ES2336891T3 - Derivados de n-fenil-2-pirimidin-amina. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina de fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R1 es piridilo enlazado a un átomo de carbono del anillo, R2 y R3 son ambos hidrógeno, R4 es alquilo inferior, R5 y R6 son ambos hidrógeno, R7 es un radical de fórmula II, (II),-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 en donde R9 es hidrógeno, X es oxo N es 0 y R10 es fenilo que está a) sustituido por alquilo inferior que está sustituido por mono o dialquilamino inferior, o b) sustituido por un radical no sustituido o sustituido por alquilo inferior seleccionado del grupo que consiste del alquilo inferior pirrolidinilo, del alquilo inferior piperidilo y del alquilo inferior morfolinilo, o c) sustituido por el alquilo inferior piperazinilo que está opcionalmente sustituido en el anillo de piperazina por alquilo inferior C3-C7, y R6 es hidrógeno, en donde el término "inferior" denota radicales que tienen hasta e incluyen 7 átomos de carbono, o una sal de un compuesto tal que tiene al menos un grupo que forma una sal.
Description
Derivados de
N-fenil-2-pirimidin-amina.
La invención se relaciona con derivados de
N-fenil-2-pirimidin-amina,
con procesos para la preparación de los mismos, con medicamentos
que contienen esos compuestos, y con el uso de los mismos en la
preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento
terapéutico de animales de sangre caliente, incluidos humanos.
La invención se relaciona con derivados de
N-fenil-2-pirimidin-amina
de fórmula I
en
donde
R_{1} es piridilo enlazado a un átomo de
carbono del anillo,
R_{2} y R_{3} son ambos hidrógeno,
R_{4} es alquilo inferior,
R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno,
R_{7} es un radical de fórmula II,
(II),-N(R_{9})-C(=X)-(Y)_{n}-R_{10}
en
donde
- R_{9}
- es hidrógeno,
- X
- es oxo
- n
- es 0 y
- R_{10}
- es fenilo que está
- a)
- sustituido por alquilo inferior que está sustituido por mono o dialquilamino inferior, o
- b)
- sustituido por un radical no sustituido o sustituido por alquilo inferior seleccionado del grupo que consiste del alquilo inferior pirrolidinilo, del alquilo inferior piperidilo y del alquilo inferior morfolinilo, o
- c)
- sustituido por el alquilo inferior piperazinilo que está opcionalmente sustituido en el anillo de piperazina por alquilo inferior C_{3}-C_{7},
y R_{6} es hidrógeno,
en donde el término "inferior" denota
radicales que tienen hasta e incluyen 7 átomos de carbono,
o una sal de un compuesto tal que tiene al menos
un grupo que forma una sal.
Piridilo R_{1} enlazado a un átomo de carbono
del anillo es 2, 4 o preferiblemente 3-piridilo no
sustituido, por ejemplo 3-piridilo.
Cuando X es oxo, el grupo C=X es un radical
C=O.
n es =0, es decir, el grupo Y no está
presente.
El término "inferior" dentro del alcance de
este texto denota radicales que tienen hasta y que incluyen 7,
preferiblemente hasta y que incluyen 4 átomos de carbono.
Un radical seleccionado de la lista mencionada
anteriormente a) o b) está preferiblemente enlazado al fenilo
R_{10} en posición 3 ó 4 del anillo de fenilo.
Los grupos que forman sales en un compuesto de
fórmula I son grupos o radicales que tienen propiedades ácidas o
básicas. Los compuestos que tienen al menos un grupo básico o al
menos un radical básico, por ejemplo un grupo amino libre, un
radical pirazinilo o un radical piridilo, pueden formar sales de
adición ácida, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con ácidos
sulfónico o carboxílico orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono
o dicarboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoroacético,
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico,
ácido maléico, ácido fumárico, ácido hidroximaléico, ácido málico,
ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos tales
como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como
ácido benzóico, ácido
2-fenoxi-benzóico, ácido
2-acetoxi-benzóico, ácido
salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos
carboxílicos aromaticoalifáticos, tales como ácido mandélico o
ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como
ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos
alifáticos, tales como ácido metano, etano ó
2-hidroxietano-sulfónico, o ácidos
sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido benceno,
p-tolueno o
naftaleno-2-sulfónico. Cuando están
presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de adición
mono o poliácidas.
Para los propósitos de aislamiento o
purificación, así como en el caso de compuestos que son utilizados
además como intermediarios, también es posible utilizar sales
farmacéuticamente inaceptables. Sin embargo, únicamente se utilizan
sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables para propósitos
terapéuticos, y por lo tanto esas sales son las preferidas.
Debido a la cercana relación entre los nuevos
compuestos en la forma libre y en la forma de sus sales, incluidas
aquellas sales que pueden ser utilizadas como intermediarias, por
ejemplo en la purificación de los nuevos compuestos o para la
identificación de los mismos, antes y en lo sucesivo se debe
entender cualquier referencia a los compuestos libres como
incluyendo las sales correspondientes, cuando sea apropiado y
conveniente.
Un compuesto de fórmula I posee valiosas
propiedades farmacológicas y puede, por ejemplo, ser utilizado como
un agente antitumoral, como un agente para el tratamiento de la
arteriosclerosis, como un agente para el tratamiento de restenosis,
para la prevención de trastornos inducidos por trasplantes, tales
como la bronquiolitis obliterante, y/o para la prevención de la
invasión de células de animales de sangre caliente por ciertas
bacterias, tales como Porphyromonas gingivalis.
Se sabe desde hace mucho que la fosforilación de
proteínas es una etapa esencial en la diferenciación y división de
las células. La fosforilación es catalizada por proteínas quinasas
subdivididas en serina/treonina y tirosina quinasas. Las tirosina
quinasas incluyen al receptor tirosina quinasa del PDGF (Factor de
Crecimiento derivado de las Plaquetas).
El PDGF es un factor de crecimiento de
ocurrencia muy común, que juega un papel importante tanto en el
crecimiento normal como también en la proliferación patológica de
las células, como se observa en la carcinogénesis y en enfermedades
de las células de músculo liso de los vasos sanguíneos, por ejemplo
en arterosclerosis y trombosis.
La inhibición de la actividad del receptor
tirosina quinasa estimulada por PDFG in vitro se mide en
complejos inmunes del receptor del PDGF de células A431, como lo
describen E. Andrejauskas-Buchdunger y U. Regenass
en Cancer Research 52, 5353 - 5358 (1992). Un compuesto de fórmula I
inhibe la fosforilación del receptor celular que depende del PDGF.
La inhibición del receptor tirosina quinasa del PDGF se mide en un
ensayo de microtitulación por ELISA (consultar Trinksy
colaboradores, J. Med. Chem. 37, 1015-27 (1994). Un
compuesto de fórmula I inhibe la actividad de la tirosina quinasa
del receptor del PDGF con una IC_{50} (concentración a la cual la
actividad es inhibida en un 50% comparada con el control) entre 1 nM
y 1 \muM, especialmente entre 3 nM y 300 nM.
