JP2016520577A - 金属錯体とそのフッ素化 - Google Patents

Abstract

本発明は、フッ素を金属錯体に結合させることによって生体分子を18Ｆで標識する方法であって、金属錯体は生体分子に連結されている方法に関する。本発明は、金属錯体骨格への水素結合（Ｈ結合）の導入、並びにフッ化物の導入速度の向上のためのその利用方法に焦点を当てている。また、医薬組成物、キット及びインビボイメージング法も提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、フッ素を金属錯体に結合させることによって生体分子を¹⁸Ｆで標識する方法であって、金属錯体は生体分子に連結されている方法に関する。本発明は、金属錯体骨格への水素結合（Ｈ結合）の導入、並びにフッ化物の導入速度の向上のためのその利用方法に焦点を当てている。また、医薬組成物、キット及びインビボイメージング法も提供する。

インビボイメージングに好適な放射性トレーサを得ることを目的とした生体分子の¹⁸Ｆ放射性標識は、以前から関心の高い分野である［Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒら。Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４（４），３１７〜３２９（２００７）］。小さな分子を¹⁸Ｆで標識する直接的な（単工程の）方法は多く存在するが、そうした方法をペプチド類（及びそれより大きい巨大分子）に適用することは一般に適当ではない。リジンやアルギニン等のアミノ酸が存在することで、求核置換を介したフッ化物の導入という標準的なやり方が困難になる。これは以下の要因による：
（ｉ）フッ化物と上記アミノ酸の官能基とが水素結合反応を起こすことによってフッ化物イオンの求核性が低下する；及び／又は、
（ｉｉ）より高温の使用が必要であるため、ペプチド乃至タンパク質の構造が劣化もしくは崩壊しうる。

より優れた放射性フッ素化の方法に向けた無機化学のアプローチがＳｍｉｔｈら［Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．，４０，６１９６〜６２０５（２０１１）］によって改めて検討されている。

国際公開第２００９／０７９０２４号パンフレット（ＭｃＢｒｉｄｅら）には、
ａ）¹⁸Ｆを金属と反応させて¹⁸Ｆ金属錯体を形成する工程と、
ｂ）その¹⁸Ｆ金属錯体を分子に付加し、被験体に投与される¹⁸Ｆ標識分子を１種類以上形成する工程と、
を含む、分子を¹⁸Ｆで標識する「無機化学的」方法が開示されている。

国際公開第２００９／０７９０２４号パンフレットには、金属錯体に好適な金属がアルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウム及びタリウムから選択されることが教示されている。

国際公開第２００９／０７９０２４号パンフレットの実施例３には、キレート−ペプチドコンジュゲートＩＭＰ２７２の様々な金属錯体に対する¹⁸Ｆ標識が提示されている：
ＤＯＴＡ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ₂
ＩＭＰ２７２
式中、
ＤＯＴＡ＝１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン四酢酸、
ＨＳＧ＝ヒスタミン−スクシニル−グリシル基、
である。

報告された¹⁸Ｆ放射性標識の結果は次の通りであった：インジウム（２４％）、ガリウム（３６％）、ジルコニウム（１５％）、ルテチウム（３７％）及びイットリウム（２％）。

国際公開第２０１１／０６８９６５号パンフレットには、分子を¹⁸Ｆ又は¹⁹Ｆで標識する方法が開示されている。この方法は、¹⁸Ｆもしくは¹⁹Ｆと第ＩＩＩＡ族金属との錯体をキレート基に付加する工程を含み、キレート基が分子に連結されるか又はキレート基が後に分子に付加される。また、国際公開第２０１１／０６８９６５号パンフレットには、Ｆ結合には第ＩＩＩＡ族の金属（アルミニウム、ガリウム、インジウム及びタリウム）が好適であるが、アルミニウムが好ましいと記載されている。

ＭｃＢｒｉｄｅらはその後、Ｇａ、Ｉｎ、Ｚｒ、Ｌｕ及びＹがＩＭＰ２７２ペプチドにもアルミニウム錯体にも結合しないこと及びこれら代替金属（Ｇａ、Ｉｎ、Ｚｒ、Ｌｕ及びＹ）の金属錯体が水中で不安定であることを報告した［Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，５０（６），９９１〜９９８（２００９），９９４ページ］。

最近の文献は最善の金属としてアルミニウムに注目するとともに、使用するアルミニウムキレート剤の最適化に焦点を当てている。これは、アルミニウム−フッ化物間の結合が最強の金属−フッ化物結合の１つであること及びＡｌＦ_n錯体が生体内で安定的なことによる［ＭｃＢｒｉｄｅら，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２１（７），１３３１〜１３４０（２０１０）；Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２２，１７９３〜１８０３（２０１１）；及びＡｐｐｌ．Ｒａｄ．Ｉｓｏｔ．，７０，２００〜２０４（２０１２）］。好ましいキレート剤はＮＯＤＡ系統をベースとし、生体分子への連結にはＮＯＤＡ−ＭＰＡＥＭが用いられる。

しかしながら、国際公開第２００９／０７９０２４号パンフレット、国際公開第２０１１／０６８９６５号パンフレット、並びに関連文献の従来方法にはいくつか欠点がある。
（ａ）Ａｌ−¹⁸Ｆ結合の形成におけるキネティクスは¹⁸Ｆ放射性標識に対してより高い温度を必要とするが、多くの生体分子は高温に弱い。
（ｂ）上記の金属錯体を¹⁸Ｆで放射性標識するためのｐＨ範囲（ｐＨ３．８〜４．２）が比較的狭い。これはアルミニウムの加水分解を避ける必要性による。酸に弱い不安定性や凝集のリスクにより、すべての生体分子がこの条件に適合するわけではない。

このように、ある範囲の生体分子を緩やかな（温度やｐＨ等の）条件下で効率的に放射性フッ素化できる、代替的な¹⁸Ｆ放射性標識の方法が依然として求められている。かかる方法は水性条件に好適であるのが理想である。なぜなら¹⁸Ｆは一般に水溶液の形で入手可能であり、かつ生体分子によっては有機溶剤を許容しないものがあるためである。水性条件もしくは水性が卓越する条件において標識が可能ならば、［¹⁸Ｆ］フッ化物の乾燥工程が不要になる。この工程は、「求核置換」を伴う従来の¹⁸Ｆ化学過程において通常、必要とされるものである。これには、処理工程の削減によって¹⁸Ｆによる放射性フッ素化の化学過程をさらに簡素化しうるメリットがある。処理工程の削減、そして特に放射合成時間の短縮は、放射性崩壊による収量低下を最小限に抑えるメリットがある。

国際公開第２０１２／０８２６１８号パンフレット

本発明は、生体分子、特にペプチド類を、
（ｉ）より低温（好ましくは室温）で、
（ｉｉ）水性（もしくは水性が卓越する）条件中で、
（ｉｉｉ）生体分子／ペプチドの属性に合うように調整もしくは適応可能なｐＨ範囲で、
放射性標識し、かつ
（ｉｖ）¹⁸Ｆで標識した薬剤が高い生体内安定性を示す、
汎用的方法を提供する。

高親和性のフッ化物結合剤の設計において金属イオンの選択とキレート骨格の両方が重要であることを本願発明者らは見出した。本発明の金属イオンと金属錯体には下記に示すいくつかの利点がある。
（ａ）金属イオンは水中及び媒体のｐＨにおいてフッ化物に対する高い親和性を示す。
（ｂ）金属中心は好ましい配位数と限られた酸化還元能力を有し、それによってスペシエーション及び化学過程が簡素化される。
（ｃ）フッ化物イオンに置き換わるリガンドの置換のキネティクスは、可能な時間内（¹⁸Ｆの半減期に基づく）にフッ化物を取り込むのに十分に速い（かつ十分に完全である）が、生じる金属フッ化物結合が十分に強いため、金属に結合したフッ化物は精製乃至生体内において容易に失われない。
（ｄ）¹⁸Ｆ標識のための前駆体は、容易に合成及び精製可能な単一かつ定義が明確な化学種である。

