ES2336023T3 - Aparato de iontoforesis. - Google Patents
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Abstract
Un aparato de iontoforesis (X1;X2) comprende una estructura de electrodo activo (1) incluyendo: un electrodo (11) al cual es aplicado voltaje positivo; una parte contenedora de droga (14) para contener la solución de droga que a su vez contiene iones de droga positivamente cargado, la parte contenedora de droga (14) siendo posicionada en la parte delantera del electrodo de cara a la piel o membrana mucosa (4) caracterizada por una película de resina de base celulosa (15) colocada en la parte delantera de la parte contenedora de droga (14) de cara a la piel o a la membrana mucosa (4), a donde los iones de droga son administrados a través de la película de resina de base celulosa (15).
Description
Aparato de iontoforesis.
La presente invención está relacionada con un
aparato de iontoforesis para la administración de los iones
positivamente cargados de una droga por acción de la aplicación de
un voltaje positivo a la estructura de electrodo activo portadora
de los iones de la droga, y en particular a un aparato de
iontoforesis con una notable mejora de la eficiencia de
administración de una droga o los iones de la misma.
Un aparato de iontoforesis incluye generalmente
una estructura de electrodo activo portadora de una solución de la
droga, cuyo ingrediente activo es disasociado a iones positivos o
negativos (iones de la droga) y un electrodo auxiliar que actúa
como electrodo auxiliar de la estructura de electrodo activo. Los
iones de la droga son administrados a un cuerpo vivo a través de la
aplicación de un voltaje con la misma polaridad de los iones de la
droga a la estructura de electrodo activo bajo la condición de que
ambas partes estén en contacto con la piel del cuerpo vivo (ser
humano o animal).
En esto, la carga administrada a la estructura
de electrón activo es consumida por el movimiento de los iones de
la droga hacia el cuerpo vivo y la liberación de iones auxiliares
biológicos (iones presentes en el cuerpo humano y cargados en su
tipo conductivo opuestos a los iones de la droga) a la estructura de
electrodo activo, los iones auxiliares biológicos al tener un peso
molecular menor (por ejemplo Na^{+} y Cl^{-}) y de ahí una
movilidad elevada son liberados mayormente. Por tanto, el número de
transporte (rata de la cantidad de corriente que contribuye al
movimiento de los iones de la droga entre la corriente total
administrada a la estructura activa del electrodo) disminuye, lo
cual hace imposible una administración suficiente de la droga.
Los documentos de la Patente 1 a 10 revelan
aparatos de iontoforesis que han solucionado el problema antes
planteado.
Más específicamente, en cada documento de
patente de los aparatos de iontoforesis 1 a 10, la estructura de
electrodo activo está compuesta por un electrodo, una parte que
contiene la droga localizada en la parte delantera del electrodo
(un lado de cara hacia la piel) y una membrana intercambiadora de
iones, por la cual la liberación de los iones biológicos auxiliares
es suprimida para mejorar el numero de transporte y la eficiencia de
la administración de la droga es mejorada.
En cada aparato de iontoforesis en los
documentos 1 a 10, la estructura de electrodo activo también incluye
una parte contenedora de una solución electrolítica que mantiene
una solución electrolítica en contacto con el electrodo y una
membrana intercambiadora de iones que es puesta en la parte
delantera de la parte contenedora de la solución electrolítica y
que permite el paso selectivo de iones con una conductividad opuesta
a la de los iones de la droga, y la parte contenedora de la droga
es puesta en la parte delantera de la membrana intercambiadora de
iones, para la obtención de efectos adicionales tal como la
prevención de la descomposición de los iones de la droga por medio
del aislamiento de los iones de la droga del electrodo y la
prevención del movimiento de iones H^{+} o OH^{+} generados en
el electrodo hacia la parte contenedora de la droga y la interfase
de piel del cuerpo vivo.
Mas allá, el documento de patente 11 explica una
invención obtenida al seguir mejorando el aparato de iontoforesis
descrito en los documentos de patente 1 al 10. El documento de
patente 11 describe que la administración de una cantidad de droga
puede ser mejorada extraordinariamente a través del uso de una
membrana intercambiadora de iones, en la cual una película porosa
de un material tal como poliolefina, resina de cloruro de vinilo, o
resina de flúor que se rellena con una resina intercambiadora de
iones (una resina provista con la propiedad de intercambiar de
iones).
Más aun, US 4927408 explica un sistema
transportador transdérmico que posee dos miembros conductores de
corriente, respectivamente un electrodo donante y un receptor, cada
uno respectivamente posicionado adyacente a su almohadilla,
separados por un aislante. La almohadilla del electrodo donante
incluye
Un reservorio de agente y un reservorio de
electrolito que están separados por una membrana selectivamente
permeable (semipermeable), la cual puede ser un polímero micro
poroso, una membrana intercambiadora de iones o un hidrogel,
dependiendo de las necesidades particulares del sistema.
Documento de Patente 1: JP 3030517 B
Documento de Patente 2: JP
2000-229128 A
Documento de Patente 3: JP
2000-229129 A
Documento de Patente 4: JP
2000-237326 A
Documento de Patente 5: JP
2000-237327 A
Documento de Patente 6: JP
2000-237328 A
Documento de Patente 7: JP
2000-237329 A
Documento de Patente 8: JP
2000-288097 A
Documento de Patente 9: JP
2000-288098 A
Documento de Patente 10: WO 03/037425
Documento de Patente 11: JP
2004-188188 A
Como antes descrito, el aparato de iontoforesis
descrito in el Documento de Patente 11 es considerado ser uno de
los más eficientes en la administración de una droga que se conocen
en el presente. La presente invención provee un aparato de
iontoforesis que posea las características del Reclamo 1 con una
mejora extraordinaria de la eficiencia de administración de una
droga, aún comparada con el aparato de iontoforesis descrito en el
Documento de Patente 11. La personalidad ventajosa de la presente
invención está descrita en las respectivas reclamaciones.
La presente invención prevé un aparato de
iontoforesis como el definido en la Reivindicación 1. La presente
invención prevé un aparato de iontoforesis para la administración de
iones de droga positivamente cargados a través de una película de
resina de base celulosa, incluyendo una estructura de electrodo
activo que posee un electrodo al cual se le aplica un Voltaje
positivo; la parte contenedora de la droga, que contiene la solución
de la droga con iones de droga; la parte contenedora de la droga
colocada en la parte delantera del electrodo de cara a la piel o la
membrana mucosa; y la película de resina de base celulosa colocada
en la parte delantera de la parte contenedora de la droga de cara a
la piel o la membrana mucosa.
Más específicamente, la presente invención prevé
un aparato de iontoforesis para la administración de una droga cuyo
ingrediente activo es disasociado en iones positivos en una
solución, en la cual una película de resina de base celulosa es
usada en vez de la película intercambiadora de iones colocada en la
parte delantera de la parte contenedora de la droga de cara a la
piel o a la membrana mucosa en cada aparato de iontoforesis en los
Documentos de Patente 1 al 11.
Es sabido que la película de resina es conocida
por su función de membrana intercambiadora de cationes. Sin
embargo, las características como la habilidad de intercambiar iones
de la película de resina de base celulosa son inferiores a las de
las, generalmente usadas, membranas intercambiadoras de cationes
(por ejemplo las ilustradas en los Documentos de Patente 1 al 11).
De acuerdo a esto, a estado fuera de consideración para los
diestros en el Arte el aplicar la película de resina de base
celulosa a los aparatos de iontoforesis.
