CN105339013A - 金属络合物及其氟化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用18F通过氟连接到金属络合物标记生物分子的方法，其中金属络合物缀合到生物分子。本发明突出强调氢键(H-键)加入金属络合物支架，和如何能够用此提高氟化物加入的动力学。本发明也提供用式(I)的化合物体内成像的药物组合物、试剂盒和方法。

Description

金属络合物及其氟化
发明领域
本发明涉及利用18F通过氟连接到金属络合物标记生物分子的方法，其中金属络合物缀合到生物分子。本发明突出强调氢键(H-键)加入金属络合物支架，和如何能够用此提高氟化物加入的动力学。本发明也提供体内成像的药物组合物、试剂盒和方法。
发明背景
用于得到适用于体内成像的放射示踪剂的生物分子18F放射性标记为得到持断关注的领域[Schirrmacher等，Mini-Rev.Org.Chem.,4(4),317-329(2007)]。虽然有很多方法用18F直接(单步骤)标记小分子，但这些方法一般不适合应用于肽(和较大大分子)。氨基酸(例如，赖氨酸和精氨酸)的存在使通过亲核取代结合氟化物的标准策略变得困难，这是由于：
(i)氟化物和这些氨基酸官能之间的氢键相互作用，因此，减小氟化物离子的亲核性；和/或
(ii)需要使用较高温度，这可导致肽/蛋白质结构降解或破坏。
改进的放射性氟化方法的无机化学方法已由Smith等回顾[DaltonTrans.,40,6196-6205(2011)]。
WO2009/079024(McBride等)公开用18F标记分子的“无机”方法，所述方法包括：
a)使18F与金属反应，以生成18F金属络合物；并且
b)使18F金属络合物结合到分子，以生成要给予受试者的一个或多个18F标记分子。
WO2009/079024教授，用于金属络合物的适合金属选自铝、镓、铟、镥和铊。
WO2009/079024的实施例3提供螯合物-肽缀合物IMP272的各种金属络合物的18F标记：
DOTA-Gln-Ala-Lys(HSG)-D-Tyr-Lys(HSG)-NH2
IMP272
其中DOTA=1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸，
HSG=组胺琥珀酰氨基乙酰基。
报告的18F放射性标记结果为：铟(24%)、镓(36%)、锆(15%)、镥(37%)和钇(2%)。
WO2011/068965公开用18F或19F标记分子的方法，所述方法包括使18F或19F和第IIIA族金属的络合物结合到螯合部分，其中螯合部分缀合到分子，或者螯合部分以后结合到分子。WO2011/068965说明，第IIIA族金属(铝、镓、铟和铊)适用于F结合，但铝是优选的。
McBride等随后报告[J.Nucl.Med.,50(6),991-998(2009),994页]，Ga、In、Zr、Lu和Y不结合IMP272肽和铝络合物，并且替代金属(Ga、In、Zr、Lu和Y)的金属络合物在水中不稳定。
更近来的公开文献集中在铝作为所选金属并优化所用铝螯合剂，因为铝-氟键是最强的金属-氟键之一，并且AlFn络合物在体内稳定-[McBride等,Bioconj.Chem.,21(7),1331-1340(2010);Bioconj.Chem.,22,1793-1803(2011)和Appl.Rad.Isot.,70,200-204(2012)]。优选的螯合剂基于NODA系统，并且NODA-MPAEM用于缀合到生物分子：
然而，WO2009/079024、WO2011/068965和相关公布的现有技术方法确实有一些缺点：
(a)生成Al-18F键的动力学需要用较高温度18F放射性标记，并且很多生物分子为温度敏感性；
(b)由于需要避免铝水解，18F放射性标记这些金属络合物的pH范围(pH3.8至4.2)相对窄。由于酸敏感不稳定性或聚集风险，这将与所有的生物分子不相容。
因此，仍需要允许在温和条件下(例如，温度和pH)有效放射性氟化一定范围生物分子的替代18F放射性标记方法。这些方法理想适用于含水条件，因为18F一般可作为水溶液得到，并且一些生物分子可能不耐受有机溶剂。在含水或主要含水条件进行标记的能力排除需要干燥[18F]氟化物，干燥氟化物一般是涉及“亲核取代”的传统18F化学所需的。这具有可进一步通过减少过程步骤简化18F放射性氟化化学的益处。减少过程步骤，特别是减少放射合成时间，具有使由于放射性衰变产量损失最大限度减小的益处。
本发明
本发明提供一种在以下条件下放射性标记生物分子(特别是肽)的通用方法：
(i)在较低温度(优选室温)；
(ii)在含水(或主要含水)条件；
(iii)在一定pH范围，可调节或适应匹配生物分子/肽的性质；
(iv)其中18F标记的剂显示高体内稳定性。
发明人已发现，选择金属离子和螯合物支架二者均对设计高亲合性氟化物结合剂关键。本发明的金属离子和金属络合物有数个优点：
(a)金属离子对在水中和在中间pH的氟化物显示高亲合性；
(b)金属中心具有优选的配位数和有限的氧化还原能力-这简化物类形成和化学；
(c)由氟化物离子代替的配位体的取代动力学快得足以(足够完全)在可利用时间接纳氟化物(基于8F的半衰期)，但得到的金属氟化物键强得足以使金属结合的氟化物不容易在纯化中或在体内失去；
(d)用于18F标记的前体是可容易合成和纯化的单一明确物类。
本发明的金属络合物的以上性质意味关注的非放射性金属络合物可缀合到生物靶向部分，并且在18F放射性氟化步骤之前根据需要纯化。由于上述原因，这相对于现有技术方法有利。
不受理论限制，发明人相信，与相应未官能化(即，没有Y1侧基)前体金属络合物比较，式(II)的非放射性前体金属络合物的Y1侧基具有对氟化物增加的亲合性。官能基Y1包含氢键给体基团，预料其促进氟化物离子接近金属，因此提高[18F]-氟化物吸收速率，并最终导致更快结合18F。这进而提供更有效的生物分子18F-放射性标记。
发明详述