本発明の金属錯体が上述の特性を有することは、関心のある金属錯体が生体ターゲティング部分に連結でき、かつ必要に応じて¹⁸Ｆによる放射性フッ素化工程の前に精製できることを意味する。これは上述の理由により、従来技術のアプローチに比べて有利である。

式（ＩＩ）の非放射性前駆体金属錯体におけるＹ¹ペンダント基は、フッ化物に対する親和性が、対応する非官能性の（すなわちＹ¹ペンダント基を持たない）前駆体金属錯体よりも高いと本願発明者らは考えているが、これについては理論に拘束されないことを望む。官能基Ｙ¹は、フッ化物イオンの金属への接近を促進することが期待される水素結合供与基を含有するため、［¹⁸Ｆ］フッ化物の取り込み速度が向上し、¹⁸Ｆの導入過程が最終的に速くなる。これは生体分子の¹⁸Ｆ放射性標識の効率を向上させることになる。

第１の態様において、本発明は、次の式Ｉの¹⁸Ｆ標識化合物を含むイメージング剤を提供する。

式中、
Ｘ¹は、Ｘ¹の少なくとも１つが¹⁸Ｆであることを条件として、独立にＢｒ、Ｃｌ、¹⁹Ｆ又は¹⁸Ｆであり、
ＭはＡｌ³⁺、Ｇａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺、Ｙ³⁺、Ｈｏ³⁺、Ｅｒ³⁺、Ｔｍ³⁺、Ｙｂ³⁺又はＬｕ³⁺であり、
Ｚ¹は３つのアミン供与体と１又は２つのＤ¹基との供与体群を有するキレート剤であり、３つのアミン供与体とＤ¹の供与体原子がすべてＭと結合し、Ｚ¹は１以上のＹ基と、任意にはそれと共有結合するＱ基を有しており、
Ｙは独立に−（Ａ¹）_x−Ｙ¹又は−（Ａ¹）_x−Ｙ¹−Ｑであり、
Ｄ¹は各々独立に式−（Ａ²）_p−Ｄの基であって、Ｄは−ＣＯ₂Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＰＯ₃Ｈ₂又はＣ_2-8含窒素ヘテロアリール基から選択される金属配位の配位基であり、
Ｙ及びＤ¹のいずれも−Ｏ−Ｏ−結合を含まないことを条件として、Ａ¹は各々独立に−ＣＨ₂−又は−Ｏ−であり、Ａ²は各々独立にＡ¹基又は−Ｃ₆Ｈ₄−であり、
Ｙ¹は−ＮＨＲ^a、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨＲ^a、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＲ^a、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^a、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^a、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＲ^a、−ＯＲ^a、Ｙ²基又はＹ³基であり、
Ｙ²は以下のいずれかであり、

Ｙ³はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ又はＴｙｒであり、
Ｒ^aは独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_2-4アルコキシアルキル基又はＣ_1-4ヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ¹は各々独立にＣ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルコキシアルキル基又はＣ_1-4ヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ²は独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル基又はＳｉ（Ｃ_1-4アルキル）₃であり、
ｊは０又は１であり、
ｋは（２−ｊ）であり、
ｐは各々独立に１、２又は３であり、
ｘは１〜６の整数であり、
Ｑは−Ｌ−［ＢＴＭ］であり、
Ｌは式−（Ａ）_m−の合成リンカー基であり、Ａは各々独立に−ＣＲ₂−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ₂ＣＯ₂−、−ＣＯ₂ＣＲ₂−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ₂ＮＲ−、−ＮＲＳＯ₂−、−ＣＲ₂ＯＣＲ₂−、−ＣＲ₂ＳＣＲ₂−、−ＣＲ₂ＮＲＣＲ₂−、Ｃ_4-8ヘテロアルキレン基、Ｃ_4-8シクロアルキレン基、−Ａｒ−、−ＮＲ−Ａｒ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ａｒ−（ＣＯ）−、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックであり、
ＲはＨ、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_2-4アルコキシアルキル基又はＣ_1-4ヒドロキシアルキル基から各々独立に選択され、
ｍは１〜２０の整数であり、
Ａｒは各々独立にＣ_5-12アリーレン基又はＣ_3-12ヘテロアリーレン基であり、
ＢＴＭは生体ターゲティング部分である。

第１の態様の式Ｉのイメージング剤は、三価の金属イオン（Ｍ）の金属錯体を含む。すなわち、金属はＭ（ＩＩＩ）の酸化状態（Ｍ³⁺）にある。なお、「金属錯体」の語は金属の配位錯体を意味する。好適なかかる金属錯体はキレート剤Ｚ¹を含む。したがって式Ｉの金属錯体は、Ｍと共有結合する以下のいずれかの供与体原子を含む：
（ｉ）キレート剤Ｚ¹の３つのアミン供与体と２つのＤ¹基（ｊ＝１）を有する五座配位型キレート剤及び１つのハロゲン（Ｘ¹）基、
又は、
（ｉｉ）キレート剤Ｚ¹の３つのアミン供与体と１つのＤ¹基（ｊ＝０）を有する四座配位型キレート剤及び２つのハロゲン（Ｘ¹）基。

本発明の好適な金属（Ｍ）は、アルミニウム、ガリウム、インジウム、スカンジウム、イットリウム、ホルミウム、エルビウム、テルビウム、イッテルビウム又はルテチウムを含む。

「イメージング剤」という用語は、哺乳類の身体のイメージングに適した化合物を意味する。好ましくは、哺乳類はインタクトな哺乳類の生体であり、さらに好ましくはヒト被験体である。イメージング剤は、典型的には、非薬理学的量（つまり哺乳類被験体での生物学的作用が最小限となるように設計された用量）で投与される。好ましくは、イメージング剤は最小限の侵襲的方法で（つまり、医療専門技術の下で実施したときに哺乳類被験体に対して実質的な健康リスクを伴わずに）哺乳類の身体に投与される。かかる最小限の侵襲的投与は、好ましくは被験体の末梢静脈への静脈内投与であり、局所又は全身麻酔を必要としない。

本明細書で用いる「インビボイメージング」という用語は、哺乳類被験体の体内の様相の全体又は一部の画像を非侵襲的に生成する技術をいう。本発明の好ましいイメージング技術はＰＥＴ（陽電子放射断層イメージング）である。

「Ｃ_2-8含窒素ヘテロアリール」の語は、１以上の窒素（Ｎ）ヘテロ原子を含有する、炭素原子数が２個から８個のヘテロアリール環を意味する。好適なかかる環として、イミダゾール（例えば、２−イミダゾール又は４−イミダゾール）、ベンゾイミダゾール又はトリアゾール等が挙げられる。好ましいかかる環は２以上のヘテロ原子を内包する。好ましくは、すべてのヘテロ原子はＮヘテロ原子であり、したがってより好ましいかかる環は２以上のＮヘテロ原子を含み、かつそれ以外のヘテロ原子を含まない。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ，ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」の語は本願を通して従来の意味を有し、当該薬剤もしくは組成物が記載の本質的特徴乃至成分を有する必要があること、しかしそれ以外のものがさらに存在してもよいことを暗黙的に示す。また「含む」の語は、「実質的に〜から成る」の語義を好ましい部分集合として含む。これは当該組成物が記載の成分を有し、かつ他の特徴乃至成分が存在しないことを意味する。

「生体ターゲティング部分」（ＢＴＭ）という用語は、投与後に、インビボで哺乳類の身体の特定の部位に選択的に取り込まれるか或いは局在化する化合物を意味する。かかる部位は、例えば、特定の病態に関係していることもあるし、臓器又は代謝過程がいかに機能しているかの指標となることもある。

式Ｉにおいて、Ｙ基、Ｄ¹基及び／又はＱ基はキレート剤（Ｚ¹）の主鎖又はＺ¹のＮ供与体原子のいずれかに連結する。Ｙが−（Ａ¹）_x−Ｙ¹−Ｑの場合、ＢＴＭとＹ¹基とがＺ¹上の同じ置換基の一部として付加されることを意味する。