De hecho, en el estudio hecho por los inventores
de la presente invención no se pudieron confirmar en la evaluación
in Vitro, la cual es generalmente llevada a cabo en una etapa
inicial del desarrollo, características superiores a las de las
otras membranas intercambiadoras de cationes. Sin embargo al
realizar la evaluación in vivo usando un cuerpo vivo, se
comprobó, de acuerdo a lo mencionado anteriormente sobre el aparato
de iontoforesis presentado en esta invención, el incremento
extraordinario de la eficiencia de administración de la droga
(cantidad de administración de droga por unidad de tiempo bajo las
mismas condiciones de corriente de la superficie de una película
con la misma área superficial), incluso comparada con los aparatos
de iontoforesis que hacen uso de una resina intercambiadora de
cationes como los descritos en el Documento de Patente 11.
Aquí, se incluyen ejemplos de la droga cuyos
elementos activos son disociados en iones positivos en la presente
invención tal como: un agente anestésico tal como el clorhidrato de
morfina y la lidocaina; un agente terapéutico de enfermedades
gastrointestinales como el cloruro de carnitina; y un relajante
esqueleto-muscular como el bromuro de
pancuronio.
Más allá, la parte contenedora de la droga en la
presente invención puede ser configurada como un contenedor de la
solución de droga antes mencionada en estado líquido. La parte
contenedora de la droga puede contener la solución de droga en gel
o gelatinizada con un agente gelificante apropiado.
Alternativamente, un portador de polímero o algo parecido
impregnado con una solución de droga puede ser utilizado como la
parte contenedora de la droga.
La película de resina de base celulosa en la
presente invención es una fina película compuesta por una resina de
base celulosa como la celulosa regenerada, el éster de celulosa, el
éter de celulosa o el nitrato de celulosa. Más aun, una película
compuesta por una resina de base celulosa mezclada con otros
componentes (resina, plastificantes, enlaces cruzados, etc.)
también puede ser utilizada como la película de resina de base
celulosa de la presente invención, mientras que el elemento
principal sea la resina de base celulosa, y no cause un daño serio a
las propiedades de administración de la droga (eficiencia de
administración, seguridad, etc.) lo cual afecte su uso como aparato
de iontoforesis.
Más allá, la película de resina de base celulosa
de la presente invención es preferiblemente una película porosa con
un tamaño de poro adecuado en concordancia con el peso molecular de
la droga a administrar. El diámetro promedio de los poros es
típicamente de 10^{-10} m (1 \ring{A}) a muchos \mu m,
preferiblemente de 10^{-10} m a 10^{-7} m (1 a 1,000
\ring{A}), y más particularmente preferible 10^{-10} m a
10^{-8} m (1 a 100 \ring{A}).
Más allá, el aparato de iontoforesis de la
presente invención hace uso de una estructura de electrodo activo,
bajo la condición de que esta esté en contacto con la piel de un
cuerpo vivo. Por esto, se desea que la película de resina de base
celulosa usada sea suficientemente flexible para estar en la
capacidad de adaptarse a la expansión y contracción así como
dobleces de la piel del cuerpo vivo y una fuerza tal que no se rompa
a causa de las tensiones de esas expansiones, contracciones y
dobleces. Generalmente, cuando se incrementa el grosor de la
película de resina de base celulosa, se logra una mejora de la
fuerza pero se pierde flexibilidad. Por esto es preferible que el
grosor apropiado sea elegido en conjunción con las características
antes mencionadas de acuerdo al tipo de película de resina de base
celulosa.
Más allá, la película de resina de base celulosa
de la presente invención puede incorporar un grupo de
intercambiadores de cationes tal como un grupo de ácido sulfónico,
un grupo de ácido carboxílico, o un grupo de ácido fosfónico por la
acción del ácido clorosulfónico o el ácido cloroacético, un
trifosfato cíclico inorgánico, o parecido a estos. Esto puede
mejorar más aún las el número de transporte de los iones de una
droga y más allá mejorar la eficiencia de administración de una
droga.
Alternativamente, una película de resina de base
celulosa rellena con resina intercambiadora de iones con un grupo
de intercambio de cationes introducido a esto también puede ser
usada como la película de resina de base celulosa de la presente
invención. Esto también mejora el número de transporte de iones de
droga en la administración de una droga, y más allá incrementa la
eficiencia de administración de una droga.
Tal película de resina de base celulosa puede,
por ejemplo, ser obtenida por: impregnación de una película fina
porosa de una resina de base celulosa con un compuesto monomérico
compuesto de un monómero de tipo hidrocarburo, teniendo un grupo de
función capaz de introducir un grupo intercambiador de cationes, un
monómero reticulable, y un iniciador de polimerización; y de
permitir que el ácido clorosulfónico, el ácido cloroacético, el
trifosfato cíclico inorgánico, etc., actúen sobre el cuerpo
resultante de la fina película porosa.
Un grupo de ácido sulfónico que es un grupo
ácido fuerte es preferible como grupo intercambiador de cationes,
que será introducido a la película de resina de base celulosa antes
mencionada o resina intercambiadora de iones.
Más aun, cada uno de los grupos intercambiadores
de cationes antes mencionados puede estar presente como un ácido
libre, o puede estar presente en forma de una sal con iones
metálicos alcalinos como los iones de sodio y los iones de potasio,
iones de amonio, etc.
La presente invención también puede ser un
aparato de iontoforesis, incluyendo una estructura de electrodo
activo que tenga: un electrodo al cual se le aplica un voltaje
positivo; una parte contenedora de la droga para contener una
solución de droga que contenga iones de droga positivamente
cargados, la parte contenedora de la droga es posicionada en la
parte delantera del electrodo de cara a la piel o membrana mucosa; y
una película compleja compuesta de una membrana intercambiadora de
cationes y una película de resina de base celulosa que es
posicionada en la parte delantera de la membrana intercambiadora de
cationes de cara a la piel o membrana mucosa. La película compuesta
que es posicionada en la parte delantera de la parte contenedora de
la droga de cara a la piel o membrana mucosa, en la cual se
administran los iones de droga a través de la película de resina de
base celulosa. Esto puede mejorar aún más el número de transporte de
la administración de la droga, y así mejorar la eficiencia de
administración de una droga.
La misma película antes mencionada también puede
ser utilizada como la película de resina de base celulosa de esta
invención.
En este caso, es preferible usar como membrana
intercambiadora de cationes una configuración rellena con una
resina intercambiadora de iones, en la cual se introduce un grupo
intercambiador de cationes a una película porosa hecha de un
material como poliolefina, resina de cloruro de vinilo o resina de
flúor. Esto puede más aún mejorar el número de transporte en la
administración de una droga.
En la película compleja antes mencionada, para
prevenir la presencia de una capa de aire en interfase entre la
membrana intercambiadora de cationes y la película de resina de base
celulosa, es preferible crear una unión de la interfase entre ellas
como la integración de la membrana intercambiadora de cationes y la
película de resina de base celulosa.
Ejemplos de métodos de unión incluyen la
adhesión por sellado por calor, soldadura por ultrasonido, adhesión
con adhesivo tal como los adhesivos de base de cianoacrilato, y una
reacción de enlace cruzado con un agente promotor de enlace cruzado
como el divinylbenzene. Alternativamente, una película de resina de
base celulosa es formada sobre una membrana intercambiadora de
cationes (ejemplo: celulosa es regenerada al permitir que ácido
sulfúrico actúe sobre una solución celulosa de amonio de cobre
aplicada a una membrana intercambiadora de cationes), por lo que la
membrana intercambiadora de cationes puede ser unida a la película
de resina de base celulosa.