La inhibición del receptor tirosina quinasa del
PDGF hace a un compuesto de fórmula I también adecuado para el
tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas,
tumores de próstata, y tumores de colon, seno y ovario.
Un compuesto de fórmula I también inhibe
procesos celulares que involucran al así llamado factor de célula
madre (SCF, también conocido como el ligando del kit c o factor de
acero), tal como la autofosforilación del receptor del SCF (kit) y
la activación estimulada por SCF de la MAPK quinasa (proteína
quinasa activada por mitógeno).
Un compuesto de fórmula I inhibe por lo tanto
también la autofosforilación del receptor del SCF (y del kit c, un
protooncogén). Las células MO7e son una línea de células de leucemia
promegacariocítica que depende del SCF para la proliferación. Se
obtienen del Grover Bagby, Oregon Health Sciences University, EUA.
Las células se cultivan en medio RPMI 1649 suplementado con 10 FBS
y 2,5 ng/ml de GC-CMF. GM-SCF y SCF
se encuentran comercialmente disponibles. Las células MO7e privadas
de suero se preparan y se incuban durante 90 min a 37ºC con la
sustancia de prueba antes de ser estimuladas con SCF recombinante
durante 10 min a 37ºC. Se analizan cantidades idénticas de lisados
celulares por medio de transferencias tipo Western utilizando
anticuerpos antifosfotirosina (Buchdunger y colaboradores, Proc.
Natl. Acad. Sci (EUA) 92, 2558-62 (1995)). Se
detectan las proteínas inmunodecoradas por medio del sistema ECL de
transferencias tipo Western de Amersham (Amersham, RU). Un compuesto
de fórmula I inhibe la autofosforilación del receptor del SCF en el
rango micromolar.
Con base en las propiedades descritas, se puede
utilizar un compuesto de fórmula I no solamente como una sustancia
inhibidora de tumores, por ejemplo en cáncer de pulmón de células
pequeñas, sino también como un agente para el tratamiento de
trastornos proliferativos no malignos, tales como aterosclerosis,
trombosis, psoriasis, escleroderma, y fibrosis, así como para la
protección de células madre, por ejemplo para combatir el efecto
hemotóxico de agentes quimioterapéuticos, tales como
5-fluouracilo, y en asma. Puede ser utilizado
especialmente para el tratamiento de enfermedades que responden a
una inhibición del receptor quinasa del PDGF.
Además, un compuesto de fórmula I previene el
desarrollo de resistencia a múltiples fármacos en la terapia contra
el cáncer con otros agentes quimioterapéuticos o elimina una
resistencia preexistente a otros agentes quimioterapéuticos.
También, a pesar del efecto descrito aquí anteriormente, un
compuesto de fórmula I puede ser utilizado provechosamente en
combinación con otros agentes antitumorales.
También la abl quinasa, especialmente la
v-abl quinasa, es inhibida por un compuesto de
fórmula I. La inhibición de la v-abl tirosina
quinasa se determina por medio de los métodos de N. Lydon y
colaboradores, Oncogene Research 5, 161 - 173 (1990) y J. F.
Geissler y colaboradores, Cancer Research 52, 4492 - 8 (1992). En
esos métodos se utilizan la
[Val^{5}]-angiotensina II y
[\gamma-^{32}P]-ATP como
sustratos.
Por analogía, un compuesto de fórmula I también
inhibe a la BCR-abl quinasa (ver Nature Medicine 2,
561-566 (1996)) y es por lo tanto adecuado para el
tratamiento de enfermedades tumorales y cancerosas positivas para
BCR-abl, tales como leucemias (especialmente
leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda, donde se
encuentran mecanismos especialmente apoptóticos de acción), y
también muestra efectos sobre el subgrupo de células madre
leucémicas así como potencial para la purificación de esas células
in vitro después de la remoción de dichas células (por
ejemplo, remoción de la médula ósea) y reimplantación de las células
una vez que han sido despojadas de células cancerosas (por ejemplo,
reimplantación de células purificadas de médula ósea).
Además, un compuesto de fórmula I muestra
efectos útiles en el tratamiento de desordenes que surgen como
resultado de trasplantes, por ejemplo, un trasplante alogénico,
especialmente rechazo de tejido, tal como especialmente
bronquiolitis obliterante (OB), es decir, un rechazo crónico de
trasplantes alogénicos de pulmón. En contraste con pacientes sin
OB, aquellos con OB muestran a menudo una concentración elevada del
PDGF en fluidos de lavado broncoalveolar. Si se administra un
compuesto de fórmula I a ratas con trasplantas alogénicos de
tráquea, por ejemplo en una dosis de 50 mg/kg en forma
intraperitoneal, se puede demostrar después de la remoción de 10
trasplantes por grupo, después de 10 y 30 días, por análisis
morfométrico, posibles lesiones epiteliales y oclusión de las vías
respiratorias, y una investigación de rutas inmunohistoquímicas de
acción que, aunque un compuesto de fórmula I no tenga efecto
significativo sobre necrosis epitelial o infiltración por células
inflamatorias, reduce marcadamente la fibroproliferación y oclusión
del lumen comparado con los controles. Los efectos sinergísticos
con otras sustancias inmunomoduladoras o antiinflamatorias son
posibles, por ejemplo cuando se utiliza en combinación con
ciclosporina A (CsA), rapamicina, o ascomicina, o inmunosupresores
análogos de los mismos, por ejemplo ciclosporina G,
FK-506 o compuestos comparables; corticosteroides;
ciclofosfamida; azatioprina; metrotexato; brequinar; leflunomida;
mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo;
15-desoxiespergualina; anticuerpos inmunosupresores,
especialmente anticuerpos monoclonales para receptores de
leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7,
CD45, CD58 o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores,
tales como CTLA4Ig. Si CsA (1 mg/kg subcutáneo), por ejemplo, se
combinan con un compuesto de fórmula I (50 mg/kg), se puede
observar sinergismo.
Un compuesto de fórmula I es también efectivo en
enfermedades asociadas con migración y proliferación de células
vasculares de músculo liso (donde el PDGF y el receptor del PDGF a
menudo juegan un papel), tal como restenosis y aterosclerosis.
Estos efectos y las consecuencias de los mismos para la
proliferación o migración de células vasculares de músculo liso
in vitro e in vivo se pueden demostrar por medio de
la administración de un compuesto de fórmula I y también por medio
de la investigación de su efecto sobre el engrosamiento de la íntima
vascular después de una lesión mecánica in vivo.
Se utiliza un compuesto de fórmula I en HCl 0,1
N o DMSO en una concentración de 10 mM para estudios in
vitro. Se diluye adicionalmente la solución patrón con un medio
d cultivo celular y se utiliza en concentraciones de 10 a 0,1
\muM para los experimentos. Para la administración in vivo,
se disuelve un compuesto de fórmula I por ejemplo en DMSO en una
concentración de 200 mg/ml y luego se diluye 1:20 con Tween al 1% en
solución salina al 0,9%. Después de sonicación, se obtiene una
solución clara. Se preparan soluciones patrón frescas cada día
antes de la administración. (Se puede disolver también el compuesto
de fórmula I simplemente en agua desionizada para administración
oral o en solución salina al 0,9% para administración parenteral).
