CN103058935B - 一种嘧啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种嘧啶类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了该化合物的制备方法和用途。本发明提供的嘧啶类化合物，对肿瘤细胞和病毒均具有抑制作用，尤其抗结肠癌、流感和疱疹病毒效果良好，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种嘧啶类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种嘧啶类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症（Cancer），亦称恶性肿瘤（Malignant neoplasm），为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。随着环境污染的日益加剧，全世界的癌症患者数量也与日俱增。
病毒，是由一个核酸分子（DNA或RNA）与蛋白质构成的非细胞形态的营寄生生活的生命体。感染病毒后，主要表现有发热、头痛、全身不适等全身中毒症状及病毒寄主和侵袭组织器官导致炎症损伤而引起的局部症状。病毒感染极易在人体间传播，若控制不当还会产生大范围感染，对人体和社会危害较为严重。
因此，新的抗癌药物、抗病毒药物的研发就具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好生物活性的嘧啶类化合物。本发明的另一目的在于提供该类化合物的制备方法和用途。
本发明提供了式1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：
其中，R选自取代或非取代的C4-10的芳香基或杂环芳香基。
进一步地，R选自取代或非取代的C4-6的芳香基或杂环芳香基；其中，所述杂环芳香基为含O或N杂环芳香基。
进一步地，所述取代的芳香基或杂环芳香基中，取代基选自C1-6的烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的氨烷基或卤素。
更进一步地，取代基选自C1-4的烷基、C1-2的烷氧基、C1-2的氨烷基、氨基或卤素。
进一步地，所述化合物为
其中，R1～R5选自C1-6的烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的氨烷基、氨基或H。
进一步地，R1～R5选自C1-4的烷基、C1-2的烷氧基、C1-2的氨烷基、氨基或H。
更进一步地，所述烷基为甲基，烷氧基为甲氧基，氨烷基为氨甲基。
优选地，所述化合物为：4-（4-甲氧基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶、4-（4-甲基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶、4-（2-甲氧基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶、4-（3-甲氧基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶、4-（4-氨甲基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶、4-苄胺-5-甲醛肟-6-氯嘧啶、或4-（4-氨基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶。
进一步优选地，所述化合物为4-（4-甲氧基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶或4-苄胺-5-甲醛肟-6-氯嘧啶。
本发明还提供了上述式1化合物的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）取4，6-二氯嘧啶-5甲醛，与羟氨类化合物反应生成4,6-二氯嘧啶-5甲醛肟
（2）将4,6-二氯嘧啶-5甲醛肟与式3化合物进行反应，生成式1化合物
其中，R选自取代或非取代的C4-10的芳香基或杂环芳香基。若需要制备式2化合物，进一步选择相应的R基团即可。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤或抗病毒的药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为结肠恶性肿瘤。
进一步地，所述病毒为单纯疱疹病毒或A型流感病毒。
更进一步地，所述A型流感病毒为H3N2，所述单纯疱疹病毒为I型。
本发明所述“药学上可接受的盐”包括通式1或2化合物与对活生物体无毒性的盐，包含有本发明化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、甲酸、马来酸、乙酸、丙二酸、双羟萘酸、1,5-萘二磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、己二酸、戊二酸、香草酸、草酰乙酸、抗坏血酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等形成的盐类，或，本发明化合物与碱形成的含钠、钾、镁、锌或铁等的盐类，但并不局限于此。
本发明提供的嘧啶类化合物，对肿瘤细胞和病毒均具有抑制作用，尤其抗结肠癌、流感和疱疹病毒效果良好，为临床用药提供了新的选择。
具体实施方式
实施例1 4,6-二氯嘧啶-5甲醛肟
将1.8g4，6-二氯嘧啶-5甲醛溶于20ml冰乙酸，然后滴入40ml盐酸羟胺乙醇溶液（1.4g），常温反应15小时。溶液旋干后，将产物用20ml乙醚溶解，滤去沉淀后，用饱和NaHCO3和水洗有机相，最后用无水硫酸钠干燥有机相，旋干得到白色产物4,6-二氯嘧啶-5甲醛肟（1.8g，84%产率）。1HNMR(400MHz;DMSO-d6):δ=8.19(s,1H),8.91(s,1H),12.27(s,1H).13C NMR(600MHz;DMSO-d6)δ=113.63,142.03,149.50,154.25.Anal.Calcd forC5H3Cl2N3O:C,31.28;H,1.57;N,21.89.Found C,31.44;H,1.46;N,22.17.
