ES2332363T3 - Nuevos derivados de alfa-cetoamida y su uso. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1, R2 y R3 representa cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Nuevos derivados de
\alpha-cetoamida y su uso.
La presente invención se refiere a un derivado
de \alpha-cetoamida que tiene actividad inhibidora
de calpaína. Asimismo, la presente invención se refiere a un
medicamento que comprende el nuevo derivado de
\alpha-cetoamida.
Calpaína es una de las proteasas intracelulares
presente por todas partes en un cuerpo vivo, y que es activada por
Ca^{2+}. Se ha esclarecido hoy en día que la activación anormal de
calpaína está implicada en diversas enfermedades tales como
apoplejía cerebral, hemorragia subaracnoidea, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad isquémica, distrofia muscular, catarata,
trastorno de agregación plaquetaria, artritis o similares (Trends
in Pharmacological Sciences, vol. 15, página 412, 1994).
Por otra parte, se ha reseñado que un inhibidor
de calpaína es eficaz para mantener la permeabilidad de lentes en
un modelo experimental de catarata de lentes cultivadas (Current Eye
Research, vol. 10, páginas 657 a 666, 1991) y es útil como agente
terapéutico para catarata, etc.
(WO-A-93/23032).
Ejemplos de inhibidores de calpaína que se han
reseñado hasta ahora incluyen derivados de peptidilhalometano
(JP-B-29229/1994), derivados de
peptidildiazometano (The Biochemical Journal, vol. 253, páginas 751
a 758, 1988, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, páginas 216 a
220, 1992), derivados de peptidilaldehído
(EP-A-0771565,
US-A-6057290), sin embargo, ninguno
de los inhibidores anteriores ha sido puesto en uso práctico.
Los inventores de la presente han realizado
estudios intensivos para proporcionar un compuesto que tiene
actividad inhibidora de calpaína y, como resultado, han creado un
derivado de \alpha-cetoamida que tiene potente
actividad inhibidora de calpaína. Han realizado estudios
adicionales y finalmente han formalizado la presente invención.
Concretamente, la presente invención se refiere
a
(1) Un compuesto representado por la fórmula
(I)
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representa cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que
tiene 1 a 6 átomos de
carbono;
(2) el compuesto según el punto anterior (1) en
el que R^{1}, R^{2} y R^{3} representa cada uno un grupo
alquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono;
(3) el compuesto según el punto anterior (1) que
es
(3S)-N-butil-3-((2S)-2-(((4-fluorfenil)sulfonil)amino)-3-metilbutanoilamino)-5-metil-2-oxohexanamida;
(4) una composición farmacéutica que comprende
el compuesto según se ha definido en cualquiera de (1) a (3);
(5) la composición farmacéutica según el punto
anterior (4), que es inhibidora de calpaína;
(6) el compuesto de (1) a (3) o una composición
farmacéutica de (4) para el tratamiento y profilaxis de
enfermedad isquémica, enfermedad inmunológica,
enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedades causadas por
lesión de tejido cerebral, catarata, glaucoma, enfermedad
retinocoroidea, complicaciones en el globo ocular posterior debidas
a fotocoagulación y enfermedad de neovascularización.
En la fórmula anterior (I) el grupo alquilo
representado por R^{1}, R^{2} o R^{3} es un grupo alquilo
lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, secbutilo, tercbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
tercpentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
hexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2-trimetilpropilo, y más preferiblemente un
grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 3 ó 4 átomos de
carbono. Ejemplos particularmente preferibles de alquilo inferior
para R^{1}, R^{2} y R^{3} son isopropilo, isobutilo y butilo,
respectivamente.
Además, la presente invención incluye una
diversidad de solvatos, polimorfos del compuesto (I) de la presente
invención además del compuesto (I).