在第一个方面，本发明提供一种成像剂，所述成像剂包含式I的18F标记化合物：
其中：
X1独立为Br、Cl、19F或18F，
其条件为至少一个X1为18F；
M为Al3+、Ga3+、In3+、Sc3+、Y3+、Ho3+、Er3+、Tm3+、Yb3+或Lu3+；
Z1为具有3个胺给体的给体组和一个或两个D1基团的螯合剂，其中所有3个胺给体和D1的给体原子结合到M，其中Z1具有至少一个Y基团，也具有与其共价缀合的Q基团；
Y独立为-(A1)x-Y1或-(A1)x-Y1-Q；
各D1独立为式-(A2)p-D的基团，其中D为选自-CO2H、-OH、-SH、-PO3H2或C2-8含氮杂芳基的金属配位配位基团；
各A1独立为-CH2-或-O-，各A2独立为A1基团或-C6H4-，其条件为Y和D1均不包含任何-O-O-键；
Y1为-NHRa、-NH(CH2)2NHRa、-NH(CH2)3NHRa、-(C=O)NHRa、-NH(C=O)Ra、-NH(C=NH)NHRa、-ORa、Y2基团或Y3基团；
Y2为：
Y3为Arg、Lys、Asn、Gln、Ser、Thr或Tyr；
其中Ra独立为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
并且其中各R1独立为C1-4烷基、C2-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
并且R2独立为H、C1-4烷基或Si(C1-4烷基)3；
j为0或1；
k为(2-j)；
各p独立为1、2或3；
x为数值1至6的整数；
Q为-L-[BTM]；
L为式-(A)m-的合成连接基，其中各个A独立为-CR2-、-CR=CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-CR=N-O-、-NR(C=O)NR-、-NR(C=S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8亚环杂烷基、C4-8亚环烷基、-Ar-、-NR-Ar-、-O-Ar-、-Ar-(CO)-、氨基酸、糖或单分散聚乙二醇(PEG)结构单元，
其中各个R独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
m为数值1至20的整数；
各个Ar独立为C5-12亚芳基或C3-12亚杂芳基；
BTM为生物靶向部分。
第一方面的式I的成像剂包括三价金属离子(M)的金属络合物，即，其中金属处于M(III)氧化态(M3+)。术语“金属络合物”是指金属的配位络合物。适合的这些金属络合物包含螯合剂Z1。因此，式I的金属络合物包含共价结合到M的以下给体原子：
(i)具有螯合剂Z1的3个胺给体和2个D1基团(j=1)和1个卤素(X1)基团的五齿螯合剂；
(ii)具有螯合剂Z1的3个胺给体和1个D1基团(j=0)和两个卤素(X1)基团的四齿螯合剂。
本发明的适合金属(M)包括铝、镓、铟、钪、钇、钬、铒、铽、镱或镥。
术语“成像剂”是指适用于给哺乳动物体成像的化合物。优选哺乳动物为体内完整的哺乳动物体，更优选为人受试者。设计这些成像剂以具有对要成像的哺乳动物受试者最小的药理影响。可优选将成像剂以最低侵入方式给予哺乳动物体，即，在专业医学技能下进行时对哺乳动物受试者没有实质健康风险。这种最低侵入给药优选静脉注入所述受试者的外周血管，而不需要局部或全身麻醉。
本文所用术语“体内成像”是指非侵入性产生所有或部分哺乳动物受试者内部面貌的图像的那些技术。本发明的优选成像技术为正电子层析术(PET)。
术语“C2-8含氮杂芳基”是指含至少一个氮(N)杂原子的2至8个碳原子杂环芳基环。适合的这些环包括咪唑(例如，2-咪唑或4-咪唑)、苯并咪唑或三唑。优选的这些环结合至少两个杂原子。优选所有杂原子为N杂原子，使得更优选的这些环包含至少2个N杂原子，而没有其它杂原子。
词语“包含”在整个本申请中具有其常规意义，并且意味着所述剂或组合物必须具有所列的基本成分或组分，但也可另外存在其它成分或组分。词语“包含”包括优选的子集“基本由…组成”，这意味组合物具有所列的组分，而没有其它成分或组分存在。
术语“生物靶向部分”(BTM)是指给予后在哺乳动物体的体内特定部位选择性吸收或定位的化合物。这些部位可例如牵涉具体病症或指示器官或代谢过程如何起作用。
在式I中，Y、D1和/或Q基团缀合到螯合剂(Z1)的骨架或Z1的N给体原子。在Y为-(A1)x-Y1-Q时，意味BTM和Y1基团作为Z1上相同取代基的部分连接。
优选的实施方案
D1基团优选作为N-取代基位于Z1的胺给体原子上。D1优选为阴离子金属给体。D1优选为-(CH2)p-1-C6H4-OH、-(CH2)p-1-C6H4-SH、-(CH2)pCO2H或-(CH2)pPO3H2，更优选-(CH2)pCO2H，最优选-(CH2)CO2H。
在Y为Y3基团时，Q优选位于Y，即y为0，且Y优选为-(A1)x-Y1-Q。特别方便在BTM为肽时，Y1为Y3基团，以便Y1和BTM二者可潜在形成相同肽中缀合到螯合剂Z1的部分。
在Y为Y1或Y2基团时，Q优选位于螯合剂主链，或者作为Z1的胺给体原子的N-取代基。
在式I中，Y1优选为式-(C=O)NHRa或-NH(C=O)Ra的酰胺，或式Y2a的Y2吡咯基：
优选Y2a吡咯基具有各R1=C1-4烷基，更优选甲基或二甲基-乙基。
BTM可为合成或天然来源，但优选合成。术语“合成”具有其常规意义，即人造，与从天然源分离相反，例如来自哺乳动物体。此类化合物的优点是可完全控制其生产和杂质分布。因此，天然来源的单克隆抗体及其片段在本文所用术语“合成”的范围外。BTM的分子量优选最高30,000道尔顿。更优选分子量在200至20,000道尔顿的范围内，最优选300至18,000道尔顿，400至16,000道尔顿尤其优选。当BTM为非肽类时，BTM的分子量优选为最高3,000道尔顿，更优选200至2,500道尔顿，最优选300至2,000道尔顿，400至1,500道尔顿尤其优选。