实施例2 4-（4-甲氧基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J0）
将1.5g化合物4,6-二氯嘧啶-5甲醛肟，溶解在45ml干燥THF中。向此溶液中加入对甲氧基苄胺（6mL,2M）,混合溶液在室温反应10分钟后加热到70℃，继续反应1小半时。反应终止时间以TLC监测原料消耗为准（展开剂:DCM，Rf=0.2）。待反应停止后，向溶液中加入100mL水以终止反应并用DCM稀释，有机相再用稀盐酸和水各洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干得到泡沫状产物，柱层析分离（洗脱剂：DCM）得到无色产物4-（4-甲氧基苄胺）5-甲醛肟-6-氯嘧啶(2g，80%)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.74(s,3H,OMe),4.71(d,J=5.6Hz,2H,CH2),6.92-7.27(dd,J1=8.6Hz,J2=8.5Hz,4H,C6 H 4-OMe),8.35(s,1H,NCH),8.48(s,1H,CH),8.79(s,1H,NH),11.91(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ44.31,55.55,105.64,114.50,129.33,130.49,145.75,157.22,158.26;UV(MeOH):λmax(ε):223(26202);267(9207);316(5118);HRMS(EI)calcd for C21H14ClN5O3：292.0727,found:292.0729.结构式如下：
实施例3 4-（4-甲基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J1）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J1：778mg,Yield:94%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.74(s,3H,OMe),4.71(d,J=5.6Hz,2H,CH2),6.92-7.27(dd,J1=8.6Hz,J2=8.5Hz,4H,C6 H 4-OMe),8.35(s,1H,NCH),8.48(s,1H,CH),8.79(s,1H,NH),11.91(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ44.31,55.55,105.64,114.50,129.33,130.49,145.75,157.22,158.26;UV(MeOH):λmax(ε):221(29259);266(9479);316(6169);HRMS(EI)calcd for C21H14ClN5O3:276.0778,found:276.0780.结构式如下：
实施例4 4-（4-叔丁基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J2）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J2：830mg,Yield:87%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.27(s,9H,CMe3),4.76(d,J=5.7Hz,2H,CH2),7.25-7.38(dd,J1=8.2Hz,J2=8.2Hz,4H,C6H4),8.34(s,1H,NCH),8.50(s,1H,CH),8.87(s,1H,NH),11.94(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ31.59,34.67,44.41,105.71,125.83,127.57,135.65,145.76,150.15,157.22,158.28,159.51;UV(MeOH):λmax(ε):221(29344);265(9555);316(6103);HRMS(EI)calcd for C21H14ClN5O3:318.1247,found:318.1253.结构式如下：
实施例5 4-（2-甲氧基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J3）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J3：815mg,Yield:93%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.85(s,3H,OMe),4.72(d,J=5.7Hz,2H,CH2),6.91(t,J=7.4Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),7.33–7.19(m,2H),8.32(s,1H,NCH),8.48(s,1H,CH),8.90(s,1H,NH),11.92(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ55.85,105.70,111.33,120.76,126.03,129.00,129.30,145.72,157.18,157.64,158.26,159.44;UV(MeOH):λmax(ε):220(28018);269(10285);317(5907);HRMS(EI)calcd for C21H14ClN5O3：292.0727,found:292.0731.结构式如下：
实施例6 4-（3-甲氧基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J4）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J4：832mg,Yield:95%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.74(s,3H,OMe),4.77(d,J=5.7Hz,2H,CH2),6.93–6.82(m,3H),7.27(t,J=8.1Hz,1H),8.34(s,1H,NCH),8.50(s,1H,CH),8.86(s,1H,NH),11.94(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ44.73,55.48,105.76,113.08,113.58,119.85,130.21,140.28,145.76,157.21,158.28,159.52,159.93;UV(MeOH):λmax(ε):221(26401);268(8205);315(4903);HRMS(EI)calcd for C21H14ClN5O3：:292.0727,found:292.0724.结构式如下：
实施例7 4-（4-氯苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J5）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J5：844mg,Yield:95%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.78(d,J=5.8Hz,2H,CH2),7.34-7.42(dd,J1=23.2Hz,J2=8.5Hz,4H,C6 H 4-OMe),8.33(s,1H,NCH),8.49(s,1H,CH),8.89(s,1H,NH),11.94(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ44.03,105.95,128.99,129.63,132.24,137.91,145.69,157.19,158.28,159.55;UV(MeOH):λmax(ε):221(23089);265(7250);314(4711);HRMS(EI)calcd forC21H14ClN5O3：296.0232,found:296.0236.结构式如下：
