JP6609409B2 - 放射性フッ素化方法 - Google Patents

Description

本発明は、非放射性金属の大環状金属錯体へのフッ素の結合によって生物学的分子を¹⁸Ｆで標識する方法に関し、金属錯体が生物学的分子に結合する。また、医薬組成物、キット及びインビボイメージング方法も提供される。

インビボイメージングに適した放射性トレーサーを得るために生物学的分子を¹⁸Ｆで放射性標識することは引き続き興味深い分野である［Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒら Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４（４）、３１７−３２９（２００７）］。小さい分子を¹⁸Ｆで直接（単一工程で）標識するには多くの方法があるが、これらの方法は一般にペプチド（及びそれより大きい巨大分子）に応用するには適していない。リジンやアルギニンのようなアミノ酸の存在により、
（ｉ）フッ素とこれらのアミノ酸官能基との水素結合相互作用、従ってフッ素イオンの求核性の低下、及び／又は
（ｉｉ）ペプチド／タンパク質構造の変性又は破壊を引き起こす可能性があるより高い温度を使用する必要性
に起因して、求核置換を介するフッ素の取り込みという標準的な方策が困難になる。

改良放射性フッ素化方法に対する無機化学アプローチがＳｍｉｔｈらによって検討されている［Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．、４０、６１９６−６２０５（２０１１）］。

国際公開第２００９／０７９０２４号（ＭｃＢｒｉｄｅら）は、
ａ）¹⁸Ｆを金属と反応させて¹⁸Ｆ金属錯体を形成させ、
ｂ）¹⁸Ｆ金属錯体を分子に結合させて、被験体に投与される１以上の¹⁸Ｆ標識分子を形成させる
ことを含む、分子を¹⁸Ｆで標識する「無機」方法を開示している。
国際公開第２００９／０７９０２４号は、金属錯体に適した金属がアルミニウム、ガリウム、インジウム、ルテチウム及びタリウムから選択されることを教示している。

国際公開第２００９／０７９０２４号の実施例３は、キレート−ペプチドコンジュゲートＩＭＰ ２７２の様々な金属錯体の¹⁸Ｆ−標識を提供する。
ＤＯＴＡ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ（ＨＳＧ）−ＮＨ₂
ＩＭＰ ２７２
ただし、ＤＯＴＡ＝１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン四酢酸、
ＨＳＧ＝ヒスタミンスクシニルグリシル基。
報告された¹⁸Ｆ−放射性標識の結果は、インジウム（２４％）、ガリウム（３６％）、ジルコニウム（１５％）、ルテチウム（３７％）及びイットリウム（２％）であった。

国際公開第２０１１／０６８９６５号は、¹⁸Ｆ又は¹⁹ＦとIIIＡ族金属の錯体をキレート部分に結合させることを含む、分子を¹⁸Ｆ又は¹⁹Ｆで標識する方法を開示しており、前記キレート部分が分子に結合させられるか又は前記キレート部分が後に分子に結合させられる。国際公開第２０１１／０６８９６５号は、IIIＡ族金属（アルミニウム、ガリウム、インジウム、及びタリウム）がＦ結合に適切であるが、アルミニウムが好ましいと述べている。

ＭｃＢｒｉｄｅらはその後［Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、５０（６）、９９１−９９８（２００９）、９９４頁］、Ｇａ、Ｉｎ、Ｚｒ、Ｌｕ及びＹがアルミニウム錯体と同様にはＩＭＰ ２７２ペプチドに結合しないこと、及びこれら代わりの金属（Ｇａ、Ｉｎ、Ｚｒ、Ｌｕ及びＹ）の金属錯体が水中で不安定であったことを報告した。

より最近の刊行物は、アルミニウム−フッ素結合が最も強い金属−フッ素結合の１つであり、かつＡｌＦ_n錯体が生体内で安定であることから、選択される金属としてアルミニウムに焦点を合わせており、使用するアルミニウムキレート剤を最適化している［ＭｃＢｒｉｄｅら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．、２１（７）、１３３１−１３４０（２０１０）；Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．、２２、１７９３−１８０３（２０１１）、及びＡｐｐｌ．Ｒａｄ．Ｉｓｏｔ．、７０、２００−２０４（２０１２）］。好ましいキレート剤はＮＯＤＡ系に基づいており、ＮＯＤＡ−ＭＰＡＥＭが生体分子に結合させるために使用される。

