ES2331856T3 - Procedimiento automatizado de radiomarcado. - Google Patents
Procedimiento automatizado de radiomarcado. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2331856T3 ES2331856T3 ES06794709T ES06794709T ES2331856T3 ES 2331856 T3 ES2331856 T3 ES 2331856T3 ES 06794709 T ES06794709 T ES 06794709T ES 06794709 T ES06794709 T ES 06794709T ES 2331856 T3 ES2331856 T3 ES 2331856T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- reagent
- procedure
- labeled
- cassette
- biological
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K51/0448—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil tropane or nortropane groups, e.g. cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Input Circuits Of Receivers And Coupling Of Receivers And Audio Equipment (AREA)
- Magnetic Heads (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
Un procedimiento automatizado para la preparación de una composición radiofarmacéutica estéril marcada con 123I que comprende una molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con 123I en un medio portador biocompatible, en el que dicho procedimiento comprende: (i) proporcionar un casete estéril de un solo uso que comprende un recipiente de reacción y diferentes alícuotas de los siguientes reactivos no radiactivos (A) y (B) y opcionalmente (C) a (G), cada uno en forma estéril: A. la molécula dirigida a un objetivo biológico o un precursor de la misma; B. disolvente(s) adecuado(s) para la disolución del reactivo A y de los reactivos C a G si estuvieran presentes, incluyendo al menos un disolvente que es un medio transportador biocompatible; C. un agente de oxidación capaz de oxidar el ión yoduro a una especie de yodado electrófila; D. una fuente de yoduro 127I; E. un reactivo de derivatización no radiactivo, bifuncional capaz de conjugarse con la molécula dirigida a un objetivo biológico; F. un reactivo de terminación capaz de reducir dicha especie de yodado electrófila a ión yoduro; G. un catalizador para las reacciones de halogenación nucleófilas; (ii) proporcionar una fuente estéril de yoduro 123I en un envase adecuado; (iii) radioyodar la molécula dirigida a un objetivo biológico mediante las etapas (iv), (v) o (vi); (iv) transferir de forma controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción el reactivo A y una alícuota del yoduro 123I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo C, seguido de mezclado en él para obtener la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con 123I, usando opcionalmente el reactivo F para detener dicha reacción de radioyodado; o de forma alternativa (v) radioyodar el reactivo de derivatización bifuncional mediante transferencia controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción del reactivo E y una alícuota del yoduro 123I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo C, seguido de mezclado en él para obtener el reactivo de derivatización bifuncional marcado con 123I, usando opcionalmente el reactivo F para detener dicha reacción de radioyodado, seguido de radioyodado de la molécula dirigida a un objetivo biológico por conjugación con dicho reactivo de derivatización bifuncional marcado con 123I; o de forma alternativa (vi) cuando el reactivo A es adecuado para las reacciones de intercambio de halógenos, transferir de forma controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción el reactivo A y una alícuota del yoduro 123I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo G, seguido de mezclado en él proporcionando la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con 123I, usando opcionalmente calor para acelerar dicha reacción de radioyodado; (vii) cuando la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con 123I producto de las etapas (iv) a (vi) ya está en un medio transportador biocompatible, se usa directamente en la etapa (viii), si no, el producto de las etapas (iv) a (vi) o bien se disuelve en un medio transportador biocompatible o el disolvente que se usa en las etapas (iv) a (vi) se retira y el residuo se vuelve a disolver en un medio transportador biocompatible; (viii) el producto de la etapa (vii) o bien se usa directamente u opcionalmente se somete a uno o más de los siguientes procesos adicionales: purificación; ajuste del pH; dilución; concentración o esterilización final, proporcionando la composición radiofarmacéutica con 123I.
Description
Procedimiento automatizado de radiomarcado.
La presente invención proporciona un
procedimiento automatizado para la preparación de composiciones
radiofarmacéuticas marcadas con ^{123}I, junto con casetes
desechables para usar en el procedimiento. También se describe el
uso de un aparato sintetizador automatizado en la preparación de
radiofármacos marcados con ^{123}I.
Los procedimientos automatizados para la
preparación de radiofármacos que comprenden un radioisótopo que
emite positrones para la tomografía de emisión de positrones (PET)
están bien establecidos [D. Alexoff, en "Handbook of
Radiopharmaceuticals", M. J. Welch y C. S. Redvanly (Editores),
páginas 283-305 Wiley (2003)].
El documento WO 02/051447 describe un aparato
sintetizador automatizado para la preparación de radiofármacos, que
incorpora un módulo desechable que contiene cantidades previamente
medidas de reactivos químicos. Se dice que el dispositivo es
particularmente útil para los radioisótopos que emiten positrones de
vida corta ^{11}C, ^{13}N, ^{15}O y ^{18}F.
También se han dedicado esfuerzos a investigar
la preparación automatizada de radiofármacos (APD) [Solanki, Hosp.
Pharmac., 7(4), 94-98 (2000)].
Para los radiofármacos marcados con ^{123}I,
la estrategia convencional es realizar manualmente las etapas de
preparación de radiofármacos. Luurtsema et al. [App. Rad.
Isotop., 55, 783-788 (2001)] sin embargo, han
reseñado un procedimiento de radiomarcado automatizado para
\alpha-metiltirosina (IMT) marcada con ^{123}I
y ^{131}I. Luurtsema et al. no usan una estrategia de
casete, y describen que la mejor estandarización que se esperaba no
se materializó para ^{123}I, y que la variación en la síntesis
automatizada requiere una mayor optimización. Se decía que dicha
optimización era necesaria para cada radiofármaco nuevo. Aunque se
reconoce el potencial de la automación para reducir la dosis de
radiación que soporta el operario, también se ha reseñado que los
procesos automatizados de la técnica anterior son mucho más lentos
que sus homólogos manuales, lo que hace que sean menos atractivos
[Solanki, Hosp. Pharmac., 7(4), 94-98
(2000)]. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de una
estrategia automatizada que sea rápida, más flexible, menos sometida
a variabilidad, y que pueda generar tamaños de lotes mayores de una
forma más eficaz.
La presente invención proporciona un
procedimiento automatizado para la preparación de composiciones
radiofarmacéuticas marcadas con ^{123}I, junto con casetes
desechables para usar en el procedimiento. El procedimiento es
particularmente adecuado para su uso junto con un aparato
"sintetizador automatizado" con casetes que está disponible
comercialmente, pero que actualmente se usa principalmente para la
preparación de radiofármacos de vida corta para PET. El
procedimiento es particularmente útil cuando son necesarias grandes
números de monodosis para pacientes con regularidad, como por
ejemplo en una radiofarmacia que abastece a varios hospitales o a un
único hospital grande. Esto permite realizar una única
determinación de la pureza radioquímica (RCP), y así hace que el
proceso de control de calidad (CC) sea más eficaz.
Se prefieren ciclotrones de mayor potencia (30
MeV) para la producción de ^{123}I, lo que tiende a significar
que la fabricación de radioisótopos se realiza en emplazamientos
alejados del emplazamiento de usuario. Esto a su vez significa que,
para la fabricación de radiofármacos con ^{123}I convencionales se
producen unas pérdidas considerables debidas a la desintegración
radiactiva durante el envío del radiofármaco marcado con ^{123}I
al. usuario final. La necesidad de unos mayores niveles de
radiactividad en el momento de la fabricación del producto se
traduce en que se producen problemas con la estabilidad
(especialmente cuando el radiofármaco marcado con ^{123}I se
envía en solución). La presente invención solventa esos problemas
dado que el usuario final podría potencialmente preparar el
radiofármaco marcado con ^{123}I en el emplazamiento del usuario
final usando el aparato automatizado y los casetes de la
presente
invención.
invención.
La mayor semivida de ^{123}I (13,2 horas)
comparada con la de ^{11}C (20,4 min) y ^{18}F (109,6 min) e
incluso ^{99m}Tc (6 horas), y por lo tanto la menor presión por el
tiempo, es una de las razones posibles por la que parece que ha
habido poco interés en automatizar los procedimientos de preparación
de los radiofármacos con ^{123}I. Otra es quizá la fiabilidad de
las estrategias de la técnica anterior, y si podrían satisfacer los
requisitos de GMP (Buenas prácticas de fabricación) de las
Autoridades reguladoras para la producción comercial.
La presente invención también permite preparar
radiofármacos marcados con ^{123}I estériles cuya preparación
mediante las estrategias convencionales en solución acuosa es más
difícil, debido por ejemplo a la necesidad de usar disolventes no
acuosos o de eliminar impurezas no biocompatibles indeseables. La
invención también permite síntesis más complejas, que incluyen la
preparación de intermedios bifuncionales marcados con ^{123}I
in situ.
Los casetes de la presente invención contienen
las sustancias químicas no radiactivas necesarias para una
preparación dada de radiofármaco marcado con ^{123}I. Estos
casetes hacen que el presente procedimiento sea más flexible que
las estrategias de la técnica anterior. También se describe el uso
de los casetes en la preparación de radiofármacos marcados con
^{123}I.
La presente invención también proporciona el uso
de un aparato sintetizador automatizado con casetes para la
preparación de radiofármacos marcados con ^{123}I.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento automatizado para la preparación de
una composición radiofarmacéutica marcada con ^{123}I estéril que
comprende una molécula dirigida a un objetivo biológico marcada con
^{123}I en un medio portador biocompatible, en el que dicho
procedimiento comprende:
(i) proporcionar un casete estéril de un solo
uso que comprende un recipiente de reacción y diferentes alícuotas
de los siguientes reactivos no radiactivos (A) y (B) y opcionalmente
(C) a (G), cada uno en forma estéril:
- A.