Se lleva a cabo la administración 24 horas antes de la operación.
Se administra un compuesto de fórmula I a ratas en una dosis de 50
mg/kg en forma intraperitoneal por día durante el período completo
de observación. A las ratas de control se les administra la misma
formulación pero sin la presencia de un compuesto de fórmula I.
También es posible administración oral.
Se aíslan cultivos primarios de células de aorta
de músculo liso de aortas de rata DA de 9 a 11 días de edad
(AG-B4, RT1a) utilizando una modificación del método
descrito por Thyberg y colaboradores (ver Differentiation 25,
156-67 (1983)). Se abre la aorta por medio de una
incisión longitudinal y se remueve cuidadosamente el endotelio. Se
separan la adventicia y la túnica media, y se digiere la túnica
media con colagenasa al 0,1% y ADNasa en solución salina
fisiológica amortiguada con fosfato durante 30 min a 37ºC. Se
centrifugan las células, se suspenden en medio de cultivo, y luego
se les permite crecer en viales plásticos. Se utilizan las células
primarias para los experimentos después de las pasadas 2 a 6. Se
mantienen los subcultivos en DMEM (Medio de Eagle Modificado de
Dulbecco), suplementado con suero de ternera fetal al 10%, 2 mmol/ml
de glutamina, 100 mmol/ml de estreptomicina, y 100 IU/ml de
penicilina. Para propósitos de identificación, se dejan crecer las
células sobre cubreobjetos de vidrio y se coloran
inmunohistoquímicamente utilizando un anticuerpo
anti-\alpha-actina obtenido de
células de músculo liso (ver más abajo).
Se cuantifica la migración de células de músculo
liso in vitro utilizando un inserto de cultivo de células
Transwell (Costar, Cambridge, MA) cuyos compartimientos superior e
inferior están separados por una membrana de policarbonato de 8
\mum de tamaño de poro. Se exponen las células (100 \mul a una
concentración de 1 millón de células/ml) en el compartimiento
superior. Después de 2 horas, se añaden 60 ng/ml de
PDGF-BB o PDGF-AA (Upstate
Biotechnology Inc., Lake Placid, NY) en el compartimiento inferior,
suplementado con suero de ternera fetal al 0,1% y albúmina de suero
bobino al 0,1%, y se añade el compuesto de prueba de fórmula I en
concentraciones de 3; 1; 0,3; 0,1; 0,03; 0,01 y 0,003 \muM. Para
medir la migración dependiente de la fibronectina, se cubren las
cámaras Transwell con fibronectina en una concentración de 10
\mug/ml durante 24 h a 4ºC (fibronectina celular humana, Upstate
Biotechnology Inc.). Después de 24 horas de migración, se remueven
los filtros, se fijan en metanol, y se colorean con hematoxilina de
Mayer y eosina. Se determinan las células que migraron sobre el
lado inferior de la membrana filtrante haciendo un recuento de los
campos seccionales especificados sobre los filtros con la ayuda de
un microscopio de luz con una magnificación de 400x. Se cuantifica
la inhibición de la migración en términos del porcentaje de células
versus las células con el control. Para excluir la posibilidad de
un efecto tóxico, se analiza la viabilidad de las células por medio
de la incorporación de 3H-timidina en DMEM,
suplementado con suero de ternera fetal al 10%. Se observa una
inhibición de la migración inducida por PDGF-AA y
especialmente por PDGF-BB con un compuesto de
fórmula I.
Animales de experimentación: se despojan la
aorta y la arteria carótida de ratas Wistar macho (adquiridas al
Centro de Animales de Laboratorio de la Universidad de Helsinki,
Finlandia). Se anestesian las ratas con 240 mg/kg de hidrato de
cloral en forma intraperitoneal, y se administra Buprenorfina
(Temgesic, Reckitt & Coleman, Hull, RU) para alivio pre y
postoperatorio del dolor. Todos los animales reciben cuidado humano
de acuerdo con los "Principios de Cuidado de Animales de
Laboratorio" y la "Guía para el Cuidado y Uso de Animales de
Laboratorio" de la NIH (Publicación de la NIH 86 - 23, revisada
en 1985). Se utilizaron ratas con un peso de 200 - 300 g para el
procedimiento de despojo. Se despoja la arteria carótida común
izquierda del endotelio a través del pasaje intraluminal de un
catéter 2F de embolectomía (Baxter Healthcare Corporation, Santa
Ana, CA, 27). Para remover el endotelio, se pasa el catéter a
través del lumen tres veces, inflado con 0,2 ml de aire. Se liga la
carótida externa después de remover el catéter y se cierra la
herida. Se evalúan los cambios histológicos por referencia a
secciones de la carótida media 4 días después del despojo. Se
despoja la carótida torácica del endotelio utilizando un catéter de
embolectomía arterial Fogarty 2F. Se inserta el catéter en la aorta
torácica a través de la arteria ilíaca izquierda, inflada con 0,2 ml
de aire, y se lo pasa a través del lumen cinco veces para remover
el endotelio. Se liga luego la arteria ilíaca. Se seleccionan tres
períodos de tiempo (3, 7 y 14 días) para evaluación de los cambios
histológicos.
Para cuantificar la proliferación de las
células, se utilizan 3 procedimientos diferentes para marcar las
células con bromodesoxiuridina (BrdU) después del despojo de la
carótida de la rata. En este modelo, la proliferación de células en
la túnica media comienza a las 24 h después del despojo; las células
en la íntima aparecen primero después de 72-96
horas. Para cuantificar la proliferación de células de músculo liso
antes de la aparición de células en la íntima, se administran 0,1
ml del reactivo de marcación BrdU (ZYMED, San Francisco, CA) en
forma intravenosa durante el período postoperatorio de 0 a 72 h
después del despojo (en total 0,1 ml 6 veces). Para cuantificar la
proliferación durante la ola de migración, se les suministró a las
ratas 3 x 0,1 ml del reactivo de marcación BrdU a intervalos de 8
horas durante un período de 72-96 horas después de
la operación. Para cuantificar la proliferación al final de la ola
inicial de migración, se le suministra a un tercer grupo de ratas
una dosis pulsada de 0,3 ml de BrdU tres horas antes del
sacrificio.