生物靶向部分优选包括：3至100聚体肽、肽类似物、拟肽或肽模拟物，这些可以为线形或环状肽或其组合；单氨基酸；酶底物、酶拮抗剂酶激动剂(包括部分激动剂)或酶抑制剂；受体结合化合物(包括受体底物、拮抗剂、激动剂或底物)；寡核苷酸或寡DNA或寡RNA片段。酶和/或受体优选对哺乳动物受试者为内源性。
术语“肽”是指包含由肽键(即，使一个氨基酸的胺连接到另一个氨基酸的羧基的酰胺键)连接的两个或更多个如下限定的氨基酸的化合物。术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物活性，但不再是肽化学性质，即它们不再包含任何肽键(即氨基酸之间的酰胺键)的生物活性化合物。在本文中，术语肽模拟物以较宽意义使用，包括不再为完全肽性质的分子，如假肽、半肽和拟肽。术语“肽类似物”是指包含一个或多个下述氨基酸类似物的肽。也参阅SynthesisofPeptidesandPeptidomimetics(肽和肽模拟物的合成)，M.Goodman等，Houben-WeylE22c，Thieme。
术语“氨基酸”是指L-或D-氨基酸、氨基酸类似物(例如，萘基丙氨酸)或氨基酸模拟物，这些氨基酸可天然存在或为纯合成源，并且可为光学纯(即，单一对映异构体并因此为手性)或对映异构体的混合物。在本文中使用氨基酸的传统3字母缩写或单字母缩写。优选本发明的氨基酸为光学纯。术语“氨基酸模拟物”是指天然产生氨基酸的合成类似物，所述氨基酸为电子等排体，即已设计成模拟天然化合物的立体和电子结构。此类电子等排体为本领域的技术人员所熟悉，包括但不限于酯肽、逆-倒位肽(retro-inversopeptide)、硫代酰胺、环烷烃或1,5-二取代的四唑[见M.Goodman,Biopolymers,24,137,(1985)]。已知放射性标记的氨基酸可用于体内成像剂，例如酪氨酸、组氨酸或脯氨酸。
在BTM为酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂、酶抑制剂或受体-结合化合物时，优选为非肽，更优选是合成的。术语“非肽”是指不含任何肽键(即，两个氨基酸残基之间的酰胺键)的化合物。适合的酶底物、拮抗剂、激动剂或抑制剂包括葡萄糖和葡萄糖类似物、脂肪酸或弹性蛋白酶、血管紧张素II或金属蛋白酶抑制剂。酶底物、拮抗剂、激动剂或抑制剂的酶优选对哺乳动物受试者为内源性。适合的合成受体结合化合物包括雌二醇、雌激素、孕激素(progestin)、黄体酮(progesterone)和其它类固醇激素；多巴胺D-1或D-2受体的配体，或多巴胺转运体，如莨菪烷；和5-羟色胺受体的配体。受体结合化合物的受体优选对哺乳动物受试者为内源性。
BTM最优选为3-100聚体肽或肽类似物。在BTM为肽时，优选为4-30聚体肽，最优选5至28聚体肽。
在BTM为酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂或酶抑制剂时，优选本发明的这些生物靶向分子是合成的药类小分子，即药物分子。优选的多巴胺转运体配体如莨菪烷、脂肪酸、多巴胺D-2受体配体、苯甲酰胺、苯丙胺、苄基胍、碘西尼、苯并呋喃(IBF)或马尿酸。莨菪烷剂由Morgan和Nowotnik[DrugNewsPerspect.,12(3),137-145(1999)]描述。
在BTM为肽时，优选此类肽包括：
-生长抑素、奥曲肽和类似物，
-结合到ST受体的肽，其中ST指由大肠杆菌(E.coli)和其它微生物产生的热稳定毒素；
-铃蟾肽；
-血管活性肠肽；
-神经降压素；
-层粘连蛋白片段；
-用于靶向白细胞部位的N-甲酰基趋化肽；
-血小板因子4(PF4)及其片段；
-含RGD(Arg-Gly-Asp)的肽，可例如靶向血管生成[R.Pasqualini等,NatBiotechnol.1997Jun;15(6):542-6];[E.Ruoslahti,KidneyInt.1997May;51(5):1413-7]；
-α2-抗溶纤酶、纤连蛋白或β-酪蛋白、纤维蛋白原或血小板反应蛋白的肽片段。α2-抗纤溶酶、纤连蛋白、β-酪蛋白、纤维蛋白原和血小板反应蛋白的氨基酸序列可发现于以下参考文献：α2-抗纤溶酶前体[M.Tone等,J.Biochem,102,1033,(1987)]；β-酪蛋白[L.Hansson等,Gene,139,193,(1994)]；纤连蛋白[A.Gutman等,FEBSLett.,207,145,(1996)]；血小板反应蛋白-1前体[V.Dixit等,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,83,5449,(1986)]；R.F.Doolittle,Ann.Rev.Biochem.,53,195,(1984)；
-作为血管紧张素的底物或抑制剂的肽，例如血管紧张素II或血管紧张素I。
优选的BTM肽为RGD肽。更优选的此类RGD肽包括片段：
在BTM为肽时，最优选的此类RGD肽为式(A)的肽：
其中X1为-NH2或
其中a为1至10的整数。
在式A中，a优选为1。
在BTM为肽时，肽的一个或两个末端(优选两个末端)已缀合到代谢抑制基(MIG)。具有以此方式保护的两个肽末端对体内成像应用重要，因为否则预料会快速代谢，并具有随之对BTM肽的选择性结合亲和性损失。术语“代谢抑制基”(MIG)是指抑制或阻止BTM肽在氨基末端或羧基末端的酶(尤其是肽酶，如羧肽酶)代谢的生物相容基团。此类基团对体内应用特别重要，并且为本领域的技术人员所熟悉，对于肽胺端适合选自：
N-酰化基团-NH(C=O)RG，其中酰基-(C=O)RG具有选自C1-6烷基、C3-10芳基的RG，或者包括聚乙二醇(PEG)结构单元。以下关于连接基(L1)描述适合的PEG基团。优选这些PEG基团为式Bio1或Bio2(以下)的生物改性剂。优选的此类氨基末端MIG基团为乙酰基、苄基氧基羰基或三氟乙酰基，最优选乙酰基。