- la molécula dirigida a un objetivo biológico o un precursor de la misma;
- B.
- disolvente(s) adecuado para la disolución del reactivo A y de los reactivos C a G si estuvieran presentes, incluyendo al. menos un disolvente que es un medio transportador biocompatible;
- C.
- un agente de oxidación capaz de oxidar el ión yoduro a una especie de yodado electrófila;
- D.
- una fuente de yoduro ^{127}I;
- E.
- un reactivo de derivatización no radiactivo, bifuncional capaz de conjugarse con la molécula dirigida a un objetivo biológico;
- F.
- un reactivo de terminación capaz de reducir dicha especie de yodado electrófila a ión yoduro;
- G.
- un catalizador para las reacciones de halogenación nucleófilas;
(ii) proporcionar una fuente estéril de yoduro
^{123}I en un envase adecuado;
(iii) radioyodar la molécula dirigida a un
objetivo biológico mediante las etapas (iv), (v) o (vi);
(iv) transferir de forma controlada por
microprocesador a dicho recipiente de reacción el reactivo A y una
alícuota del yoduro ^{123}I de (ii), opcionalmente en presencia
del reactivo C, seguido de mezclado en él para obtener la molécula
dirigida a un objetivo biológico marcada con ^{123}I, usando
opcionalmente el reactivo F para terminar dicha reacción de
radioyodado; o de forma alternativa
(v) radioyodar el reactivo de derivatización
bifuncional mediante transferencia controlada por microprocesador a
dicho recipiente de reacción del reactivo E y una alícuota del
yoduro ^{123}I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo
C, seguido de mezclado en él para obtener el reactivo de
derivatización bifuncional marcado con ^{123}I, usando
opcionalmente el reactivo F para terminar dicha reacción de
radioyodado, seguido de radioyodado de la molécula dirigida a un
objetivo biológico por conjugación con dicho reactivo de
derivatización bifuncional marcado con ^{123}I; o de forma
alternativa
(vi) cuando el reactivo A es adecuado para las
reacciones de intercambio de halógenos, transferir de forma
controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción el
reactivo A y una alícuota del yoduro ^{123}I de (ii),
opcionalmente en presencia del reactivo G, seguido de mezclado en él
proporcionando la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada
con ^{123}I, usando opcionalmente calor para acelerar dicha
reacción de radioyodado;
(vii) cuando la molécula dirigida a un objetivo
biológico marcada con ^{123}I producida en las etapas (iv) a (vi)
ya está en un medio transportador biocompatible, se usa directamente
en la etapa (viii), si no, el producto de las etapas (iv) a (vi) o
bien se disuelve en un medio transportador biocompatible o el
disolvente que se usa en las etapas (iv) a (vi) se elimina y el
residuo se vuelve a disolver en un medio transportador
biocompatible;
el producto de la etapa (vii) o bien se usa
directamente u opcionalmente se somete a uno o más de los siguientes
procesos adicionales: purificación; ajuste del pH; dilución;
concentración o esterilización final, proporcionando la composición
radiofarmacéutica con ^{123}I.
El "medio transportador biocompatible" es
un fluido, especialmente un líquido, en el que la molécula dirigida
a un objetivo biológico marcada con ^{123}I está suspendida o
disuelta, de tal forma que la composición sea fisiológicamente
tolerable, es decir que pueda administrarse al. organismo mamífero
sin toxicidad ni incomodidad indebida. El medio transportador
biocompatible de forma adecuada es un líquido transportador
inyectable como por ejemplo agua apirógena estéril inyectable; una
solución acuosa como por ejemplo solución salina (que de forma
ventajosa puede estar equilibrada de forma que el producto
inyectable final sea o bien isotónico o no hipotónico); una
solución acuosa de una o más sustancias de ajuste de la tonicidad
(por ejemplo. sales de cationes plásmicos con iones conjugados
biocompatibles), azúcares (por ejemplo glucosa o sacarosa),
alcoholes de azúcares (por ejemplo sorbitol o mannitol), glicoles
(por ejemplo glicerol), u otros materiales poliólicos no iónicos
(por ejemplo polietilenglicoles, propilenglicoles y similares). El
medio transportador biocompatible también puede comprender
disolventes orgánicos biocompatibles como por ejemplo etanol. Dichos
disolventes orgánicos son útiles para solubilizar compuestos o
formulaciones más lipófilos. Preferentemente el medio transportador
biocompatible es agua apirógena inyectable, solución salina
isotónica o una solución acuosa de etanol. El pH del medio
transportador biocompatible para la inyección intravenosa de forma
adecuada está en el intervalo de 4,0 a 10,5.
Con el término "molécula dirigida a un
objetivo biológico" se quiere decir péptidos o análogos
peptídicos 3-100meros que pueden ser péptidos
lineales o péptidos cíclicos o sus combinaciones; un sustrato,
antagonista o inhibidor enzimático; un compuesto que se une a
receptores sintéticos; un oligonucleótido, o fragmentos de
oligo-ADN u oligo-ARN. La molécula
dirigida a un objetivo biológico puede ser de origen natural o
sintético, pero preferentemente es sintética.
Los péptidos adecuados para usar en la presente
invención incluyen:
somatostatina, octreótida y análogos,
\vskip1.000000\baselineskip
Los péptidos que se unen al receptor del ST,
donde ST se refiere a la toxina termoestable producida por E.
coli y otros microorganismos;
fragmentos de laminina por ejemplo YIGSR, PDSGR,
IKVAV, LRE y KCQAGTFALRGDPQG, péptidos con
N-formilo para dirigirlos a zonas de acumulación de leucocitos,
N-formilo para dirigirlos a zonas de acumulación de leucocitos,
factor plaquetario 4 (PF4) y sus fragmentos,
péptidos que contienen RGD
(Arg-Gly-Asp), que por ejemplo
pueden dirigirse contra la angiogénesis [R. Pasqualini et
al., Nat Biotechnol. junio de 1997; 15(6):
542-6]; [E. Ruoslahti, Kidney Int mayo de 1997; 51
(5): 1413-7].
fragmentos peptídicos de antiplasmina
\alpha_{2}, fibronectina o beta-caseína,
fibrinogeno o tromboespondina. Las secuencias de aminoácidos de
antiplasmina \alpha_{2}, flbronectina,
beta-caseína, fibrinógeno y tromboespondina pueden
encontrarse en las siguientes referencias: precursor de antiplasmina
\alpha_{2} [M. Tone et al., J. Biochem, 102,1033,
(1987)]; beta-caseína [L. Hansson et al,
Gene, 139, 193, (1994)]; fibronectina [A. Gutman et al, FEBS
Lett., 207,145, (1996)]; precursor de
tromboespondina-1 [V. Dixit et al, Proc.
Natl. Acad. Sci., USA, 83, 5449, (1986)]; R. F. Doolittle, Ann.
Rev. Biochem., 53, 195, (1984); péptidos que son sustratos o
inhibidores de angiotensina, como por ejemplo: angiotensina II:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
(E. C. Jorgensen et al, J. Med. Chem., 1979, Vol 22, 9,
1038-1044) [Sar, ILe] angiotensina II:
Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile
(R. K. Turker et al., Science, 1972, 177, 1203).
\vskip1.000000\baselineskip
Angiotensina I:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu.
Preferentemente los péptidos de la presente
invención comprenden péptidos de antiplasmina o angiotensina II.
Los péptidos de antiplasmina \alpha_{2} comprenden una secuencia
de aminoácidos tomada desde el extremo N:
(i) antiplasmina \alpha_{2}, es decir
NH_{2}-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH
o sus variantes en las que uno o más aminoácidos han sido
intercambiados, añadidos o eliminados como por ejemplo:
NH_{2}-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-SerPro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH,
NH_{2}-Asn-Gln-Glu-Ala-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-GIy-OH,
NH_{2}-Asn-Gln-Glu-GIn-Val-GIy-OH;
o
(ii) caseína es decir
Ac-Leu-Gly-Pro-Gly-Gln-Ser-Lys-Val-Ile-Gly.
Con el término "péptido cíclico" se quiere
decir una secuencia de 5 a 15 aminoácidos en la que los dos
aminoácidos de los extremos están unidos entre sí mediante un
enlace covalente que puede ser un enlace peptídico o disulfuro o un
enlace no peptídico sintético como por ejemplo un enlace tioéter,
fosfodiéster, disiloxano o uretano. Con el término
"aminoácido" se quiere decir un aminoácido L o D, análogo de
aminoácido o mimético de aminoácido que puede ser ópticamente puro,
es decir un enantiómero único y por lo tanto quiral, o una mezcla de
enantiómeros. Preferentemente, los aminoácidos de la presente
invención son ópticamente puros. Con el término "mimético de
aminoácido" se quiere decir análogos sintéticos de aminoácidos
naturales que son isósteros, es decir que se han diseñado para que
imiten la estructura electrónica y estérica del compuesto natural.
Dichos isósteros son notorios para los los expertos en la técnica e
incluyen, pero sin limitación, depsipéptidos,
retro-inverso péptidos, tioamidas, cicloalcanos o
tetrazoles 1,5-disustituidos [véase M. Goodman,
Biopolymers, 24, 137, (1985)].
Los péptidos sintéticos de la presente invención
pueden obtenerse mediante síntesis convencional en fase sólida,
como se describe en P. Lloyd-Williams, F. Albericio
y E. Girald; Chemical Approaches to the Synthesis of Peptldes and
Proteins, CRC Press, 1997.
