JPWO2004009537A1 - 新規α−ケトアミド誘導体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
すなわち、本発明は、
(1)一般式(I)
[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ低級アルキル基を示す。]で表される化合物、
(2)R1、R2およびR3がそれぞれ炭素数3または4のアルキル基である上記(1)記載の化合物、
(3)(3S)−N−ブチル−3−((2S)−2−(((4−フルオロフェニル)スルホニル)アミノ)−3−メチルブタノイルアミノ)−5−メチル−2−オキソヘキサナミド、
(4)一般式(I)
[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ低級アルキル基を示す。]で表される化合物を含有する医薬、
(5)カルパイン阻害剤である上記(4)記載の医薬、
(6)カルパインが関与する疾患の予防または治療剤である上記(4)記載の医薬、
(7)一般式(I)
[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ低級アルキル基を示す。]で表される化合物および製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、
(8)カルパイン阻害剤である上記(7)記載の医薬組成物、
(9)カルパインが関与する疾患を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に有効量の一般式(I)
[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ低級アルキル基を示す。]で表される化合物を投与することからなる方法、
(10)カルパイン阻害剤としての一般式(I)
[式中、R1、R2およびR3はそれぞれ低級アルキル基を示す。]で表される化合物の使用に関する。
上記一般式(I)中、R1、R2およびR3で表される低級アルキル基としては、炭素数1〜6の直鎖状または分枝状アルキル基が好ましく、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピルが挙げられる。より好ましくは炭素数3または4の直鎖状または分枝状アルキル基である。R1で表される低級アルキル基としてはイソプロピルが、R2で表される低級アルキル基としてはイソブチルが、R3で表される低級アルキル基としてはブチルが特に好ましい。
さらに、本発明は、本発明化合物(I)および本発明化合物(I)の各種の溶媒和や結晶多形の物質ならびにプロドラッグをも包含する。
本発明の化合物は、例えば下記反応式
[式中、各記号は前記と同意義を有する。]により製造することができる。
例えばEP0771565号公報またはUSP6057290号公報記載の方法により合成される一般式(II)で表されるペプチジルアルデヒド化合物[以下、化合物(II)と記載することもある。]と一般式(III)で表されるイソシアニド試薬[以下、化合物(III)と記載することもある。]を通常使用される有機溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸およびピリジンの存在下、Passerini反応[Org.Lett.,2巻,2769−2772頁(2000年)]に付すことにより、一般式(IV)で表される化合物[以下、化合物(IV)と記載することもある。]を得ることができる。通常使用される有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタンである。イソシアニド試薬の使用量は化合物(II)に対して約1〜約10倍モル当量で、好ましくは約1〜約2倍モル当量である。トリフルオロ酢酸の使用量は化合物(II)に対して約1〜約20倍モル当量で、好ましくは約1〜約3倍モル当量である。ピリジンの使用量は化合物(II)に対して約1〜約20倍モル当量で、好ましくは約3〜約5倍モル当量である。反応温度は、好ましくない副反応が起こらない範囲であれば特に限定されず、通常冷却下、室温または加温下で行われるが、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。
さらに、化合物(IV)を酸化反応に付することにより、化合物(I)を得ることができる。該酸化方法としては、例えばクロム酸酸化に分類される二クロム酸ピリジニウム(PDC)酸化、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)酸化、ジョーンズ(Jones)酸化、コリンズ(Collins)酸化、またはジメチルスルホキシド(DMSO)酸化に分類されるスワン(Swern)酸化、DMSO−三酸化硫黄ピリジン錯体による酸化、DMSO−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)による酸化、DMSO−塩化オキサリルによる酸化、またはデス−マーチン試薬(Dess−Martin periodinane)を用いるデス−マーチン酸化、次亜ハロゲン酸による酸化、N−ハロゲノカルボン酸アミドによる酸化など、自体公知の方法を使用することができるが、とりわけデス−マーチン酸化が好ましい。デス−マーチン酸化を用いて酸化する場合は、化合物(IV)を通常使用される有機溶媒に溶解し、デス−マーチン試薬を加えることで行うことができる。通常使用される有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げらるが、好ましくはジクロロメタンである。デス−マーチン試薬の使用量は化合物(IV)に対して約1〜約20倍モル当量で、好ましくは約1〜約3倍モル当量である。反応温度は、好ましくない副反応が起こらない範囲であれば特に限定されず、通常冷却下、室温または加温下で行われるが、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。このようにして得られるケトアミド誘導体は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記の方法によって製造される一般式(I)で表される化合物としては、例えば(3S)−N−ブチル−3−((2S)−2−(((4−フルオロフェニル)スルホニル)アミノ)−3−メチルブタノイルアミノ)−5−メチル−2−オキソヘキサナミドなどが挙げられる。