Aquí, en el caso de la unión de la membrana
intercambiadora de cationes a la película de resina de base celulosa
por adhesión, reacción de enlace cruzado, o formación de una
película de resina de base celulosa sobre la membrana
intercambiadora de cationes, es preferible llevar a cabo la unión
bajo la condición de que al menos la superficie de la membrana
intercambiadora de cationes de cara a la película de resina de base
celulosa sea áspera con métodos tales como gravado, surcado,
muescas, pulitura mecánica o pulitura química. Esto puede mejorar
la adhesión e integración de la membrana intercambiadora de cationes
y la película de resina de base celulosa.
Mas allá, la membrana intercambiadora de
cationes también puede ser áspera a través de la mezcla de un
relleno inorgánico como el carbonato de calcio o el carbonato de
magnesio, o un relleno inorgánico como partículas de polietileno
desnaturalizado o partículas de resina de ácido poli acrílico
desnaturalizado, con una película de resina que constituye la
membrana intercambiadora de cationes.
Fig. 1 ilustra una configuración de un aparato
de iontoforesis de acuerdo a la presentación de la presente
invención;
Fig. 2 ilustra una configuración de un aparato
de iontoforesis de acuerdo a otra presentación de la presente
invención;
Fig. 3 muestra un tiempo de transición (a) de
la concentración de morfina en la sangre y el valor de pH (b) de
una solución de droga y una solución electrolítica antes y después
de la administración de una droga, cuando se administra
hidrocloruro de morfina a un ratón utilizando un aparato de
iontoforesis de acuerdo a la presente invención;
Fig. 4 muestra un tiempo de transición de la
concentración de morfina en la sangre, cuando se administra
hidrocloruro de morfina a un ratón utilizando un aparato de
iontoforesis convencional;
Fig. 5 ilustra la configuración de un aparato
de prueba utilizado para la evaluación de las características in
vitro de la transferencia de morfina;
Fig. 6 muestra los resultados de la evaluación
de las características de transferencia en un aparato de prueba
equivalente al aparato de iontoforesis de la presente invención;
Fig. 7 muestra los resultados de la evaluación
de las características de transferencia en un aparato de prueba
equivalente al aparato de iontoforesis convencional.
De aquí en adelante, se describirá una
presentación de la presente invención haciendo referencia a las
ilustraciones.
Como se muestra, un aparato de iontoforesis X1
de la presente invención Incluye una estructura de electrodo activo
1, una estructura de electrodo auxiliar 2, y una fuente de poder 3,
como componentes principales (miembros). La referencia numérica 4
denota la piel (o una membrana mucosa).
La estructura de electrodo activo 1 incluye un
electrodo 11 conectado a un polo positivo de la fuente de poder 3,
una parte contenedora de una solución electrolítica 12 para mantener
una solución electrolítica en contacto con el electrodo 11, una
membrana intercambiadora de aniones 13 colocada en la parte
delantera de la parte contenedora de la solución electrolítica 12
de cara a la piel o a la membrana mucosa 4, una parte contenedora de
droga 14 colocada en la parte delantera de la membrana
intercambiadora de aniones 13 de cara a la piel o membrana mucosa
4, y una película de resina base celulosa 15 colocada en la parte
delantera de la parte contenedora de la droga 14 de cara a la piel
o membrana mucosa 4. Toda la estructura de electrodo activo 1 está
alojada en una cubierta o contenedor 16 compuesto de un material
tal como una película de resina o un plástico.
Por otro lado, la estructura del electrodo
auxiliar 2 incluye un electrodo 21 conectado a un polo negativo de
la fuente de poder 3, una parte contenedora de una solución
electrolítica 22 para sostener una solución electrolítica en
contacto con el electrodo 21, una membrana intercambiadora de
cationes 23 colocada en la parte delantera de la parte contenedora
de la solución electrolítica 22 de cara a la piel o membrana mucosa
4, una parte contenedora de la solución electrolítica 24 colocada en
la parte delantera de la membrana intercambiadora de cationes 23
que da cara a la piel o membrana mucosa 4, y una membrana
intercambiadora de aniones 25 colocada en la parte delantera de la
parte contenedora de la solución electrolítica 24 que da cara a la
piel o membrana mucosa 4. Toda la estructura del electrodo auxiliar
2 está alojada en una cubierta o contenedor 26 compuesto de un
material tal como una película de resina o un plástico.
En el aparato de iontoforesis X1, aquellos
hechos de cualquier material conductivo pueden ser utilizados como
electrodos 11 y 21 sin ninguna restricción particular. En
particular, un electrodo inactivo compuesto de carbono, platino, o
parecido es de preferir; un electrodo de carbono libre de la elusión
de iones metálicos y por tanto la transferencia a un cuerpo vivo
pueden ser preferiblemente utilizados.
De cualquier forma, un electrodo activo como un
par de electrodos plata/cloruro de plata En el cual el electrodo 11
esta hecho de plata y el electrodo 21 de cloruro de plata también
puede ser adoptado.
Por ejemplo en el caso de utilizar el par de
electrodos de plata/cloruro de plata, en el electrodo 11 que es el
polo positivo, un electrodo de plata e iones de cloro (Cl^{-})
reaccionan fácilmente entre si para generar AgCl insoluble como se
representa en Ag^{+}Cl^{-} \ding{212} AgCl^{+e}; Y en el
electrodo 21 que es el polo negativo iones de cloro (Cl^{-}) son
eludidos de un electrodo de cloruro de plata. En consecuencia se
obtienen los siguientes efectos: se suprime la electrólisis de agua
y se previenen la acidificación rápida basada en los iones H^{+}
en el polo positivo así como la basificación rápida basada en los
iones OH^{-} en el polo negativo.
En contraste, en la estructura del electrodo
activo 1 y en la estructura del electrodo auxiliar 2 en el aparato
de iontoforesis X1 en Fig. 1, debido la función de la membrana
intercambiadora de aniones 13 y de la membrana intercambiadora de
cationes 23, logra suprimirse la rápida acidificación basada en los
iones H^{+} en la parte contenedora de la solución electrolítica
12. Por esto, un económico electrodo de carbono libre de la elusión
de iones de metal puede ser usada preferiblemente en lugar de un
electrodo activo como el par de electrodos de plata/cloruro de
plata.
Más allá, las piezas contenedoras de la solución
electrolítica 12, 22 y 24 en el aparato de iontoforesis X1 en la
Fig. 1 contienen una solución electrolítica tal que mantiene la
conductividad. Tampón fosfato salino, suero fisiológico, etc.
pueden ser utilizadas como soluciones electrolíticas típicas.
Más allá y para prevenir más efectivamente la
generación de gases causados por la reacción electrolítica del agua
y el incremento en la resistencia conductiva causada por la
generación de gas, o el cambio del valor pH causado por la reacción
electrolítica del agua, se puede añadir a las partes contenedoras de
la solución electrolítica 12 y 22 un electrolito que sea más
fácilmente oxidable o reducible que la reacción electrolítica del
agua (oxidación en el polo positivo y la reducción en el polo
negativo). En términos de seguridad biológica y de eficiencia
económica (bajos costos y fácil disposición), debe ser usado
preferiblemente, por ejemplo, un compuesto inorgánico como el
sulfato ferroso o sulfato de hierro, un agente médico como ácido
ascórbico (vitamina C) O ascorbato de sodio, y un ácido orgánico
como el ácido láctico, ácido oxálico, ácido málico, ácido
succínico, ácido fuma rico ido una sal. Alternativamente, puede ser
utilizada una combinación de esa sustancia (por ejemplo, una mezcla
1:1 de una solución acuosa que contenga 1 amol (M) de ácido láctico
en 1 mol (M) de fumarato de sodio).