Los sustratos, antagonistas o inhibidores
enzimáticos adecuados incluyen glucosa y análogos de glucosa como
por ejemplo fluorodeoxiglucosa; ácidos grasos, o elastasa,
angiotensina II o inhibidores de metaloproteinasas. Un antagonista
no peptídico de angiotensina II preferido es Losartán.
Los compuestos que se unen a receptores
sintéticos adecuados incluyen estradiol, estrógeno, progestina,
progesterona y otras hormonas esteroideas; ligandos para el
receptor de dopamina D-1 o D-2, o
transportadores de dopamina como por ejemplo tropanos; y ligandos
para el receptor de serotonina.
Las moléculas dirigidas a un objetivo biológico
preferidas de la presente invención son ligandos del transportador
de dopamina, como por ejemplo tropanos; ácidos grasos; ligandos del
receptor de dopamina D-2; benzamidas; anfetaminas;
bencilguanidinas, iomazenilo, benzofurano (IBF) o ácido hipúrico.
Los derivados de tropano preferidos son
^{123}I-CIT (Dopascan^{TM},
^{123}I-CTT-FP (DaTSCAN^{TM}) y
el isómero E de
^{123}I-2\betacarbometoxi-3\beta-(4-fluorofenil)-N-(1-yodoprop-1-en-3-il)nortropano
(Altropane^{TM}). Se prefieren especialmente Dopascan^{TM} y
DaTSCAN^{TM}. Estos y otros agentes de tropano son descritos por
Morgan y Nowotnik [Drug News Perspect, 12(3),
137-145 (1999). Los ácidos grasos preferidos son
^{123}I-BMIPP y ^{123}I-IPPA.
Los derivados de anfetamina preferidos son
^{123}I-IMP. Una bencilguanidina preferida es
meta-yodobencilguanidina (MIBG), es decir
^{123}I-MIBG. El "precursor" comprende un
derivado no radiactivo de la molécula dirigida a un objetivo
biológico, diseñado de forma que la reacción química con una forma
química conveniente de un radioisótopo de ^{123}I (especialmente
yoduro ^{123}I) que se produce de forma específica de sitio pueda
realizarse en el menor número de etapas (de forma ideal en una
única etapa); y sin necesidad de una purificación significativa (de
forma ideal sin purificación adicional), proporcionando el producto
radiactivo deseado. Dichos precursores son sintéticos y pueden
obtenerse convenientemente con una buena pureza química. El
"precursor" opcionalmente puede comprender un grupo protector
(P^{GP}) para ciertos grupos funcionales de la molécula dirigida a
un objetivo biológico. Los precursores adecuados y sus
procedimientos de preparación son descritos por Bolton, J. Lab.
Comp. Radiopharm., 45, 485-528 (2002).
Con el término "grupo protector" (P^{GP})
se quiere significar un grupo que inhibe o suprime las reacciones
químicas indeseables, pero que se diseña para que sea lo
suficientemente reactivo como para que pueda escindirse del grupo
funcional en cuestión en condiciones lo suficientemente suaves como
para que no se modifique el resto de la molécula. Después de la
desprotección se obtiene el producto deseado. Los grupos protectores
son notorios para los expertos en la técnica y pueden elegirse de
forma adecuada de entre ellos, para los grupos amina:
Boc (donde Boc es
terc-butiloxicarbonilo), Fmoc (donde Fmoc es
fluorenilmetoxicarbonilo), trifluoroacetilo, aliloxicarbonilo, Dde
[es decir
1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)etilo]
o Npys (es decir
3-nitro-2-piridinsulfenilo);
y para los grupos carboxilo: éster metílico, éster
terc-butílico o éster bencílico. Para los grupos
hidroxilo, los grupos protectores adecuados son: metilo, etilo o
terc-butilo; alcoximetilo o alcoxietilo; bencilo;
acetilo; benzoílo; tritilo (Trt) o trialquilsililo como por ejemplo
(terc-butil)dimetilsililo. Para los grupos
tiol, los grupos protectores adecuados son: tritilo y
4-metoxibencilo. El uso de otros grupos protectores
se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis",
Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, (Tercera Edición, John
Wiley & Sons, 1999). Preferentemente, el precursor no comprende
un grupo protector, dado que habitualmente requerirá una etapa de
procesamiento adicional para eliminar el grupo protector.
Los precursores preferidos son los que
comprenden un derivado que o bien se somete a yodación electrófila
o nucleófila o que sufre condensación con un aldehído o cetona
marcados. Los ejemplos de la primera categoría son:
(a) derivados organometálicos como por ejemplo
un trialquilestanano (por ejemplo, trimetilestanilo o
tributilestanilo), o un trialquilsilano (por ejemplo,
trimetilsililo) o un compuesto de organoboro (por ejemplo, ésteres
de boronato u organotrifluoroboratos);
(b) un bromuro o yoduro de alquilo/arilo no
radiactivo para el intercambio de halógenos;
(c) tosilatos, mesilatos o triflatos de
alquilo/arilo para la yodación nucleófila;
(d) anillos aromáticos activados para la
yodación electrófila (por ejemplo, fenoles);
(e) anillos aromáticos activados para la
yodación nucleófila (por ejemplo, sales de arilyodonio,
arildiazonio, ariltrialquilamonio o derivados de nitroarilo);
(f) anillos aromáticos con déficit de electrones
adecuados para la yodación nucleófila, como por ejemplo hipurato y
2-yodobencilguanidina.
El uso de precursores de yoduro de arilo que no
están activados para el intercambio nucleófilo habitualmente
requieren el uso de un catalizador para las reacciones de
halogenación nucleófilas, como se describe más adelante.
El precursor preferentemente comprende: un átomo
de halógeno no radiactivo como por ejemplo un yoduro o bromuro de
arilo (para permitir el intercambio de radioyodo); un anillo arilo
precursor activado (por ejemplo un grupo fenol); un compuesto
precursor organometálico (por ejemplo, un compuesto de
trialquilestaño, trialquilsililo u organoboro); o un precursor
orgánico como por ejemplo triazenos o un buen grupo saliente para la
sustitución nucleófila como por ejemplo una sal de yodonio. Los
precursores y los procedimientos para introducir radioyodo en las
moléculas orgánicas son descritas por Bolton [J. Lab. Comp.
Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]. Los precursores y
los procedimientos para introducir radioyodo en las proteínas son
descritos por Wilbur [Bioconj. Chem., 3(6),
433-470 (1992)]. Los compuestos de éster de boronato
y organoboro y su preparación son descritos por Kabalaka et
al. [Nucl. Med. Biol., 29, 841-843 (2002) y 30,
369-373(2003)]. Los organotrifluoroboratos
adecuados y su preparación son descritos por Kabalaka et al.
[Nucl. Med. Biol., 31, 935-938 (2004)].
A continuación se proporcionan ejemplos de
grupos arilo precursores adecuados a los que pueden unirse halógenos
radiactivos, especialmente yodo:
Ambos contienen sustituyentes que permiten una
fácil sustitución con radioyodo en el anillo aromático. Pueden
sintetizarse sustituyentes alternativos que contienen yodo
radiactivo mediante yodación directa mediante intercambio de
radiohalógeno, por ejemplo
El átomo de radioyodo preferentemente está unido
mediante un enlace covalente directo a un anillo aromático como por
ejemplo un anillo benceno, o a un grupo vinilo dado que es sabido
que los átomos de yodo unidos a sistemas alifáticos saturados
tienen tendencia a ser metabolizados in vivo y por lo tanto
pierden el radioyodo.
El "precursor" opcionalmente puede
proporcionarse unido covalentemente a una matriz de soporte sólida,
tal como se describe para la segunda realización más adelante.
Con el término "casete" se quiere decir una
pieza de un aparato diseñada para encajar de forma que pueda
quitarse e intercambiarse sobre un aparato sintetizador
automatizado (como se define más adelante), de tal forma que el
movimiento mecánico de las partes móviles del sintetizador controla
el funcionamiento del casete desde el exterior del casete, es decir
de forma externa. Los casetes adecuados comprenden una serie lineal
de válvulas, cada una ligada a un puerto donde pueden unirse los
reactivos o viales, ya sea mediante punción con agujas de un vial
sellado con un tabique, o mediante conexiones que casan impermeables
a gases. Cada válvula tiene una conexión
macho-hembra que interconecta con un brazo móvil
correspondiente al. sintetizador automatizado. La rotación externa
del brazo controla así la apertura o el cierre de la válvula cuando
el casete se une al. sintetizador automatizado. Las partes móviles
adicionales del sintetizador automatizado se diseñan de forma que
encajen sobre las puntas de los émbolos de las jeringuillas, y así
tiran o empujan de los cilindros de las jeringuillas.
El casete es versátil, habitualmente tiene
varias posiciones donde pueden unirse los reactivos, y varias
adecuadas para encajar los viales de reactivos en jeringuillas o
los cartuchos de cromatografía (por ejemplo, SPE). El casete
siempre comprende un recipiente de reacción. Dichos recipientes de
reacción son preferentemente de 1 a 10 cm^{3}, lo más
preferentemente de 2 a 5 cm^{3} de volumen y están configurados de
forma que 3 o más puertos del casete estén conectados a ellos,
permitiendo la transferencia de los reactivos o disolventes de
diversos puertos del casete. Preferentemente el casete tiena de 15 a
40 válvulas en una disposición lineal, lo más preferentemente de 20
a 30, siendo 25 especialmente preferente. Las válvulas del casete
son preferentemente cada una idéntica, y lo más preferentemente son
válvulas de 3 vías. Los casetes de la presente invención están
diseñados para que sean adecuados para la fabricación de
radiofármacos y por lo tanto se fabrican a partir de materiales que
son de calidad farmacéutica y de forma ideal también son resistentes
a la radiólisis.