本発明化合物は文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたカルパイン阻害活性を有するため、それらを有効成分として、必要により後記の担体等を組み合わせることにより、カルパイン阻害剤としての医薬として有用である。
本発明化合物を含有する医薬は、哺乳動物(例えばヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)のカルパインが関与する疾患、例えば虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症(例えば黄斑部浮腫、網膜剥離、視神経炎、視野異常、光覚異常、色覚異常など)、血管新生を伴う疾患などの予防または治療剤として有用である。また、本発明化合物は組織移行性および吸収性に優れ、かつ毒性も非常に低く安全性にも優れている。
本発明化合物を含有する医薬は全身的または局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射など非経口的にも投与される。局所的には、皮膚、粘膜、鼻内、眼内などに投与される。
本発明化合物を含有する医薬の製剤形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形剤、およびシロップ剤、注射剤、点眼剤、点鼻剤などの液剤などが挙げられる。顆粒および錠剤として製造する場合には、例えば賦形剤(乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロースなど)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなど)、崩壊剤(デンプン、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウムなど)、結合剤(デンプン糊液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルメロース液、アラビアゴム液、ゼラチン液、アルギン酸ナトリウム液など)などを用いることにより任意の剤形を製造することができる。また、顆粒剤および錠剤には、適当なコーティング剤(ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウなど)、腸溶性コーティング剤(例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなど)などで剤皮を施してもよい。
カプセル剤として製造する場合には、適当な賦形剤、例えば流動性と滑沢性を向上させるためのステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸など、また加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖などの他、上記崩壊剤などを適宜添加したものを均等に混和または粒状もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものを充填するか、適当なカプセル基剤(ゼラチンなど)にグリセリンまたはソルビトールなど加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形することもできる。これらカプセル剤には必要に応じて、着色剤、保存剤[二酸化イオウ、パラベン類(パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル)]などを加えることができる。カプセル剤は通常のカプセルの他、腸溶性コーティングカプセル、胃内抵抗性カプセル、放出制御カプセルとすることもできる。腸溶性カプセルとする場合、腸溶性コーティング剤でコーティングした化合物または化合物に上記の適当な賦形剤を添加したものを通常のカプセルに充填または、カプセル自身を腸溶性コーティング剤でコーティング、もしくは腸溶性高分子を基剤として成形することができる。
坐剤として製造する場合には坐剤基剤(例えばカカオ脂、マクロゴールなど)を適宜選択して使用することができる。
シロップ剤として製造する場合、例えば安定剤(エデト酸ナトリウムなど)、懸濁化剤(アラビアゴム、カルメロースなど)、矯味剤(単シロップ、ブドウ糖など)、芳香剤などを適宜選択して使用することができる。
注射剤、点眼剤または点鼻剤として製造する場合、医薬上許容される添加物、例えば等張化剤(塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコールなど)、緩衝剤(リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液など)、保存剤(パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂など)、増粘剤(ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなど)、安定化剤(亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど)、pH調整剤(塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など)などを適宜添加した溶液に溶解または分散することによって製造することができる。
