y el resto de datos se incluyan en la zona B. En la Tabla 3 de abajo, se muestra un resumen del porcentaje de datos que se incluyen en cada zona, con los datos corregidos y los datos sin corregir.
Tabla 3: Resumen del Analisis de la Rejilla de Errores de Parkes
Zona
Porcentaje dentro de la Zona (Datos sin corregir) Porcentaje dentro de la Zona (Datos corregidos)
A
96,8 99,2
B
3,2 0,8
C
0,0 0,0
D
0,0 0,0
E
0,0 0,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[0075] Los datos de la Tabla 3 ilustran un incremento en el porcentaje de puntos de informacion (o puntos de referencia) en la Zona A cuando el metodo empleado se usa para corregir los datos del efecto del hematocrito.
[0076] En resumen, el sistema y los metodos descritos e ilustrados en el presente texto pueden utilizarse para determinar la concentracion de glucosa con el hematocrito corregido. Por consiguiente, se cree que el resultado de glucosa obtenido con el sistema y el metodo ejemplares empleados es mas preciso.
[0077] A pesar de que la invencion se ha descrito desde el punto de vista de las variaciones particulares y las figuras ilustrativas, aquellas personas con conocimientos ordinarios en la materia comprenderan que la invencion no se limita a las variaciones o figuras descritas. Ademas, a pesar de que los metodos y pasos descritos previamente indican que ciertos acontecimientos suceden en un cierto orden, aquellas personas con conocimientos ordinarios en la materia comprenderan que el orden de algunos pasos puede modificarse y que estas modificaciones estan en conformidad con las variaciones de la invencion. Asimismo, algunos de los pasos pueden realizarse simultaneamente en un proceso paralelo cuando sea posible, y tambien pueden realizarse de manera secuencial tal y como se ha explicado previamente.

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    Reivindicaciones
    1. Un metodo para determinar la concentracion de glucosa, que se puede medir con un sistema que tiene una tira de prueba (o tira reactiva) y un medidor, de manera que el metodo comprende:
    aplicar un voltaje de prueba entre un electrodo de referencia y un electrodo de trabajo revestido(s) con una capa reactiva dispuesta sobre una capa de matriz que tiene un mediador;
    medir con el medidor una primera corriente de prueba, una segunda corriente de prueba y una tercera corriente de prueba en el electrodo de trabajo despues de aplicar a la tira de prueba una muestra de sangre que contiene un analito para, de este modo, transformar ffsicamente el analito en un subproducto enzimatico; determinar la concentracion de glucosa a partir de la primera, la segunda y la tercera corriente de prueba; y
    monitorizar o visualizar la concentracion de glucosa, de manera que la concentracion de glucosa comprende un valor que se obtiene con la siguiente ecuacion:
    V J2 7
    P
    xl3
    Intercepcion1
    Inclinacion1
    donde:
    G comprende la concentracion de glucosa;
    11 comprende la primera corriente de prueba;
    12 comprende la segunda corriente de prueba;
    13 comprende la tercera corriente de prueba;
    p comprende un termino de potencia que depende del valor umbral de la primera corriente de prueba;
    intercept 1 comprende el valor del intercepto (tambien llamado 'ordenada en el origen', 'interseccion'; o 'intercept',
    en ingles) que se determina a partir de una regresion lineal de un grafico de
    imagen1
    vs. una concentracion de glucosa de referencia para un lote de tiras de prueba; y
    Inclinacionl comprende el valor de la pendiente, que se determina a partir de una regresion lineal de un grafico de
    f
    \
    A
    h
    xl3
    vs. la concentracion de glucosa de referencia para ese lote particular de tiras de prueba.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la primera corriente de prueba comprende una corriente que se mide entre alrededor de tres segundos y alrededor de cuatro segundos despues de un periodo de tiempo de reaccion.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la segunda corriente comprende una corriente que se mide entre alrededor de cuatro segundos y alrededor de cinco segundos despues de un periodo de tiempo de reaccion.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la tercera corriente comprende una corriente alrededor de unos cinco segundos despues de un periodo de tiempo de reaccion.