好ましい実施形態
Ｄ¹基は、好ましくはＺ¹のアミン供与体原子におけるＮ置換基として位置づけられる。Ｄ¹は好ましくはアニオン性金属供与体である。Ｄ¹は好ましくは−（ＣＨ₂）_p-1−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_p-1−Ｃ₆Ｈ₄−ＳＨ、−（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｈ又は−（ＣＨ₂）_pＰＯ₃Ｈ₂、より好ましくは−（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｈ、そしてさらに好ましくは−（ＣＨ₂）ＣＯ₂Ｈである。

ＹがＹ³基の場合、Ｑは好ましくはＹに位置する、すなわちｙは０であり、Ｙは好ましくは−（Ａ¹）_x−Ｙ¹−Ｑである。ＢＴＭがペプチドの場合にＹ¹がＹ³基であって、Ｙ¹とＢＴＭの両方がキレート剤Ｚ¹に連結された同じペプチドの一部を潜在的に形成しえれば特に都合がよい。

ＹがＹ¹又はＹ²基の場合、Ｑは好ましくはキレート剤の骨格に位置するか又はＺ¹のアミン供与体原子のＮ置換基として位置する。

式Ｉにおいて、Ｙ¹は好ましくは式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^a又は−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^aのアミド又は次の式Ｙ^2aのＹ²ピロール基である。

好ましいＹ^2aピロール基のそれぞれは、Ｒ¹＝Ｃ_1-4アルキル基、より好ましくはメチル基又はジメチル−エチル基を有する。

ＢＴＭは、合成したものでも、天然のものでもよいが、好ましくは合成品である。「合成品」という用語とは、その通常の意味を有しており、天然の起源（例えば哺乳類の身体）から単離したものとは対照的に、人工のものを意味する。かかる化合物は、その製造及び不純物プロファイルを十分に制御できるという利点を有する。したがって、天然起源のモノクローナル抗体及びそのフラグメントは、本明細書で用いる「合成品」には属さない。ＢＴＭは、好ましくは非タンパク質性もの、つまりタンパク質を含まないものである。ＢＴＭの分子量は、好ましくは３００００ダルトン以下である。さらに好ましくは、分子量は２００〜２００００ダルトン、最も好ましくは３００〜１８０００ダルトンであり、４００〜１６０００ダルトンが特に好ましい。ＢＴＭが非ペプチドである場合、ＢＴＭの分子量は好ましくは３０００ダルトン以下であり、さらに好ましくは２００〜２５００ダルトン、最も好ましくは３００〜２０００ダルトンであり、４００〜１５００ダルトンが特に好ましい。

生体ターゲティング部分には、好ましくは、線状又は環状ペプチド又はその組合せのいずれでもよい３〜１００残基ペプチド、ペプチド類似体、ペプトイド又はペプチド模倣体、１個のアミノ酸、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト（部分アゴニストを含む）又は酵素阻害剤、受容体結合化合物（受容体基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は基質を含む）、オリゴヌクレオチド又はオリゴＤＮＡ若しくはオリゴＲＮＡフラグメントがある。酵素及び／又は受容体は好ましくは哺乳類被験体に内在する。

「ペプチド」という用語は、ペプチド結合（つまり、あるアミノ酸のアミンと別のアミノ酸のカルボキシルとを連結するアミド結合）で連結した２以上のアミノ酸（以下で定義）を含む化合物を意味する。「ペプチド模倣体」又は「模倣体」という用語は、ペプチド又はタンパク質の生物活性を模倣するが、化学的性状がペプチドでない（つまり、ペプチド結合（アミノ酸間のアミド結合）を含まない）生物活性化合物をいう。ここでは、ペプチド模倣体という用語は広義に用いられ、性状が完全にはペプチドでない分子（例えば、プソイドペプチド、セミペプチド及びペプトイド）を包含する。「ペプチド類似体」という用語は、以下に記載する１種以上のアミノ酸類似体を含むペプチドをいう。“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ”， Ｍ． Ｇｏｏｄｍａｎ ｅｔ ａｌ， Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｅ２２ｃ， Ｔｈｉｅｍｅ参照。

「アミノ酸」という用語は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸、アミノ酸類似体（例えば、ナフチルアラニン）又はアミノ酸模倣体を意味し、天然のものでも純粋な合成品であってもよく、光学的に純粋つまり単一の鏡像異性体（したがってキラルなもの）であってもよいし、鏡像異性体の混合物であってもよい。本明細書では、アミノ酸の慣用三文字略語又は一文字略語を用いる。好ましくは、本発明のアミノ酸は光学的に純粋なものである。「アミノ酸模倣体」という用語は、アイソスター（つまり、天然化合物の立体構造及び電子構造を模倣するように設計されたもの）である天然アミノ酸の合成類似体を意味する。かかるアイソスターは当業者に周知であり、特に限定されないが、デプシペプチド、レトロ−インベルソペプチド、チオアミド、シクロアルカン又は１，５−二置換テトラゾールが挙げられる［Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２４，１３７，（１９８５）参照］。放射性標識チロシン、ヒスチジン又はプロリン等のアミノ酸は有用なインビボイメージング剤であることが知られている。

ＢＴＭが、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物である場合、ＢＴＭは好ましくは非ペプチド、さらに好ましくは合成品である。「非ペプチド」という用語は、ペプチド結合（２つのアミノ酸残基間のアミド結合）を全く含まない化合物を意味する。好適な酵素基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は阻害剤には、グルコース及びグルコース類似体、脂肪酸又はエラスターゼ、アンジオテンシンＩＩ又はメタロプロテイナーゼ阻害剤がある。酵素基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は阻害剤の酵素は好ましくは哺乳類被験体に内在する。好適な合成受容体結合化合物には、エストラジオール、エストロゲン、プロゲスチン、プロゲステロンその他のステロイドホルモン、ドーパミンＤ−１又はＤ−２受容体リガンド、及びトロパンのようなドーパミン輸送体用リガンド、並びにセロトニン受容体用リガンドがある。受容体結合化合物の受容体は好ましくは哺乳類被験体に内在する。

ＢＴＭは、最も好ましくは３〜１００残基ペプチド又はペプチド類似体である。ＢＴＭがペプチドである場合、好ましくは４〜３０残基ペプチド、最も好ましくは５〜２８残基ペプチドである。

ＢＴＭが酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト又は酵素阻害剤の場合、本発明の好ましいかかる生体ターゲティング分子は合成の薬物様低分子、すなわち医薬分子である。好ましいのは、トロパン等のドーパミン輸送体リガンド；脂肪酸；ドーパミンＤ−２受容体リガンド；ベンズアミド類；アンフェタミン類；ベンジルグアニジン類、イオマゼニル、ベンゾフラン（ＩＢＦ）又は馬尿酸である。トロパン薬剤についてはＭｏｒｇａｎとＮｏｗｏｔｎｉｋによる説明がある［Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１２（３），１３７〜１４５（１９９９）］。

ＢＴＭがペプチドである場合、好ましいペプチドには以下のものがある。
・ソマトスタチン、オクトレオチド及び類似体。
・ＳＴ受容体に結合するペプチド（ここで、ＳＴとは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）その他の微生物によって産生される耐熱性毒素をいう。）。
・ボンベシン。
・血管作用性小腸ペプチド。
・ニューロテンシン。
・ラミニンフラグメント。
・白血球集積部位をターゲティングするためのＮ−ホルミル走化性ペプチド。
・血小板第４因子（ＰＦ４）及びそのフラグメント。
・例えば、血管形成をターゲティングし得るＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）含有ペプチド［Ｒ．Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ他，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９７ Ｊｕｎ；１５（６）：５４２−６］、［Ｅ．Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．１９９７ Ｍａｙ；５１（５）：１４１３−７］。
・α₂−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのペプチドフラグメント。α₂−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのアミノ酸配列は、以下の参考文献に見出すことができる。α₂−抗プラスミン前駆体［Ｍ．Ｔｏｎｅ他，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１０２，１０３３（１９８７）］、β−カゼイン［Ｌ．Ｈａｎｓｓｏｎ他，Ｇｅｎｅ，１３９，１９３（１９９４）］、フィブロネクチン［Ａ．Ｇｕｔｍａｎ他，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２０７，１４５（１９９６）］、トロンボスポンジン１前駆体［Ｖ．Ｄｉｘｉｔ他，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８３，５４４９（１９８６）］、Ｒ．Ｆ．Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５３，１９５（１９８４）。
・アンジオテンシンＩ及びアンジオテンシンＩＩのようなアンジオテンシンの基質又は阻害剤であるペプチド。