用于肽羧基末端的适合代谢抑制基包括：甲酰胺、叔丁酯、苄酯、环己酯、氨基醇或聚乙二醇(PEG)结构单元。用于BTM肽的羧基末端氨基酸残基的适合MIG基团是在氨基酸残基的末端胺用C1-4烷基(优选甲基)N-烷基化的位置。优选的此类MIG基团为甲酰胺或PEG，最优选的此类基团为甲酰胺。
当连接基(L)包括1至10个氨基酸残基的肽链时，氨基酸残基优选选自甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或丝氨酸。当L包括PEG部分时，优选包括衍生自式Bio1或Bio2的单分散类PEG结构低聚反应的单元：
式Bio1的17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3,9,12,15-四氧杂十七烷酸
其中p为1至10的整数。或者，可使用基于式Bio2的丙酸衍生物的类PEG结构：
其中p如关于式Bio1所限定，q为3至15的整数。
在式Bio2中，p优选为1或2，并且q优选为5至12。
当连接基不包括PEG或肽链时，优选的L基团具有组成2至10个原子的-(A)m-部分的连接原子的骨架链，最优选2至5个原子，2或3个原子尤其优选。
不能购得的BTM肽可通过固相肽合成法合成，如P.Lloyd-Williams,F.Albericio和E.Girald;ChemicalApproachestotheSynthesisofPeptidesandProteins(肽和蛋白质的化学合成法),CRCPress,1997中所述。
在一个优选的实施方案中，第一方面的螯合剂Z1为式Za、Zb或Zc的螯合剂：
其中各R3独立为H、C1-4烷基、C2-4烷氧基烷基、C1-4羟烷基、D1基团、Y基团或Q基团；
各个f独立为1或2。
在式Za中，优选各个f=1。
式(Za)的更优选的螯合剂为式Zaa或Zab的螯合剂：
其中D1、Q、Y、A1、Y1和x如关于式I所限定。
在式Za、Zb、Zc、Zaa和Zab中，x、D1、Y和Q及其优选的方面如关于式I所限定。具体地讲，D1优选为Y2a基团，其中Y2a如上限定。
在式I中，各X1基团优选独立为Cl、19F或18F。
在式I中，M优选为Al3+、Ga3+、In3+、Sc3+或Y3+，更优选为Ga3+、In3+、Sc3+或Y3+，最优选为Ga3+或In3+，Ga3+是理想的。
优选成像剂以无菌形式提供，即，以适用于哺乳动物给药的形式提供，如第五方面(以下)中所述。
第一方面的成像剂可如第二方面(以下)中所述得到。
在第二个方面，本发明提供制备第一方面的成像剂的方法，所述方法包括任选在[19F]氟化物存在下在适合的溶剂中使前体与[18F]氟化物源或[18F]NaF反应，
其中所述前体包括式II的螯合剂的金属络合物：
其中Z1、D1、Y、Q、j和p如第一方面中所限定；
并且其中所述金属选自：Al3+、Ga3+、In3+、Sc3+、Y3+、Ho3+、Er3+、Tm3+、Yb3+或Lu3+。
金属络合物前体的金属可以为放射性或非放射性。在金属为放射性时，适合的放射性金属同位素包括67Ga、68Ga和111In。优选前体的金属络合物的金属为非放射性。因此，在第二方面中使用的前体优选为非放射性。
[18F]氟化物可：
(i)直接从回旋加速器得到，并用离子交换柱体和适合的洗脱剂配制；或者
(ii)以GMP[18F]NaF形式产生于在GMP设备中的自动平台上。
适用于放射性药物应用的[18F]氟化物的制备在本领域熟知，并已由Hjelstuen等[Eur.J.Pharm.Biopharm.,78(3),307-313(2011)]和Jacobson等[Curr.Top.Med.Chem.,10(11),1048-1059(2010)]回顾。[18F]NaF可用“自动合成器”制备，如第六方面(以下)中所述。
“适合的溶剂”包括：乙腈、C1-4烷基醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜或其任何含水混合物或水。可使用pH4-8的含水缓冲剂，更优选5-7。优选的溶剂为水性，更优选为生物相容载体溶剂，如第四方面(以下)中所限定。
19F载体(在使用时)可以为以下形式：
(a)碱金属盐(例如，NaF、KF、CsF等)；或
(b)在“非金属反离子”存在下，(例如，[R4N]F，其中R=烷基)、[Ar4P]F、[Ar3S]F；
(c)金属穴状配体反离子，例如[K(kryptofix2.2.2)]F、[Na(kryptofix2.2.2)]F、[N(18-冠-6)]F等。
优选第二方面的金属络合物前体为式III的前体：
其中X1a独立为Br或Cl，j和k如关于式(I)所限定。
式III中M、Z1、Y、Q和p的优选实施方案如第一方面(以上)中所限定。对于式III的前体，优选X1a=Cl。优选前体以无菌形式提供，以帮助以药物组合物形式制备成像剂，如第五方面(以下)中所述。
可如第四方面(以下)中所述得到第二方面中所用的前体。
在第三个方面，本发明提供式II的螯合剂：
其中Z1、D1、Y、Q、j和p如第一方面中所限定。
第三方面中Z1、D1、Y、Q、j和p的优选实施方案如第一方面中所限定。具体地讲，螯合剂优选为式Za、Zb或Zc、Zaa及其上述优选实施方案的螯合剂。式II的螯合剂具有与其缀合的单Q基团。
第三方面的螯合剂可如第四方面(以下)中所述得到。
在第四个方面，本发明提供第三方面的式II的螯合剂的金属络合物，其中所述金属为Al3+、Ga3+、In3+、Sc3+、Y3+、Ho3+、Er3+、Tm3+、Yb3+或Lu3+。
第四方面中螯合剂的优选方面如第一和第三方面(以上)中所述。
第四方面的金属络合物的金属可以为放射性或非放射性。在金属为放射性时，适合的放射性金属同位素包括67Ga、68Ga和111In。优选第四方面的金属络合物的金属为非放射性。更优选金属络合物为如第二方面(以上)中限定的式III的前体。式III前体的Q基团优选包括选自3-100聚体肽、酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂、酶抑制剂或受体结合化合物的BTM。