El término "reactivo de derivatización
bifuncional" tiene su significado convencional, es decir un
compuesto no radiactivo que tiene dos grupos funcionales diferentes
presentes: uno adecuado para el radiomarcado con radioyodo, el otro
adecuado para la conjugación con la molécula dirigida a un objetivo
biológico proporcionando un enlace covalente. El grupo funcional
adecuado para el radiomarcado con radioyodo de forma adecuada
comprende un grupo "precursor" como se describe anteriormente.
Los grupos funcionales adecuados para su conjugación incluyen:
amina, tiocianato, maleimida y ésteres activos. Dichos reactivos
funcionales pueden hacerse reaccionar con grupos funcionales
complementarios adecuados presentes en la molécula dirigida a un
objetivo biológico formando el conjugado deseado. Los grupos
funcionales adecuados presentes en la molécula dirigida a un
objetivo biológico
incluyen:
incluyen:
carboxilos (para la formación de enlaces amida
con un reactivo bifuncional con funciones amina); aminas (para la
formación de enlaces amida con un reactivo con funciones carboxilo o
éster activo); halógenos, mesilatos y tosilatos (para la
N-alquilación de un reactivo con funciones amina) y
tioles (para la reacción con reactivos con funciones maleimida).
El acoplamiento de amidas puede realizarse
directamente (por ejemplo, usando síntesis peptídica en fase
sólida), o en presencia de un agente activado adecuado, como por
ejemplo BOP (es decir,
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio]
o N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCCI). El
acoplamiento también puede realizarse mediante intermedios
apropiados como es sabido en la técnica, como por ejemplo ésteres
activados del grupo carboxilo del resto dirigido a una molécula
biológica. De forma alternativa, el grupo amina colgante del
reactivo bifuncional puede convertirse primero en un grupo
isotiocianato (-NCS) o isocianato (-NCO), que permiten la
conjugación a moléculas dirigidas a un objetivo biológico que
contienen amina, mediante la formación de enlaces tiourea y urea
respectivamente. De forma alternativa, el grupo amina colgante del
reactivo bifuncional puede hacerse reaccionar con un diácido para
introducir un grupo carboxilo en el extremo mediante un grupo de
enlace. Puede usarse un reactivo bifuncional que porta una función
carboxilo de forma similar para acoplar directamente a moléculas
dirigidas a un objetivo biológico que contienen amina mediante un
enlace amida. El reactivo bifuncional también puede portar un grupo
diseñado para reaccionar con los grupos tiol de la molécula dirigida
a un objetivo biológico formando enlaces tioéter estables. Los
ejemplos de dichos grupos son maleimidas (que pueden prepararse
mediante reacción de anhídrido maleico con la amina
correspondiente, seguido de calor con anhídrido acético), y
acrilamidas (que pueden prepararse mediante reacción de cloruro de
acrililo con la amina).
Con el término "éster activo" se quiere
decir un derivado éster de un ácido carboxílico que está diseñado
para ser un mejor grupo saliente, y así permitir una reacción más
fácil con los nucleófilos presentes en el resto dirigido a una
molécula biológica como por ejemplo las aminas. Los ejemplos de
ésteres activos adecuados son: N-hidroxisuccinimida
(NHS), pentafluorofenol, pentafluorotiofenol,
para-nitrofenol y hidroxibenzotriazol.
Los agentes de derivatización bifuncionales
adecuados son descritos por Finn ["Chemistry Applied to Iodine
Radionuclides", Capítulo 13 páginas 423-440 en
"Handbook of Radiopharmaceuticals", Welch & Redvanly
(Eds.), Wiley (2002)] y Wilbur [Bioconj. Chem., 3(6),
433-470 (1992)]. Los agentes de derivatización
preferidos incluyen:
Bolton-Hunter [Bolton et
al, Biochem. J., 133, 529-539 (1973)];
para-yodobenzoato de
N-succinimidilo [Zalutsky et al, App. Rad.
lsot, 38, 1051-55 (1987)];
3-OH-4-yodobenzoato
de N-succinimidilo [Vaidyanathan et al,
Bioconj. Chem., 8, 724-9 (1997)];
N-cloro-yodotiramina
[Holowaka et al, Anal. Biochem., 117, 390-7
(1981)].
Con el término "agente de oxidación capaz de
oxidar el ión yoduro a un especie de yodado electrófila" se
quiere decir un compuesto que oxida el ión yoduro a yodonio (1+) o
una especie de yodo con carga positiva similar. Preferentemente, el
agente de oxidación se elige de forma que tenga un efecto mínimo
sobre el compuesto a radioyodar, es decir el reactivo A o el
reactivo E (el agente de derivatización bifuncional). Dichos
oxidantes adecuados son conocidos en la técnica e incluyen:
peróxido de hidrógeno, Cloramina T, yodógeno, ácido peracético y
lactoperoxidasa. Los preferidos de dichos oxidantes son: ácido
peracético y peróxido de hidrógeno. También se prevé que la
oxidación podría realizarse usando una célula electrolítica que
podría formar una especificación adicional del casete de la
presente invención. Dichas células electrolíticas tienen la ventaja
de proporcionar condiciones de oxidación controladas, sin necesidad
de añadir agentes de oxidación químicos.
Con el término "reactivo de terminación" se
quiere decir un compuesto que detiene la reacción de radioyodado,
mediante reacción con la especie radioyodada activa formando una
especie que ya no es reactiva hacia la molécula dirigida a un
objetivo biológico o su precursor. Dichos reactivos adecuados son
conocidos en la técnica, e incluyen solución acuosa de
metabisulfito sódico. El reactivo de terminación también puede tener
la función de neutralizar el exceso de oxidante que pueda quedar,
para proteger los productos marcados con ^{123}I que puedan ser
susceptibles de degradación oxidativa.
El reactivo B, es decir el/los
disolvente(s) para los reactivos A y B y los reactivos C a G
cuando están presentes, podrían ser "medios transportadores
biocompatibles" como se definen anteriormente, o pueden ser
disolventes orgánicos adecuados para solubilizar los reactivos y
para llevar a cabo las reacciones del presente procedimiento. El
presente procedimiento así tiene una flexibilidad significativa,
dado que no está limitado a los medios acuosos
Con el término "catalizador para reacciones de
halógenación nucleófilas" se quiere decir un compuesto que ayuda
a acelerar dichas reacciones, reduciendo el tiempo de reacción y
quizá permitiendo el uso de temperaturas de reacción menores.
Dichos catalizadores son conocidos en la técnica, y habitualmente
incluyen los iones de cobre Cu(l) o Cu(II),
preferentemente Cu(I). [Eeersis et al, J. Lab. Comp.
Radiopharm., 48(4), 241-257 (2005); Bolton,
ibid, 45, 485-528 (2002) y Prabhakar et
al, Appl. Rad. lsotop., 50(6), 1011-1014
(1999)]. Dichos catalizadores son particularmente útiles cuando se
va a emplear un precursor inactivado.
El término "controlado por microprocesador"
tiene su significado convencional. Así, el término
"microprocesador" como se usa en el presente documento, se
refiere a un procesador informático contenido en un chip de
circuitos integrados, dicho procesador también puede incluir
memoria y circuitos asociados. El microprocesador se diseña de
forma que realice operaciones aritméticas y lógicas usando circuitos
que responden y procesan las instrucciones básicas que hacen
funcionar a un ordenador. El microprocesador también puede incluir
instrucciones programadas para ejecutar o controlar funciones
seleccionadas, procedimientos de computación, cambios, etc. Los
microprocesadores y los aparatos asociados están disponibles
comercialmente en numerosas fuentes, que incluyen, pero sin
limitación: Cypress Semiconductor Corporation, San Jose,
California; IBM Corporation; Applied Microsystems Corporation,
Redmond, Washington, EE. UU.; Intel Corporation y National
Semiconductor, Santa Clara, California. Con respecto a la presente
invención, el microprocesador proporciona una serie programable de
etapas reproducibles que suponen por ejemplo, la transferencia de
sustancias químicas, calentamiento, filtración etc. El
microprocesador de la presente invención también preferentemente
registra los datos de la producción de los lotes (por ejemplo, los
reactivos que se usan, las condiciones de reacción, los materiales
radiactivos, etc). Estos datos registrados son útiles para
demostrar el cumplimiento de las GMP para la fabricación de
radiofármacos. El microprocesador también preferentemente está
conectado a un lector de códigos de barras para permitir una
selección fácil de las condiciones de reacción para una tanda de
producción, como se describe más adelante.
El radioisótopo con ^{123}I de la presente
invención es producido en un ciclotrón como es sabido en la técnica,
y habitualmente viene en la forma química de yoduro en medios
acuosos. El yoduro con ^{123}I (ii) opcionalmente puede contener
yoduro ^{127}I no radiactivo como vehículo, aunque es preferible
que el yoduro ^{127}I no radiactivo esté incluido como reactivo
en el casete, como se describe anteriormente.