  5. 5. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el valor umbral de la primera corriente de prueba comprende entre alrededor de 5 microamperios y alrededor de 7 microamperios.
  6. 6. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el termino de potencia comprende un valor que se obtiene con la siguiente formula:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    imagen2
    donde a comprende un primer parametro de ajuste y b comprende un segundo parametro de ajuste.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 6, en el que se determinan el primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste -espedficos para lotes- mediante un metodo que comprende:
    calcular un primer termino de potencia para una primera combinacion del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste utilizando la siguiente formula:
    pi = a —
    donde pi comprende el primer termino de potencia;
    verificar la corriente -con el hematocrito corregido- para cada una de las numerosas muestras testadas con el lote de tiras de prueba utilizando la siguiente formula:
    corregido
    f-1
    Kj[2 ./
    p 1
    donde Icorrected comprende la corriente con el hematocrito corregido;
    calcular una pendiente y un intercepto a partir de una regresion lineal de un grafico sobre una corriente con el hematocrito corregido vs. una concentracion de glucosa plasmatica de referencia;
    estimar la concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- para cada una de las diversas muestras utilizando la siguiente formula:
    Gcorregido Icorregidn~lntercepciOn2
    Inclinacion2
    donde:
    Gcorregidod comprende la concentracion de glucosa con el hematocrito corregido;
    intercepcion2 comprende el valor del intercepto determinado a partir de una regresion lineal de un grafico sobre Icorrected vs. la concentracion de glucosa de referencia; y
    inclinacion2 comprende el valor de la pendiente determinado a partir de una regresion lineal de un grafico sobre Icorrected vs. la concentracion de glucosa de referencia;
    evaluar el sesgo para cada concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- utilizando las siguientes ecuaciones:
    Biasabs_Gcorregido-Greferencia
    menos de 75 mg/dL para Greferencia, y
    Bias%—Gcnrregidn-Greferencia
    Greferencua es igual o mayor que 75 mg/dL donde:
    Biasabs comprende el sesgo absoluto; Bias% comprende el sesgo porcentual; Gcorregido se ha definido previamente;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    Greferencia es la concentracion de glucosa de referencia;
    estimar la precision para la primera combinacion del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste, utilizando la siguiente formula:
    = ”15 *100
    Exactitud
    n
    donde n15 comprende el numero de puntos de referencia dentro de los criterios de sesgo; y n comprende el numero total de puntos de referencia (o puntos de informacion);
    calcular la pendiente de hematocrito a partir de una regresion lineal de un grafico sobre el sesgo vs. el porcentaje de hematocrito;
    establecer la desviacion estandar del sesgo con la siguiente formula:
    s = G^-HU(Xi-xYf
    donde:
    s comprende la desviacion estandar; n comprende el numero de muestras;
    Xi comprende la muestra; y X comprende el promedio de la muestra;
    repetir los pasos previos para todas las combinaciones del primer y el segundo parametro de ajuste;
    trazar un espacio de calibracion de exactitud del espacio de calibracion de exactitud para todas las combinaciones del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste;
    trazar un espacio de calibracion de exactitud (o espacio de calibracion de precision) del espacio de calibracion de la pendiente de hematocrito para todas las combinaciones del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste;
    generar un grafico de superficie combinado para todas las combinaciones del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste que cumplen los criterios de aceptacion sobre la precision y la pendiente de hematocrito; y
    determinar el primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste -espedficos para lotes- a partir del grafico de superficie combinado.