式III前体的优选方面如本发明第二方面(以上)中所述。第四方面中Q基团和BTM的优选方面如本发明的第一方面(以上)中所述。前体优选以下面限定的“适用于哺乳动物给药的形式”，最优选冻干形式。
制备前体的优选方法是经由用第二方面中所述的式II的螯合剂生成金属络合物。螯合剂可通过文献方法及其改进方法制备。可通过双官能螯合物方法得到前体。术语“双官能螯合物”具有其常规意义，是指具有共价连接到它的侧官能基的螯合剂。官能基用作反应活性部位使螯合剂连接到BTM。双官能螯合物方法和相关合成已由Bartholoma等[Chem.Rev.,110(5),2903-2920(2010)]、Chakraborty等[Curr.Top.Med.Chem.,10(11),1113-1134(2010)]和Brechbiel等[Quart.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,52(2),166-173(2008)]描述。本发明的官能基优选为胺、羧酸或活性酯，更优选为伯胺或活化酯。具有侧胺官能基的双官能螯合剂可缀合到BTM的羧基。具有羧基或活化酯官能基的双官能螯合剂可缀合到BTM的胺基。
在制备Ga(III)络合物时，由于该化合物对水解的高敏感性，使称出和操纵对于标记工作必需的很少量变得困难，在标记工作中用无水GaCl3作为Ga(III)源具有挑战性。优选的Ga(III)源为Ga(NO3)3.nH2O(购自Sigma-Aldrich)。盐的组成已确定为九水合物。Ga(NO3)3.nH2O在含水介质(pH~3)中可溶并且稳定。这有能够在含水或缓冲溶液中提供少量盐随后在其中稀释到所需浓度而没有分解风险的优点。另一个优点是硝酸根离子可容易在放射性标记条件下交换氟化物。最后，在稀HNO3中的Ga(NO3)3形成六水物类[Ga(H2O)6]3+，这是71GaNMR谱(δ=0)中使用的参比标准。这具有允许用71GaNMR跟踪反应过程的另外的优点。
术语“活化酯”或“活性酯”是指被设计成为较佳离去基团，并因此允许与亲核体(如胺)更容易反应的相关羧酸的酯衍生物。适合活性酯的实例为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、磺基琥珀酰亚氨基酯、五氟苯酚、五氟苯硫酚、对硝基苯酚、羟基苯并三唑和PyBOP(即，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)。优选的活性酯为N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚酯，尤其N-羟基琥珀酰亚胺酯。
在具有羧基官能基的双官能螯合剂缀合到BTM的胺基时，使用活化剂。术语“活化剂”是指用于促进胺和羧酸之间偶联以产生酰胺的剂。适合的此类活化剂在本领域已知，包括碳二亚胺，例如EDC[N-(3-二甲基氨基丙基)-N＇-乙基碳二亚胺和N,N＇-二烷基碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺；和三唑，例如HBTU[六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N＇,N＇-四甲基脲]、HATU[六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N＇,N＇-四甲基脲]和PyBOP[六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷]。此类活化剂可以购得。更多细节提供于March’sAdvancedOrganicChemistry(马奇高等有机化学),第5版,508-510页,WileyInterscience(2001)。优选的此类活化剂为EDC。
Za类型的螯合剂-BTM缀合物可用类似于McBride等[Bioconj.Chem.,21(7),1331-1340(2010);Bioconj.Chem.,22,1793-1803(2011)和Appl.Rad.Isot.,70,200-204(2012)]的化学反应制备，例如：
原料1,4-二甲基-tacn可通过Wieghardt等[Inorg.Synth.,32,75-81(1998);Z.Anorg.Allg.Chem.,608,60-68(1992)]的方法得到。Tacn和Me3-tacn可以购得。Me3-tacn也可通过Wieghardt等[InorgChem.,21,3086(1982)]的方法得到。N-官能化tacn螯合剂可通过Martin等[J.Org.Chem.,47,412(1982)]或Mahapatra等[J.Am.Chem.Soc.,118,11555(1996)]的方法得到。主链官能化tacn螯合剂由Kuppers等[Inorg.Chem.,25,2400(1986)]描述。
McBride等[Bioconj.Chem.,21(7),1331-1340(2010)]包括合成肽-缀合螯合剂IMP461：
肽=-D-Ala-D-Lys(HSG)-D-Tyr-D-Lys(HSG)-NH2,
HSG=组胺-琥珀酰-甘氨酸
术语“保护基”是指抑制或阻止不合乎需要的化学反应，但被设计成为足够反应性以便能够在不改变分子其余部分的足够温和条件下从所关注的官能基断裂的基团。在去保护后，得到所需产物。胺保护基为本领域的技术人员所熟悉，并且适合选自Boc(其中Boc为叔丁基氧基羰基)、Fmoc(其中Fmoc为芴基甲氧基羰基)、三氟乙酰基、烯丙基氧基羰基、Dde[即，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)乙基]或Npys(即，3-硝基-2-吡啶次磺酰基)。适合的硫醇保护基为Trt(三苯甲基)、Acm(乙酰氨基甲基)、t-Bu(叔丁基)、叔丁基硫基、甲氧基苄基、甲基苄基或Npys(即，3-硝基-2-吡啶次磺酰基)。其它保护基的使用描述于“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”(有机合成中的保护基),第4版,TheorodoraW.Greene和PeterG.M.Wuts,[WileyBlackwell,(2006)]。优选的吡咯保护基为Boc和Fmoc，最优选Boc。