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar, por ejemplo según el siguiente esquema de
reacción:
en el que cada símbolo tiene el
mismo significado que se ha definido
anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula (IV)
(de aquí en adelante, se puede denominar compuesto (IV)) se puede
preparar disolviendo un compuesto de peptidilaldehído representado
por la fórmula (II) (de aquí en adelante, se puede denominar
compuesto (II)) que se sintetiza según el procedimiento descrito,
por ejemplo, en EP-A-0771565 ó
US-A-6057290 y un reactivo de
isocianuro representado por la fórmula (III) (de aquí en adelante,
se puede denominar compuesto (III)) en un disolvente orgánico usado
comúnmente, y sometiendo la solución resultante a reacción de
Passerini en presencia de ácido trifluoracético y piridina (Org.
Lett., vol. 2, páginas 2769 a 2772, 2000). Ejemplos del disolvente
orgánico usado comúnmente incluyen disolventes convencionales que no
afectan adversamente a la reacción ni a la mezcla resultante de la
misma, tales como diclorometano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano, metanol, etanol, benceno, tolueno, acetato de
etilo y entre los que es preferible diclorometano. La cantidad
usada de reactivo de isocianuro es aproximadamente 1 a 10 veces los
equivalentes molares, preferiblemente aproximadamente 1 a 2 veces
los equivalentes molares del compuesto (II). La cantidad usada de
ácido trifluoracético es aproximadamente 1 a 20 veces los
equivalentes molares, preferiblemente aproximadamente 1 a 3 veces
los equivalentes molares del compuesto (II). La cantidad usada de
piridina es aproximadamente 1 a 20 veces los equivalentes molares,
preferiblemente aproximadamente 3 a 5 veces los equivalentes
molares del compuesto (II). La temperatura de reacción no está
particularmente limitada siempre que caiga dentro del intervalo en
el que no ocurran reacciones laterales indeseables, y habitualmente
la reacción se lleva a cabo con enfriamiento, a temperatura
ambiente o con calentamiento suave, preferiblemente a una
temperatura dentro del intervalo de enfriamiento con hielo a
temperatura ambiente.
El compuesto (I) se puede obtener sometiendo el
compuesto (IV) a una reacción de oxidación. La reacción de
oxidación se lleva a cabo mediante métodos convencionales per se,
incluyendo aquellos que se clasifican en (i) oxidación con cromo
tal como oxidación con dicromato de piridinio (PDC), oxidación con
clorocromato de piridinio (PCC), oxidación de Jones y oxidación de
Collins, y (ii) oxidación con DMSO tal como la oxidación de Swern,
oxidación con complejo de DMSO/trióxido de
azufre-piridina, oxidación con
DMSO/diciclohexilcarbodiimida (DCC), oxidación con DMSO/cloruro de
oxalilo, oxidación de Dess-Martin usando peryodano
de Dess-Martin, oxidación con ácido hipohaloso y
oxidación con amida N-halogenocarboxílica, y entre
los que es preferible la oxidación de Dess-Martin.
Para llevar a cabo la oxidación de Dess-Martin, el
compuesto (IV) se disuelve en un disolvente orgánico usado
comúnmente y se añade reactivo de Dess-Martin a los
mismos. Ejemplos de disolventes orgánicos usados comúnmente
incluyen disolventes convencionales que no afectan adversamente a la
reacción ni a la mezcla resultante de la misma, tales como
diclorometano, N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, metanol, etanol, benceno,
tolueno, acetato de etilo y entre los que es preferible
diclorometano. La cantidad del reactivo de
Dess-Martin es aproximadamente 1 a 20 veces los
equivalentes molares, preferiblemente 1 a 3 veces los equivalentes
molares del compuesto (IV). La temperatura de reacción no está
particularmente limitada siempre que caiga dentro del intervalo en
el que no ocurran reacciones laterales indeseables, y habitualmente
la reacción se lleva a cabo con enfriamiento, a temperatura ambiente
o con calentamiento suave, preferiblemente a una temperatura dentro
del intervalo de enfriamiento con hielo a temperatura ambiente.