Las partes que contienen la solución
electrolítica 12, 22 y 24 pueden contener la arriba mencionada
solución electrolítica en estado líquido. Sin embargo, las partes
que contienen la solución electrolítica 12, 22 y 24 pueden ser
configuradas por la impregnación del portador de la fina película
absorbente de agua hecha de un material polímero o parecido con la
arriba mencionada solución electrolítica, lo cual mejora la
facilidad de manejo de ésta. El mismo portador de la fina película
puede ser utilizado en la parte contenedora de la droga 14, como el
portador de la fina película usada allí. Por esto, el detalle de
esta será descrito en detalle en la siguiente descripción respecto
a la parte contenedora de la droga 14.
La parte contenedora de la droga 14 en el
aparato de iontoforesis X1, de acuerdo con ésta presentación
contiene por lo menos una solución acuosa de una droga cuyo
ingrediente activo es disociado a iones de droga positivos por la
disolución, como solución de droga.
Aquí, la parte contenedora de la droga 14 puede
contener una solución de la droga en estado líquido. Sin embargo,
también es posible de impregnar tal portador de película fina
absorbente de agua como el descrito anteriormente con una solución
de droga para así mejorar la facilidad de manejo de éste.
Ejemplos de un material que puede ser utilizado
para el portador de la fina película de agua en este caso incluyen
un cuerpo de hidrogel de resina acrílica (película de hidrogel
acrílico), película de gel de poliuretano segmentado y una lámina
porosa conductiva de iones que forma un electrolito sólido de gel.
Por la impregnación de la anterior solución acuosa a una rata de
impregnación del 20 a 60%, se logra obtener un número alto de
transporte (propiedad de alta entrega de droga) en general del 70 al
80%.
La rata de impregnación de la presente
especificación está representada en porcentaje por peso (es decir,
100*(W-D)/D [%] donde D es el peso en estado seco y
W es el peso luego de la impregnación). La rata de impregnación
debe ser medida inmediatamente después de la impregnación con la
solución acuosa para eliminar la influencia cronológica.
Mas allá, el número de transporte hace
referencia la rata de la cantidad de corriente que contribuye a la
transferencia de iones particulares entre toda la corriente que
fluye a través de toda la corriente electrolítica. En la presente
especificación el número de transporte es utilizado en términos que
hacen referencia a los iones de droga, es decir, la rata de una
corriente que contribuya a los iones de droga entre todas las
corrientes suministradas a la estructura del electrodo activo.
Aquí la arriba mencionada película de hidrogel
acrílico (por ejemplo la distribuida por Sun Contact Lens Co.,
Ltd.) es un cuerpo de gel que tiene una estructura de red
tridimensional (estructura entrelazada). Cuando una solución
electrolítica que es un medio de disperción es añadida a la película
de hidrogel acrílico, la película hidrogel acrílico se convierte en
un polímero absorbente con conductividad de iones. Mas allá, la
relación entre la rata de impregnación de la película de hidrogel
acrílica y el número de transporte puede ser ajustada controlando
la talla de la estructura de la red tridimensional y el tipo y la
rata del monómero constituyente de la resina. La película de
hidrogel acrílico con una rata de impregnación entre el 30 y 40% y
un número de transporte de 70 a 80% puede ser preparada de
2-hidroxietil metacrilato y glicol de etileno
dimetacrilato (rata de monómero 98 a 99.5 : 0.5 a 2), y está
confirmado que la rata de la impregnación y el número de transporte
es prácticamente el mismo en un rango de grosor ordinario de 0.1
a
1 mm.
1 mm.
Mas allá la película de gel de poliuretano
segmentado, tiene como segmentos, glicol de polietileno (PEG) y el
glicol de polipropileno (PPG), y puede ser sintetizada de un
monómero y un diisocianato constituyendo éstos segmentos. La
película de gel de poliuretano segmentado tiene una estructura
tridimensional entrelazada por la unión de uretano. La rata de
impregnación, el número de transporte y la fuerza de adhesión de la
película de gel puede ser fácilmente ajustada a través del control
del tamaño de la red y del tipo y rata del monómero, en la misma
forma que en la película de hidrogel acrílico. Cuando el agua que es
un medio de disperción y un electrolito (sal alcalina metálica,
etc.) son añadidos a la película de gel de poliuretano segmentado
(película de gel poroso), se forma un complejo entre el oxígeno
contenido en una parte conectora de éter de un polieter formando un
segmento y una sal metálica alcalina. Los iones de la sal metálica
se mueven hacia el oxígeno en una subsecuente parte conectora de
éter puro cuando fluye la corriente, a través de la cual se expresa
la conductividad.
Como la lámina porosa conductiva de iones que
sirve para formar el electrolito sólido de gel, por ejemplo, hay
una desglosada en JP 11-273452 A. Ésta lámina porosa
está basada en un copolímero de acrilonitrilo y un acrílico poroso
con una porosidad de 20 a 80%. Mas específicamente, ésta lámina
porosa está basada en un copolímero de acrilonitrilo con una
porosidad de 20 a 80%, conteniendo 50 mol% o más (preferiblemente 70
a 98 mol%) de acrilonitrilo. La lámina electrolítica de gel sólido
de acrilonitrilo (batería en estado sólido) es preparada
inpregnando una lámina de copolímero de acrilonitrilo soluble en un
solvente no acuoso con una porosidad del 20 al 80%, teniendo que el
solvente no acuoso contiene un electrolito; seguido por un proceso
de gelificación, un cuerpo de gel incluyendo desde un gel hasta una
película dura.
En términos de conductividad iónica, seguridad,
etc; la lámina de copolímero de acrilonitrilo soluble en un
solvente no acuoso es compuesta preferiblemente por un
acrilonitrilo/C1 a C4 un copolímero de metracrilato de alquilo, un
copolímero de acrilonitrilo/Acetato de vinilo, un copolímero de
acrilonitrilo/estireno, un copolímero de acrilonitrilo/Cloruro de
vinilideno. La lámina de copolímero es hecha porosa por un método
ordinario como el hacer papel mojándolo (secándolo), un método de
pinchado con aguja del tipo de métodos de producción de telas sin
tejer, un método de agua a propulsión, perforación por dibujo de
una lámina fundido-extrudida, o perforación por
extracción de solvente. En la presente invención entre todas las
arribas mencionadas láminas porosas conductivas de iones de un
copolímero de acrilonitrilo usadas en una batería de estado sólido,
un cuerpo de gel (un gel a una lámina dura) que contiene la antes
mencionada solución acuosa en una cadena de polímeros de una red
tridimensional y en la cual la arriba mencionada rata de
impregnación y número de transporte son obtenidos, es útil como el
portador de la película fina en la parte contenedora de droga 14 o
en la parte contenedora de la solución electrolítica 12, 22 y 24 de
la presente invención.
En la presente invención con respecto a las
condiciones para la impregnación del portador de la película fina
arriba mencionada con una solución de droga o solución electrolítica
las condiciones óptimas pueden ser determinadas en términos de la
cantidad de impregnación, velocidad de impregnación y demás. Por
ejemplo, se pueden elegir condiciones de impregnación tales como:
30 min y 40ºC.