好ましいＢＴＭペプチド類はＲＧＤペプチド類である。より好ましいかかるＲＧＤペプチドは次に示すフラグメントを含む。

さらに好ましいかかるＲＧＤペプチドは、ＢＴＭが次の式（Ａ）のペプチドであるものである。

式中、Ｘ¹は−ＮＨ₂又は以下の基のいずれかであり、ａは１〜１０の整数である。

式Ａにおいてａは好ましくは１である。

ＢＴＭがペプチドである場合、ペプチドの一端又は両端（好ましくは両端）に代謝阻害基（Ｍ^IG）が結合している。このように両方のペプチド末端を保護することは、インビボイメージング用途で重要である。さもないと、急速な代謝が起こって、ＢＴＭペプチドに対する選択的結合親和性が失われてしまうと予想されるからである。「代謝阻害基（Ｍ^IG）」という用語は、アミノ末端又はカルボキシ末端でのＢＴＭペプチドの酵素（特にカルボキシペプチダーゼのようなペプチダーゼ）代謝を阻害又は抑制する生体適合性基を意味する。かかる基はインビボ適用に特に重要であり、当業者に周知であり、好適には、ペプチドアミン末端に関してはＮ−アシル化基−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^G（式中、アシル基−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^GはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10アリール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックから選択されるＲ^Gを有する。）から選択される。好適なＰＥＧ基については、リンカー基（Ｌ¹）に関して後述する。好ましいＰＥＧ基は、式Ｂｉｏ１又はＢｉｏ２（後記）のバイオモディファイアーである。好ましいアミノ末端Ｍ^IG基はアセチル、ベンジルオキシカルボニル又はトリフルオロアセチルであり、最も好ましくはアセチルである。

ペプチドカルボキシル末端に適した代謝阻害基には、カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、アミノアルコール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックがある。ＢＴＭペプチドのカルボキシ末端アミノ酸残基に適したＭ^IG基は、アミノ酸残基の末端アミンをＣ_1-4アルキル基（好ましくはメチル基）でＮ−アルキル化したものである。好ましいＭ^IG基はカルボキサミド又はＰＥＧであり、最も好ましい基はカルボキサミドである。

リンカー基（Ｌ）が１〜１０アミノ酸残基のペプチド鎖を含む場合、アミノ酸残基は好ましくはグリシン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸又はセリンから選択される。ＬがＰＥＧ部分を含む場合、好ましくは式Ｂｉｏ１又はＢｉｏ２の単分散ＰＥＧ様構造のオリゴマー化で得られる単位を含む。

式Ｂｉｏ１の１７−アミノ−５−オキソ−６−アザ−３，９，１２，１５−テトラオキサヘプタデカン酸。式中、ｐは１から１０の整数である。或いは、次の式Ｂｉｏ２のプロピオン酸誘導体をベースとするＰＥＧ状構造体も使用できる。

式中、ｐは式Ｂｉｏ１に対して定義したものと同様であり、ｑは３から１５の整数である。

式Ｂｉｏ２において、ｐは好ましくは１又は２、またｑは好ましくは５から１２である。

リンカー基がＰＥＧ又はペプチド鎖を含まない場合、好ましいＬ基は、原子数が２個から１０個の−（Ａ）_m−部分を構成する連結原子の主鎖を有する。この原子数はさらに好ましくは２個から５個であり、２個又は３個が特に好ましい。

市販されていないＢＴＭペプチド類は、Ｐ．Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｆ．ＡｌｂｅｒｉｃｉｏとＥ．Ｇｉｒａｌｄ『Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ』（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９７）に記載されるペプチド固相合成法によって合成可能である。

好ましい一実施形態では、第１の態様のキレート剤Ｚ¹は次の式Ｚ^a、Ｚ^b又はＺ^cで表される。

式中、Ｒ³は各々独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルコキシアルキル基、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル基、Ｄ¹基、Ｙ基又はＱ基であり、
ｆは各々独立に１又は２である。

式Ｚ^aにおいて、それぞれのｆは好ましくは１である。

式Ｚ^aのより好ましいキレート剤は、式Ｚ^aa又はＺ^abで表されるものである。

式中、Ｄ¹、Ｑ、Ｙ、Ａ¹、Ｙ¹及びｘは、式Ｉに関して記載したものと同様である。

式Ｚ^a、Ｚ^b、Ｚ^c、Ｚ^aa及びＺ^abにおいて、ｘ、Ｄ¹、Ｙ及びＱ、並びにそれらの好ましい態様は、式Ｉに関して記載したものと同様である。特に、Ｄ¹は好ましくはＹ^2a基である（ただし、Ｙ^2aは上で定義したものと同様である）。

式Ｉにおいて、Ｘ¹基はそれぞれ好ましくは独立にＣｌ、¹⁹Ｆ又は¹⁸Ｆである。

式Ｉにおいて、Ｍは好ましくはＡｌ³⁺、Ｇａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺又はＹ³⁺、より好ましくはＧａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺又はＹ³⁺、さらに好ましくはＧａ³⁺又はＩｎ³⁺、なかでも理想的なのはＧａ³⁺である。

イメージング剤は好ましくは滅菌形態、すなわち、第５の態様（下記）に記載する、哺乳類への投与に適した形態で提供される。

第１の態様のイメージング剤は第２の態様（下記）に記載のようにして得ることができる。

第２の態様において、本発明は第１の態様のイメージング剤の調製方法を提供する。この方法は、適当な溶媒中、適宜［¹⁹Ｆ］フッ化物の存在下で、前駆体と［¹⁸Ｆ］フッ化物の供給物又は［¹⁸Ｆ］ＮａＦとの反応を含む。

前駆体は、次の式ＩＩのキレート剤の金属錯体を含む。

式中、Ｚ¹、Ｄ¹、Ｙ、Ｑ、ｊ及びｐは第１の態様において記載したものと同様であり、
金属はＡｌ³⁺、Ｇａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺、Ｙ³⁺、Ｈｏ³⁺、Ｅｒ³⁺、Ｔｍ³⁺、Ｙｂ³⁺又はＬｕ³⁺から選択される。

金属錯体前駆体の金属は放射性でも非放射性でもよい。金属が放射性の場合、好適な放射性金属同位体として⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ及び¹¹¹Ｉｎ等が挙げられる。前駆体の金属錯体の金属は好ましくは非放射性である。したがって、第２の態様に用いられる前駆体は好ましくは非放射性である。

［¹⁸Ｆ］フッ化物は次のうちのいずれかでありうる。
（ｉ）サイクロトロンから直接送達され、かつイオン交換カートリッジ及び適切な溶離剤を用いて処方されたもの、
又は、
（ｉｉ）ＧＭＰ設備の自動化プラットフォーム上で生成されるＧＭＰ［¹⁸Ｆ］ＮａＦの形態のもの。

放射性医薬品用途に好適な［¹⁸Ｆ］フッ化物の製造は当該分野においてよく知られており、Ｈｊｅｌｓｔｕｅｎら［Ｅｕｒ．Ｊ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，７８（３），３０７〜３１３（２０１１）］及びＪａｃｏｂｓｏｎら［Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（１１），１０４８〜１０５９（２０１０）］によって改めて検討されている。［¹⁸Ｆ］ＮａＦは第６の態様（下記）に記載するような「自動合成器」を用いて製造できる。

「好適な溶媒」には次のものが含まれる：アセトニトリル、Ｃ_1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシド、或いはそのいずれかの水性混合物、或いは水。水性緩衝剤は４から８、より好ましくは５から７のｐＨ範囲で使用できる。好ましい溶媒は本質的に水性であり、より好ましくは第４の態様（下記）に記載するような生体適合性の担体溶媒である。