Se fijan las muestras histológicas en una
solución de paraformaldehído al 3% durante 4 h para embeberlas en
parafina. Se evalúan los cambios morfológicos a partir de las
secciones de parafina coloreadas con hematoxilina de Mayer -
eosina. Se calculan los recuentos de células de diferentes secciones
de vaso con una magnificación de 400x. Para identificar las células
en el cultivo y las células que aparecen en la nueva íntima dentro
de un lapso de cuatro días de lesión de despojo, se lleva a cabo
una coloración inmunohistoquímica de muestras fijadas en acetona
utilizando un anticuerpo
anti-\alpha-actina obtenido a
partir de células de músculo liso (Bio-Makor,
Rehovot, Israel). Se identifican las células primarias de músculo
liso sobre cubreobjetos de vidrio fijadas en acetona utilizando el
mismo método de coloración. Se incuban las secciones con el
anticuerpo primario (dilución 1:2000), lavadas, e incubadas
consecutivamente con Ig antiratón de conejo conjugado con peroxidasa
e Ig anticonejo de cabra, seguido por tratamiento con solución de
sustrato con el cromógeno
3-amino-9-etilcarbazol
y peróxido de hidrógeno. Se preparan manchas de BrdU a partir de
secciones de parafina utilizando un anticuerpo primario de ratón
(Bu20a, Dako, A/S, Dinamarca) y el Kit Vectastain Elite ABC (Vector
Laboratories, Burliname, CA). Se elimina la parafina de las
secciones y se las trata por medio de un microondas a 500 W (2 x 5
min en amortiguador de citrato 0,1 M, pH 6), seguido por
tratamiento con formamida al 95% en citrato trisódico 0,15 M
durante 45 min a 70ºC. Se preparan diluciones de anticuerpo de
acuerdo con las especificaciones del fabricante. Se contrastan las
secciones con hematoxilina de Mayer y eosina, y se hace un recuento
separado de las células positivas para la íntima, la media y la
adventicia.
En la carótida e los animales tratados, se
encuentra una disminución significativa en el recuento de células
para las células de músculo liso. La adventicia y la media mostraron
una reducción significativa en el recuento de células. Como
resultado de un compuesto de fórmula I, se observa una ligera
disminución en el número absoluto de células marcadas con BrdU en
la íntima, la media, y la adventicia durante los primeros dos
períodos de marcación (0 - 72 y 72 - 96 h), y después de 93 - 96 h
se observa una disminución en el número de células marcadas en todo
los compartimientos. Se encuentran también disminuciones en el
número de células de músculo liso en los animales despojados de
aorta.
De acuerdo con estos hallazgos, un compuesto de
fórmula I puede inhibir entonces la proliferación, y especialmente
la migración, de células vasculares de músculo liso.
Un compuesto de fórmula I también es capaz de
inhibir angiogénesis. Esto se puede demostrar de la siguiente
manera: se implanta en forma subcutánea una cámara que contiene agar
(0,8%) y heparina (2 U/ml) con o sin factor de crecimiento (3
\mug/ml de VEGF, 1 \mug/ml de PDGF o 0,3 \mug/ml de bFGF) en
ratones normales (C57 BU6). Se administra un compuesto de fórmula I
en forma oral en una dosis que muestra buena actividad antitumoral
en un modelo de xenotrasplante de ratón desnudo. La dosificación se
inicia un día antes de la implantación de las cámaras. Se remueven
las cámaras después de 5 días. Se cuantifica la eficacia angiogénica
midiendo tanto el tejido vascularizado que ha crecido alrededor del
implante como el contenido de sangre de este tejido (sangre
externa). Se determina la sangre midiendo la hemoglobina. Aunque los
vasos no crecen dentro del agar, éste se torna de color rojo
intenso si está presente un efecto antiangiogénico. Si un compuesto
inhibe el incremento en sangre que es inducida por el factor de
crecimiento, esto es considerado como una indicación de que el
compuesto en cuestión está bloqueando el efecto angiogénico del
factor de crecimiento de interés. La inhibición del peso pero no el
volumen de sangre sugieren un efecto sobre la proliferación de
fibroblastos. Una supresión de la respuesta de control sugiere una
inhibición de la cicatrización de la herida. Con una dosis oral de
50 mg/kg una vez al día, un compuesto de fórmula I inhibe el efecto
angiogénico de los tres factores de crecimiento (VEGF, PDFG,
bFGF).
De manera muy interesante,
N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida
representa al metabolito N-desmetilo de
N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida
(STI571). ST1571 está descrita en EP 0 564 409 y, en la forma de la
sal metano sulfonato, en WO 99/03854. El metabolito
N-desmetilo de ST1571 es un metabolito active que
está presente en plasma humano en concentraciones de 30 a 50% de
ST1571 y la vida media es algo mayor que la de STI571. Además, el
metabolito N-desmetilo exhibe menos inhibición de
ciertas enzimas citocromo P450 (ver el siguiente párrafo), cuando se
compara con ST1571. Los citocromos P450 son las principales enzimas
metabolizantes xenobióticas hepáticas, y menos inhibición de los
citocromos P450 reduce el potencial de un compuesto para
interacciones clínicas fármaco - fármaco. Entre los compuestos de
fórmula I, se da preferencia sobre todos los demás al metabolito
N-desmetilo de STI571, es decir
N-[4-metil-3-(4-piridin-3
-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida.
Con el propósito de evaluar el efecto de los
compuestos de fórmula I sobre los citocromos P450 (los CYP), se
evalúa rutinariamente por ejemplo la inhibición de la enzima
llevando a cabo estudios de inhibición in vitro utilizando
enzimas expresadas en ADNc o microsomas de hígado humano (Parkinson,
A., Toxicol. Pathol. 24, 45 - 57 [1996]). Se pueden utilizar
ensayos específicos con sustrato marcador de fármacos de acuerdo con
Tucker y colaboradores, Clin. Pharmacol. Ther. 70, 103 - 114 (2001)
para determinar la concentración de inhibición del 50% (IC_{50})
de un compuesto de fórmula I para las enzimas principales P450 que
metabolizan fármaco tales como, por ejemplo, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y
CP4A9/11.
Las constantes de inhibición Ki o los valores de
IC_{50} derivados por estos ensayos in vitro proporcionan
una medida para la capacidad de inhibición del fármaco analizado de
acuerdo con la proporción de concentración de fármaco en plasma con
relación a la respectiva constante de inhibición Ki, donde una
proporción >1,0 resulta en un riesgo alto,
1,0 - 0,1 en un riesgo medio, y < 0,1 en un riesgo bajo de interacción metabólica del fármaco. Con base en esto, la N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida posee un riesgo mucho menor de interacciones fármaco-fármaco con las 2 enzimas más importantes P450, CYP2D6 y CYP3A4/5, en el metabolismo del fármaco por un humano (ver el documento guía de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos) cuando se la compara con STI571.
1,0 - 0,1 en un riesgo medio, y < 0,1 en un riesgo bajo de interacción metabólica del fármaco. Con base en esto, la N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida posee un riesgo mucho menor de interacciones fármaco-fármaco con las 2 enzimas más importantes P450, CYP2D6 y CYP3A4/5, en el metabolismo del fármaco por un humano (ver el documento guía de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos) cuando se la compara con STI571.