Una membrana intercambiadora de iones que lleva
una resina intercambiadora de iones que posee una función
intercambiadora de aniones en una base, por ejemplo NEOSEPTA,
AM-1, AM-3, AMX, AHA, ACH, ACS,
ALE04-2, AIP-21, producido por
Tokuyama Co, Ltd. Puede ser usado como la membrana intercambiadora
de aniones (membrana intercambiadores de aniones que tiene la
propiedad de dejar pasar selectivamente iones negativos) 13 y 25 del
aparato de iontoforesis X1 de acuerdo a esta presentación. Una
membrana intercambiadora de iones que lleva una resina
intercambiadora de iones que posee una función intercambiadora de
cationes en una base, por ejemplo NEOSEPTA, CM-1,
CM-2, CMX, CMS, CMB, CLE04-2,
producido por Tokuyama Co, Ltd. Puede ser usado como la membrana
intercambiadora de cationes (membrana intercambiadores de iones que
tiene la propiedad de dejar pasar selectivamente iones positivo) 23
En particular, es de preferir, una membrana intercambiadora de
cationes, en la cual una parte o la totalidad de un poro de una
película porosa esta rellena con una resina intercambiadora de iones
que posee una función intercambiadora de cationes, o una membrana
intercambiadora de aniones rellena con una resina intercambiadora
de iones que posee una función intercambiadora de aniones.
Aquí, una resina de tipo floruro con un grupo
intercambiador de iones introducido a un esqueleto de
perfluorocarbono o una resina de tipo hidrocarburo que contiene una
resina no fluorinada como esqueleto puede ser utilizada como la
antes mencionada resina intercambiadora de iones. En vista de la
conveniencia del proceso de producción, es preferible una resina
intercambiadora de iones de tipo hidrocarburo. Mas allá, a pesar de
que la rata de relleno de la resina intercambiadora de iones
también esta relacionada a la porosidad de la película porosa, esta
rata de relleno está generalmente entre 5 y 95% por masa, en
particular entre 10 y 90% por masa y preferiblemente 20 al 60% por
masa.
Mas allá, no hay una restricción particular al
grupo intercambiador de iones de la arriba mencionada resina
intercambiadora de iones, mientras que sea un grupo funcional que
genere un grupo de carga negativa o positiva en una solución
acuosa. Como ejemplo específico del grupo funcional para ser el
grupo intercambiador de iones, aquellos grupos intercambiadores de
cationes incluyen un grupo de ácido sulfónico, un grupo de ácido
carboxílico y un grupo de ácido fosfónico. Esos grupos de ácidos
pueden estar presentes en forma de un ácido libre o una sal.
Ejemplos de un cation auxiliar en caso de una sal incluyen cationes
metálicos alcalinos como los iones de sodio y los iones de potasio
e iones de amonio. De esos grupos intercambiadores de cationes,
generalmente, es preferible un grupo de ácido sulfónico con una
acidez fuerte. Mas aun ejemplos del grupo intercambiadores de
aniones incluye grupos aminos de primarios a terciarios, un grupo de
amonio cuaternario y un grupo de pridilo, un grupo de imidazol, un
grupo de pridinio cuaternario y un grupo de imidazolio cuaternario.
Los ejemplos de un anión auxiliar en esos grupos de
intercambiadores de aniones, incluyen iones de halógeno tal como
iones de cloro e iones de hidroxi. De aquellos grupos
intercambiadores de aniones se utiliza preferiblemente el grupo de
amonio cuaternario y un grupo de piridinio cuaternario que son
grupos básicos fuertes.
Mas allá una forma de lámina con un pequeño
número de orificios que van de la parte trasera a la delantera son
utilizados en la antes mencionada película porosa sin restricciones
particulares. Para satisfacer tanto la demanda de alta fuerza y
flexibilidad es preferible que la película porosa sea hecha de una
resina termoplástica.
Ejemplos de ésta resina termoplástica que
constituyen la película termoplástica incluyen sin restricciones:
resinas de poli olefinas tales como los homopolímeros o los copo
limeros de \alpha-olefinas, tales como etileno,
propileno, 1-butano, 1-centeno,
1-hexeno,
3-metil-1-butano,
4-metil-1-penteno y
5-meti-1-hepteno;
resinas de cloruro de vinilo, tales como cloruro de polivinilo,
copolímeros de acetato de vinilo de cloruro de vinilo, copolímeros
de cloruro de vinilo de cloruro de vinilideno y copolímeros de
vinilo de cloruro de oleofina; resinas de flúor tales como
politetrafluoretileno, policlorotrifluoretileno, fluoruro de
polivinilideno, copolímero de tetrafluor
etileno-exafluorpropileno, copolímero de éter de
vinilo tetrafluoretileno-perfluoralquil y
copolímero de tetrafluoretileno-etileno; resinas de
poliamid tales como nylon 6 y nylon 66 y aquellas hechas de resina
de poliamid. Resinas poliolefinas son preferiblemente usadas puesto
que son superiores en fuerza mecánica, flexibilidad, estabilidad
química, resistencia química y tienen buena compatibilidad con las
resinas intercambiadoras de iones. Las resinas poliolefinas,
polietileno y polipropileno son particularmente a preferir, y entre
ellas la de polietileno es de mayor preferencia.
No hay una restricción particular a las
propiedades de la película porosa antes mencionada hecha de resina
termoplástica. Sin embargo, el diámetro promedio de poro De los
poros puede ser preferiblemente entre 0,005 y 5,0 \mum; más
preferiblemente entre 0,01 y 2,0 \mum; y lo más preferible entre
0,02 y 0,2 \mum; ya que una membrana fina intercambiadora de
iones con ese promedio de diámetro de poro ha de tener excelente
fuerza y baja resistencia eléctrica. El diámetro promedio de poro
de la presente especificación hace referencia al average de flujo
del diámetro promedio de poro, medido de acuerdo al método de punto
de ebullición (JIS K3832-1990). Similarmente la
porosidad de la película porosa ha de ser preferiblemente entre 20 y
95%, más preferiblemente entre 30 y 90% y lo más preferible entre
30 y 60%. Mas allá el grosor de la película porosa ha de ser
preferiblemente entre 5 y 140 \mum, más preferiblemente entre 10
y 120 \mum y lo más preferible entre 15 y 55 \mum. Usualmente
una membrana intercambiadora de aniones o una membrana
intercambiadora de cationes que use tal película porosa tiene un
grosor de la película porosa con +0 a 20 \mum.
La película de resina de base celulosa 15 usada
en el aparato de iontoforesis X1de acuerdo con esta presentación
puede ser constituida por: resinas de base celulosa tales como éster
de celulosa (por ejemplo acetato de celulosa, propionato de
celulosa, butirato acetato de celulosa o celulosa regenerada hecha
por un método tal como un proceso cupramonio o un proceso de óxido
de amina terciaria), éteres de celulosa (por ejemplo celulosa de
hidroxietilo o celulosa de hidroxipropilo) o nitrocelulosa. Se puede
utilizar una película fina de resina de base celulosa que tenga un
diámetro de poro promedio preferiblemente de 10^{-10} m (1
\ring{A}) a unos pocos \mum, más preferiblemente de 10^{-10}
m a 10^{-7} m (1 a 1,000 \ring{A}), y particularmente a preferir
al rededor de 10^{-10} m a 10^{-8} m (1 a 100 \ring{A}), y un
grosor de preferiblemente 10 a 200 \mum y particularmente a
preferir de 20 a 50 \mum.