Los derivados de cetoamida así obtenidos se
pueden separar y purificar mediante métodos convencionales de
separación y purificación que incluyen, por ejemplo, concentración,
concentración al vacío, extracción con disolventes, cristalización,
recristalización, transferencia de disolventes, cromatografía.
Ejemplos específicos de compuestos (I)
preparados según el método anterior incluyen
(3S)-N-butil-3-((2S)-2-(((4-fluorfenil)sulfonil)amino)-3-metilbutanoil-amino)-5-metil-2-oxohexanamida.
Según se muestra en los Ejemplos de Prueba que
se describirán de aquí en adelante, los compuestos de la presente
invención tienen una excelente actividad inhibidora de calpaína. Por
consiguiente, un medicamento que contiene un compuesto de la
presente invención como ingrediente activo, opcionalmente en
combinación con un vehículo, etc., que se describirá de aquí en
adelante, es útil como inhibidor de calpaína.
El medicamento que contiene un compuesto de la
presente invención es útil como agente profiláctico o terapéutico
para enfermedades de mamíferos (por ejemplo ser humano, rata, ratón,
conejo, ganado bovino, cerdo, perro, gato) relacionadas con
calpaína tales como enfermedad isquémica, enfermedad inmunológica,
enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, enfermedades causadas por
lesión de tejido cerebral, catarata, glaucoma, enfermedad
retinocoroidea, complicaciones en el globo ocular posterior debidas
a fotocoagulación (por ejemplo edema macular, desprendimiento de
retina, neuritis óptica, defecto de campo visual, defecto de la
sensibilidad a la luz, discromatopsia, etc.), una enfermedad que
implica neovascularización. Además, un compuesto de la presente
invención tiene excelente transporte en tejido y alta capacidad de
absorberse así como alta seguridad y muy baja toxicidad.
El medicamento que contiene un compuesto de la
presente invención se puede administrar sistémicamente o localmente.
Aparte de administración oral, la administración sistémica incluye
la ruta de administración parenteral tal como inyección
intravenosa, inyección subcutánea, inyección intramuscular, y
similares. En caso de administración local, el medicamento se
aplica por vía transdérmica, ruta de membrana mucosa, nasal o
intraocular.
La forma farmacéutica del medicamento que
contiene un compuesto de la presente invención incluye preparaciones
sólidas (por ejemplo, polvos, gránulos comprimidos, cápsulas,
supositorios) y preparaciones líquidas (por ejemplo, jarabes,
inyecciones, colirios, gotas nasales. En la producción de gránulos o
comprimidos, cualquier forma farmacéutica se puede preparar con el
uso, por ejemplo, de excipientes (por ejemplo, lactosa, sacarosa,
glucosa, almidón, celulosa cristalina), lubricantes (por ejemplo,
estearato magnésico, talco, ácido esteárico, estearato cálcico),
desintegradores (por ejemplo, almidón, carmelosa sódica, carbonato
cálcico), y aglutinantes (por ejemplo, pasta de almidón, solución
de hidroxipropilcelulosa, solución de carmelosa, solución de goma
arábiga, solución de gelatina, solución de alginato sódico. Además,
se pueden revestir gránulos y comprimidos con un agente de
revestimiento (por ejemplo, gelatina, azúcar blanco, goma arábiga,
cera carnauba) o un agente de revestimiento entérico (por ejemplo,
acetato ftalato de celulosa, copolímero metacrílico, ftalato de
hidroxietilcelulosa, carboximetiletil celulosa).