上記シロップ剤、注射剤、点眼剤および点鼻剤における添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通常、浸透圧が約229〜約343mOsmとなるよう、約0.5〜約5.0w/v%を添加する。また、緩衝剤は約0.01〜約2.0w/v%程度、増粘剤は約0.01〜約1.0w/v%程度、安定化剤は約0.001〜約1.0w/v%程度添加する。pH調整剤は、適宜添加し、通常pH約3〜約9、好ましくは約4〜約8になるように添加する。
本発明化合物の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、例えば内服剤として成人に投与する場合は、1日数回、1回量約1〜約200mg、好ましくは約10〜100mgである。また、注射剤として成人に投与する場合は、1日1回、約0.1〜約50mg、好ましくは約1〜約30mgである。また、局所的に目に使用する場合には、本発明化合物を通常約0.001〜約1.0w/v%、好ましくは約0.01〜約0.5w/v%含有する点眼液を、1回約20〜約50μL、1日数回点眼するのがよい。
なお、実施例で述べる化合物の分析値において、融点はYanaco社製MP−500V型(補正なし)を用いて測定した。核磁気共鳴スペクトル(NMR)は日本電子製JNM−GSX270型(270MHz)およびVarian製Gemini2000型(300MHz)を用いて測定した。比旋光度([α]D)はHoriba製SEPA−2000型を用いて測定した。元素分析はPerkin Elmer製CHNS/O2400型を用いて測定した。
参考例1 N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−L−バリル−L−ロイシナール(参考化合物1)
ステップ1:バリン(11.7g,100mmol)を1M水酸化ナトリウム水溶液(100mL)に溶解し、さらに精製水(150mL)とテトラヒドロフラン(100mL)を加え、氷冷下で撹拌しながら、1M水酸化ナトリウム水溶液(100mL)と4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(17.5g,90mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)を同時に滴下した。この溶液を室温で18時間撹拌し、反応させた。反応終了後、反応液をpH2〜3に調整して酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液(酢酸エチル1容量に対しヘキサンを約10〜約20容量の割合で混合した溶液、以下ヘキサン−酢酸エチル混液というときは同様である。)で洗浄し、N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−L−バリン(15.5g,56%)を白色結晶として得た。
ステップ2:N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−L−バリン(15.0g,55mmol)とN−ヒドロキシコハク酸イミド(7.6g,66mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、氷冷下で撹拌しながら1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(12.6g,66mmol)のジクロロメタン溶液(200mL)をゆっくりと加えた。この溶液を室温で約4時間撹拌し、反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルを減圧留去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−L−バリンN−ヒドロキシコハク酸イミドエステル(17.6g,87%)を白色結晶として得た。
ステップ3:N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−L−バリンN−ヒドロキシコハク酸イミドエステル(2.0g,5.4mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、ロイシノール(0.82g,7.0mmol)を加えた。この溶液を2時間撹拌し、反応させた。反応終了後、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。ジクロロメタンを減圧留去して、残渣をヘキサン−酢酸エチル混液で洗浄し、N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−L−バリル−L−ロイシノール(1.9g,94%)を白色結晶として得た。
ステップ4:N−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−L−バリル−L−ロイシノール(1.8g,4.8mmol)をジメチルスルホキシド(20mL)とジクロロメタン(10mL)に溶解しジイソプロピルエチルアミン(2.5g,19mmol)を加えた。この溶液を室温で撹拌しながら三酸化硫黄ピリジン錯体(3.1g,19mmol)のジメチルスルホキシド溶液(15mL)を加え、さらに40分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧留去して、残渣を酢酸エチルから再結晶を行い、参考化合物1(1.1g,60%)を白色結晶として得た。
mp 157℃.1H−NMR(270MHz,DMSO−d6)δ:0.74(d,3H,J=5.9Hz),0.80(d,6H,J=6.4Hz),0.85(d,3H,J=6.8Hz),1.14−1.46(m,3H),1.81−1.93(m,1H),3.56−3.62(dd,1H,J=6.6,9.5Hz),3.80−3.88(m,1H),7.33−7.42(m,2H),7.79−7.86(m,2H),7.96(d,1H,J=9.8Hz),8.27(d,1H,J=7.3Hz),9.14(s,1H).Anal.Calcd for C17H25FN2O4S:C,54.82;H,6.77;N,7.52.Found:C,54.82;H,6.76;N,7.57.[α]D 25+8.99°(c=0.20,DMSO).