Un grupo intercambiador de cationes como lo es
el grupo de ácido sulfónico, un grupo de ácido carboxílico o un
grupo de ácido fosfónico pueden ser introducidos a la arriba
mencionada resina de base celulosa, permitiendo que el ácido
clorosulfónico, el ácido cloroacético, el trifosfato cíclico
inorgánico o por el estilo actúe sobre la película de resina de
base celulosa. A través del uso de una película de resina de base
celulosa con un grupo tal intercambiador de cationes introducido a
ésto como la película de resina de base celulosa 15 puede ser
mejorada aun más la eficiencia de administración de una droga.
Alternativamente una fina película porosa hecha
de la antes mencionada resina de base celulosa en la cual los poros
se rellenan con una resina intercambiadora de cationes también puede
ser utilizada para la película de resina de base celulosa 15.
La película de resina de base celulosa rellena
con una resina intercambiadora de cationes puede ser obtenida por:
impregnación de la antes mencionada fina película porosa hecha de
una resina de base celulosa con una composición monomérica
compuesta de un monómero de tipo hidrocarburo que tenga un grupo
funcional capaz de introducir a un grupo intercambiador de
cationes, un monómero reticulable, y un iniciador de polimerización;
polimerizando a éstos bajo las condiciones de reacción apropiadas y
permitiéndole al ácido clarosufónico, al ácido cloracético, al
trifosfato cíclico inorgánico, o por el estilo que actúe sobre la
película fina porosa.
Ejemplos de monómeros de tipo hidrocarburo que
tienen un grupo capaz de introducir un grupo intercambiador de
cationes incluye, compuestos de vinilos aromáticos tales como
estireno, \alpha-metilestireno,
3-metilestireno, 4-metilestireno,
2,4-dimetilestireno,
p-tert-butilestireno,
\alpha-estileno halogenado y vinilo naftaleno, de
los cuales se pueden utilizar uno o más de ellos. Ejemplo de un
monómero reticulable incluye compuestos de vinilo polifuncional
tales como divinilbenzeno, divinilsulfona, butadieno, cloropreno,
divinylbiphenyl, trivinilbenzeno y derivados del ácido metacrílico
polifuncional tales como trimetilol propano trimetacrilato,
metilenebis-acrilamida, hexametileno metacrilamida.
Ejemplos de un iniciador de polimerización incluye peróxido de
octanoil, peróxido de laurolil, t-peróxido de
butilo-2-hexanoato de etilo,
peróxido de benzoil, terc-butilo peroxi
isobutirato, terc-laurato de peroxi de butilo,
t-benzoato de peróxido de hexilo, y
di-t-peróxido de butilo.
En adición a los componentes arriba mencionados,
pueden ser agregados según se requieran otros monómeros de tipo
hidrocarburos que son copolimerizables como los antes mencionados
monómeros de tipo hidrocarburo y monómeros reticulables o
plasticizer. Ejemplos de los otros monómeros que pueden ser
utilizados incluyen: acrilonitrilo, acroleina, metilvinilcetona.
Mas allá ejemplos de plasticizer los cuales pueden ser utilizados
incluyen ftalatos de dibutil, ftalato de dioctilo, isoftalato de
dimetilo, dibutilo adipato, citrato de trietilo,
acetiltributilcitrato, dibutilo sebacato y éter dibencil.
Una batería, un estabilizador de voltaje, un
estabilizador de corriente (dispositivo galvano), un estabilizador
de voltaje/corriente o por el estilo, puede ser utilizado como
fuente de poder 3 en el aparato de diontoforesis de la presente
invención. Es preferible utilizar un estabilizador de corriente que
es operado bajo condiciones de voltaje seguras en las cuales una
corriente arbitraria puede ser ajustada en un rango de 0.01 a 1.0
mA, preferiblemente 0.01 a 0.5 mA, específicamente a 50 V o menos,
preferiblemente 30 V o menos.
El aparato de iontoforesis X1 de acuerdo a ésta
presentación tiene una eficiencia de administración de droga
extraordinariamente más alta que la de un aparato de iontoforesis
convencional utilizando una membrana intercambiadora de cationes en
lugar de una película de base celulosa 15, como será descrita en
ejemplos posteriores.
Fig. 2 Ilustra una configuración de un aparato
de iontoforesis X2 de acuerdo con otra presentación de la presente
invención.
Como se muestra en la Fig. 2 el aparato de
iontoforesis X2 tiene la misma configuración que el arriba
mencionado aparato de iontoforesis X1, excepto que el primero está
provisto de una película compleja 17 hecha de una membrana
intercambiadora de cationes 17a colocada en la parte delantera de la
parte contenedora de la droga 14 de cara a la piel o membrana
mucosa 4 y una película de resina de base celulosa 15 colocada en la
parte delantera de la membrana intercambiadora de cationes 17a de
cara a la piel o membrana mucosa en lugar de una película de resina
de base celulosa 15.
La misma membrana intercambiadora de cationes
como la descrita en relación con la membrana intercambiadora de
cationes puede ser utilizada como la membrana intercambiadora de
cationes 17a de la película compleja 17. La misma película de
resina de base celulosa que la descrita en relación con la película
de resina de base celulosa 15 puede ser utilizada como la película
de resina de base celulosa 15.
Para prevenir la presencia de aire en la
interfase entre la membrana intercambiadora de cationes 17a y la
película de base celulosa 15 es preferible que la película compleja
17 sea formada por el enlace de la interfase entre la membrana
intercambiadora de cationes 17a y la película de resina de base
celulosa 15, por selladura por calor, soldadura ultrasónica,
adhesión con adhesivo, enlace químico con un reticulante, o la
formación de la película de resina de base celulosa 15 sobre la
membrana intercambiadora de cationes 17a. En el caso de
enlazamiento por adhesión, enlace químico o por el estilo, para
poder hacer la integración y la adhesión del enlace
satisfactoriamente, es preferible usar la película de resina de base
celulosa 15 en la cual al menos la superficie del lado de conexión
sea áspera a través de métodos como el repujado, zurcado, perforado,
pulitura mecánica o pulitura química o a través de la mezcla de un
relleno inorgánico (tales como: carbonato de calcio o carbonato de
magnesio) o uno orgánico (tales como: partículas de polietileno
desnaturalizado o partículas de resina de ácido poliacrílico
desnaturalizado) con una resina de base celulosa.
La condición de sellado por calor y enlace
ultrasónico, el tipo y condiciones de adhesión de un adhesivo, el
tipo y las condiciones de reticulación de un reticulante y por el
estilo pueden ser determinadas apropiadamente dependiendo del tipo
de membrana intercambiadora de cationes 17a (principalmente, el tipo
de película de resina porosa utilizada en la membrana
intercambiadora de cationes 17a) y el tipo de película de resina de
base celulosa 15. El enlace tiene por objeto la prevención del
decremento de la eficiencia de administración de una droga debido a
la presencia de una capa de aire en la interfase entre la membrana
intercambiadora de cationes 17a y la película de resina de base
celulosa 15. Por ésto el enlace sólo necesita tener una fuerza a tal
grado que la interfase no se desprenda debido a la
expansión/contracción y doblado de la piel durante la colocación
del aparato de iontoforesis.