En la producción de cápsulas, se seleccionan y
se añaden apropiadamente al compuesto de la presente invención
excipientes adecuados tales como estearato magnésico, estearato
cálcico, talco, y anhídrido de ácido silícico ligero, para mejorar
fluidez y lubricidad; celulosa cristalina, lactosa para aumentar la
fluidez bajo presión, y los desintegradores anteriormente
mencionados, mezclados o granulados homogéneamente y se llenan en
cápsulas, o como alternativa, los productos granulados se pueden
revestir con un agente de revestimiento adecuado y se pueden llenar
en cápsulas. Se pueden encapsular con una base de cápsula apropiada
(por ejemplo gelatina) que tenga plasticidad aumentada conferida
mediante adición de glicerina o sorbitol. Si se requiere, se pueden
añadir agentes colorantes, conservantes (por ejemplo dióxido de
azufre, parabenos tales como p-oxibenzoato de
metilo, p-oxibenzoato de etilo y
p-oxibenzoato de propilo) a las preparaciones de
cápsulas. Además de las preparaciones de cápsulas convencionales,
se pueden formular cápsulas revestidas entéricas, cápsulas
resistentes a jugos gástricos o cápsulas de liberación controlada.
En el caso de preparaciones de cápsulas revestidas entéricas, se
pueden preparar llenando cápsulas regulares con un compuesto que
está revestido con un agente de revestimiento entérico o con el
compuesto al que se añade dicho excipiente apropiado. Como
alternativa, la propia cápsula se puede revestir con un agente de
revestimiento entérico, o se puede moldear un polímero entérico
como base a las cápsulas revestidas entéricas.
En la producción de supositorios, se puede
seleccionar y usar una base de supositorios adecuada (por ejemplo,
manteca de cacao, macrogol).
En la producción de jarabes, se pueden
seleccionar y usar un estabilizante adecuado (por ejemplo sal sódica
de EDTA), agente de suspensión (por ejemplo goma arábiga,
carmelosa), correctivo (por ejemplo jarabe de azúcar, glucosa),
perfume.
En la producción de inyecciones, colirios o
gotas nasales, éstas se pueden producir disolviendo o dispersando
el compuesto de la presente invención en una solución que contiene
un aditivo farmacéuticamente aceptable tal como solución isotónica
(por ejemplo cloruro sódico, cloruro potásico, glicerina, manitol,
sorbitol, ácido bórico, bórax, glucosa, propilenglicol), tampón
(por ejemplo tampón de fosfato, tampón de acetato, tampón de
borato, tampón de carbonato, tampón de citrato, tampón Tris, tampón
de glutamato, tampón de
\varepsilon-aminocapronato), conservante (por
ejemplo p-oxibenzoato de metilo,
p-oxibenzoato de etilo,
p-oxibenzoato de propilo, clorobutanol, alcohol
bencílico, cloruro de benzalconio, deshidroacetato sódico, sal
sódica de EDTA, ácido bórico, bórax), espesante (por ejemplo
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol
vinílico), polietilenglicol), estabilizante (por ejemplo
hidrógenosulfito sódico, tiosulfato sódico, sal sódica de EDTA,
citrato sódico, ácido ascórbico, dibutilhidroxitolueno), agente
controlador del pH (por ejemplo ácido clorhídrico, hidróxido
sódico, ácido fosfórico, ácido acético.
Aunque la cantidad de aditivo para jarabe,
inyección, colirio y gota nasal anteriores depende de la clase y
finalidad de dicho aditivo, es suficiente añadir la cantidad del
aditivo que pueda conseguir la finalidad. Habitualmente se añade
una solución isotónica en una cantidad de 0,5 a 5,0% peso/volumen de
manera que la presión osmótica alcance 229 mOsm a 343 mOsm.
Concentraciones de tampón, espesante y estabilizante que se han de
añadir son 0,01 a 2,0% peso/volumen, 0,01 a 1,0% peso/volumen y
0,001 a 1,0% peso/volumen, respectivamente. Se añade apropiadamente
un agente controlador del pH para ajustar el pH habitualmente de 3 a
9, preferiblemente de 4 a 8.