参考例2 (3S)−N−ブチル−3−((2S)−2−(((4−フルオロフェニル)スルホニル)アミノ)−3−メチルブタノイルアミノ)−2−ヒドロキシ−5−メチルヘキサナミド(参考化合物2)
参考化合物1(4.0g,11mmol)、n−ブチルイソシアニド(1.0g,12mmol)およびピリジン(3.4g,43mmol)のジクロロメタン溶液(100mL)に氷冷下でトリフルオロ酢酸(2.4g,21mmol)を滴下した。この溶液を室温で18時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。この残渣をHPLCシステム(カラム;YMC Pack ODS−A 250×20mmI.D.,移動相;アセトニトリル/水/トリフリオロ酢酸=40:60:0.1)で精製を行い、参考化合物2(1.0g,20%)を無色結晶として得た。
mp 192.3−194.2℃.1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.69(d,3H,J=6.9Hz),0.70(d,3H,J=5.4Hz),0.75(d,3H,J=6.0Hz),0.79(d,3H,J=6.6Hz),0.85(t,3H,J=7.4Hz),0.94(m,1H),1.05−1.09(m,2H),1.18−1.27(m,2H),1.30−1.39(m,2H),1.82(m,1H),2.92−3.07(m,2H),3.63(dd,1H,J=9.2,5.7Hz),3.72(dd,1H,J=6.0,2.6Hz),3.93(m,1H),5.65(d,1H,J=6.0Hz),7.31−7.36(m,3H),7.53(t,1H,J=5.9Hz),7.59(d,1H,J=9.2Hz),7.80−7.85(m,2H).
実施例1 (3S)−N−ブチル−3−((2S)−2−(((4−フルオロフェニル)スルホニル)アミノ)−3−メチルブタノイルアミノ)−5−メチル−2−オキソヘキサナミド(化合物1)
参考化合物2(1.0g,2.1mmol)のジクロロメタン溶液(100mL)にデス−マーチン試薬(Dess−Martin periodinane)(1.3g,3.2mmol)を加えた。この溶液を室温で18時間攪拌した。さらに、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)および10%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、10分間攪拌した。有機層を分離し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル溶液から結晶化し化合物1(0.80g,80%)を無色結晶として得た。
mp 107.6−109.9℃.1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:0.73(d,3H,J=5.7Hz),0.79−0.88(m,12H),1.15−1.45(m,7H),1.82(m,1H),3.04−3.11(m,2H),3.59(m,1H),4.75(m,1H),7.33−7.39(m,2H),7.78−7.83(m,2H),7.88(d,1H,J=9.3Hz),8.15(d,1H,J=6.3Hz),8.65(t,1H,J=5.9Hz).Anal.Calcd for C22H34N3O5SF:C,56.03;H,7.27;N,8.91.Found:C,55.99;H,7.00;N,8.91.