实施例8 4-（4-溴苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J6）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J6：966mg,Yield:95%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.77(d,J=5.8Hz,2H,CH2),7.28-7.55(dd,J1=8.3Hz,J2=8.4Hz,4H,C6 H 4-OMe),8.33(s,1H,NCH),8.49(s,1H,CH),8.89(s,1H,NH),11.94(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ44.10,105.88,120.72,129.98,131.91,138.34,145.69,157.19,158.27,159.52;UV(MeOH):λmax(ε):221(30025);265(9603);314(6067);HRMS(EI)calcd forC21H14ClN5O3：339.9727,found:339.9721.结构式如下：
实施例9 4-（4-氟苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J7）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J7：798mg,Yield:95%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.78(d,J=5.8Hz,2H,CH2),7.18(t,J=8.8Hz,2H),7.36-7.40(dd,J1=8.5Hz,J2=5.6Hz,2H),8.34(s,1H,NCH),8.49(s,1H,CH),8.87(s,1H,NH),11.93(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ44.10,105.88,120.72,129.98,131.91,138.34,145.69,157.19,158.27,159.52;UV(MeOH):λmax(ε):221(23380);264(8626);315(5717);HRMS(EI)calcdfor C21H14ClN5O3:280.0527,found:280.0529.结构式如下：
实施例10 4-（4-氨甲基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J8）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J8：724mg,Yield:83%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.74(s,3H,OMe),4.71(d,J=5.6Hz,2H,CH2),6.92-7.27(dd,J1=8.6Hz,J2=8.5Hz,4H,C6 H 4-OMe),8.35(s,1H,NCH),8.48(s,1H,CH),8.79(s,1H,NH),11.91(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ44.31,55.55,105.64,114.50,129.33,130.49,145.75,157.22,158.26;UV(MeOH):λmax(ε):263(13380);HRMS(EI)calcd forC21H14ClN5O3：291.0887,found:291.0882.结构式如下：
实施例11 4-苯胺-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J9）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J9：670mg,90%。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.42(t,J=7.9Hz,2H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),8.44(s,1H,NCH),8.56(s,1H,CH),10.69(s,1H,NH),12.25(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ106.84,122.24,124.97,129.46,138.35,145.41,156.93,157.59,158.74;UV(MeOH):λmax(ε):203(53642);225(36642);HRMS(EI)calcd for C21H14ClN5O3：248.0465,found:248.0470.结构式如下：
实施例12 4-苄胺-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J11）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J11：715mg,Yield:91%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.80(d,J=5.7Hz,2H,CH2),7.23–7.41(m,5H,C6H5),,8.34(s,1H,NCH),8.50(s,1H,CH),8.89(s,1H,NH),11.94(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ44.74,105.76,127.73,127.77,129.09,138.72,145.76,157.22,158.28,159.55;UV(MeOH):λmax(ε):220(36799);264(12239);315(8419);HRMS(EI)calcd for C21H14ClN5O3：262.0621,found:262.0629.结构式如下：
实施例13 4-（4-氨基苄胺）-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J12）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J12：590mg,Yield:71%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.56(d,J=5.2,2H,CH2),5.08(s,2H,NH2),6.53-7.03(dd,J1=8.4Hz,J2=8.4Hz,4H,C6 H 4-NH2),8.34(s,1H,NCH),8.47(s,1H,CH),8.63(t,J=5.1,1H,NH),11.92(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ44.41,104.95,114.19,124.85,128.68,145.27,147.63,156.72,157.71,158.65;UV(MeOH):λmax(ε):221(24171);315(5398);HRMS(EI)calcd for C21H14ClN5O3：277.0730,found:277.0738.结构式如下：
实施例14 4-糠胺-5-甲醛肟-6-氯嘧啶（J18）
按照J0的合成方法，适应性改变反应原料后，合成J18：600mg,Yield:72%.