La dosis del compuesto de la presente invención
depende de las enfermedades diana, síntoma de la enfermedad, sujeto
al que se ha de administrar, ruta de administración. Por ejemplo, en
el caso de administración oral a un paciente adulto, la dosis es de
1 a 200 mg, preferiblemente 10 a 100 mg para una dosis sencilla, de
una vez a varias veces al día. En el caso de inyección a un
paciente adulto, la dosis es de 0,1 a 50 mg, preferiblemente 1 a 30
mg, una vez al día. Para administración tópica a los ojos, es
preferible administrar colirios que contienen habitualmente 0,001 a
1,0% peso/volumen, preferiblemente 0,01 a 0,5% peso/volumen en una
cantidad de 20 a 50 \muL por dosis, varias veces al día.
La presente invención se ilustrará a
continuación con más detalle por medio de Ejemplos de Referencia,
Ejemplos de Trabajo, Ejemplos de Prueba y Ejemplos de
Formulación.
En los datos analíticos de los compuestos que se
describen en los Ejemplos, los puntos de fusión se determinaron en
un aparato MP-500V de micropunto de fusión Yanaco
sin corrección. Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en un
JNM-GSX270 (270 MHz) (JAPAN ELECTRON OPTICS
LABORATORY CO., LTD.) y un Gemini 2000 (300 MH) (Varian Inc.). Se
midió la rotación óptica específica [a]_{D} usando
SEPA-2000 (Horiba, Ltd.). Se midió el análisis
elemental usando CHNS/02400 (Perkin Elmer, Inc.).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Etapa
1
Se disolvió valina (11,7 g, 100 mmol) en
hidróxido sódico acuoso 1M (100 mL), y a continuación se añadieron
a la misma agua purificada (150 mL) y tetrahidrofurano (100 mL). Se
agitó la solución bajo enfriamiento con hielo, y se añadió
hidróxido sódico acuoso 1M (100 mL) gota a gota a la solución y
simultáneamente una solución de cloruro de
4-fluorbencenosulfonilo (17,5 g, 90 mmol) en
tetrahidrofurano (100 mL). Se agitó la solución mezclada y se dejó
reaccionar a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras la
terminación de la reacción, se ajustó el pH de 2 a 3, y se extrajo
la solución con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente
con ácido clorhídrico diluido y salmuera saturada, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró al vacío para retirar
acetato de etilo. El residuo se lavó con una mezcla de
hexano-acetato de etilo (preparada mezclando
aproximadamente 10 a 20 veces la cantidad de hexano con 1 vez la
cantidad de acetato de etilo; de aquí en adelante denominada mezcla
de hexano-acetato de etilo) para dar
N-((4-fluorfenil)sulfonil)-L-valina
(15,5 g, rendimiento de 56%) como cristales blancos.
Etapa
2
Se disolvieron
N-((4-fluorfenil)sulfonil)-L-valina
(15,0 g, 55 mmol) y N-hidroxisuccinimida (7,6 g, 66
mmol) en tetrahidrofurano (200 mL). A la solución se añadió
gradualmente una solución de hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(12,6 g, 66 mmol) en diclorometano (200 mL) con agitación bajo
enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla y se dejó reaccionar a
temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. Tras la
terminación de la reacción, se evaporó el disolvente al vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó
sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico
acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y se concentró al vacío para retirar acetato de
etilo. El residuo se lavó con una mezcla de
hexano-acetato de etilo para dar éster de
N-((4-fluorfenil)sulfonil)-L-valina
N-hidroxisuccinimida (17,6 g, rendimiento de 87%)
como cristales blancos.
Etapa
3
Se disolvió éster de
N-((4-fluorfenil)sulfonil)-L-valina
N-hidroxisuccinimida (2,0 g, 5,4 mmol) en
diclorometano (50 mL) y a esta solución se añadió leucinol (0,82 g,
7,0 mmol). La solución se dejó reaccionar al tiempo que se agitó
durante 2 horas, y se lavó, tras la terminación de la reacción,
sucesivamente con ácido clorhídrico diluido, bicarbonato sódico
acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. Después de la retirada del diclorometano
mediante evaporación al vacío, el residuo se lavó con la mezcla de
hexano-acetato de etilo para dar
N-((4-fluorfenil)sulfonil)-L-valil-L-leucinol
(1,9 g, rendimiento de 94%) como cristales blancos.