Los compuestos de fórmula I y las sales de tales
compuestos que tienen al menos un grupo formador de sales se
preparan de acuerdo con procesos ya conocidos. Los procesos de
acuerdo con la invención se caracterizan porque:
i) un compuesto de fórmula III
en donde R_{11} y R_{12} son
cada uno independientemente entre sí alquilo inferior y R_{1},
R_{2} y R_{3} son como se definió anteriormente, grupos
funcionales presentes en un compuesto de fórmula III, con la
excepción de los grupos que participan en la reacción, estando si
fuera necesario en forma protegida, o una sal de tal compuesto,
reacciona con un compuesto de fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como
se definió anteriormente, grupos funcionales presentes en un
compuesto de fórmula IV, con la excepción del grupo guanidinio que
participa en la reacción, estando si fuera necesario en forma
protegida, o con una sal de tal compuesto, y cualquiera de los
grupos de protección presentes son removidos,
o
\vskip1.000000\baselineskip
ii) un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{16} es un radical de
fórmula -N(R_{9})-H, en donde R_{9} es
como se definió anteriormente, y los radicales restantes R_{13},
R_{14}, R_{15} y R_{17} son hidrógeno; y los sustituyentes
restantes son como se definió anteriormente, grupos funcionales
presentes en un compuesto de fórmula V, con la excepción del grupo
amino que participa en la reacción, estando si es necesario en forma
protegida, reacciona con un compuesto de fórmula
VI
(VI),HO-C(=X)-(Y)_{n}-R_{10}
en donde los sustituyentes y los
símbolos son como se definió anteriormente, grupos funcionales
presentes en un compuesto de fórmula VI, con la excepción del grupo
HO-C(=X) que participa n la reacción, estando si es
necesario en forma protegida, o con un derivado reactivo de un
compuesto de fórmula VI, y se remueve cualquiera de los grupos de
protección,
y, si se desea, se convierte un compuesto de
fórmula I obtenible por cualquiera de los procesos i) o ii) en su
sal, o se convierte una sal obtenible de un compuesto de fórmula I
en el compuesto libre.
A continuación se explica en detalle el
procedimiento para las variantes de los procesos mencionados
anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos finales de fórmula I pueden
contener sustituyentes que también pueden ser utilizados como grupos
de protección en los materiales de partida para la preparación de
otros productos finales de fórmula I. De este modo, dentro del
alcance de este texto, únicamente se designa a un grupo fácilmente
removible que no sea constituyente del producto final particular
deseado de fórmula I como un "grupo de protección", a menos
que el contexto indique otra cosa.
Los grupos de protección, y la forma en la cual
se introducen y se remueven se describen, por ejemplo, en
"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London,
New York 1973, y en "Methoden der organischen Chemie",
Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974
y en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Una
característica de los grupos de protección es que se pueden remover
fácilmente, es decir, sin que se presenten reacciones secundarias
indeseadas, por ejemplo solvólisis, reducción, fotólisis o
alternativamente bajo condiciones fisiológicas.
Proceso
i)
Preferiblemente R_{11} y R_{12} son cada uno
metilo.
Los grupos funcionales libres en un compuesto de
fórmula IV que son convenientemente protegidos por grupos de
protección fácilmente removibles son especialmente grupos amino,
pero también grupos hidroxi y carboxi.
Una sal de un compuesto de fórmula IV es
preferiblemente una sal de adición ácida, por ejemplo un nitrato o
una de las sales de adición ácida mencionadas para los productos
finales de fórmula I.
La reacción se lleva a cabo en un solvente
adecuado o agente de dispersión, por ejemplo un alcohol adecuado,
tal como 2-metoxi-etanol, o un
alcanol inferior adecuado, por ejemplo isopropanol, a una
temperatura desde temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC) hasta
150ºC, por ejemplo bajo reflujo. Especialmente cuando se utiliza el
compuesto de fórmula IV en la forma de una sal, esa sal es
convertida en el compuesto libre, preferiblemente in situ,
por medio de la adición de una base adecuada, tal como un hidróxido
de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de
sodio.
sodio.
El material de partida de fórmula III se obtiene
por reacción de un compuesto de fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como
se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula
X
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{24} y R_{25} son
cada uno alquilo inferior y los sustituyentes restantes son como se
definió anteriormente, en una forma análoga a aquella descrita en
la Solicitud de Patente Europea que tiene la Publicación No. 233461.
Los representantes típicos de un compuesto de fórmula X son
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal y
N,N-dimetilacetamida-dimetilacetal.
La reacción se lleva a cabo con calentamiento de los reactivos de
las formulas IX y X durante varias horas, por ejemplo desde 4 hasta
24 horas, a una temperatura aproximadamente desde 50ºC hasta 150ºC,
en ausencia o, si se requiere, en presencia de un
solvente.
El material de partida de formula III se obtiene
alternativamente por reacción de un compuesto de formula IX con un
éster de fórmula
R_{3}-C(=O)-O-CH_{2}-CH_{3}
en donde R_{3} es como se definió anteriormente, y la reacción
del producto resultante con una amina de la fórmula
H-N(R_{11})-R_{12} en
donde los sustituyentes son como se definió anterior-
mente.
mente.
El material de partida de fórmula IV se obtiene
en la forma de una sal de adición ácida por reacción de un
compuesto de fórmula XI
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde los sustituyentes son como
se definió anteriormente, con cianamida
(NC-NH_{2}). La reacción se lleva cabo en un
solvente adecuado o agente de dispersión, por ejemplo un alcohol
adecuado, por ejemplo un alcanol inferior adecuado, tal como
etanol, en presencia de cantidades equimolares del ácido que forma
la sal a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 150ºC,
por ejemplo bajo
reflujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso
ii)
Los grupos funcionales libres en un compuesto de
fórmula V o IV que son convenientemente protegidos por grupos de
protección fácilmente removibles son especialmente grupos amino.
Un derivado reactivo de un compuesto de fórmula
VI en donde X es oxo es especialmente un éster reactivo (activado),
un anhídrido reactivo o una amida cíclica reactiva. Lo mismo es
cierto para los derivados en donde X tiene una de las otras
definiciones dadas anteriormente.