  8. 8. Un metodo para determinar al menos una concentracion de glucosa que se puede medir con un sistema que tiene una tira de prueba (o tira reactiva) y un medidor, de manera que el metodo comprende:
    aplicar un voltaje de prueba entre un electrodo de referencia y un electrodo de trabajo revestido con una capa reactiva dispuesta sobre una capa de matriz que tiene un mediador;
    medir con el medidor una primera corriente de prueba, una segunda corriente de prueba y una tercera corriente de prueba en el electrodo de trabajo despues de aplicar a la tira de prueba una muestra de sangre que contiene un analito;
    determinar la concentracion de glucosa de la primera, segunda y tercera corriente de prueba con la siguiente formula:
    donde:
    G comprende la concentracion de glucosa;
    [7/.y '
    UJ _
    Intercepcion 1
    Inclinacionl
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    11 comprende la primera corriente de prueba;
    12 comprende la segunda corriente de prueba;
    13 comprende la tercera corriente de prueba;
    Interceptl y slopel son datos que se han obtenido previamente a partir de un analisis de una regresion lineal de un grafico sobre una corriente con el hematocrito corregido vs. una concentracion de glucosa plasmatica de referencia para un lote particular de tiras;
    p comprende un termino de potencia y comprende un valor obtenido con la siguiente formula:
    imagen3
    donde a comprende un primer parametro de ajuste y b comprende un segundo parametro de ajuste, y los parametros de ajuste corresponden a un lote de tiras de prueba;
    y visualizar o monitorizar la concentracion de glucosa.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el proceso de determinacion comprende:
    calcular un primer termino de potencia para una primera combinacion del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste, utilizando la siguiente formula:
    1 b p\ = a------
    donde pi comprende el primer termino de potencia;
    verificar la corriente -con el hematocrito corregido- para cada una de las diversas muestras testadas con el lote de tiras, utilizando la siguiente formula:
    (t > P i
    Icorrecci6n
    1 * I J 3
    donde Icorreccion comprende la corriente con el hematocrito corregido;
    calcular la pendiente y el intercepto a partir de una regresion lineal de un grafico sobre la corriente con el hematocrito corregido vs. la concentracion de glucosa plasmatica de referencia;
    estimar la concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- para cada una de las diversas muestras; evaluar el sesgo para cada concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido-; estimar la precision para la primera combinacion del primer y segundo parametro de ajuste;
    calcular la pendiente del hematocrito a partir de una regresion lineal de un grafico sobre el sesgo vs. el porcentaje de hematocrito;
    establecer la desviacion estandar del sesgo;
    repetir los pasos previos para todas las combinaciones del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste;
    trazar un espacio de calibracion de exactitud del espacio de calibracion de exactitud para todas las combinaciones del primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste;
    trazar un espacio de calibracion de exactitud del espacio de calibracion de la pendiente del hematocrito para todas las combinaciones del primer y segundo parametro de ajuste;
    generar un grafico de superficie combinado para todas las combinaciones del primer y segundo parametro de ajuste que cumplen los criterios de aceptacion sobre la precision y la pendiente del hematocrito; y
    determinar el primer parametro de ajuste y el segundo parametro de ajuste -espedficos para lotes- a partir del grafico de superficie combinado.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  10. 10. El metodo de la reivindicacion 9, en el que el proceso de estimacion comprende hacer calculos con la siguiente formula:
    Gcnrrecci0n~lcnrreccinn~lntercepciOn2
    Inclinacion2
    donde:
    Gcoirecion comprende la concentracion de glucosa con el hematocrito corregido;
    intercepcion2 comprende el valor del intercepto determinado a partir de una regresion lineal de un grafico sobre Icorrected vs. la concentracion de glucosa de referenda para un lote de tiras de prueba; y
    desnivel2 comprende el valor de la pendiente determinado a partir de una regresion lineal de un grafico sobre Icorreccion vs. la concentracion de glucosa de referenda para ese lote particular de tiras de prueba.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 10, en el que el calculo del sesgo para cada concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- comprende las siguientes formulas:
    Biasabs
    - G,
    'correccion'
    i~Greferencia
    Greferencia es menor que 75 mg/dL, y
    G
    'correccion'
    'Geferencia
    Bias% = ■
    Greferencia
    Greferencia es igual o mayor que 75 mg/dL
    donde:
    Biasabs comprende el sesgo absoluto;
    Bias% comprende el sesgo porcentual;
    Greferencia comprende la concentracion de glucosa de referenda.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 11, en el que la estimacion de la precision para la primera combinacion del primer y segundo parametro de ajuste comprende la siguiente formula:
    n\5
    Exactitud
    n
    donde n15 comprende el numero de puntos de informacion dentro de un criterio de sesgo; y n comprende el numero total de puntos de informacion.