El procedimiento de la presente invención puede
realizarse en condiciones de fabricación aséptica (es decir de sala
limpia) proporcionando el producto con radiofármaco apirógeno y
estéril deseado. Es preferible, sin embargo, que los componentes
clave, especialmente el casete y los reactivos asociados más las
partes del aparato que entran en contacto con los radiofármacos
(por ejemplo. viales y tubos de transferencia) sean estériles. Los
componentes y reactivos pueden esterilizarse mediante procedimientos
conocidos en la técnica, que incluyen: filtración estéril,
esterilización final usando por ejemplo radiación gamma, autoclave,
calor seco o tratamiento químico (por ejemplo con óxido de
etileno). Es preferible esterilizar los componentes no radiactivos
de antemano, de forma que tenga que realizarse el menor número de
manipulaciones sobre los radiofármacos con ^{123}I. Como
precaución, sin embargo, es preferible incluir al. menos una etapa
de esterilización por filtración (viii) en el presente procedimiento
automatizado.
El precursor, el agente de oxidación, el
reactivo y otros reactivos y disolventes se proporcionan cada uno
en viales o recipientes adecuados que comprenden un envase sellado
que permite mantener la esterilidad y/o la seguridad radiactiva,
más opcionalmente un gas inerte en el espacio superior (por ejemplo,
nitrógeno o argón), a la vez que permite la adición y la extracción
de soluciones mediante una jeringuilla o cánula. Uno de dichos
envases preferido es un vial sellado con un tabique, en el que el
cierre impermeable a gases sobre el que se pliega una cápsula
(habitualmente de aluminio). El cierre es adecuado para una única o
para múltiples punciones con una aguja hipodérmica (por ejemplo un
cierre de tabique sellado plegado) que sigue manteniendo la
integridad estéril. Dichos envases tienen la ventaja adicional de
que el cierre puede mantener el vacío si se desea (por ejemplo,
para cambiar el gas presente en la parte superior o para
desgasificar las soluciones), y soportar los cambios de presión por
ejemplo reducciones en la presión sin permitir que entren gases
atmosféricos externos, como por ejemplo oxígeno o vapor de agua. El
recipiente de reacción se elige de forma adecuada entre dichos
envases, y realizaciones preferidas de los mismos. El recipiente de
reacción preferentemente está formado por un plástico biocompatible
(por ejemplo, PEEK).
Los productos de la composición
radiofarmacéutica marcada con ^{123}I del procedimiento de la
presente invención se proporcionan de forma adecuada en un envase
sellado como se describe anteriormente, que puede contener una sola
o varias dosis para el paciente. Así, pueden extraerse dosis únicas
para el paciente o "monodosis" a jeringuillas de calidad
clínica en varios momentos durante la vida viable de la preparación
para adecuarse a la situación clínica. Los envases multidosis
preferidos comprenden un único vial a granel (por ejemplo de 10 a
30 cm^{3} de volumen) que contiene radioactividad suficiente para
múltiples dosis para el paciente. Las jeringuillas monodosis están
diseñadas para usarse con un único paciente humano, y por lo tanto
son preferentemente desechables y adecuadas para ser inyectadas a
seres humanos. Las jeringuillas monodosis cargadas opcionalmente
pueden proporcionarse con una protección para la jeringuilla para
evitar al. operador la dosis radiactiva. Dichas protecciones para
jeringuillas con radiofármacos adecuadas son conocidas en la técnica
y preferentemente comprenden o bien plomo o tungsteno. El
procedimiento de la presente invención preferentemente además
comprende subdividir la composición radiofarmacéutica marcada con
^{123}I en monodosis para el paciente.
Cuando la etapa (viii) de la presente invención
incluye una etapa de purificación, esta podría incluir uno o más de
los siguientes:
(i) filtración para eliminar materia o
partículas insolubles indeseadas;
(ii) cromatografía.
La cromatografía puede implicar la metodología
convencional de fase normal o de fase inversa, o procedimientos de
intercambio iónico o de exclusión por tamaño. De forma adecuada toma
forma de HPLC, SPE (Extracción en fase sólida) o cartuchos de
cromatografía "ultrarrápida". En algunos casos, el producto
deseado está esencialmente inmovilizado en la parte superior de una
matriz de una columna debido a que la afinidad por la fase
estacionaria es muy superior a la de la fase móvil. Así, las
impurezas pueden eluirse en una fase móvil por la que tienen una
mayor afinidad que por la fase estacionaria y desecharlas en un
envase protegido de forma adecuada. Después de lavar, el producto
purificado puede posteriormente eluirse simplemente usando un
sistema eluyente alternativo por el que el producto muestre una
mayor afinidad que por la fase estacionaria. Una cromatografía así
preferentemente se realiza usando columnas desechables, de forma
que no haya riesgo de que las preparaciones posteriores sean
contaminadas con material de preparaciones anteriores. Dichos
cartuchos de cromatografía están disponibles comercialmente de un
abanico de proveedores, entre otros Waters y Varian.
Cuando la etapa (viii) de la presente invención
incluya una etapa de ajuste del pH, esta puede realizarse usando un
agente de ajuste del pH. El término "agente de ajuste del pH"
quiere decir un compuesto o mezcla de compuestos útil para asegurar
que el pH del kit reconstituido está dentro de límites aceptables
(aproximadamente de pH 4,0 a 10,5) para la administración a seres
humanos o mamíferos. Dichos agentes de ajuste del pH adecuados
incluyen tampones farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo
tricina, fosfato o TRIS [es decir,
tris(hidroximetil)aminometano]. Los ácidos
farmacéuticamente aceptables como por ejemplo ácido acético, las
bases y las bases farmacéuticamente aceptables como por ejemplo
carbonato sódico, bicarbonato sódico o sus mezclas.
Cuando la etapa (vii) de la presente invención
incluye la etapas de eliminación del disolvente y redisolución, el
disolvente puede eliminarse mediante varias técnicas:
(i) cromatografía;
(ii) aplicación de presión reducida o de
vacío;
(iii) evaporación debido al. calor o al.
burbujeo de gas a través o sobre la solución;
(iv) destilación azeotrópica.
La técnica de cromatografía aplica
inmovilización como se describe anteriormente, y es un procedimiento
preferido. Dichas técnicas de eliminación del disolvente son
importantes porque permiten preparar radiofármacos marcados con
^{123}I mediante reacción en disolventes orgánicos, pero el
radiofármaco final aún se proporciona en un medio transportador
biocompatible. Esto es particularmente útil para precursores o
intermedios que o bien son escasamente solubles en medios acuosos o
que son susceptibles a hidrólisis en medios acuosos o quizás ambos.
Los ejemplos de esto son: BZM (precursor de
^{123}I-IBZM); precursores de alquilestaño,
especialmente derivados de tributilestaño y trimetilestaño. Por lo
tanto, cuando el precursor es escasamente soluble o susceptible de
hidrólisis en medios acuosos, el disolvente que se usa es
preferentemente un disolvente orgánico, lo más preferentemente un
disolvente orgánico miscible en agua como por ejemplo acetonitrilo,
etanol, dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) o
acetona. Entre esos disolventes se prefieren acetonitrilo, etanol,
DMF y DMSO.
El procedimiento de purificación también puede
suponer eliminación del exceso de precursor no radiactivo del
radiofármaco marcado con ^{123}I. Esto es particularmente
importante cuando el precursor también es biológicamente activo
(por ejemplo, un péptido con afinidad por un receptor dado in
vivo), dado que elimina cualquier posibilidad de que el
precursor compita con el radiofármaco marcado con ^{123}I por el
sitio diana biológico de interés in vivo. Esta purificación
puede lograrse de la forma siguiente: el producto en bruto se carga
en una precolumna de HPLC. Las impurezas polares se eliminan por
lavado por una válvula de derivación que protege físicamente la
columna principal y mejora la purificación. El producto y las
impurezas lipófilas después se transfieren mediante válvulas a la
columna principal. El producto se separa cromatográficamente y se
recoge. Se cuantifica la correspondiente señal UV de forma que
posteriormente pueda calcularse la actividad específica. La fracción
de producto opcionalmente puede procesarse mediante una columna de
SPE para permitir el ajuste del contenido en disolvente
orgánico.
Los materiales adecuados para la columna de
separación que proporciona una separación altamente eficaz son
conocidos en la técnica e incluyen: columnas de resinas de
intercambio iónico, sílice, alumbre y de fase inversa.
Preferentemente la columna de separación está diseñada para se de
uso único, es decir desechable. Lo más preferentemente, la columna
de separación es una columna de SPE o un cartucho de cromatografía
ultrarrápida (disponible comercialmente en un abanico de
proveedores).
El procedimiento de la presente invención puede
realizarse usando robots de laboratorio o un sintetizador
automatizado. Con el término "sintetizador automatizado" se
quiere decir un módulo automatizado basado en el principio de
operaciones en unidades que describen Satyamurthy et al.
[Clin. Positr. Imag., 2(5), 233-253 (1999)].
El término "operaciones en unidades" quiere decir que los
procesos complejos se reducen a una serie de operaciones o
reacciones simples, que pueden aplicarse a una variedad de
materiales. Se prefieren dichos sintetizadores automatizados para
el procedimiento de la presente invención, y están disponibles
comercialmente de un abanico de proveedores [Satyamurthy et
al, referencia anterior], entre otros: GE Healthcare; CTI Inc;
Ion Beam Applications S. A. (Chemin du Cyclotron 3,
B-1348
Louvain-La-Neuve, Bégica); Raytest
(Alemania) y Bioscan (EE. UU.).