En el aparato de iontoforesis X2 de acuerdo con
ésta presentación la habilidad de intercambiar iones de la película
compleja 17 es mejorada por la membrana intercambiadora de cationes
17a, de tal forma que el número de transporte en la administración
de la droga puede incrementarse y la eficiencia de administración de
la droga puede ser comparable o más alta que el del aparato de
iontoforesis X1.
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Ejemplo
1
(Prueba 1 in
vivo)
Utilizando un ratón C57BL/6 (macho) de 20 a 24
semanas de edad en una prueba animal, se realizó una prueba de
hidrocloruro de morfina en el aparato de iontoforesis X1antes
mencionado.
Se utilizó NOSEPTA ALE04-2
producido por Tokuyama Co., Ltd. como membranas intercambiadoras de
aniones 13 y 25 del aparato de iontoforesis X1 NEOSEPTA
CLE04-02 producido por Tokuyama Co., Ltd. Fue usado
como la membrana intercambiadora de cationes 23. Una membrana de
diálisis de celulosa regenerada
UC8-32-25 de 99% celulosa \alpha
(promedio de diámetro de poro: 5*10^{-9} m (50 \ring{A}), peso
molecular de transmisión (MWCO): aproximadamente 14,000; espesor de
la película 50 \mum) obtenida de Viskase Sales Co. (Ilinois,
Estados Unidos de América) fue utilizada como la película de resina
de base celulosa 15. Se utilizaron 50 mg/mL de hidrocloruro de
morfina como la solución de droga de la parte contenedora de droga
14. Se utilizó como solución electrolítica de la parte contenedora
de la solución electrolítica 12, 22, 24 una mezcla 7:1 de 0.7 mol/L
de solución acuosa de fumarato de sodio y 0.7 mol/L de solución
acuosa de ácido láctico. El área efectiva de la estructura de
electrodo activo 1 (área de la película de la película de resina de
base celulosa 15 a través de la cual una droga es administrada,
véase la referencia S en la Fig. 1) fue de 2,23 cm^{2}.
La droga fue administrada bajo la condición de
que la estructura de electrodo activo 1 y la estructura del
electrodo auxiliar 2 fueran llevados a contacto con el abdomen
afeitado del ratón en diferentes sitios, y se permitiese el flujo
continuo de una corriente constante a 0,45 mA/cm^{2} durante 120
minutos.
Fig. 3 (a) muestra la transición de la
concentración de morfina en sangre del ratón durante el paso bajo
las condiciones antes mencionadas de una corriente y Fig. 3 (b)
muestra los valores de pH de la solución electrolítica contenida en
la parte contenedora de la solución electrolítica 123, 22 y 24; y de
la solución de droga de la parte contenedora de droga 14 antes de
comenzar a pasar la corriente y luego de culminar.
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Ejemplo comparativo
1
(Prueba 2 in
vivo)
Utilizando un aparato de iontoforesis con la
misma configuración que el aparato de iontoforesis X1 del ejemplo 1
a excepción de la utilización de una membrana intercambiadora de
cationes (NEOSEPTA CLE04-2 producida por Tokuyama
Co., Ltd.) en lugar de la película de resina de base celulosa 15, se
administró hidrocloruro de morfina a un ratón igual bajo las mismas
condiciones que aquellas del ejemplo 1.
Aquí NEOSEPTA ALE04-2 que es una
membrana intercambiadora de aniones y CLE04-2 que es
una membrana intercambiadora de cationes son membranas
intercambiadoras de iones, Cada una con una configuración en la cual
un poro de la película porosa esta relleno con una resina
intercambiadora de iones. Por esto el aparato de iontoforesis
utilizado en el ejemplo comparativo 1 tiene la misma configuración
que el del aparato de iontoforesis del Documento de Patente 11 que
se consideraba el de mayor eficiencia de administración de droga en
ese momento.
Fig. 4 muestra la transición de la concentración
de morfina en sangre en el ratón durante el paso de una corriente
en el ejemplo comparativo 1.
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Ejemplo Referencial
1
(Prueba 1 in
vitro)
Fue creado un aparato de prueba con una
configuración equivalente a la de un aparato de iontoforesis X1
usado en el ejemplo 1, y fue permitido el flujo continuo de una
corriente constante a 0,45 mA/cm^{2} durante 120 minuto.
Fig. 5 ilustra la configuración del aparato de
prueba. En la Fig. 5 las referencias numerales 11 y 21 denotan los
electrodos. Las referencias numerales 13 y 25 denotan las membranas
intercambiadoras de aniones (NEOSEPTA ALE04-2
producida por Tokuyama Co., Ltd.). La referencia numeral 23 denota
la membrana intercambiadora de cationes (NEOSEPTA
CLE04-2 producida por Tokuyama Co., Ltd.). La
referencia numeral 15 denota la película de resina de base celulosa
(membrana de diálisis UC8-32-25
producida por Viskase Sales Co.). La referencia numeral 4 denota la
piel colectada del ratón. Una cámara A, una cámara D y una cámara E
están rellenas con una solución mixta (7:1) de 0,7 mol/L de una
solución acuosa de fumarato de sodio y 0,7 mol/L de una solución
acuosa de ácido láctico, siendo ésta la solución electrolítica. Una
cámara B esta rellena con 50 mg/mL de hidrocloruro de morfina como
solución de droga y una cámara C con suero fisiológico.
Fig. 6 muestra la transición de la morfina en la
cámara C durante el ejemplo referencial 1.
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Ejemplo preferencial comparativo
1
(Prueba 2 in
vitro)
Utilizando el mismo aparato de prueba que el
ejemplo referencial 1 a excepción de la utilización de una membrana
intercambiadora de cationes Las referencias numerales 13 y 25
denotan las membranas intercambiadoras de aniones (NEOSEPTA
CLE04-2 producida por Tokuyama Co., Ltd.) En lugar
de la película de resina de base celulosa 15 de la Fig. 5, la cual
tiene una configuración equivalente al aparato de iontoforesis
utilizado en el ejemplo comparativo. Durante esta prueba se
permitió el paso continuo de una corriente constante a 0,45
mA/cm^{2} durante 120 minutos.
Fig. 7 muestra la transición de la concentración
de morfina en la cámara C durante el paso de una corriente en el
ejemplo referencial comparativo 1.
Como es aparente de la comparación entre la Fig.
3 (A) y la Fig. 4 en el aparato de iontoforesis de la presente
invención la morfina fue administrada con una eficiencia 5 a 10
veces mayor, incluso comparada con el aparato de iontoforesis con
la configuración del ejemplo comparativo 1, en la cual la eficiencia
de administración de droga era convencionalmente considerada como
la más alta.
Mas allá como se muestra en la Fig. 3 (B), los
valores de pH difícilmente cambian antes y después del paso de la
corriente en la solución electrolítica de la parte contenedora de
solución electrolítica 12, 22 y 24 y la solución de droga de la
parte contenedora 14 del aparato de iontoforesis en concordancia con
la presente invención.
Mas allá como se muestra en la Fig. 6 y 7 en la
prueba in vitro la velocidad de transferencia de la morfina
en el aparato de prueba (ejemplo referencial 1) con la configuración
de la presente invención fue inferior por aproximadamente décimas
de porcentaje a las del aparato de prueba (ejemplo referencial
comparativo 1) con la configuración convencional.
En el campo técnico de la presente invención, la
evaluación y el estudio in vitro son llevadas a cabo
generalmente sin la utilización de un cuerpo vivo en una etapa de
selección de material de un miembro de un aparato o por el estilo.