試験例1 μ−カルパインおよびm−カルパイン阻害活性の測定
μ−およびm−カルパインの阻害活性は文献[Anal.Biochem.vol.208,387−392(1993)]に記載された方法に準じて測定した。すなわち、種々の濃度の被験薬を含むジメチルスルホキシド溶液(2.5μL)に、0.5mg/mLのカゼイン、50mMのトリス塩酸緩衝液(pH7.4)、20mMのジチオスレイトールおよび1.0nmolのμ−カルパイン(ヒト赤血球由来、Cosmo Bio社製)またはm−カルパイン(ブタ腎臓由来、Cosmo Bio社製)を含む反応液(200μL)を96ウェルプレート上で加えた。そこへ、20mMの塩化カルシウム水溶液(50μL)を加え、30℃で60分間反応させた。この反応液(100μL)を別の96ウェルプレートに移し、精製水(50μL)と50%のProtein Assay Dye Reagent(BIO−RAD Catalog 500−0006)水溶液(100μL)を加えて室温で15分間放置した後、595nMで吸光度を測定した。被験薬を含まず同様に処理したものをコントロール値、20mM塩化カルシウム水溶液の代わりに1mM EDTA水溶液(50μL)を加え同様に処理したものをブランク値とし、50%阻害に必要な量(IC50)を求めた。
阻害率(%)={1−(測定値−ブランク値)/(コントロール値−ブランク値)}×100
試験結果1
その結果を表1に示した。
その結果、本発明化合物には、優れたカルパイン阻害活性が認められた。
試験例2 Caco−2を用いた透過性試験
Caco−2細胞(ATCC HTB−37;Manassas,VA,USA)をTranswell(Costar社製、ポリカーボネートフィルター、孔径0.4μm、培養面積0.33cm2)に0.5×106cell/cm2になるよう播種した。細胞単層膜はダルベッコ改変イーグル最小必須培地(DMEM、Fisher Scientific社製)中、21日から30日間培養することにより作成した(37℃、5%CO2、95%RH)。細胞のコンフルエント化は細胞上下間抵抗(TEER)を測定することにより確認した。頂端膜側に化合物1が10μMとなるよう添加したHank’s Balanced Salt Solution(HBSS、Fisher Scientific社製)を、基底膜側にHBSSを加え、30分および60分後の基底膜側の化合物1濃度および60分後の頂端膜側の化合物1濃度を高速液体クロマトグラム法(HPLC)で定量した。HPLCによる定量結果から、見かけの透過係数(Papp)を下記の式より算出した。
Paap=(δQ/δt)×(1/60AC0)
PaaP:見かけの透過係数(cm/sec)
δQ/δt:透過速度(pmol/min)
A:細胞単層膜面積=0.33(cm2)
C0:頂端膜側の初濃度(pmol/mL)
試験結果2
化合物1の見かけの透過係数(Papp)は1.7×10−5(cm/sec)であった。
製剤例1 錠剤
化合物1 5g
デンプン 12g
乳糖 27.2g
ステアリン酸マグネシウム 0.4g
化合物1、乳糖およびデンプンを加えてよく混和し、湿性錠剤調整法に準じて打錠用顆粒とする。ステアリン酸マグネシウムを加えて打錠し、錠剤400錠とする。錠剤は、必要に応じて、腸溶性コーティング剤(メタアクリル酸コポリマー)でコーティングする。
製剤例2 点眼剤
化合物1 100mg
ホウ酸 700mg
ホウ砂 適量
塩化ナトリウム 500mg
エデト酸ナトリウム 0.05mg
塩化ベンザルコニウム 0.0005mg
滅菌精製水 全量 100mL
以上の成分を常法により無菌的に混和して点眼剤とする。
製剤例3 注射剤
化合物1 100mg
塩化ナトリウム 900mg
1N水酸化ナトリウム 適量
注射用蒸留水 全量 100mL
以上の成分を常法により無菌的に混和して注射剤とする。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、そのような修正および変更も、全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願2002−212288号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (10)
- R1、R2およびR3がそれぞれ炭素数3または4のアルキル基である請求の範囲1記載の化合物。
- (3S)−N−ブチル−3−((2S)−2−(((4−フルオロフェニル)スルホニル)アミノ)−3−メチルブタノイルアミノ)−5−メチル−2−オキソヘキサナミド。
- カルパイン阻害剤である請求の範囲4記載の医薬。
- カルパインが関与する疾患の予防または治療剤である請求の範囲4記載の医薬。
- カルパイン阻害剤である請求の範囲7記載の医薬組成物。
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