Los sintetizadores automatizados comerciales
también proporcionan envases adecuados para los desechos radiactivos
líquidos generados por la preparación de radiofármacos. Los
sintetizadores automatizados habitualmente no se proporcionan con
protección contra la radiación, dado que están diseñados para
emplearse en una sala para trabajos radiactivos configurada
adecuadamente. La sala para trabajos radiactivos proporciona una
protección adecuada contra la radiación para proteger al. operario
de una potencial dosis de radiación, así como ventilación para
eliminar los vapores químicos y/o radiactivos. Los sintetizadores
automatizados adecuados de la presente invención son los que
comprenden un casete desechable o de uso único que comprende todos
los reactivos, recipientes de reacción y aparatos necesarios para
llevar a cabo la preparación de un lote dado de radiofármaco marcado
con ^{123}I. Dichos casetes se describen en la segunda
realización a continuación. El casete quiere decir que el
sintetizador automatizado tiene la flexibilidad de ser capaz de
preparar una variedad de diferentes radiofármacos marcados con
^{123}I, o también marcados con ^{18}F y marcados con otros
radioisótopos con un riesgo mínimo de contaminación cruzada,
simplemente cambiando el casete. La estrategia del casete tiene las
siguientes ventajas: simplicidad de instalación y por lo tanto menor
riesgo de errores por parte del operario; mejor cumplimiento de las
GMP; capacidad para múltiples isótopos radiactivos; cambio rápido
entre las tandas de producción; comprobación diagnóstica
automatizada previa al. funcionamiento del casete y los reactivos;
comprobación automatizada de los códigos de barras de los reactivos
químicos para la síntesis a realizar; capacidad de seguimiento de
los reactivos; uso único y por lo tanto sin riesgo de contaminación
cruzada, manipulación y resistencia al. uso inadecuado. Tal como se
ha indicado anteriormente, la estrategia del casete también es
versátil de forma que supera el problema de la técnica anterior de
tener que rediseñar un nuevo aparato de síntesis automatizado
completamente nuevo cada vez que debe prepararse un radiofármaco
diferente.
Se prevé que el procedimiento de la presente
invención puede usarse para producir un lote de un radiofármaco
marcado con ^{123}I dado que comprende suficiente radiactividad
para casi cualquier número de monodosis para pacientes. La única
restricción sobre el límite máximo de dosis es el volumen del
recipiente de reacción y la concentración radiactiva que puede
lograrse (por ejemplo, sin radiólisis del radiofármaco marcado con
^{123}I). De forma adecuada, el número de monodosis para pacientes
por lote es de 1 a 200, preferentemente de 3 a 100, lo más
preferentemente de 5 a 50. El aparato sintetizador automatizado
comercial incluye un detector para la medición automatizada del
contenido radiactivo y la concentración de los reactivos y
productos, de forma que la dosis puede medirse de ese modo.
Después, el lote puede subdividirse en múltiples
monodosis en envases adecuados para radiofármacos (como se describe
anteriormente) o en jeringuillas de calidad clínica como
característica adicional del presente procedimiento, o el lote de
varias dosis puede subdividirse en una operación a parte o bien
manualmente o usando un procedimiento automatizado distinto, como
por ejemplo un aparato de llenado de jeringuillas. En un aspecto
preferido, esta subdivisión se realiza como parte del mismo
procedimiento automatizado. Los más preferentemente, la subdivisión
se realiza a envases de radiofármacos. La capacidad de producir
dosis múltiples de este modo significa que el presente
procedimiento es particularmente útil en una radiofarmacia que
suministre a una población de pacientes en la que sean necesarias
muchas dosis de paciente distintas del mismo radiofármaco marcado
con ^{123}I el mismo día.
Los reactivos A o E, el yoduro ^{123}I (ii),
y/o las composiciones radiofarmacéuticas marcadas con ^{123}I de
la presente invención opcionalmente pueden comprender además
componentes adicionales como por ejemplo un radioprotector,
conservante antimicrobiano, agente de ajuste del pH o carga. Con el
término "radioprotector" se quiere decir un compuesto que
inhibe las reacciones de degradación, como por ejemplo procesos de
redox, al. atrapar los radicales libres altamente reactivos, como
por ejemplo radicales libres que contienen oxígeno que surgen por
la radiólisis del agua. Los radioprotectores de la presente
invención de forma adecuada se eligen de entre: ácido ascórbico,
ácido paraaminobenzoico (es decir ácido
4-aminobenzoico), ácido gentísico (es decir ácido
2,5-dihidroxibenzoico) y sus sales con un catión
biocompatible como se describe anteriormente.
Con el término "conservante antimicrobiano"
se quiere decir un agente que inhibe el desarrollo de
microorganismos potencialmente dañinos como por ejemplo bacterias,
hongos o mohos. El conservante antimicrobiano también puede mostrar
algunas propiedades bactericidas, dependiendo de la dosis. El papel
principal del (de los) conservante(s)
antimicrobiano(s) de la presente invención es inhibir el desarrollo de cualquiera de dichos microorganismos en la composición radiofarmacéutica después de la reconstitución, es decir en el producto diagnóstico radiactivo mismo. El conservante antimicrobiano, sin embargo, también opcionalmente puede usarse para inhibir el desarrollo de microorganismos potencialmente dañinos en uno o más componentes del kit no radiactivo de la presente invención antes de su reconstitución. Los conservantes antimicrobianos adecuados incluyen: los parabenos, es decir metil, etil, propil o butil parabén o sus mezclas; alcohol bencílico; fenol; cresol; cetrimida y tiomersal. Los conservantes antimicrobianos preferidos son los parabenos.
antimicrobiano(s) de la presente invención es inhibir el desarrollo de cualquiera de dichos microorganismos en la composición radiofarmacéutica después de la reconstitución, es decir en el producto diagnóstico radiactivo mismo. El conservante antimicrobiano, sin embargo, también opcionalmente puede usarse para inhibir el desarrollo de microorganismos potencialmente dañinos en uno o más componentes del kit no radiactivo de la presente invención antes de su reconstitución. Los conservantes antimicrobianos adecuados incluyen: los parabenos, es decir metil, etil, propil o butil parabén o sus mezclas; alcohol bencílico; fenol; cresol; cetrimida y tiomersal. Los conservantes antimicrobianos preferidos son los parabenos.
Con el término "carga" se quiere decir un
agente voluminizador farmacéuticamente aceptable que pueda facilitar
el manejo del material durante la producción y la liofilización.
Las cargas adecuadas incluyen sales inorgánicas como por ejemplo
cloruro sódico, y agua azúcares solubles o alcoholes de azúcares
como por ejemplo sacarosa, maltosa, manitol o trehalosa.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un casete estéril de uso único adecuado para usar en el
procedimiento de la primera realización, que comprende el recipiente
de reacción y medios para llevar a cabo la transferencia y el
mezclado de las etapas (iv) a (vi) y las manipulaciones de etapa
(vii), además de medios para realizar los procedimiento(s)
adicionales opcionales de la etapa (viii) del procedimiento de la
primera realización. Los componentes del casete y los reactivos
(A)-(G) y sus aspectos preferidos son los que se describen en la
primera realización, y están en forma apirógena y estéril.
Los componentes del casete y los reactivos
(A)-(G) pueden esterilizarse mediante los procedimientos de
esterilización que se describen anteriormente. Un procedimiento
preferido es preparar el aparato del casete completo con los
reactivos (A)-(G), y llevar a cabo una esterilización final o bien
mediante radiación gamma o por autoclave, lo más preferentemente
autoclave. Un procedimiento especialmente preferido es proporcionar
cada reactivo en forma estéril en un envase adecuado, como se
describe anteriormente, y después ensamblar el casete completo con
los reactivos en un entorno de sala limpia proporcionando el
producto estéril deseado.
El casete comprende los diversos productos
químicos no radiactivos y los reactivos necesarios para la
preparación de una composición radiofarmacéutica marcada con
^{123}I dada. Los casetes están diseñados para que sean
desechables, pero también intercambiables. Esto quiere decir que,
al. haber invertido en un aparato sintetizador automatizado
relativamente caro, el usuario después puede simplemente comprar los
casetes como consumibles necesarios. Se prevé que se usará un
abanico de casetes que tenga cada uno diferentes moléculas dirigidas
a un objetivo biológico (osus precursores) para generar diferentes
radiofármacos con ^{123}I específicos junto con un aparato
sintetizador automatizado dado.
El reactivo A (la molécula dirigida a un
objetivo biológico o precursor tal como se define anteriormente)
del casete opcionalmente puede proporcionarse enlazado
convalentemente a una matriz de soporte sólida. De ese modo, el
producto radiofarmacéutico deseado se forma en solución, mientras
que los materiales iniciales y las impurezas quedan unidos a la
fase sólida. El casete por lo tanto puede contener un cartucho que
puede enchufarse en un sintetizador automatizado adaptado de forma
adecuada. El cartucho puede contener, además del reactivo A unido a
un soporte sólido, una columna para eliminar el ión yoduro
indeseado, y un recipiente apropiado conectado de forma que permita
que la mezcla de reacción se evapore y permita formular el producto
según sea necesario. Los reactivos y disolventes y otros consumibles
necesarios para el procedimiento automatizado también pueden
incluirse junto con un CD con el software que permita trabajar con
el sintetizador de forma que satIBFaga las necesidades del cliente
sobre concentración radiactiva, volúmenes, tiempo de administración,
etc. De forma conveniente, todos los componentes del casete son
desechables para minimizar la posibilidad de contaminación entre
tandas y será estéril y con garantía de calidad. La facilidad de
preparar y realizar el CC del casete antes de la tanda de
producción es una ventaja de la estrategia del casete, y es de
esperar que ayude a conferir fiabilidad y reproducibilidad a la
preparación.