酰胺官能化螯合剂描述于表1和支持实施例。可如方案1所述制备吡咯官能化螯合剂：
方案1
其中R1独立为C1-4烷基、C2-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
PGp为保护基。
烷基化吡咯醛3,5-二甲基-4-乙基-吡咯-2-甲醛可以购得(Sigma-Aldrich)。3,4,5-三甲基吡咯-2-甲醛、3,5-二甲基-4-乙基-吡咯-2-甲醛和4,5-二甲基-3-乙基-吡咯-2-甲醛可如Clezy等[Aust.J.Chem.,42,775-786(1989)]所述制备。首先通过Davies等关于1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-甲醛所述的方法[J.Org.Chem.,61,2305-2313(1996)]保护吡咯，随后还原性胺化[March’sAdvancedOrganicChemistry(马奇高等有机化学),第5版,1187-1189页,WileyInterscience(2001)]，可进行吡咯醛与tacn的缩合。去保护基通过Greene和Wuts所述的标准方法(以上)来进行。方案1的合成可容易适应其中使用替代N-官能化tacn原料以连接一个或两个吡咯取代基的系统。
在第五个方面，本发明提供一种放射性药物组合物，所述放射性药物组合物包含第一方面的成像剂连同生物相容载体，采用适用于哺乳动物给药的形式。
第五方面中成像剂的优选方面如本发明的第一方面(以上)中所述。
短语“采用适用于哺乳动物给药的形式”是指无菌、无热原、没有产生毒性或不利作用的化合物并且在生物相容pH(约pH4.0至10.5)配制的组合物。此类组合物没有可能导致体内栓塞风险的颗粒，并经配制，以便在与生物流体(例如，血液)接触时不出现沉淀。此类组合物也只包含生物相容辅料，并且优选是等渗的。
“生物相容载体”为其中成像剂可悬浮或优选溶解，使得组合物在生理学上可耐受(即，可给予哺乳动物体而没有毒性或过度不适)的流体，尤其是液体。生物相容载体适合为可注射载体液体，如用于注射的无菌无热原水；水溶液，如盐水(可有利地平衡，以便用于注射的最终产品为等渗性)；包含生物相容缓冲剂的缓冲水溶液(例如，磷酸盐缓冲剂)；一种或多种渗涨度调节物质(例如，血浆阳离子与生物相容反离子的盐)、糖(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)、二醇(例如甘油)或其它非离子多元醇物质(例如，聚乙二醇、丙二醇等)的水溶液。优选生物相容载体为注射用的无热原水、等渗盐水或磷酸盐缓冲剂。
成像剂和生物相容载体分别在包括密封容器的适合管瓶或器皿中提供，密封容器允许保持无菌完整性和/或放射安全性与任选的惰性顶部空间气体(例如，氮或氩)，同时允许由注射器或插管加入和抽取溶液。优选的此容器为隔膜密封管瓶，其中气密盖用顶封(一般为铝)卷边。盖适合用皮下注射针头单次或多次穿刺(例如，被卷上的隔片密封盖)，同时保持无菌完整性。此类容器的另外优点是，如果需要，盖能够经受真空(例如，为了改变顶部空间气体或使溶液脱气)，并且经受压力变化，如减压，而不允许外部大气气体进入，如氧或水蒸气。
优选的多剂量容器包括单一大管瓶，这种瓶包含多患者剂量，从而为了适合临床情况，在制剂的实际使用期限期间以不同时间间隔将单患者剂量抽入临床级注射器。预填充注射器设计成含有单人剂量或“单位剂量”，因此优选为适合临床使用的一次性或其它注射器。本发明的药物组合物优选具有适合单个患者的剂量，并且在上述适合注射器或容器中提供。
药物组合物可包含任选的另外的辅料，如抗菌性防腐剂、pH调节剂、填料、辐射防护剂、增溶剂或渗透压调节剂。术语“辐射防护剂”是指通过捕获高反应性自由基(例如从水辐解产生的含氧自由基)抑制降解反应(例如氧化还原过程)的化合物。本发明的辐射防护剂适合选自：抗坏血酸、对氨基苯甲酸(即，4-氨基苯甲酸)、龙胆酸(即，2,5-二羟基苯甲酸)及其与生物相容阳离子的盐。术语“生物相容阳离子”(Bc)是指与离子化带负电荷的基团形成盐的带正电荷的反离子，其中所述带正电荷的反离子也为非毒性，因此适合给予哺乳动物体，尤其是人体。适合的生物相容阳离子的实例包括：碱金属钠或钾；碱土金属钙和镁；和铵离子。优选的生物相容阳离子为钠和钾，最优选钠。
术语“增溶剂”是指在组合物中存在的增加溶剂中成像剂的溶解度的添加剂。优选的此类溶剂为含水介质，因此，增溶剂优选提高在水中的溶解度。适合的此类增溶剂包括：C1-4醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯、聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(PluronicsTM)、环糊精(例如，α、β或γ环糊精、羟丙基-β-环糊精或羟丙基-γ-环糊精)和卵磷脂。
术语“抗菌性防腐剂”是指抑制潜在有害微生物(如细菌、酵母或霉菌)生长的药剂。根据所用剂量，抗菌性防腐剂也可显示一些杀菌性质。本发明的抗菌性防腐剂的主要作用是抑制药物组合物中任何此类微生物的生长。然而，抗菌性防腐剂也可任选用于抑制在给药前制备所述组合物所用试剂盒的一种或多种组分中潜在有害微生物的生长。适合的抗菌性防腐剂包括对羟基苯甲酸酯，即对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯或其混合物；苄醇；苯酚；甲酚；溴化十六烷基三甲铵和硫柳汞。优选的抗菌性防腐剂包括对羟基苯甲酸酯。