¹⁹Ｆ担体（使用する場合）は次に示す形態でありうる。
（ａ）アルカリ金属塩（例えばＮａＦ、ＫＦ、ＣｓＦ等）、
（ｂ）「非金属の対イオン」（例えば［Ｒ₄Ｎ］Ｆ、ただしＲ＝アルキル基）の存在下では［Ａｒ₄Ｐ］Ｆ；［Ａｒ₃Ｓ］Ｆ
又は、
（ｃ）金属クリプタンドの対イオン。例：［Ｋ（クリプトフィックス２．２．２）］Ｆ、［Ｎａ（クリプトフィックス２．２．２）］Ｆ、［Ｎ（１８−クラウン−６）］Ｆ、等。

第２の態様の金属錯体前駆体は、好ましくは次の式ＩＩＩで表されるものである。

式中、Ｘ^1aは、独立にＢｒ又はＣｌであり、ｊ及びｋは、式Ｉに関して記載したものと同様である。

式ＩＩＩにおけるＭ、Ｚ¹、Ｙ、Ｑ及びｐの好ましい実施形態は第１の態様（上記）において定義したものと同様である。式ＩＩＩの前駆体ではＸ^1a＝Ｃｌであることが好ましい。イメージング剤が第５の態様（下記）に記載するような医薬組成物の形態で調製しやすくなるよう、前駆体は好ましくは滅菌形態で提供される。

第２の態様に使用される前駆体は、第４の態様（下記）に記載のようにして得ることができる。

第３の態様において、本発明は式ＩＩのキレート剤を提供する。

式中、Ｚ¹、Ｄ¹、Ｙ、Ｑ、ｊ及びｐは第１の態様において定義したものと同様である。

第３の態様におけるＺ¹、Ｄ¹、Ｙ、Ｑ、ｊ及びｐの好ましい実施形態は第１の態様において定義したものと同様である。特に、キレート剤は好ましくは式Ｚ^a、Ｚ^b、Ｚ^c又はＺ^aaで表され、その好ましい実施形態は上述した通りである。式ＩＩのキレート剤には単一のＱ基が連結されている。

第３の態様のキレート剤は第４の態様（下記）に記載のようにして得ることができる。

第４の態様において、本発明は第３の態様の式ＩＩで表されるキレート剤の金属錯体を提供する。ただし、金属はＡｌ³⁺、Ｇａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺、Ｙ³⁺、Ｈｏ³⁺、Ｅｒ³⁺、Ｔｍ³⁺、Ｙｂ³⁺又はＬｕ³⁺である。

第４の態様におけるキレート剤の好ましい態様は、第１及び第３の態様（上記）に記載したものと同様である。

第４の態様の金属錯体の金属は放射性でも非放射性でもよい。金属が放射性の場合、好適な放射性金属同位体として⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ及び¹¹¹Ｉｎ等が挙げられる。第４の態様の金属錯体の金属は好ましくは非放射性である。金属錯体は、より好ましくは第２の態様（上記）に記載するような式ＩＩＩの前駆体である。式ＩＩＩの前駆体のＱ基は好ましくは、３〜１００残基ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物から選択されるＢＴＭを含む。

式ＩＩＩの前駆体の好ましい態様は、本発明の第２の態様（上記）において記載したものと同様である。第４の態様におけるＱ基及びＢＴＭの好ましい態様は、本発明の第１の態様（上記）において記載したものと同様である。前駆体は好ましくは以下に定義する「哺乳類への投与に適した形態で」あり、さらに好ましくは凍結乾燥した状態にある。

前駆体の好ましい調製方法は、第２の態様に記載した式ＩＩのキレート剤を用いた金属錯体の形成による。キレート剤は諸文献の方法並びにそれを改変した方法によって調製することができる。前駆体は二官能性キレートの手法によって得ることができる。「二官能性キレート」の語は従来の意味を有し、ペンダント官能基が共有結合しているキレート剤を指す。官能基はキレート剤をＢＴＭに付加する反応部位として用いられる。二官能性キレートの手法及び対応する合成物についてはＢａｒｔｈｏｌｏｍａら［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１１０（５），２９０３〜２９２０（２０１０）］；Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙら［Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０（１１），１１１３〜１１３４（２０１０）］；及びＢｒｅｃｈｂｉｅｌら［Ｑｕａｒｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，５２（２），１６６〜１７３（２００８）］に記載されている。本発明の官能基は好ましくはアミン、カルボン酸又は活性化エステル、より好ましくは一級アミン又は活性化エステルである。ペンダントアミン官能基を有する二官能性キレート剤はＢＴＭのカルボキシル基に連結できる。カルボキシル基又は活性化エステル官能基を有する二官能性キレート剤はＢＴＭのアミン基に連結できる。

ガリウム（ＩＩＩ）錯体の調製に際して、標識作業におけるガリウム（ＩＩＩ）発生源として無水ＧａＣｌ₃を用いることは難度が高い。なぜならこの化合物は加水分解の影響を受けやすいため、標識作業に必要な微少量を量り取り、かつ操作することが困難だからである。好ましいガリウム（ＩＩＩ）発生源はＧａ（ＮＯ₃）₃・ｎＨ₂Ｏである（シグマ−アルドリッチから販売されている）。この塩の組成は九水和物であることが判明している。Ｇａ（ＮＯ₃）₃・ｎＨ₂Ｏは水性媒体（ｐＨが約３）に可溶かつそのような媒体中で安定である。このことは、少量の塩を供給し、その後、それを水性溶液もしくは緩衝溶液中に希釈して劣化のリスクなく所望濃度にできるという利点を有する。さらなる利点は、硝酸アニオンが放射性標識条件下で容易にフッ化物に交換できることである。最後に、希ＨＮＯ₃中のＧａ（ＮＯ₃）₃はヘキサアクア型の化学種［Ｇａ（Ｈ₂Ｏ）₆］³⁺を形成する。これは⁷¹Ｇａ ＮＭＲスペクトロスコピー（δ＝０）に用いられる参照基準である。これは反応の進行を⁷¹Ｇａ ＮＭＲを用いて追跡できるというさらなる利点を有している。

「活性化エステル」又は「活性エステル」の語は、脱離基として向上するように（言い換えると、アミン等の求核種とより容易に反応できるように）設計されている、対応するカルボン酸のエステル誘導体を意味する。好適な活性エステルの例として次のものが挙げられる：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；スルホスクシンイミジルエステル；ペンタフルオロフェノール；ペンタフルオロチオフェノール；ｐａｒａ−ニトロフェノール；ヒドロキシベンゾトリアゾール；及びＰｙＢＯＰ（すなわち、ヘキサフルオロりん酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム）。好ましい活性エステルはＮ−ヒドロキシスクシンイミドもしくはペンタフルオロフェノールエステル類、特にＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル類である。

カルボキシル官能基を有する二官能性キレート剤がＢＴＭのアミン基に連結されている場合は活性化剤が用いられる。「活性化剤」の語は、アミドの生成のためにアミンとカルボン酸の結合を促進するのに用いられる試薬を意味する。好適なかかる活性化剤は当該分野において知られており、ＥＤＣ［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド］等のカルボジイミド類及びジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミド等のＮ，Ｎ′−ジアルキルカルボジイミド類；並びにＨＢＴＵ［ヘキサフルオロりん酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム］、ＨＡＴＵ［ヘキサフルオロりん酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム］及びＰｙＢＯＰ［ヘキサフルオロりん酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ］トリピロリジノホスホニウム］等のトリアゾール類などが挙げられる。かかる活性化剤は市販されている。さらなる詳細は『Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』（第５版）の５０８〜５１０ページ［Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）］に記載されている。好ましいかかる活性化剤はＥＤＣである。

Ｚ^aタイプのキレート剤−ＢＴＭコンジュゲートは、ＭｃＢｒｉｄｅら［Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２１（７），１３３１〜１３４０（２０１０）；Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２２，１７９３〜１８０３（２０１１）；及びＡｐｐｌ．Ｒａｄ．Ｉｓｏｔ．，７０，２００〜２０４（２０１２）］に類似の化学過程を用いて調製できる。以下はその一例である。