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 12, en el que el proceso para establecer la desviacion estandar del sesgo comprende la siguiente formula:
    donde:
    s comprende la desviacion estandar; n comprende el numero de muestras; xi comprende la muestra; y X comprende el promedio de la muestra.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 8, en el que el termino de potencia comprende un valor de entre alrededor de uno y alrededor de cuatro.
  15. 15. Un sistema de medicion de analitos para medir al menos la concentracion de glucosa en un fluido fisiologico de
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    un usuario, de manera que el sistema comprende:
    una tira de prueba que incluye un sustrato que tiene un electrodo de referencia y un electrodo de trabajo revestido(s) con una capa reactiva dispuesta sobre una capa de matriz que tiene un mediador; los electrodos estan conectados con las correspondientes placas de contacto; y
    un medidor de analitos que tiene un circuito de pruebas conectado con un puerto de la tira de prueba que aloja las placas de contacto de la tira de prueba, de manera que el medidor esta configurado para aplicar un voltaje de prueba despues de que se deposite un fluido fisiologico en los electrodos, y para determinar la concentracion de glucosa -con el hematocrito corregido- a partir de las mediciones de la primera corriente de prueba, la segunda corriente de prueba y la tercera corriente de prueba en un primer, segundo y tercer intervalo discreto despues de que el medidor haya aplicado un voltaje de prueba; en el que la concentracion de glucosa comprende un valor que se obtiene con la siguiente formula:
    donde:
    f t y xL I VJ2 )
    _ Intercepcion1
    Inclinacion1
    G comprende la concentracion de glucosa;
    11 comprende la primera corriente de prueba;
    12 comprende la segunda corriente de prueba;
    13 comprende la tercera corriente de prueba;
    p comprende un termino de potencia que depende del valor umbral de la primera corriente de prueba;
    intercepcionl comprende el valor del intercepto determinado a partir de una regresion lineal de un grafico sobre
    imagen4
    vs. la concentracion de glucosa de referencia para un lote de tiras de prueba; y
    inclinacionl comprende el valor de la pendiente determinado a partir de una regresion lineal de un grafico sobre
    imagen5
    imagen6
    vs. la concentracion de glucosa de referencia para ese lote particular de tiras de prueba.
  16. 16. El metodo de la reivindicacion 8, o el sistema de la reivindicacion 15, en los que la primera corriente de prueba comprende una corriente que se mide de alrededor de tres segundos a alrededor de cuatro segundos despues del comienzo de la medicion.
  17. 17. El metodo de la reivindicacion 8, o el sistema de la reivindicacion 15, en los que la segunda corriente comprende una corriente que se mide de alrededor de cuatro segundos a alrededor de cinco segundos despues del comienzo de la medicion.
  18. 18. El metodo de la reivindicacion 8, o el sistema de la reivindicacion 15, en los que la tercera corriente comprende una corriente alrededor de cinco segundos despues del comienzo de la medicion.