Como antes descrito el efecto de utilizar una película de resina de
base celulosa solo puede ser confirmada por la evaluación in
vivo y no puede ser confirmada por la evaluación in
vitro, este hecho es considerado ser la prueba de la dificultad
para la constitución de la presente invención.
La presente invención ha sido descrita con
referencia a la presentación. La presente invención no esta limitada
por ella y varias alteraciones pueden estar contempladas dentro del
alcance de las reclamaciones.
Por ejemplo en la presentación anterior, el caso
fue descrito dónde la estructura activa del electrodo incluye la
parte contenedora de la solución electrolítica 12 y la membrana
intercambiadora de aniones 13, además del electrodo 11, la parte
contenedora de droga 14 y de la película de resina de base celulosa
15 (o la película compleja 17). Sin embargo, la parte contenedora
de la solución electrolítica 12 y la membrana intercambiadora de
iones 13 también puede ser omitida, en ese caso a pesar de que se
suprime la función de descomposición de la droga en los alrededores
inmediatos del electrodo 11, el movimiento de iones H^{+} hacia la
interfase de piel, la función de suprimir, la variación en el pH,
en la interfase de piel causada por el movimiento de iones H^{+}
y por el estilo, no puede ser lograda a un nivel tal como el
descrito en la presentación antes mencionada, la eficiencia en la
administración de droga a un cuerpo vivo, la cual es el efecto
funcional básico de la presente invención es similarmente obtenido
y un aparato de iontoforesis como ese también esta contemplado
dentro del alcance de la presente invención.
Similarmente con referencia a la estructura del
electrodo auxiliar la membrana intercambiadora de cationes 23 y la
parte contenedora de la solución electrolítica 24 o la membrana
intercambiadora de aniones 25 además de la membrana intercambiadora
de cationes 23 y la parte contenedora de la solución electrolítica
24 pueden ser omitidas. En este caso a pesar de que el rendimiento
de suprimir el cambio de pH en una superficie de contacto de la
estructura del electrodo auxiliar 2 con respecto a la piel 4 no
puede obtenerse a un nivel tal como el descrito en la presentación
antes mencionada, la eficiencia de administración de la droga al
cuerpo vivo, la cual es el efecto funcional básico de la presente
invención es similarmente obtenido y un aparato de iontoforesis
como ese también esta contemplado dentro del alcance de la presente
invención.
Alternativamente también es posible que la
estructura del electrodo auxiliar 2 no esté prevista en el aparato
de iontoforesis, y por ejemplo, bajo la condición que la estructura
activa del electrodo sea puesta en contacto con la piel de un
cuerpo vivo y que una parte del cuerpo vivo sea puesta en contacto
con un miembro que ha de ser la tierra, una droga es administrada
por la aplicación de un voltaje a la estructura de un electrodo
activo. Tal aparato de iontoforesis puede similarmente mejorar la
eficiencia de administración de una droga a un cuerpo vivo el cual
es el efecto funcional básico de la presente invención y está
contemplado dentro del alcance de la presente invención.
Mas allá en la anterior presentación, el caso
fue descrito donde la estructura del electrodo activo, la estructura
del electrodo auxiliar y la fuente de poder fueron configurados por
separado. También es posible que esos elementos sean incorporados
en una carcasa individual o todo un dispositivo; su incorporación en
forma de hoja o una forma de parches mejora por tanto su manejo y
tal aparato de iontoforesis esta contemplado dentro del alcance de
la presente invención.
Claims (9)
1. Un aparato de iontoforesis (X1;X2) comprende
una estructura de electrodo activo (1) incluyendo: un electrodo
(11) al cual es aplicado voltaje positivo; una parte contenedora de
droga (14) para contener la solución de droga que a su vez contiene
iones de droga positivamente cargado, la parte contenedora de droga
(14) siendo posicionada en la parte delantera del electrodo de cara
a la piel o membrana mucosa (4) caracterizada por una
película de resina de base celulosa (15) colocada en la parte
delantera de la parte contenedora de droga (14) de cara a la piel o
a la membrana mucosa (4), a donde los iones de droga son
administrados a través de la película de resina de base celulosa
(15).
2. Un aparato de iontoforesis (X1; X2) según la
reivindicación 1, donde la película de resina de base celulosa (15)
es colocada en la parte delantera de una membrana intercambiadora de
cationes (17a) de cara a la piel o membrana mucosa (4) formando
ambas una película compleja (17) y éste película complejo (17) y
siendo esta película compleja (17) colocada en la parte delantera
en la parte contenedora de droga (14) de cara a la piel o membrana
mucosa (4) a donde son administrados los iones de droga a través de
la película de resina de base celulosa (15).
3. Un aparato de iontoforesis (X1; X2) según la
reivindicación 2 en donde la interfase entre la membrana
intercambiadora de cationes (17a) y la película de resina de base
celulosa (15) son enlazadas, a través de lo cual la membrana
intercambiadora de cationes (17a) es integrada a la película de
resina de base celulosa (15).
4. Un aparato de iontoforesis (X1; X2) según la
reivindicación 3, donde: una superficie de la membrana
intercambiadora de cationes (17a) de cara a la película de resina
de base celulosa (15) es áspera y la interfase está enlazada a
través de cualquiera de los siguientes: adhesión con un adhesivo,
una reacción reticular con un reticulante o la formación de la
película de resina de base celulosa (15) sobre la membrana
intercambiadora de cationes (17a).
5. Un aparato de iontoforesis (X1; X2) de
acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 4 donde la
membrana intercambiadora de cationes (17a) tenga una estructura en
la cual un poro de la película porosa esté rellena con una resina
intercambiadora de iones.
6. Un aparato de iontoforesis (X1; X2) de
acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5 donde es
introducido a la película de resina de base celulosa (15) un grupo
intercambiador de cationes.
7. Un aparato de iontoforesis (X1; X2) de
acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6 donde la
película de resina de base celulosa(15) está rellena con una
resina intercambiada de iones a la que se le introdujo un grupo
intercambiador de cationes.
8. Un aparato de iontoforesis (X1; X2) de
acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7 la estructura
del electrodo activo (1) incluye una parte contenedora de la
solución electrolítica que mantiene la solución electrolítica en
contacto con el electrodo (11) y una membrana intercambiadora de
aniones (13) colocada en la parte delantera de la parte contenedora
de la solución electrolítica (12) de cara a la piel o membrana
mucosa (4); y la parte contenedora de la droga es colocada en la
parte delantera de la membrana intercambiadora de aniones (13) de
cara a la piel o membrana mucosa (4).
9. Un aparato de iontoforesis (X1; X2) de
acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8 comprende más
allá la estructura de un electrodo auxiliar incluyendo un segundo
electrodo (21) al cual se le aplica un voltaje negativo; una
segunda parte contenedora de solución electrolítica 2 para contener
una solución electrolítica en contacto con el segundo electrodo
(21); Una segunda membrana intercambiadora de cationes (23)
colocada en la parte delantera de la segunda parte contenedora de la
solución electrolítica (22) de cara a la piel o membrana mucosa
(4); una tercera parte contenedora de solución electrolítica (4)
para contener una solución electrolítica, la tercera parte
contenedora de la solución electrolítica (4) es posicionada en la
parte delantera de la segunda membrana intercambiadora de cationes
(23) de cara a la piel o membrana mucosa (4) y una segunda membrana
intercambiadora de aniones (25) colocada en la parte delantera de la
tercera parte contenedora de solución electrolítica (24) de cara a
la piel o membrana mucosa (4).
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