Los ésteres reactivos (activados) de un ácido de
fórmula VI son especialmente ésteres insaturados en el átomo de
carbono enlazante del radical esterificante, por ejemplo ésteres del
tipo éster vinílico, tal como los ésteres vinílicos presentes
(obtenibles, por ejemplo, por transesterificación del éster
correspondiente con acetato de vinilo; método del éster vinílico
activado), ésteres carbamoilvinílicos (obtenibles, por ejemplo, por
tratamiento del ácido correspondiente con un reactivo isoxazolio;
1,2-oxazolio o método de Woodward), o ésteres de
1-alcoxivinilo inferior (obtenibles, por ejemplo,
por tratamiento del ácido correspondiente con un alcoxiacetileno
inferior; método del etoxiacetileno), o ésteres del tipo amidino,
tales como ésteres amidino N,N'-disustituidos
(obtenibles, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente
con una carbodiimida N,N'-disustiuida adecuada, por
ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método de la
carbodiimida), o ésteres amidino N,N-disustituidos
(obtenibles, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente
con una cianamida N,N-disustituida; método de la
cianamida), ésteres adecuados de arilo, especialmente fenil ésteres
adecuadamente sustituidos por sustituyentes que atraigan electrones
(obtenibles, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente
con un fenol adecuadamente sustituido, por ejemplo
4-nitrofenol, 4-metilsulfonilfenol,
2,4,5-triclorofenol,
2,3,4,5,6-pentacloro-fenol o
4-fenildiazofenol, en presencia de un agente de
condensación, tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método de los
ésteres de arilo activados), ciano metil ésteres (obtenibles, por
ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con
cloroacetonitrilo en presencia de una base; método de los ésteres de
ciano metilo), tío ésteres, especialmente sustituidos o no
sustituidos, por ejemplo ésteres nitro-sustituidos,
feniltio ésteres (obtenibles, por ejemplo, por tratamiento del
ácido correspondiente por ejemplo con tiofenoles
nitro-sustituidos sustituidos o no sustituidos,
entre otros por medio del método del anhídrido o de la carbodiimida;
método de los tiol ésteres activados), amino o amido ésteres
(obtenibles, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente
con un compuesto N-hidroxi-amino o
N-hidroxi-amido, por ejemplo
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxi-piperidina,
N-hidroxi-ftalimida o
1-hidroxi-benzotriazol, por ejemplo
por medio del método del anhídrido o de la carbodiimida; método de
N-hidroxi ésteres activados), o silil ésteres (que
se pueden obtener, por ejemplo, por tratamiento del ácido
correspondiente con un agente de sililación, por ejemplo hexametil
disilazano, y reaccionan fácilmente con grupos hidroxi pero no con
grupos amino).
Los anhídridos de un ácido de fórmula VI pueden
ser simétricos o preferiblemente anhídridos mezclados de ese ácido,
por ejemplo anhídridos con ácidos inorgánicos, tal como haluros de
ácido, especialmente cloruros de ácido (obtenibles, por ejemplo,
por tratamiento del ácido correspondiente con cloruro de tionilo,
pentacloruro de fósforo o cloruro de oxalilo; método del cloruro de
ácido), azidas (obtenibles, por ejemplo, a partir de un éster del
ácido correspondiente a través de la hidrazida correspondiente y
tratamiento de la misma con ácido nitroso; método de la azida),
anhídridos con semiderivados de ácido carbónico, tal como los
ésteres correspondientes, por ejemplo los semiésteres de alquilo
inferior del ácido carbónico (obtenibles, por ejemplo, por
tratamiento del ácido correspondiente con ácido halofórmico, tal
como clorofórmico, ésteres ácidos de alquilo inferior o con un
1-alcoxicarbonilo
inferior-2-alcoxi
inferior-1,2-dihidroquinolina, por
ejemplo 1-alcoxicarbonilo
inferior-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina;
método de los anhídridos mezclados de ácido
O-alquilcarbónico), o anhídridos con ácido
fosfórico dihalogenado, especialmente diclorado (obtenibles, por
ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con oxicloruro
de fósforo; método del oxicloruro de fósforo), o anhídridos con
ácidos orgánicos, tal como anhídridos mezclados con ácidos
carboxílicos orgánicos (obtenibles, por ejemplo, por tratamiento
del ácido correspondiente con un haluro de fenilalcano -
ácido
carboxílico o alcano inferior sustituido o no sustituido, por ejemplo cloruro de ácido fenilacético, cloruro de ácido piválico o cloruro de ácido trifluoroacético; método de anhídridos mezclados de ácido carboxílico) o con ácidos sulfónicos orgánicos (obtenibles, por ejemplo, por tratamiento de una sal, tal como una sal de metal alcalino, del ácido correspondiente, con un haluro adecuado de ácido sulfónico orgánico adecuado, tal como alcano o arilo inferior, por ejemplo cloruro del ácido metano- o p-tolueno-sulfónico; método de anhídridos mezclados de ácido sulfónico), y anhídridos simétricos (obtenibles, por ejemplo, por condensación del ácido correspondiente en presencia de una carbodiimida o de 1-dietilaminopropino; método de anhídridos simétricos).
carboxílico o alcano inferior sustituido o no sustituido, por ejemplo cloruro de ácido fenilacético, cloruro de ácido piválico o cloruro de ácido trifluoroacético; método de anhídridos mezclados de ácido carboxílico) o con ácidos sulfónicos orgánicos (obtenibles, por ejemplo, por tratamiento de una sal, tal como una sal de metal alcalino, del ácido correspondiente, con un haluro adecuado de ácido sulfónico orgánico adecuado, tal como alcano o arilo inferior, por ejemplo cloruro del ácido metano- o p-tolueno-sulfónico; método de anhídridos mezclados de ácido sulfónico), y anhídridos simétricos (obtenibles, por ejemplo, por condensación del ácido correspondiente en presencia de una carbodiimida o de 1-dietilaminopropino; método de anhídridos simétricos).
Las amidas cíclica adecuadas son especialmente
amidas con diazaciclos de cinco miembros de carácter aromático, tal
como amidas con imidazoles, por ejemplo imidazol (obtenible, por
ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con
N,N'-carbonildiimidazol; método de la imidazolida),
o pirazoles, por ejemplo
3,5-dimetil-pirazol (obtenible, por
ejemplo, por medio de la hidrazida ácida por tratamiento con
acetilacetona; método de la pira-
zolida).
zolida).
\newpage
Los derivados de ácidos de fórmula VI que pueden
ser utilizados como agentes de acilación se pueden formar también
in situ. Por ejemplo, los ésteres amidino
N,N'-disustituidos se pueden formar in situ
por reacción de una mezcla del material de partida de fórmula V y
el ácido utilizado como agente de acilación en presencia de una
carbodiimida adecuada N,N-disustituida, por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Además, los amino o
amido ésteres de los ácidos utilizados como agentes de acilación se
pueden formar en presencia del material de partida de fórmula V que
van a ser acilados, por reacción de una mezcla del ácido
correspondiente y materiales de partida amino en presencia de una
carbodiimida N,N'-disustituida, por ejemplo
N,N'-diciclohexil-carbodiimida, y
una N-hidroxiamina o
N-hidroxi-amida, por ejemplo
N-hidroxisuccinimida, según el caso en presencia de
una base adecuada, por ejemplo
4-dimetilamino-piridina.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente por
reacción de un derivado reactivo de ácido carboxílico de un
compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula V en donde el
grupo amino que participa en la reacción está en forma libre.