术语“pH调节剂”是指可用于保证组合物的pH在用于人或哺乳动物给药的可接受限度(约pH4.0至10.5)内的化合物或化合物的混合物。适合的此类pH调节剂包括药学上可接受的缓冲剂，如曲辛、磷酸盐或TRIS[即，三(羟基甲基)氨基甲烷]；和药学上可接受的碱，如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。
术语“填料”是指可帮助在制备和冻干期间物质处理的药学上可接受的填充剂。适合的填料包括无机盐(如氯化钠)和水溶性糖或糖醇(如蔗糖、麦芽糖、甘露糖醇或海藻糖)。
第五方面的放射性药物组合物可在无菌生产(即洁净室)条件下制备，以得到所需的无菌无热原产品。优选关键组分无菌，尤其是相关试剂和装置与接触成像剂的那些部分(例如管瓶)。组分和试剂可通过在本领域已知的方法灭菌，包括无菌过滤、用例如γ照射终端灭菌、压热处理、干热或化学处理(例如，利用环氧乙烷)。优选预先将一些组分灭菌，以便需要进行最少操作数。然而，作为预防措施，优选在制备药物组合物中包括至少一个无菌过滤步骤作为最后步骤。
本发明的放射性药物组合物可通过多种方法制备：
(i)其中18F-放射性标记步骤在洁净室环境进行的无菌生产技术；
(ii)终端灭菌，其中18F-放射性标记不用无菌生产进行，然后在最后步骤灭菌[例如，通过γ照射、压热处理、干热或化学处理(例如，利用环氧乙烷)]；
(iii)其中18F-放射性标记步骤用自动合成器装置进行的无菌生产技术。
方法(iii)是优选的，并且更完全地描述于第六方面(以下)。
在第六个方面，本发明提供一种制备第五方面的放射性药物组合物的方法，所述方法包括用自动合成器装置进行第二方面的制备方法。
第六方面中成像剂、前体和组合物的优选方面分别如本发明的第一、第二和第四方面及第五方面中所述。
术语“自动合成器”指基于Satyamurthy等人[Clin.Positr.Imag.，2(5)，233-253(1999)]描述的单元操作原理的自动模块。术语‘单元操作’指复杂的过程简化为一系列简单的可适用于多种材料的操作或反应。对于本发明的方法，优选这样的自动合成器，尤其是当期望放射性药物组合物时。它们市售可得自多个供应商[Satyamurthy等人，以上]，包括：GEHealthcare；CTIInc；IonBeamApplicationsS.A。(CheminduCyclotron3，B-1348Louvain-La-Neuve，比利时)；Raytest(德国)和Bioscan(美国)。
商业自动合成器还对作为放射性药物制备的结果产生的液体放射性废弃物提供合适的容器。自动合成器通常不提供有辐射屏蔽，因为它们设计用于适宜地设置的放射性工作间。放射性工作间提供合适的辐射屏蔽，以保护操作者免受潜在的辐射剂量，以及提供通风，以除去化学和/或放射性蒸气。
自动合成器优选包括暗盒。术语“暗盒”是指设计为可移除和可交换地装配到自动合成器装置(如上限定)上的装置部件，采用使得合成器的活动部分的机械移动从暗盒外侧(即，外部)控制暗盒操作的方式。适合的暗盒包括阀的线性阵列，阀分别连接到孔口，在此可通过针刺倒置的隔膜密封瓶或通过气密配合接头来连接试剂或瓶。各阀具有与自动合成器的相应活动臂界面连接的凸-凹接头。因此，在暗盒连接到自动合成器时，臂的外部旋转控制阀的打开或关闭。自动合成器的另外的活动部分设计成夹在注射器柱塞端上，并因此提起或压下注射器筒。
暗盒是通用的，一般具有可连接试剂的数个位置，并且有数个位置适用于连接试剂的注射瓶或层析管(例如，固相萃取或SPE)。暗盒始终包括反应容器。这样的反应容器优选为1至10cm3，最优选2至5cm3体积，并且经构造，使得暗盒的3或更多个孔口与其连接，以允许从暗盒上的不同孔口转移试剂或溶剂。优选暗盒在线性阵列中具有15至40个阀，最优选20至30个，25个尤其优选。优选暗盒的阀分别是相同的，最优选为三通阀。暗盒设计成适合放射性制药制造，因此，由药物级并且理想地为抗辐解的材料制造。
本发明的优选自动合成器包括一次性或单次使用的暗盒，暗盒包括进行放射氟化放射性药物的指定批料制备所必需的所有试剂、反应容器和装置。暗盒意味着自动合成器具有能够通过简单地调换暗盒以最小交叉污染风险制备多种不同放射性药物的灵活性。暗盒方法也具有以下优点：简化装配，因此减小操作者失误的风险；提高GMP(良好作业规范)顺应性；多示踪剂能力；在生产过程之间快速改变；暗盒和试剂的预试自动诊断检查；化学试剂相对于要进行的合成的自动条形码交叉检查；试剂可追溯性；单次使用，因此没有交叉污染风险、防篡改和滥用。
在本发明的这一方面包括用自动合成器装置制备第二方面的放射性药物组合物。
在本发明的这一方面包括用适用的暗盒结合自动合成器装置制备第二方面的放射性药物组合物。
在第六个方面，前体优选以无菌、冻干形式提供。该冻干前体优选在药物级容器(优选隔膜密封的管瓶)中作为非放射性试剂盒提供，如第五方面(以上)中所述。
第六方面中成像剂或组合物的优选方面分别如本发明的第一和第五方面(以上)中所述。
在第七个方面，本发明提供一种给人或动物身体成像的方法，所述方法包括用PET产生已对其分布第一方面的成像剂或第五方面的组合物的所述身体至少一部分的图像，其中所述成像剂或组合物已预先给予所述身体。
第七方面中成像剂或组合物的优选方面分别如本发明的第一和第五方面(以上)中所述。
在本发明中也包括诊断人或动物身体的方法，所述方法包括第六方面的成像方法。

Claims (20)

1.一种成像剂，所述成像剂包含式I的18F标记化合物：
其中：
X1独立为Br、Cl、19F或18F，
其条件为至少一个X1为18F；
M为Al3+、Ga3+、In3+、Sc3+、Y3+、Ho3+、Er3+、Tm3+、Yb3+或Lu3+；
Z1为具有3个胺给体的给体组和一个或两个D1基团的螯合剂，其中所有3个胺给体和D1的给体原子结合到M，
其中Z1具有至少一个Y基团，也具有与其共价缀合的Q基团；