出発材料の１，４−ジメチル−ｔａｃｎは、Ｗｉｅｇｈａｒｄｔら［Ｉｎｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，３２，７５−８１（１９９８）；Ｚ．Ａｎｏｒｇ．Ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ．，６０８，６０〜６８（１９９２）］の方法によって得ることができる。ｔａｃｎ及びＭｅ₃−ｔａｃｎは市販されている。Ｍｅ₃−ｔａｃｎはＷｉｅｇｈａｒｄｔら［Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，３０８６（１９８２）］の方法でも得ることができる。Ｎ−官能化ｔａｃｎキレート剤は、Ｍａｒｔｉｎら［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７，４１２（１９８２）］又はＭａｈａｐａｔｒａら［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，１１５５５（１９９６）］の方法によって得ることができる。主鎖を官能化したｔａｃｎキレート剤はＫｕｐｐｅｒｓら［Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５，２４００（１９８６）］に記載されている。

ＭｃＢｒｉｄｅら［Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２１（７），１３３１・１３４０（２０１０）］には、ペプチドが連結した下記のキレート剤ＩＭＰ４６１が記載されている。

「保護基」の語は、望ましくない化学反応を阻害もしくは抑止する一方で、分子の残り部分が変更されない十分に穏やかな条件下で対象の官能基から解離しうる程度に十分な反応性を有するように設計されている基、を意味する。脱保護後に所望生成物が得られる。アミン保護基は当業者によく知られており、以下のものから好適に選択される：Ｂｏｃ基（ここに、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである）、Ｆｍｏｃ基（ここに、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルである）、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカルボニル基、Ｄｄｅ［すなわち、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル］基又はＮｐｙｓ（すなわち、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）基。好適なチオール保護基は、Ｔｒｔ（トリチル）基、Ａｃｍ（アセトアミドメチル）基、ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、メトキシベンジル基、メチルベンジル基、Ｎｐｙｓ（３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）基である。これ以外の保護基の使用については『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』（第４版）Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ［Ｗｉｌｅｙ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ（２００６）］に記載されている。好ましいピロール保護基はＢｏｃとＦｍｏｃ、さらに好ましくはＢｏｃである。

アミド官能化キレート剤は表１及び裏付けとなる実施例に記載している。ピロール官能化キレート剤はスキーム１に記載のようにして調製できる。

〔スキーム１〕

式中、Ｒ¹は独立にＣ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルコキシアルキル基又はＣ_1-4ヒドロキシアルキル基であり、
Ｐ^Gpは保護基である。

アルキル化されたピロールアルデヒドである３，５−ジメチル−４−エチル−ピロール−２−カルボキシアルデヒドは市販されている（シグマ−アルドリッチ）。３，４，５−トリメチルピロール−２−カルボキシアルデヒド、３，５−ジメチル−４−エチル−ピロール−２−カルボキシアルデヒド及び４，５−ジメチル−３−エチル−ピロール−２−カルボキシアルデヒドはＣｌｅｚｙら［Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４２，７７５〜７８６（１９８９）］に記載のようにして調製できる。ピロールアルデヒドとｔａｃｎとの縮合は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−カルボキシアルデヒドに対するＤａｖｉｅｓら［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，２３０５〜２３１３（１９９６）］の方法によって最初にピロールを保護化した後、還元的アミノ化［『Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』（第５版）の１１８７〜１１８９ページ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）］を行うことによって実施できる。脱保護化は、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ（上掲）に記載されるような標準的方法によって実施される。代替的なＮ−官能化ｔａｃｎ出発材料を用いて１又は２つのピロール置換基が付加される系に対して、スキーム１の合成を容易に応用することができる。

第５の態様において、本発明は、生体適合性担体とともに第１の態様のイメージング剤を哺乳類への投与に適した形態で含む放射性医薬組成物を提供する。

第５の態様におけるイメージング剤の好ましい態様は、本発明の第１の態様（上記）において記載したものと同様である。

「哺乳類への投与に適した形態で」という語句は、無菌かつパイロジェンフリーの、毒性もしくは悪影響を生じる化合物を含まず、かつ生体適合性のｐＨ（ほぼｐＨ４．０〜１０．５）にて処方される組成物を意味する。かかる組成物は、生体内に塞栓を生じる恐れのある粒子を含まず、しかも生体液（例えば血液）と接触しても沈降反応が生じないように処方される。かかる組成物はまた、生物学的に適合性のある賦形剤のみを含み、好ましくは等浸透圧である。

「生体適合性担体」は、組成物が生理学的に受容できる（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）ように、すなわち毒性もしくは過度の不快感をもたらすことなく哺乳類の体に投与可能なように、イメージング剤を懸濁又は好ましくは溶解できる流体（特に液体）である。生体適合性担体は、好適には、無菌かつパイロジェンフリーの注射用水等の、注射可能なキャリア液；食塩水（注射用の最終生成物が等張となるように都合よくバランスを調整しうる）等の水溶液；生体適合性の緩衝剤（例えばリン酸塩緩衝液）を含む緩衝水溶液；１種類以上の浸透圧調整物質（例えば、血漿カチオンと生体適合性の対イオンとの塩）、糖類（例えばグルコース又はスクロース）、糖アルコール類（例えばソルビトール又はマンニトール）、グリコール類（例えばグリセリン）又はその他の非イオン性多価アルコール物質（例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール類、等）の水溶液である。生体適合性担体は好ましくはパイロジェンフリーの注射用水、等張食塩水又はリン酸塩緩衝液である。

イメージング剤及び生体適合性担体はそれぞれ、無菌保全性及び／又は放射能安全性の維持、並びに場合によっては不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持、が可能でありながら、シリンジもしくはカニューレによる溶液の添加及び吸引が可能な密封容器を備えた、好適なバイアルもしくはベッセルに入れて供給される。好ましいかかる容器はセプタムシールバイアルであって、気密クロージャをオーバーシール（一般にアルミニウム製）で圧着したものである。このクロージャは、無菌保全性を維持しながら１回もしくは複数回の注射針穿刺を行うのに好適である（例えば、圧着されたセプタムシールクロージャ）。かかる容器は、所望時に（例えば、ヘッドスペースガスの変更又は溶液の脱気のために）クロージャが真空に耐えることができ、かつ酸素や水蒸気などの外部大気ガスが流入できない状態で減圧などの圧力変化に耐えられるという、さらなる利点を有する。

好ましい多回投与容器には、複数患者投与量を含有する単一バルクバイアル等が挙げられる。これにより、製剤の有効寿命中に、単一患者投与量を臨床状況に合わせて様々な時間間隔で臨床グレードのシリンジ内に吸引することができる。プレフィルドシリンジはヒトへの１回の投与量、すなわち「単位投与量」を含有するように設計されており、したがって好ましくは臨床使用に好適な使い捨て又はその他のシリンジである。本発明の医薬組成物は好ましくは単一患者に好適な投与量を有し、上記のような好適なシリンジもしくは容器に入れて提供される。

医薬組成物は次のような任意選択の追加的賦形剤を含有しうる：抗菌性防腐剤、ｐＨ調整剤、充・剤、放射線防護剤、可溶化剤又はオスモル濃度調整剤。「放射線防護剤」の語は、水の放射線分解によって生じる酸素含有フリーラジカル等、反応性の高いフリーラジカルを捕捉することによって酸化還元過程等の劣化反応を阻害する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は次のものから好適に選択される：アスコルビン酸、ｐａｒａ−アミノ安息香酸（すなわち、４−アミノ安息香酸）、ゲンチシン酸（すなわち、２，５−ジヒドロキシ安息香酸）及びそれらと生体適合性カチオンとの塩。「生体適合性カチオン」（Ｂ^c）の語は、イオン化して負電荷を有する基とともに塩を形成する、正電荷の対イオンを意味する。ここで正電荷の対イオンはさらに無毒であり、それゆえ哺乳類の体、特に人体への投与に好適である。好適な生体適合性カチオンの例として、アルカリ金属のナトリウムとカリウム；アルカリ土類金属のカルシウムとマグネシウム；及びアンモニウムイオン等が挙げられる。好ましい生体適合性カチオンはナトリウムとカリウム、さらに好ましくはナトリウムである。

「可溶化剤」の語は、組成物中に存在し、溶媒中のイメージング剤の溶解度を高める添加剤を意味する。好ましいかかる溶媒は水性媒体であり、したがって可溶化剤は好ましくは水溶性を向上させる。好適なかかる可溶化剤は次に示すものを含む：Ｃ_1-4アルコール類；グリセリン；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；プロピレングリコール；モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；ポリソルベート；ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標））；シクロデキストリン類（例えば、α、β、もしくはγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン）；及びレシチン。