La reacción se puede llevar cabo en una forma
conocida, siendo las condiciones de la reacción especialmente
dependientes sobre sí, y si es así cómo, el grupo carboxi del agente
de acilación ha sido activado, usualmente en presencia de un
solvente adecuado o diluyente o de una mezcla de los mismos y, si es
necesario, en presencia de un agente de condensación, el cual, por
ejemplo cuando el grupo carboxi que participa en la reacción está
en la forma de un anhídrido, puede ser también un agente enlazante
ácido, con enfriamiento o calentamiento, por ejemplo en un rango de
temperatura aproximadamente de -30ºC hasta aproximadamente +150ºC,
especialmente aproximadamente desde 0ºC hasta +100ºC,
preferiblemente desde temperatura ambiente (aprox. +20ºC) hasta
+70ºC, en un recipiente de reacción abierto o cerrado y/o en la
atmósfera de un gas inerte, por ejemplo nitrógeno. Los agentes de
condensación habituales son, por ejemplo, carbodiimidas, por ejemplo
N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-,
N,N'-diciclohexil- o
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
compuestos carbonilo adecuados, por ejemplo carbonildiimidazol, o
compuestos 1,2-oxazolio, por ejemplo
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
3'-sulfonato y perclorato de
2-tert-butil-5-metil-isoxazolio,
o un compuesto acilamino adecuado, por ejemplo
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina.
Los agentes de condensación enlazantes ácidos habituales son, por
ejemplo, carbonatos de metal alcalino o carbonatos ácidos, por
ejemplo carbonato de sodio o de potasio o carbonato ácido
(habitualmente junto con un sulfato), o bases orgánicas, tales
como, habitualmente, piridina o trialquilaminas estéricamente
impedidas, por ejemplo
N,N-diisopropil-N-etil-
amina.
amina.
En una variante preferida del proceso ii) un
compuesto de fórmula V reacciona con un compuesto de fórmula VI en
un solvente adecuado, tal como por ejemplo
N,N-dimetilformamida, en presencia de anhídrido
propilfosfónico (Fluka, Buchs, Suiza) y trietilamina,
preferiblemente a temperatura ambiente.
Las sales de adición ácida de compuestos de
fórmula I se obtienen en forma habitual, por ejemplo por tratamiento
con un ácido o un reactivo adecuado de intercambio aniónico.
Las sales de adición ácida se pueden convertir
en los compuestos libres en forma habitual, por ejemplo por
tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros se pueden separar en los
isómeros individuales en una forma ya conocida, por ejemplo por
cristalización fraccionada, cromatografía, etc.
Los procesos descritos anteriormente, incluidos
los procesos para remover los grupos de protección y las etapas
adicionales del proceso, son, a menos que se indique otra cosa,
llevados a cabo en una forma ya conocida, por ejemplo en presencia
o en ausencia preferiblemente de solventes inertes y diluyentes, si
es necesario en presencia de agentes de condensación o
catalizadores, a temperatura reducida o elevada, por ejemplo en un
rango de temperatura aproximadamente desde -20ºC hasta
aproximadamente 150ºC, especialmente aproximadamente desde 0ºC
hasta aproximadamente +70ºC, preferiblemente aproximadamente desde
+10ºC hasta aproximadamente +50ºC, y más especialmente a
temperatura ambiente, en un recipiente adecuado y si es necesario en
una atmósfera de gas inerte, por ejemplo en una atmósfera de
nitrógeno.
En esas etapas del proceso, teniendo en cuenta
todos los sustituyentes de la molécula, si es necesario, por
ejemplo cuando están presentes radicales fácilmente hidrolizables,
se deben utilizar condiciones de reacción especialmente suaves,
tales como tiempos de reacción cortos, el uso de agentes básicos o
ácidos suaves en bajas concentraciones, proporciones en cantidades
estequiométricas, y la selección de catalizadores adecuados,
solventes, condiciones de temperatura y/o presión.
La invención se relaciona también con aquellas
formas del proceso en las cuales se utiliza un compuesto obtenible
como intermediario en cualquier etapa del proceso como material de
partida y se llevan a cabo las etapas restantes o se interrumpe el
proceso en cualquier etapa o se forma un material de partida bajo
las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado
de reactivo o de una sal. Es preferible comenzar con aquellos
materiales de partida que de acuerdo con el proceso resultan siendo
especialmente valiosos en los compuestos descritos
anteriormente.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula I se
preparan de acuerdo con los procesos y etapas del proceso definidas
en los Ejemplos.
La presente invención se relaciona también con
nuevos materiales de partida y/o intermediarios y con procesos para
la preparación de los mismos. Los materiales de partida utilizados y
las condiciones de reacción escogidas son preferiblemente aquellas
que resultan siendo especialmente valiosos en los compuestos
descritos en esta Solicitud.
La invención se relaciona además con el uso de
un compuesto de fórmula I para la preparación de composiciones
farmacéuticas para uso en el tratamiento del organismo de humanos o
de animales, especialmente para el tratamiento de tumores, tales
como gliomas, tumores de ovario, tumores de próstata, tumores de
colon, y tumores del pulmón, tales como especialmente carcinoma de
pulmón de células pequeñas, y tumores de seno u otros tumores
ginecológicos. Dependiendo de la especie, la edad, de la condición
individual, de la forma de administración, y del cuadro clínico en
cuestión, se administran dosis efectivas, por ejemplo dosis diarias
de aproximadamente 1-2500 mg, preferiblemente
1-1000 mg, especialmente 5-500 mg, a
animales de sangre caliente, incluidos humanos, de aproximadamente
70 kg de peso corporal.
La invención se relaciona también con
preparaciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva,
especialmente una cantidad efectiva para la prevención o el
tratamiento de una de dichas enfermedades, de un compuesto de
fórmula I junto con excipientes farmacéuticamente aceptables que son
adecuados para administración tópica, enteral, por ejemplo oral o
rectal, o parenteral y pueden ser orgánicos o inorgánicos y sólidos
o líquidos. Se utilizan especialmente para administración oral
tabletas o cápsulas de gelatina que contienen la sustancia activa
junto con diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa,
manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicerina, y/o lubricantes, por
ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, o sales del mismo,
típicamente estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilén
glicol. Las tabletas pueden contener igualmente aglomerantes, por
ejemplo silicato de magnesio y aluminio, almidones, típicamente
almidón de maíz, trigo o arroz, gelatina, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y, si se
desea, desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico,
o una sal del mismo, típicamente alginato de sodio, y/o mezclas
efervescentes, o adsorbentes, agentes de coloración, saborizantes,
y agentes edulcorantes. Los compuestos farmacológicamente activos de
la presente invención pueden ser utilizados además en la forma de
preparaciones para administración parenteral o soluciones en
infusión. Tales soluciones son preferiblemente soluciones o
suspensiones acuosas isotónicas, siendo estas posiblemente
preparadas antes de utilizarlas, por ejemplo en el caso de
preparaciones liofilizadas que contienen la sustancia activa ya sea
solas o junto con un excipiente, por ejemplo manitol. Las sustancias
farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden contener
excipientes, por ejemplo preservantes, estabilizadores, agentes de
humectación y/o emulgentes, solubilizantes, sales para la
regulación de la presión osmótica, y/o amortiguadores. Las presentes
preparaciones farmacéuticas que, si se desea, pueden contener
sustancias farmacológicamente activas adicionales, tales como
antibióticos, se preparan en una forma ya conocida, por ejemplo por
medio de mezclas convencionales, granulación, recubrimiento,
procesos de disolución o de liofilización, y contienen
aproximadamente desde 1% hasta 100%, especialmente aproximadamente
desde 1% hasta aproximadamente 20%, de la sustancia o sustancias
activas.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Los valores de R_{f} se determinan sobre placas de gel de sílice
en capa delgada (Merck, Darmstadt, Alemania). La proporción de
eluyentes entre sí en las mezclas eluyentes utilizadas se da en
proporciones en volumen (v/v), y las temperaturas se dan en grados
Celsius.