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.80(d,J=5.5Hz,2H,CH2),6.37–6.44(m,2H,C2 H 2-C2HO),7.63(d,J=1.0,1H,CHO-C3H2),8.37(s,1H,NCH),8.48(s,1H,CH),8.80(t,J=5.4Hz,1H,NH),12.01(s,1H,OH);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ37.52,105.38,107.59,110.55,142.70,145.13,151.00,156.62,157.78,158.78;UV(MeOH):λmax(ε):220(25023);264(7427);312(6111);HRMS(EI)calcd for C21H14ClN5O3:252.0414,found:252.0414.结构式如下：
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1 本发明化合物抗肿瘤活性实验
将各样品用DMSO配成母液，然后溶于培养液，检测时用培养液稀释成6个梯度（1μM-100μM）的浓度。结肠癌细胞种于96孔培养板，培育24小时后按不同稀释浓度分别加入样品，加药72小时后用MTT法检测药物的IC50。其结果见表1.
表1
由表1可知，本发明化合物具有一定的抗结肠癌作用，其中，以J0、J11化合物活性最佳。
试验例2 本发明化合物抗病毒试验
（一）抗流感病毒活性筛选
测试原理：以MDCK（狗肾）细胞为病毒宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度（CPE）。
测试材料和方法：
1.病毒株：流感病毒A H3N2在鸡胚尿囊腔内培养传代，-80℃保存。
2.样品处理：样品溶于DMSO配成适宜初始浓度,再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。
3.阳性对照药：病毒唑(RBV)
4.测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板,置5%CO2，37℃培养24小时。MDCK细胞加入流感病毒,37℃吸附2小时后倾去病毒液，分别加入不同稀释度药物的维持液。同时设病毒对照和细胞对照，37℃培养待病毒对照组病变程度（CPE）达4+时观察各组细胞病变程度（CPE）（约37小时），计算各样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC50)。测试结果见表2。
（二）抗疱疹病毒I型（HSV-I）活性筛选
测试原理：以Vero（非洲绿猴肾）细胞为病毒宿主，测定样品抑制疱疹病毒I型引起Vero细胞病变程度。
测试材料和方法：
1.病毒株：HSV-I,VR733
2.样品处理：样品临用前DMSO配成母液，检测时用培养液稀释成一定浓度后再作3倍稀释，共8个稀释度。
3.阳性对照药：病毒唑(RBV)
4.测试方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染疱疹病毒I型10-4，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度（CPE）达4+时观察各组细胞病变程度（CPE），用Reed-Muench法分别计算样品对疱疹病毒I型的半数抑制浓度（IC50）测试结果见表2。
表2
由上述结果可知，本发明化合物对流感病毒、疱疹病毒均有良好的抑制作用，其中，以J0、J11化合物活性最佳。
综上所述，本发明提供的各化合物，对肿瘤细胞和病毒均具有抑制作用，尤其抗结肠癌、流感和疱疹病毒效果良好，为临床用药提供了新的选择。

Claims (7)

1.式2所示的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：
其中，R1～R5选自C1-6的烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的氨烷基、氨基或H。
2.根据权利要求1所述的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1～R5选自C1-2的烷基、C1-2的烷氧基、C1-2的氨烷基、氨基或H。
3.根据权利要求2所述的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述烷基为甲基，烷氧基为甲氧基，氨烷基为氨甲基。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物为：
4-(4-甲氧基苄胺)-5-甲醛肟-6-氯嘧啶、或
4-苄胺-5-甲醛肟-6-氯嘧啶
。
5.权利要求1所述式2化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)取4，6-二氯嘧啶-5甲醛，与羟氨类化合物反应生成4,6-二氯嘧啶-5甲醛肟
(2)将4,6-二氯嘧啶-5甲醛肟与式3化合物进行反应，生成式2化合物
其中，R选自
R1～R5选自C1-6的烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的氨烷基、氨基或H。
6.权利要求1-4任意一项所述嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗结肠恶性肿瘤或抗单纯疱疹病毒或A型流感病毒的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述A型流感病毒为H3N2，所述单纯疱疹病毒为I型。
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