Etapa
4
Se disolvió
N-((4-fluorfenil)sulfonil)-L-valil-L-leucinol
(1,8 g, 4,8 mmol) en dimetilsulfóxido (20 mL) y diclorometano (10
mL), y se añadió a esta solución diisopropiletilamina (2,5 g, 19
mmol). A la solución mezclada se añadió una solución de complejo de
trióxido de azufre-piridina (3,1 g, 19 mmol) en
dimetilsulfóxido (15 mL) al tiempo que se agitó a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó adicionalmente durante 40 minutos, y
tras la terminación de la reacción, se añadió acetato de etilo a la
misma. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico diluido, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al
vacío para retirar el disolvente. El residuo se recristalizó con
acetato de etilo para dar Compuesto de Referencia 1 (1,1 g,
rendimiento de 60%) como cristales blancos. P.f. 157ºC.
RMN-^{1}H (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta:
0,74 (d, 3H, J=5,9 Hz), 0,80 (d, 6H, J=6,4 Hz), 0,85
(d, 3H, J=6,8 Hz), 1,14-1,46 (m, 3H)
1,81-1,93 (m, 1H), 3,56-3,62 (dd,
1H, J=6,6, 9,5 Hz), 3,80-3,88 (m, 1H),
7,33-7,42 (m, 2H), 7,79-7,86 (m,
2H), 7,96 (d, 1H, J=9,8 Hz), 8,27 (d, 1H, J=7,3 Hz),
9,14 (s, 1H). Análisis calculado para
C_{17}H_{25}FN_{2}O_{4}S: C, 54,82; H, 6,77; N, 7,52.
Encontrado: C, 54,82; H, 6,76; N, 7,57. [\alpha]^{25} +
8,99º (c = 0,20, DMSO).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
(Compuesto de Referencia
2)
A una solución de Compuesto de Referencia 1 (4,0
g, 11 mmol), isocianuro de n-butilo (1,0 g, 12 mmol)
y piridina (3,4 g, 43 mmol) en diclorometano (100 mL) se añadió
gota a gota ácido trifluoracético (2,4 g, 21 mmol) bajo
enfriamiento con hielo. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas, y a continuación se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución resultante se
lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1M, bicarbonato sódico
acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante un
sistema de HPLC (columna: YMC Pack ODS-A 250 x 20
mm I.D.; fase móvil: acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético =
40:60:0,1) para dar el Compuesto de Referencia 2 (1,0 g,
rendimiento de 20%) como cristales incoloros. P.f.
192,3-194,2ºC. RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 0,69 (d, 3H, J=6,9 Hz), 0,70
(d, 3H, J=5,4 Hz), 0,75 (d, 3H, J=6,0 Hz), 0,79 (d,
3H, J=6,6 Hz), 0,85 (t, 3H, J=7,4 Hz), 0,94 (m, 1H),
1,05-1,09 (m, 2H), 1,18-1,27 (m,
2H), 1,30-1,39 (m, 2H), 1,82 (m, 1H),
2,92-3,07 (m, 2H), 3,63 (dd, 1H, J=9,2, 5,7
Hz), 3,72 (dd, 1H, J=6,0, 2,6 Hz), 3,93 (m, 1H), 5,65 (d,
1H, J=6,0 Hz), 7,31-7,36 (m, 3H), 7,53 (t,
1H, J=5,9 Hz), 7,59 (d, 1H, J=9,2 Hz),
7,80-7,85 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió reactivo de
Dess-Martin (peryodano de
Dess-Martin) (1,3 g, 3,2 mmol) a una solución de
Compuesto de Referencia 2 (1,0 g, 2,1 mmol) en diclorometano (100
mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y
se añadieron a la misma tiosulfato sódico acuoso al 10% (50 mL) y
bicarbonato sódico acuoso al 10% (50 mL). Después de agitar durante
10 minutos, se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con
ácido clorhídrico 1M, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró al
vacío. El residuo se cristalizó con mezcla de
hexano-acetato de etilo para dar el Compuesto 1
(0,80 g, rendimiento de 80%) como cristales incoloros.