「抗菌性防腐剤」の語は、バクテリア、酵母菌又は糸状菌等、潜在的に有害な微生物の成長を阻害する薬剤を意味する。抗菌性防腐剤は使用する投与量によっては何らかの殺菌特性をも示すことがある。本発明の抗菌性防腐剤の主な役割は、医薬組成物中のあらゆるかかる微生物の成長を阻害することである。しかし、上記組成物の調製に用いるキットの１つ以上の成分において潜在的に有害な微生物の成長を投与前に阻害するために抗菌性防腐剤を任意選択で用いてもよい。好適な抗菌性防腐剤の例として次に示すものが挙げられる：パラベン類、すなわちメチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン又はその混合物；ベンジルアルコール；フェノール：クレゾール；セトリミド；及びチオマーサル。好ましい抗菌性防腐剤はパラベン類である。

「ｐＨ調整剤」の語は、ヒトもしくは哺乳類への投与に対して組成物のｐＨを許容限界値の範囲内（ほぼｐＨ４．０〜１０．５）に確実に収めるにあたって有用な化合物もしくは化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤として、トリシン、ホスフェート又はＴＲＩＳ［すなわち、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］等の薬学的に許容される緩衝剤及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はその混合物等の薬学的に許容される塩基、等が挙げられる。

「充・剤」の語は、製剤及び凍結乾燥時のマテリアルハンドリングを容易にしうる、薬学的に許容される増量剤を意味する。好適な充・剤として、塩化ナトリウム等の無機塩、並びにスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロース等の水溶性の糖類もしくは糖アルコール類等が挙げられる。

第５の態様の放射性医薬組成物は、所望の無菌かつ非発熱性の生成物を得るために無菌製造（すなわちクリーンルーム）の条件下で調製されうる。主要成分、特に関連する試薬並びに装置のうちイメージング剤に触れる部分（例えばバイアル）は無菌であることが好ましい。成分及び試薬は当該分野で知られている方法で滅菌することができる。これには次のものが挙げられる：滅菌濾過、並びに例えばガンマ線照射、オートクレーブ滅菌、乾燥加熱又は化学処理（例えば酸化エチレンを使用）を用いた最終滅菌法。いくつかの成分を事前に滅菌し、最小数の操作だけを行えばいいようにすることが好ましい。ただし、安全対策として、医薬組成物の調製における最終工程として少なくとも滅菌濾過工程を含めることが好ましい。

本発明の放射性医薬組成物は、以下に示す様々な方法によって調製しうる。
（ｉ）クリーンルーム環境中で¹⁸Ｆ放射性標識工程を実施する無菌製造法、
（ｉｉ）無菌製造を行わずに¹⁸Ｆ放射性標識を実施した後、最後の工程で滅菌する最終滅菌法［例えば、ガンマ線照射、オートクレーブ乾燥加熱又は化学処理（例えば酸化エチレンを使用）］、
（ｉｉｉ）自動合成装置を用いて¹⁸Ｆ放射性標識工程を実施する無菌製造法。

方法（ｉｉｉ）が好ましい。これについては第６の態様（下記）でより詳しく説明する。

第６の態様において、本発明は第５の態様の放射性医薬組成物の調製方法を提供する。この方法は、第２の態様の調製方法を自動合成装置を用いて実施する工程を含む。

第６の態様におけるイメージング剤、前駆体及び組成物の好ましい態様は、本発明の第１、第２と第４及び第５の態様においてそれぞれ記載したものと同様である。

「自動合成器」の語は、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙら［Ｃｌｉｎ．Ｐｏｓｉｔｒ．Ｉｍａｇ．，２（５），２３３〜２５３（１９９９）］が記載する単位操作の原理に基づいた自動化モジュールを意味する。「単位操作」の語は、複雑な処理が、ある範囲の物質に適用可能な一続きの単純な操作もしくは反応に還元されることを意味する。かかる自動合成器は本発明の方法、特に放射性医薬組成物が望ましい場合において好ましい。かかる自動合成器はいくつかのサプライアから市販されている［Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙら、上掲］。サプライアには次のものが含まれる：ＧＥヘルスケア；ＣＴＩ Ｉｎｃ；イオンビームアプリケーションズＳ．Ａ．（Ｃｈｅｍｉｎ ｄｕ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ ３，Ｂ−１３４８ Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅ，ベルギー）；レイテスト（ドイツ）；及びＢｉｏｓｃａｎ（米国）。

商用の自動合成器は、放射性医薬品の調製に伴って生じる放射性廃液用の好適な容器をも提供する。一般に自動合成器は放射線遮蔽を備えていない。これは、それが好適に構成された放射性作業セル内で利用するように設計されていることによる。放射性作業セルは潜在的な放射線量から作業者を防護する好適な放射線遮蔽を提供するほか、薬品蒸気及び／又は放射性蒸気を排出する換気機能も提供する。自動合成器は好ましくはカセットを備えている。

「カセット」の語は、自動合成装置（上で定義したもの）に脱着可能かつ交換可能な形でフィットし、合成器の可動部の機械的運動がカセットの動作をカセット外部から（すなわち外部的に）制御するように設計された１個の装置を意味する。好適なカセットは直線的に配列された弁を備え、それぞれの弁は、逆さにしたセプタムシールバイアルの針穿刺又は気密な連結ジョイントのいずれかによってポートにリンクする。ポートには試薬又はバイアルが取り付け可能である。それぞれの弁は、自動合成器の対応する可動アームとインタフェースするオス・メス型ジョイントを有する。それにより、カセットを自動合成器に取り付けた場合に、アームの外部回転が弁の開閉を制御する。自動合成器の追加的可動部はシリンジのプランジャの先端にクリップ留めされ、それによってシリンジバレルを引き上げる又は押し下げるように設計されている。

カセットは汎用性を有し、一般には試薬容器を取り付けられるいくつかの位置と、試薬のシリンジバイアル或いはクロマトグラフィー用カートリッジ（例えば固相抽出すなわちＳＰＥ）の取り付けに好適ないくつかの位置を有する。カセットは反応ベッセルを必ず備えている。かかる反応ベッセルは、好ましくは容積が１〜１０ｃｍ³、さらに好ましくは２〜５ｃｍ³であり、またカセットの３つ以上のポートが接続されることによって試薬又は溶媒がカセットの様々なポートから輸送できるように構成される。カセットは好ましくは１５個から４０個の弁、さらに好ましくは２０個から３０個の弁（２５個が特に好ましい）が直線状に配列される。カセットの弁は好ましくはそれそれが同じであり、さらに好ましくは三方弁である。カセットは、放射性医薬品の製造に好適なように設計され、したがって医薬品グレードで、かつ理想的には放射線分解への耐性をも有する原料から製造される。

本発明の好ましい自動合成器は使い捨て、すなわち単回使用のカセットを備え、そのカセットは、所与のバッチの放射性フッ素化型放射性医薬品の調製を行うのに必要な、すべての試薬、反応ベッセル及び装置を備えている。カセットは、カセットをただ交換するだけで、自動合成器が多様な異なる放射性医薬品を最小限の交差感染リスクで作製可能という柔軟性を有することを意味する。カセットの手法はまた次のような利点をも有する。簡単なセットアップ及びそれによる作業者ミスのリスクの低減；ＧＭＰ（医薬品製造品質管理基準：Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）の順守向上；マルチトレーサ機能；生産運転（ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｒｕｎ）間の迅速な交換；カセット及び試薬の運転前自動診断チェック；化学試薬と実施する合成との間の自動バーコードクロスチェック；試薬のトレーサビリティ；単回使用による交差感染リスクの排除、不正改変及び悪用の回避。

本発明のこの態様には、第２の態様の放射性医薬組成物の調製に自動合成装置を使用することが含まれる。

本発明のこの態様には、第２の態様の放射性医薬組成物の調製に、自動合成装置とともに好適なカセットを使用することが含まれる。

第６の態様において、前駆体は好ましくは滅菌凍結乾燥形態で供給される。凍結乾燥された前駆体は、医薬品グレードの容器、好ましくは第５の態様（上記）において記載したものと同様のセプタムシールバイアル、に入れた非放射性キットとして提供されることが好ましい。