Y独立为-(A1)x-Y1或-(A1)x-Y1-Q；
各D1独立为式-(A2)p-D的基团，其中D为选自-CO2H、-OH、-SH、-PO3H2或C2-8含氮杂芳基的金属配位配位基团；
各A1独立为-CH2-或-O-，各A2独立为A1基团或-C6H4-，其条件为Y和D1均不包含任何-O-O-键；
Y1为-NHRa、-NH(CH2)2NHRa、-NH(CH2)3NHRa、-(C=O)NHRa、-NH(C=O)Ra、-NH(C=NH)NHRa、-ORa、Y2基团或Y3基团；
Y2为：
Y3为Arg、Lys、Asn、Gln、Ser、Thr或Tyr；
其中Ra独立为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
并且其中各R1独立为C1-4烷基、C2-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
并且R2独立为H、C1-4烷基或Si(C1-4烷基)3；
j为0或1；
k为(2-j)；
各p独立为1、2或3；
x为数值1至6的整数；
Q为-L-[BTM]；
L为式-(A)m-的合成连接基，其中各个A独立为-CR2-、-CR=CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-CR=N-O-、-NR(C=O)NR-、-NR(C=S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8亚环杂烷基、C4-8亚环烷基、-Ar-、-NR-Ar-、-O-Ar-、-Ar-(CO)-、氨基酸、糖或单分散聚乙二醇(PEG)结构单元，
其中各个R独立选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
m为数值1至20的整数；
各个Ar独立为C5-12亚芳基或C3-12亚杂芳基；
BTM为生物靶向部分。
2.权利要求1的成像剂，其中各Y基团共价缀合到Z1的不同胺给体原子。
3.权利要求1或2的成像剂，其中Z1为式Za、Zb或Zc：
其中各R3独立为H、C1-4烷基、C2-4烷氧基烷基、C1-4羟烷基、D1基团、Y基团或Q基团；
各个f独立为1或2。
4.权利要求3的成像剂，其中Za为式Zaa或Zab：
其中D1、Q、Y、A1、Y1和x如关于式I所限定。
5.权利要求1至4中任一项的成像剂，其中M为Ga3+或In3+。
6.权利要求1至5中任一项的成像剂，其中各X1独立为Cl、19F或18F。
7.权利要求1至6中任一项的成像剂，其中BTM选自：单氨基酸、3-100聚体肽、酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂、酶抑制剂或受体结合化合物。
8.一种制备权利要求1至7中任一项的成像剂的方法，所述方法包括任选在[19F]氟化物存在下在适合的溶剂中使前体与[18F]氟化物源或[18F]NaF反应，
其中所述前体包括式II的螯合剂的金属络合物：
其中Z1、D1、Y、Q、j和p如权利要求1至5中任一项所限定；
并且其中所述金属选自Al3+、Ga3+、In3+、Sc3+、Y3+、Ho3+、Er3+、Tm3+、Yb3+或Lu3+。
9.权利要求8的方法，其中所述前体为式III的前体：
其中X1a独立为Br或Cl。
10.权利要求8或9的方法，其中Z1为权利要求3限定的式Za、Zb或Zc，或者为权利要求4限定的式Zaa或Zab。
11.权利要求9或10的方法，其中X1a=Cl。
12.一种式II的螯合剂：
其中Z1、D1、Y、Q、j和p如权利要求1至4中任一项所限定。
13.权利要求12的式II的螯合剂的金属络合物，其中所述金属为Al3+、Ga3+、In3+、Sc3+、Y3+、Ho3+、Er3+、Tm3+、Yb3+或Lu3+。
14.权利要求13的金属络合物，所述金属络合物为如权利要求9至11中任一项所限定的式III的前体。
15.权利要求14的金属络合物，其中所述式III前体中的Q包括选自3-100聚体肽、酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂、酶抑制剂或受体结合化合物的BTM。
16.一种放射性药物组合物，所述放射性药物组合物包含权利要求1至7中任一项的成像剂连同生物相容载体，采用适用于哺乳动物给药的形式。
17.一种制备权利要求16的放射性药物组合物的方法，所述方法包括用自动合成器装置进行权利要求8至11中任一项的方法。
18.权利要求17的方法，其中所述自动合成器装置包括暗盒，所述暗盒包含进行权利要求8至11中任一项的方法所必需的非放射性试剂。
19.权利要求17或18的方法，其中所述前体以无菌冻干形式提供。
20.一种给人或动物身体成像的方法，所述方法包括用PET产生已对其分布权利要求1至7中任一项的成像剂或权利要求16的组合物的所述身体至少一部分的图像，其中所述剂或组合物已预先给予所述身体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012082618A2 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved f-18 labeling of proteins, peptides and other molecules

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012082618A2 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved f-18 labeling of proteins, peptides and other molecules

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