P.f. 107,6-109,9ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta:
0,73 (d, 3H, J=5,7 Hz), 0,79-0,88 (m, 12H),
1,15-1,45 (m, 7H), 1,82 (m, 1H),
3,04-3,11 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,75 (m, 1H),
7,33-7,39 (m, 2H), 7,78-7,83 (m,
2H), 7,88 (d, 1H, J=9,3 Hz), 8,15 (d, 1H, J=6,3 Hz),
8,65 (t, 1H, J=5,9). Análisis calculado para
C_{22}H_{34}N_{3}O_{5}SF: C, 56,03; H, 7,27; N, 8,91.
Encontrado: C, 55,99; H, 7,00; N, 8,91.
\newpage
Ejemplo de Prueba
1
Se analizó la actividad inhibidora frente a
\mu-calpaína y m-calpaína según el
método descrito en Anal. Biochem. 1993, vol. 208, p.
387-392. Esto es, a 2,5 \muL de una solución de
dimetilsulfóxido (DMSO) que contenía una concentración variable del
compuesto de prueba en una placa de 96 pocillos se añadieron 200 a
\muL de una solución de reacción que contenía 0,5 mg/mL de
caseína, tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4),
ditiotreitol 20 mM y 1,0 mmol de \mu-calpaína
(derivada de glóbulos rojos de sangre humana; disponibles de Cosmo
Bio Co. Ltd.) o m-calpaína (derivada de riñón
porcino; disponible de Cosmo Bio Co. Ltd.). Después de que se
añadiera a la misma cloruro cálcico acuoso 20 mM (50 \muL), se
incubó la mezcla a 30ºC durante 60 minutos. A continuación, se
transfirieron 100 \muL de la solución de reacción a otra placa de
96 pocillos, y se añadieron a la misma agua purificada (50 \muL)
y solución acuosa al 50% (100 \muL) de reactivo de color de
análisis de proteínas (disponibles de Bio-Rad
Laboratories, Inc.; Nº de catálogo 500-600). La
mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante
15 minutos, y se midió su absorbancia a 595 nm.
Se usó como valor de control la absorbancia de
una mezcla de reacción preparada de la misma manera que se ha
mencionando anteriormente, excepto que la solución de DMSO no
contenía compuesto de prueba, y se usó como valor en blanco la de
una mezcla de reacción preparada de la misma manera que se ha
mencionando anteriormente, excepto que se usó solución de EDTA
acuoso 1 mM (50 \muL) en lugar de cloruro cálcico acuoso 20 mM, y
como corresponde se determinó la concentración requerida para
inhibición del 50% (IC_{50}).
Índice de
inhibición (%) = {1-(valor medido menos valor en blanco)/(valor de
control menos valor en blanco)} x
100
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 1 se muestran las actividades
inhibidoras de calpaína.
\vskip1.000000\baselineskip
Como resultado de la prueba anterior, se
comprobó que el compuesto de la presente invención tiene excelente
actividad inhibidora frente a calpaína.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Prueba
2
Se sembraron 0,5 x 10^{6}/cm^{2} de células
de Caco-2 (Catálogo de ATCC Nº
HTB-37, Manassas, VA, EE.UU.) en Transwell (filtro
de policarbonato: diámetro de poro 0,4 \mum; área de cultivo 0,33
cm^{2}; disponible de Costar Co.), y se incubaron en medio
esencial mínimo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; disponible
de Fisher Scientific International Inc.) durante 21 a 30 días bajo
las condiciones de 37ºC, 5% de CO_{2} y humedad relativa de 95%,
de modo que se preparó una monocapa celular. Se evaluó la
confluencia de dicha monocapa celular midiendo la resistencia
electrónica transepitelial (TEER). Se añadió al Compuesto 1 una
solución equilibrada de sal de Hank (denominada HBSS: disponible de
Fisher Scientific International Inc.) en el lado de la membrana
apical a una concentración de 10 \muM, y se añadió HBSS al lado de
la membrana basolateral. Se cuantificó la concentración del
Compuesto 1 en el lado de la membrana basolateral después de 30 y 60
minutos, y la concentración de Compuesto 1 en el lado de la
membrana apical después de 60 minutos mediante cromatografía
líquida de alto rendimiento. Sobre la base de los resultados de la
cuantificación, se calculó el coeficiente de permeación aparente
(P_{app}) según la fórmula:
P_{app} =
(\delta Q/ \delta t) \ x \
(1/60AC_{0}).