第７の態様において、本発明はヒト又は動物の身体のイメージング方法を提供する。この方法は、第１の態様のイメージング剤もしくは第５の態様の組成物が分散した身体の少なくとも一部の画像をＰＥＴを用いて生成する工程を含み、イメージング剤又は組成物が身体に予め投与されている。

第６の態様におけるイメージング剤又は組成物の好ましい態様は本発明の第１及び第５の態様（上記）にそれぞれ記載したものと同様である。

本発明には、第６の態様のイメージング方法を含む、ヒト又は動物の体の診断方法も含まれる。

Claims (20)

1. 次の式Ｉの¹⁸Ｆ標識化合物を含むイメージング剤。
   式中、
   Ｘ¹は、Ｘ¹の少なくとも１つが¹⁸Ｆであることを条件として、独立にＢｒ、Ｃｌ、¹⁹Ｆ又は¹⁸Ｆであり、
   ＭはＡｌ³⁺、Ｇａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺、Ｙ³⁺、Ｈｏ³⁺、Ｅｒ³⁺、Ｔｍ³⁺、Ｙｂ³⁺又はＬｕ³⁺であり、
   Ｚ¹は３つのアミン供与体と１又は２つのＤ¹基との供与体群を有するキレート剤であり、３つのアミン供与体とＤ¹の供与体原子がすべてＭと結合し、Ｚ¹は１以上のＹ基と、任意にはそれと共有結合するＱ基を有しており、
   Ｙは独立に−（Ａ¹）_x−Ｙ¹又は−（Ａ¹）_x−Ｙ¹−Ｑであり、
   Ｄ¹は各々独立に式−（Ａ²）_p−Ｄの基であって、Ｄは−ＣＯ₂Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＰＯ₃Ｈ₂又はＣ_2-8含窒素ヘテロアリール基から選択される金属配位の配位基であり、
   Ｙ及びＤ¹のいずれも−Ｏ−Ｏ−結合を含まないことを条件として、Ａ¹は各々独立に−ＣＨ₂−又は−Ｏ−であり、Ａ²は各々独立にＡ¹基又は−Ｃ₆Ｈ₄−であり、
   Ｙ¹は−ＮＨＲ^a、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＮＨＲ^a、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃ＮＨＲ^a、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^a、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^a、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＲ^a、−ＯＲ^a、Ｙ²基又はＹ³基であり、
   Ｙ²は以下のいずれかであり、
   Ｙ³はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ又はＴｙｒであり、
   Ｒ^aは独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_2-4アルコキシアルキル基又はＣ_1-4ヒドロキシアルキル基であり、
   Ｒ¹は各々独立にＣ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルコキシアルキル基又はＣ_1-4ヒドロキシアルキル基であり、
   Ｒ²は独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル基又はＳｉ（Ｃ_1-4アルキル）₃であり、
   ｊは０又は１であり、
   ｋは（２−ｊ）であり、
   ｐは各々独立に１、２又は３であり、
   ｘは１〜６の整数であり、
   Ｑは−Ｌ−［ＢＴＭ］であり、
   Ｌは式−（Ａ）_m−の合成リンカー基であり、式中、Ａは各々独立に−ＣＲ₂−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ₂ＣＯ₂−、−ＣＯ₂ＣＲ₂−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ₂ＮＲ−、−ＮＲＳＯ₂−、−ＣＲ₂ＯＣＲ₂−、−ＣＲ₂ＳＣＲ₂−、−ＣＲ₂ＮＲＣＲ₂−、Ｃ_4-8シクロヘテロアルキレン基、Ｃ_4-8シクロアルキレン基、−Ａｒ−、−ＮＲ−Ａｒ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ａｒ−（ＣＯ）−、アミノ酸、糖、単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックであり、
   ＲはＨ、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、Ｃ_2-4アルコキシアルキル基又はＣ_1-4ヒドロキシアルキル基から各々独立に選択され、
   ｍは１〜２０の整数であり、
   Ａｒは各々独立にＣ_5-12アリーレン基又はＣ_3-12ヘテロアリーレン基であり、
   ＢＴＭは生体ターゲティング部分である。
2. 各Ｙ基がＺ¹上の異なるアミン供与体原子と共有結合する、請求項１記載のイメージング剤。
3. Ｚ¹が以下の式Ｚ^a、Ｚ^b又はＺ^cのものである、請求項１又は請求項２記載のイメージング剤。
   式中、
   Ｒ³は各々独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_2-4アルコキシアルキル基、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル基、Ｄ¹基、Ｙ基又はＱ基であり、
   ｆは各々独立に１又は２である。
4. Ｚ^aが以下の式Ｚ^aa又はＺ^abである、請求項３記載のイメージング剤。
   式中、Ｄ¹、Ｑ、Ｙ、Ａ¹、Ｙ¹及びｘは式Ｉに対して定義した通りである。
5. ＭがＧａ³⁺又はＩｎ³⁺である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載のイメージング剤。
6. Ｘ¹が各々独立にＣｌ、¹⁹Ｆ又は¹⁸Ｆである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載のイメージング剤。
7. ＢＴＭが単一アミノ酸、３〜１００残基ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物から選択される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載のイメージング剤。
8. 請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載のイメージング剤の調製方法であって、適当な溶媒中、適宜［¹⁹Ｆ］フッ化物の存在下で、前駆体と［¹⁸Ｆ］フッ化物の供給物又は［¹⁸Ｆ］ＮａＦとの反応を含む、前駆体が式ＩＩのキレート剤の金属錯体を含んでいて、金属がＡｌ³⁺、Ｇａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺、Ｙ³⁺、Ｈｏ³⁺、Ｅｒ³⁺、Ｔｍ³⁺、Ｙｂ³⁺又はＬｕ³⁺から選択される、方法。
   式中、Ｚ¹、Ｄ¹、Ｙ、Ｑ、ｊ及びｐは請求項１乃至請求項５のいずれか１項で定義した通りである。
9. 前駆体が式ＩＩＩのものである、請求項８記載の方法。
   式中、Ｘ^1aは独立にＢｒ又はＣｌである。
10. Ｚ¹が請求項３で定義した式Ｚ^a、Ｚ^b又はＺ^c、或いは請求項４で定義した式Ｚ^aa又は式Ｚ^abである、請求項８又は請求項９記載の方法。
11. Ｘ^1a＝Ｃｌである、請求項９又は請求項１０記載の方法。
12. 式ＩＩ：
    （式中、Ｚ¹、Ｄ¹、Ｙ、Ｑ、ｊ及びｐは請求項１乃至請求項４のいずれか１項で定義した通りである）
    で表されるキレート剤。
13. 請求項１２で定義した式ＩＩのキレート剤の金属錯体であって、金属がＡｌ³⁺、Ｇａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺、Ｙ³⁺、Ｈｏ³⁺、Ｅｒ³⁺、Ｔｍ³⁺、Ｙｂ³⁺又はＬｕ³⁺である、金属錯体。
14. 請求項９乃至請求項１１のいずれか１項で定義した式ＩＩＩの前駆体である、請求項１３記載の金属錯体。
15. 式ＩＩＩの前駆体におけるＱが、３〜１００残基ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物から選択されるＢＴＭを含む、請求項１４記載の金属錯体。
16. 請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載のイメージング剤を生体適合性担体と共に哺乳類への投与に適した形態で含む、放射性医薬組成物。
17. 請求項８乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法を自動合成装置を用いて実施する工程を含む、請求項１６記載の放射性医薬組成物の調製方法。
18. 自動合成装置が、請求項８乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法を実施するのに必要な非放射性試薬を含むカセットを含む、請求項１７記載の方法。
19. 前駆体が滅菌凍結乾燥形態で供給される、請求項１７又は請求項１８記載の方法。
20. ヒト又は動物の身体のイメージング方法であって、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載のイメージング剤又は請求項１６記載の組成物が分散した身体の少なくとも一部の画像をＰＥＴを用いて生成する工程を含み、イメージング剤又は組成物が身体に予め投与されている、方法。