Los viales y envases de los reactivos del casete
opcionalmente pueden presentar códigos de colores de forma que sea
más fácil para el operario identificar los materiales presentes. Sin
embargo, esto no es necesario para la producción rutinaria dado que
el operario simplemente usaría el casete precargado tal y como se
suministra. Los diversos envases del preferentemente se identifican
de forma distintiva en un formato legible por ordenador (por
ejemplo, un código de barras) para permitir un control más fácil
mediante microprocesador, garantía de calidad y mantenimiento de el
registro de los lotes.
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un aparato sintetizador automatizado que está
adaptado para aceptar el casete de la segunda realización, para la
preparación de un radiofármaco marcado con ^{123}I. El
"sintetizador automatizado" es como se define para la primera
realización anterior, de tal forma que esté interconectado con el
casete de uso único e intercambiable de la segunda realización. Este
sintetizador automatizado preferentemente se usa para llevar a cabo
el procedimiento de la primera realización, que incluye sus
realizaciones preferidas. Preferentemente, el radiofármaco marcado
con ^{123}I es como se define en la primera realización
(anteriormente).
En un cuarto aspecto, la presente invención
proporciona el uso del casete de la segunda realización en la
preparación de una composición radiofarmacéutica marcada con
^{123}I. Preferentemente, el casete se usa en el procedimiento de
preparación que se describe en la primera realización. El
procedimiento y los radiofármacos, más sus realizaciones preferidas
son como se describen en la primera realización. El casete y sus
realizaciones preferidas son como se describen en la segunda
realización.
La invención se ilustra mediante el siguiente
ejemplo no limitante. El ejemplo 1 proporciona una descripción
predictiva de cómo podría prepararse CIT-FP marcado
con ^{123}I usando la presente invención.
Este es un ejemplo predictiva.
El precursor de CIT-FP y el
precursor de trimetilestaño se prepararían mediante el procedimiento
de Baldwin et al. [Nucl. Med. Biol., 22,
211-219 (1995)].
Los componentes que se usarían en la fabricación
de DaTSCAN^{TM} son:
1. Yoduro sódico ^{123}I en solución de
hidróxido sódico,
2. Yoduro sódico ^{127}I en solución de
hidróxido sódico,
3. Solución de acetato sódico 0,2 M,
4. Precursor de trimetilestaño en solución
etanólica,
5. H_{2}O_{2} acuoso al. 30%,
6. H_{2}SO_{4} acuoso al. 25%,
7. Solución acuosa de NaS_{2}O_{5} al.
30%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prevé que todos los componentes no
radiactivos (es decir los artículos 2-7 anteriores)
tendrían una vida útil aceptable para el almacenamiento del casete
como reactivos, y que podría ser posible almacenar juntos algunos
componentes (por ejemplo 5, 6). El precursor (4), sin embargo,
probablemente requeriría condiciones de almacenamiento refrigerado,
y o bien se introduciría en el casete inmediatamente antes de la
producción o el casete completo se almacenaría a
0-5ºC. Se prevé que los componentes sean compatibles
con las superficies plásticas del casete y que los volúmenes sean
compatibles con las capacidades de los viales y de los recipientes
de reacción. Se usa el siguiente procedimiento en 10 etapas:
(i) se diluye yoduro sódico ^{123}I en
solución de hidróxido sódico con yoduro sódico ^{127}I en solución
de hidróxido sódico;
(ii) se añade solución de acetato sódico 0,2
M;
(iii) la solución de (ii) se añadiría al.
precursor de trimetilestaño en solución etanólica;
(iv) después se añade solución acuosa de
H_{2}O_{2} al. 30%, y solución acuosa de H_{2}SO_{4} acuoso
al. 25%, para comenzar el radioyodado, y la reacción se lleva a cabo
en el recipiente de reacción del casete durante 10 minutos a
temperatura ambiente, con un volumen de reacción de
0,7-1,3 cm^{3};
(v) después se termina el radioyodado usando el
reactivo de terminación solución acuosa de NaS_{2}O_{5} al.
30%;
(vi) después se purifica el producto mediante
RP-HPLC con etanol/acetato sódico acuoso como
eluyente;
(vii) el producto con
^{123}I-FP-CIT se carga en una
columna de SPE, y la columna se lava con agua y NaOH 0,05 M, antes
de eluir el producto con etanol como eluyente.
Claims (15)
1. Un procedimiento automatizado para la
preparación de una composición radiofarmacéutica estéril marcada
con ^{123}I que comprende una molécula dirigida a un objetivo
biológico marcada con ^{123}I en un medio portador biocompatible,
en el que dicho procedimiento comprende:
(i) proporcionar un casete estéril de un solo
uso que comprende un recipiente de reacción y diferentes alícuotas
de los siguientes reactivos no radiactivos (A) y (B) y opcionalmente
(C) a (G), cada uno en forma estéril:
- A.
- la molécula dirigida a un objetivo biológico o un precursor de la misma;
- B.
- disolvente(s) adecuado(s) para la disolución del reactivo A y de los reactivos C a G si estuvieran presentes, incluyendo al menos un disolvente que es un medio transportador biocompatible;
- C.
- un agente de oxidación capaz de oxidar el ión yoduro a una especie de yodado electrófila;
- D.
- una fuente de yoduro ^{127}I;
- E.
- un reactivo de derivatización no radiactivo, bifuncional capaz de conjugarse con la molécula dirigida a un objetivo biológico;
- F.
- un reactivo de terminación capaz de reducir dicha especie de yodado electrófila a ión yoduro;
- G.
- un catalizador para las reacciones de halogenación nucleófilas;
(ii) proporcionar una fuente estéril de yoduro
^{123}I en un envase adecuado;
(iii) radioyodar la molécula dirigida a un
objetivo biológico mediante las etapas (iv), (v) o (vi);
(iv) transferir de forma controlada por
microprocesador a dicho recipiente de reacción el reactivo A y una
alícuota del yoduro ^{123}I de (ii), opcionalmente en presencia
del reactivo C, seguido de mezclado en él para obtener la molécula
dirigida a un objetivo biológico marcada con ^{123}I, usando
opcionalmente el reactivo F para detener dicha reacción de
radioyodado; o de forma alternativa
(v) radioyodar el reactivo de derivatización
bifuncional mediante transferencia controlada por microprocesador a
dicho recipiente de reacción del reactivo E y una alícuota del
yoduro ^{123}I de (ii), opcionalmente en presencia del reactivo
C, seguido de mezclado en él para obtener el reactivo de
derivatización bifuncional marcado con ^{123}I, usando
opcionalmente el reactivo F para detener dicha reacción de
radioyodado, seguido de radioyodado de la molécula dirigida a un
objetivo biológico por conjugación con dicho reactivo de
derivatización bifuncional marcado con ^{123}I; o de forma
alternativa
(vi) cuando el reactivo A es adecuado para las
reacciones de intercambio de halógenos, transferir de forma
controlada por microprocesador a dicho recipiente de reacción el
reactivo A y una alícuota del yoduro ^{123}I de (ii),
opcionalmente en presencia del reactivo G, seguido de mezclado en él
proporcionando la molécula dirigida a un objetivo biológico marcada
con ^{123}I, usando opcionalmente calor para acelerar dicha
reacción de radioyodado;
(vii) cuando la molécula dirigida a un objetivo
biológico marcada con ^{123}I producto de las etapas (iv) a (vi)
ya está en un medio transportador biocompatible, se usa directamente
en la etapa (viii), si no, el producto de las etapas (iv) a (vi) o
bien se disuelve en un medio transportador biocompatible o el
disolvente que se usa en las etapas (iv) a (vi) se retira y el
residuo se vuelve a disolver en un medio transportador
biocompatible;
(viii) el producto de la etapa (vii) o bien se
usa directamente u opcionalmente se somete a uno o más de los
siguientes procesos adicionales: purificación; ajuste del pH;
dilución; concentración o esterilización final, proporcionando la
composición radiofarmacéutica con ^{123}I.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que los reactivos (A)-(G) presentes están en una cantidad
adecuada para la preparación de un único lote de dicha composición
radiofarmacéutica marcada con ^{123}I.
3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 ó
2, que además comprende subdividir la administración de la
composición radiofarmaceútica marcada con ^{123}I en monodosis
para el paciente.
4. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la molécula dirigida a un objetivo
biológico se elige a partir de: un tropano, un ácido graso, un
ligando del receptor de dopamina D-2, una guanidina,
anfetamina o ácido hipúrico.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en
que la molécula dirigida a un objetivo biológico es CIT,
CIT-FP, IBZM, MIBG, BMIPPA o IBF.
6. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que además comprende proporcionar el
reactivo A en solución estéril mediante la reconstitución
automatizada con un disolvente no radiactivo adecuado de un kit que
contiene el reactivo liofilizado.
7. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que se incluye una etapa adicional de
purificación (vii) en el procedimiento, que comprende la eliminación
del reactivo A no marcado proporcionando una composición
radiofarmacéutica marcada con ^{123}I sin reactivo A.
8. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que se incluye una etapa adicional de
purificación (viii) en el procedimiento, que comprende la
eliminación del exceso de yoduro ^{123}I.
9. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el procedimiento se lleva a cabo
usando un aparato sintetizador automatizado.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el aparato sintetizador automatizado está adaptado para
aceptar el casete de etapa (i) de la reivindicación 1 de forma
intercambiable y para realizar los procedimientos de las etapas
(iii), (iv), (v) y (vi) de la reivindicación 1.