P_{app}: coeficiente de permeación aparente
(cm/seg)
\deltaQ/\deltat: velocidad de permeación
(pmol/min)
A: área de la monocapa celular = 0,33
cm^{2}
C_{0}: concentración inicial en el lado de la
membrana apical (pmol/mL)
\vskip1.000000\baselineskip
El coeficiente de permeación aparente
(P_{app}) del Compuesto 1 fue 1,7 x 10^{-5} (cm/seg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
1
- Compuesto 1
- 5 g
- Almidón
- 12 g
- Lactosa
- 27,2 g
- Estearato magnésico
- 0,4 g
Se mezclaron a fondo Compuesto 1, lactosa y
almidón, y se formularon en gránulos para formar comprimidos según
el método húmedo de formar comprimidos con gránulos. Tras adición de
estearato magnésico, se comprimieron los gránulos para elaborar 400
comprimidos. Si se requería, los comprimidos se revestían con agente
de revestimiento entérico (copolímero de ácido metacrílico).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
2
- Compuesto 1
- 100 mg
- Ácido bórico
- 700 mg
- Bórax
- c.s.
- Cloruro sódico
- 500 mg
- Sal sódica de EDTA
- 0,05 mg
- Cloruro de benzalconio
- 0,0005 mg
Agua purificada estéril para tener un volumen
total de 100 mL
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron los componentes anteriores bajo
condiciones estériles según el método convencional para preparar
colirios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
3
- Compuesto 1
- 100 mg
- Cloruro sódico
- 900 mg
- Hidróxido sódico 1N
- c.s.
Agua destilada para inyección para tener un
volumen total de 100 mL
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron los componentes anteriores bajo
condiciones estériles según el método convencional para preparar
una preparación para inyección.
Dado que los compuestos de la fórmula (I) de la
presente invención tienen excelente actividad inhibidora de
calpaína, son útiles como agente profiláctico y terapéutico para
diversas enfermedades relacionadas con calpaína tales como
enfermedad isquémica, enfermedad inmunológica, enfermedad de
Alzheimer, osteoporosis, enfermedades causadas por lesión de tejido
cerebral, catarata, glaucoma, enfermedad retiniana, enfermedad
retinocoroidea, complicaciones en el globo ocular posterior debidas
a fotocoagulación o una enfermedad que implica
neovascularización.
Claims (6)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I)
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representa cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado que
tiene 1 a 6 átomos de
carbono.
2. El compuesto según se describe en la
reivindicación 1, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} representa
cada uno un grupo alquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que es
(3S)-N-butil-3-((2S)-2-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-3-metilbutanoilamino)-5-metil-2-oxohexanamida.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica según se describe
en la reivindicación 4, que es inhibidora de calpaína.
6. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 o una composición farmacéutica de la
reivindicación 4 para el tratamiento y profilaxis de enfermedad
isquémica, enfermedad inmunológica, enfermedad de Alzheimer,
osteoporosis, enfermedades causadas por lesión de tejido cerebral,
catarata, glaucoma, enfermedad retinocoroidea, complicaciones en el
globo ocular posterior debidas a fotocoagulación y enfermedad de
neovascularización.
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