  19. 19. El sistema de la reivindicacion 15, en el que no se aplica ningun voltaje de prueba durante un periodo de tiempo despues de depositar el fluido fisiologico; esto se hace para dejar un tiempo de reaccion antes de aplicar el voltaje de prueba.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US9435764B2 (en) * 2013-06-27 2016-09-06 Lifescan Scotland Limited Transient signal error trap for an analyte measurement determined from a specified sampling time derived from a sensed physical characteristic of the sample containing the analyte
US9243276B2 (en) * 2013-08-29 2016-01-26 Lifescan Scotland Limited Method and system to determine hematocrit-insensitive glucose values in a fluid sample
US9459231B2 (en) * 2013-08-29 2016-10-04 Lifescan Scotland Limited Method and system to determine erroneous measurement signals during a test measurement sequence
US9459232B2 (en) * 2013-09-05 2016-10-04 Lifescan Scotland Limited Method and system to determine erroneous measurement signals during a test measurement sequence
US9903832B2 (en) 2015-04-28 2018-02-27 Industrial Technology Research Institute Methods for measuring analyte concentration
GB201507508D0 (en) 2015-04-30 2015-06-17 Inside Biometrics Ltd Electrochemical Test Device
GB201511299D0 (en) * 2015-06-26 2015-08-12 Inside Biometrics Ltd Test device and method of using a test device
JP6553554B2 (ja) * 2015-08-10 2019-07-31 アークレイ株式会社 櫛型電極を用いたセンサの測定方法、測定装置及び測定プログラム
CN105044070B (zh) * 2015-08-18 2017-02-22 上海微银生物技术有限公司 泪糖检测装置
CN108195900B (zh) * 2017-12-18 2024-01-05 江苏鱼跃凯立特生物科技有限公司 具有温度补偿的红细胞压积测试功能的电化学传感器
CN109991281B (zh) * 2018-01-02 2022-08-26 达尔生技股份有限公司 检测装置及检测方法
JP7196315B2 (ja) * 2019-01-28 2022-12-26 アボット ダイアベティス ケア インコーポレイテッド グルコースとケトンの二重検出を特徴とする分析対象物センサー及び検出方法
GB2585227B (en) 2019-07-04 2023-05-17 Mint Diagnostics Ltd Saliva testing
GB2593199A (en) 2020-03-19 2021-09-22 Mint Diagnostics Ltd Microfluidic point-of-care assay
CN111812175B (zh) * 2020-06-30 2022-06-14 江苏鱼跃医疗设备股份有限公司 一种降低红细胞比容干扰的血液检测方法及生物传感器
GB2617194A (en) 2022-04-01 2023-10-04 Mint Diagnostics Ltd Microfluidic collection and test

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366609A (en) * 1993-06-08 1994-11-22 Boehringer Mannheim Corporation Biosensing meter with pluggable memory key
US6241862B1 (en) 1996-02-14 2001-06-05 Inverness Medical Technology, Inc. Disposable test strips with integrated reagent/blood separation layer
US5708247A (en) 1996-02-14 1998-01-13 Selfcare, Inc. Disposable glucose test strips, and methods and compositions for making same
US7112265B1 (en) 1996-02-14 2006-09-26 Lifescan Scotland Limited Disposable test strips with integrated reagent/blood separation layer
US6475372B1 (en) * 2000-02-02 2002-11-05 Lifescan, Inc. Electrochemical methods and devices for use in the determination of hematocrit corrected analyte concentrations
JP4449431B2 (ja) * 2003-11-19 2010-04-14 パナソニック株式会社 基質濃度の測定方法
MXPA06013233A (es) * 2004-05-14 2007-02-28 Bayer Healthcare Llc Metodos para realizar un ajuste del hematocrito en ensayos de glucosa y dispositivos para los mismos.
US7749371B2 (en) * 2005-09-30 2010-07-06 Lifescan, Inc. Method and apparatus for rapid electrochemical analysis
CN101051045A (zh) * 2006-02-24 2007-10-10 生命扫描苏格兰有限公司 利用rfid校准分析物测量仪的适用方法
US8529751B2 (en) * 2006-03-31 2013-09-10 Lifescan, Inc. Systems and methods for discriminating control solution from a physiological sample
US8603768B2 (en) * 2008-01-17 2013-12-10 Lifescan, Inc. System and method for measuring an analyte in a sample

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