11. El procedimiento de las reivindicaciones 9 ó
10, en el que el aparato sintetizador automatizado está adaptado
para aceptar el envase de yoduro ^{123}I de la etapa (ii) de la
reivindicación 1.
12. Un casete estéril de un solo uso tal y como
se define en las reivindicaciones 1 a 11, en el que los componentes
y reactivos del casete están en forma apirógena, estéril.
13. El casete de la reivindicación 12, que
además comprende medios para realizar la transferencia y mezcla de
las etapas (iv) a (vi) de la reivindicación 1, y las manipulaciones
de la etapa (vii) y medios para llevar a cabo los
procedimiento(s) adicional(es) opcional(es) de
la etapa (viii).
14. El uso de un aparato sintetizador
automatizado como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11 para la preparación de una composición
radiofarmacéutica marcada con ^{123}I, en el que la preparación
preferentemente se lleva a cabo mediante el procedimiento de las
reivindicaciones 1 a 8.
15. El uso del casete de las reivindicaciones 12
ó 13 en la preparación de la composición radiofarmacéutica marcada
con ^{123}I como se define en las reivindicaciones 1 a 11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0520529.9A GB0520529D0 (en) | 2005-10-10 | 2005-10-10 | Automated radiolabelling method |
| GB0520529 | 2005-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2331856T3 true ES2331856T3 (es) | 2010-01-18 |
Family
ID=35430073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06794709T Active ES2331856T3 (es) | 2005-10-10 | 2006-10-09 | Procedimiento automatizado de radiomarcado. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9585976B2 (es) |
| EP (1) | EP1933885B1 (es) |
| JP (1) | JP2009511461A (es) |
| CN (1) | CN101282746B (es) |
| AT (1) | ATE439869T1 (es) |
| BR (1) | BRPI0617219B8 (es) |
| CA (1) | CA2624794C (es) |
| DE (1) | DE602006008639D1 (es) |
| ES (1) | ES2331856T3 (es) |
| GB (1) | GB0520529D0 (es) |
| RU (1) | RU2459632C2 (es) |
| WO (1) | WO2007042791A2 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009055922A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Alseres Pharmaceuticals, Inc. | Labeled iodinated tropane formulation |
| GB0901483D0 (en) * | 2009-01-29 | 2009-03-11 | Ge Healthcare Ltd | Radioiodination method |
| US10109385B2 (en) | 2009-09-23 | 2018-10-23 | Abt Molecular Imaging, Inc. | Dose synthesis card for use with automated biomarker production system |
| US8333952B2 (en) * | 2009-09-23 | 2012-12-18 | Abt Molecular Imaging, Inc. | Dose synthesis module for biomarker generator system |
| WO2012024663A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Ge Healthcare Limited | Quality control devices and methods for radiopharmaceuticals |
| US9101895B2 (en) | 2011-04-15 | 2015-08-11 | General Electric Company | System for mixing and dispersing microbubble pharmaceuticals |
| GB201209082D0 (en) * | 2012-05-24 | 2012-07-04 | Ge Healthcare Ltd | Purification method |
| KR101550399B1 (ko) | 2013-10-10 | 2015-09-08 | 한국원자력의학원 | 방사면역접합체 또는 방사표지펩티드 제조용 링커 화합물 및 그 제조방법 |
| US20160022846A1 (en) * | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Ge Healthcare Limited | Iodine radiolabelling method |
| CN107530455A (zh) * | 2015-02-10 | 2018-01-02 | Abt分子成像公司 | 与自动化生物标记物生产系统联用的剂量合成卡 |
| US20180209921A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Mallinckrodt Nuclear Medicine Llc | Systems and methods for assaying an eluate of a radionuclide generator |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2607861C2 (de) | 1976-02-24 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren und Reagenziensatz zur Herstellung von durch 123↓J↓, 131↓J↓ oder 132↓J↓ markierter ortho-Jodhippursäure |
| JPH07318695A (ja) * | 1994-05-24 | 1995-12-08 | Takeda Chem Ind Ltd | 放射性核種を含む化合物の自動合成装置および自動合成方法 |
| JPH07318694A (ja) * | 1994-05-24 | 1995-12-08 | Seitai Kinou Kenkyusho:Kk | １１ｃ標識メチル化合物の注射製剤の自動合成装置および自動合成方法 |
| JPH0826975A (ja) * | 1994-07-08 | 1996-01-30 | Seitai Kinou Kenkyusho:Kk | ▲１１ｃ▼標識カルボキシル化合物の注射用製剤の自動合成装置および自動合成方法 |
| US7521531B2 (en) | 1996-08-28 | 2009-04-21 | Immunomedics, Inc. | Methods for the purification of stable radioiodine conjugates |
| US6447747B1 (en) * | 1996-10-29 | 2002-09-10 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of radiopharmaceuticals |
| EP1216715A1 (fr) * | 2000-12-22 | 2002-06-26 | Ion Beam Applications S.A. | Dispositif de synthèse de produits radiopharmaceutiques |
| KR100520291B1 (ko) * | 2003-02-22 | 2005-10-13 | 한국원자력연구소 | 아이백이십삼 엠아이비지 자동 합성장치 및 그를 이용한아이백이십삼 엠아이비지의 합성방법 |
| JP4264510B2 (ja) * | 2003-09-30 | 2009-05-20 | 独立行政法人放射線医学総合研究所 | 自動合成装置 |
| GB0410448D0 (en) * | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Hammersmith Imanet Ltd | Purification methods |
| US7229603B2 (en) * | 2004-06-17 | 2007-06-12 | Anazaohealth Corporation | Stablilized and lyophilized radiopharmaceutical agents |
| DE102005028897A1 (de) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Eckert & Ziegler Eurotope Gmbh | Anordnung und Verfahren zur Verarbeitung von chemischen Stoffen, Computerprogramm zur Steuerung einer solchen Anordnung sowie ein entsprechendes computerlesbares Speichermedium |
| US7586102B2 (en) * | 2006-08-14 | 2009-09-08 | Board Of Regents The University Of Texas System | Automated system for formulating radiopharmaceuticals |
-
2005
- 2005-10-10 GB GBGB0520529.9A patent/GB0520529D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-10-09 BR BRPI0617219A patent/BRPI0617219B8/pt active IP Right Grant
- 2006-10-09 EP EP06794709A patent/EP1933885B1/en active Active
- 2006-10-09 ES ES06794709T patent/ES2331856T3/es active Active
- 2006-10-09 CA CA2624794A patent/CA2624794C/en active Active
- 2006-10-09 AT AT06794709T patent/ATE439869T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-10-09 JP JP2008534081A patent/JP2009511461A/ja active Pending
- 2006-10-09 WO PCT/GB2006/003758 patent/WO2007042791A2/en active Application Filing
- 2006-10-09 CN CN2006800375114A patent/CN101282746B/zh active Active
- 2006-10-09 RU RU2008112557/15A patent/RU2459632C2/ru active
- 2006-10-09 US US12/089,726 patent/US9585976B2/en active Active
- 2006-10-09 DE DE602006008639T patent/DE602006008639D1/de active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1933885A2 (en) | 2008-06-25 |
| WO2007042791A2 (en) | 2007-04-19 |
| RU2008112557A (ru) | 2009-11-20 |
| BRPI0617219B1 (pt) | 2019-03-26 |
| CN101282746B (zh) | 2011-11-09 |
| GB0520529D0 (en) | 2005-11-16 |
| BRPI0617219A2 (pt) | 2011-07-19 |
| CN101282746A (zh) | 2008-10-08 |
| WO2007042791A3 (en) | 2007-09-07 |
| CA2624794A1 (en) | 2007-04-19 |
| DE602006008639D1 (de) | 2009-10-01 |
| JP2009511461A (ja) | 2009-03-19 |
| US9585976B2 (en) | 2017-03-07 |
| US20080226552A1 (en) | 2008-09-18 |
| BRPI0617219B8 (pt) | 2021-07-27 |
| ATE439869T1 (de) | 2009-09-15 |
| CA2624794C (en) | 2014-04-08 |
| RU2459632C2 (ru) | 2012-08-27 |
| EP1933885B1 (en) | 2009-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2331856T3 (es) | Procedimiento automatizado de radiomarcado. | |
| CN101336114B (zh) | 使用聚合物的放射性标记方法 | |
| KR101554366B1 (ko) | 방사성 의약품 | |
| US20090155167A1 (en) | Automated method | |
| US20130209358A1 (en) | Radiotracer compositions | |
| US7229603B2 (en) | Stablilized and lyophilized radiopharmaceutical agents | |
| ES2750624T3 (es) | Método de purificación y composiciones | |
| US20100119447A1 (en) | Radiolabeled lymphatic staining agents and methods for making | |
| US20070248533A1 (en) | Stabilized and Lyophilized Radiopharmaceutical Agents For Destroying Tumors | |
| Erfani et al. | Development of a freeze-dried radiopharmaceutical kit for dopamine transporters imaging | |
| Ghai et al. | Optimizing the radiosynthesis of [68Ga] DOTA-MLN6907 peptide containing three disulfide cyclization bonds–a GCC specific chelate for clinical radiopharmaceuticals | |
| ES2685289T3 (es) | Método de radioyodación | |
| ES2383918T3 (es) | Productos radiofarmacéuticos | |
| ES2643230T3 (es) | Método de radioyodación | |
| CN105339013A (zh) | 金属络合物及其氟化 |