- conc.
- concentrado
- Ej. No.
- ejemplo número
- min
- minuto(s)
- p. f.
- punto de fusión
- t_{R}
- tiempo de retención
- % p/p
- porcentaje en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Una suspensión de 466 mg (1 mmol) de clorhidrato
de
4-clorometil-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida
en 25 ml de etanol seco es tratada con 381 \mul (3 mmol) de
N-etilpiperazina y luego calentada a reflujo
durante 16 horas. Se enfría la solución amarilla a temperatura
ambiente y se decanta a partir de una pequeña cantidad de un
residuo marrón insoluble que se forma sobre la pared del frasco. Se
evapora el solvente y se recoge el residuo en una solución de ácido
cítrico (10% p/p) y se lava con diclorometano. Se torna básica la
capa acuosa por adición de solución de bicarbonato de sodio y de
carbonato de sodio y se extrae tres veces con 150 ml de
diclorometano que contiene 2 ml de etanol. Se lavan los extractos
orgánicos combinados con solución conc. de cloruro de sodio, se
seca sobre sulfato de sodio, y se evapora. Se agitó el residuo con 3
ml de acetato de etilo y se filtró y lavó el producto cristalino
con una pequeña cantidad de acetato de etilo para obtener
4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida;
p. f. 209,5-210,5ºC; t_{R} (HPLC)^{1)}
6,62 min.
Ejemplos
2-8
Los compuestos se sintetizan en forma análoga al
Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 25,8 g (300 mmol) de piperazina en
una mezcla de 25 ml de etanol y 25 ml de agua. Después de que se ha
formado una solución casi clara, se añaden lentamente 12,9 g (30
mmol) de
4-clorometil-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida.
La solución amarilla ebulle a reflujo durante 14 horas, se enfría a
temperatura ambiente y se filtra sobre Celita. Se añaden 100 ml de
agua a la solución, se evapora el etanol al vacío y se añaden 30 ml
de NaOH 1 N, conduciendo a la cristalización del producto. El
secado a 50 mbar y 60ºC produce
N-[4-metil-3-(4-piridin-3-i
pirimidin-2-ilamino)-fenil]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida;
Rf; 0,15 (cloruro de metileno : acetato de etilo : metanol :
solución acuosa conc. de hidróxido de amonio = 60:10:30:2); t_{R}
(HPLC)^{2)}
14,6 min.
14,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 4,8 g (10 mmol) de
N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida
en 20 ml de etanol bajo calentamiento y se añaden 0,99 g de ácido
metano sulfónico. Después de la adición de acetato de etilo
cristaliza el producto. El secado a 50 mbar y 60ºC produce
N-[4-metil-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-fenil]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida
metanosulfonato; R_{f} = 0,17 (cloruro de metileno : acetato de
etilo : metanol : solución acuosa conc. de hidróxido de amonio =
60:10:30:2); t_{R} (HPLC)^{2)} 14,6 min; p. f. 242 -
245ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1)
- Sistema de HPLC: Sistema 420 de Kontron; columna: CC 250/4,6 nucleosil 100-5 C18; velocidad de flujo: 1 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
- Eluyentes:
- A: agua (+ ácido trifluoroacético al 0,1%)
- B: acetonitrilo (+ ácido trifluoroacético al 0,1%)
- Gradiente: 20% \rightarrow 0% de A en B en 13 min y 100% de B durante 5 min.
\newpage
- 2)
- Sistema de HPLC: Columna: 150 x 3,9 mm, empacada con Symmetry C18 5P (Waters), pre- equilibrada con eluyente a); velocidad de flujo 1,2 ml/min, detección UV a 267 nm.
- Eluyentes:
- a): reactivo de par iónico y metanol (420 ml + 580 ml)
- b): reactivo de par iónico y metanol (40 ml + 960 ml)
Reactivo de par iónico: 7,5 g de ácido
1-octanosulfónico disueltos aproximadamente en 800
ml de H_{2}O, valor de pH ajustado en 2,5 con ácido fosfórico y
diluido con agua hasta 1000 ml
Gradiente: 0% de b) en a) durante 20 min,
seguido por 0% \rightarrow 30% de b) en a) en 10 min y 30% de b)
en a) durante 5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan usualmente tabletas que contienen
100 mg de un compuesto de fórmula I, por ejemplo uno de los
compuestos de fórmula I descrito en los Ejemplos
1-10, en la siguiente composición:
Preparación: Se mezcla la sustancia
activa con materiales portadores y se comprimen sobre una máquina
tableteadora (Korsch EKO, diámetro del punzón 10 mm).
Avicel es celulosa microcristalina (FMC,
Filadefia, EUA).
PVPPXL es polivinilpolipirrolidona, entrelazada
(BASF, Alemania).
Aerosil es dióxido de silicio (Degussa,
Alemania).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan usualmente cápsulas que contienen
100 mg de un compuesto de fórmula I, por ejemplo uno de los
compuestos de fórmula I descrito en los Ejemplos
1-10, en la siguiente composición:
Preparación: Se preparan las cápsulas
mezclando los componentes y se coloca la mezcla en cápsulas de
gelatina dura, tamaño 1.
Este listado de referencias citado por el
solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma
parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran
cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las
omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (4)
1. Un derivado de
N-fenil-2-pirimidin-amina
de fórmula I
en
donde
R_{1} es piridilo enlazado a un átomo de
carbono del anillo,
R_{2} y R_{3} son ambos hidrógeno,
R_{4} es alquilo inferior,
R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno,
R_{7} es un radical de fórmula II,
(II),-N(R_{9})-C(=X)-(Y)_{n}-R_{10}
en
donde
- R_{9}
- es hidrógeno,
- X
- es oxo
- N
- es 0 y
- R_{10}
- es fenilo que está
- a)
- sustituido por alquilo inferior que está sustituido por mono o dialquilamino inferior, o
- b)
- sustituido por un radical no sustituido o sustituido por alquilo inferior seleccionado del grupo que consiste del alquilo inferior pirrolidinilo, del alquilo inferior piperidilo y del alquilo inferior morfolinilo, o
- c)
- sustituido por el alquilo inferior piperazinilo que está opcionalmente sustituido en el anillo de piperazina por alquilo inferior C_{3}-C_{7},
y R_{6} es hidrógeno,
en donde el término "inferior" denota
radicales que tienen hasta e incluyen 7 átomos de carbono,
o una sal de un compuesto tal que tiene al menos
un grupo que forma una sal.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 que es
N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-4-piperazin-1-ilmetil-benzamida,
y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
3. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal
farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.
4. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal
farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para la preparación de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un trastorno
proliferativo.
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