しかしながら、国際公開第２００９／０７９０２４号、国際公開第２０１１／０６８９６５号及び関連刊行物の従来方法には、次のような幾つかの不都合がある。
（ａ）Ａｌ−¹⁸Ｆ結合の形成の動力学は¹⁸Ｆ−放射性標識に高めの温度を使用することを必要とし、多くの生体分子は温度感受性であり、
（ｂ）これらの金属錯体を¹⁸Ｆ−放射性標識するためのｐＨ範囲（ｐＨ３．８〜４．２）は、アルミニウムの加水分解を避ける必要があるため、比較的狭い。これは、酸感受性の不安定さ又は凝集のリスクのため全ての生体分子と適合するわけではない。

米国特許出願公開第２０１１／１１０８５４号

従って、（例えば温度及びｐＨ）の温和な条件下である範囲の生物学的分子の効率的な放射性フッ素化を可能にする代わりの¹⁸Ｆ−放射性標識方法に対するニーズが相変わらず存在する。理想的には、かかる方法は水性条件に適している。これは、¹⁸Ｆが通例水溶液として入手可能であり、また生体分子の中には有機溶媒に耐えられないものもあるからである。水性又は主に水性の条件で標識を実施できると、「求核置換」を含む伝統的な¹⁸Ｆ化学では通例必要とされる［¹⁸Ｆ］フッ化物を乾燥させる必要性が排除される。これは、プロセスステップの削減により¹⁸Ｆプロセス化学の方法をさらに単純にし得るという利益を有する。プロセスステップの削減、特に放射性合成時間の短縮は、放射性壊変に起因する収量の損失を最小にする上で利益がある。

本発明は、生体分子、特にペプチドを、
（ｉ）低めの温度（好ましくは室温）で、
（ｉｉ）水性（又は主に水性の）条件で、
（ｉｉｉ）ペプチドの性質に調和するように調節するか又は適合させることができるｐＨ範囲で
放射性標識するための汎用性の方法であって、
（ｉｖ）¹⁸Ｆ−標識作用剤は高い生体内安定性を示す
方法を提供する。

本発明者は、金属イオン及びキレートスカフォルド（足場）の選択が、高親和性のフッ化物バインダーの設計において重大であることを見出した。本発明の金属イオン及び金属錯体は以下のような幾つかの利点を有する。
（ａ）金属イオンは、水中で、かつ中位のｐＨでフッ化物に対して高い親和性を示す、
（ｂ）金属中心は、好ましい配位数及び限られたレドックス能力を有し、種分化(speciation)及び化学を簡単化する、
（ｃ）フッ素イオンにより置換されるリガンドの置換の動力学は（¹⁸Ｆの半減期に基づく）利用可能な時間内にフッ素を取り込むために十分に速い（かつ充分に完全である）が、得られる金属フッ素結合は、金属に結合したフッ素が精製中又は生体内で容易に失われることがないように充分に強い、
（ｄ）¹⁸Ｆ標識のための前駆体は、容易に合成し精製することができる単一の明確な化学種である。

本発明の金属錯体の上記特性は、対象の非放射性金属錯体を生体ターゲティング部分に結合させることができ、必要に応じて¹⁸Ｆ−放射性フッ素化工程の前に精製することができることを意味している。これは、前記理由により従来技術の手法より有利である。

本発明者は、本発明で記載するキレート系の金属錯体の場合、ガリウム及びインジウム錯体の方が、対応するアルミニウム錯体よりも適していることを見出した。本発明で記載するキレート構築体の場合、Ｇａ（ＩＩＩ）及びＩｎ（ＩＩＩ）塩素錯体はＡｌ（ＩＩＩ）アナログより加水分解的にずっと安定である。加えて、Ｇａ（ＩＩＩ）及びＩｎ（ＩＩＩ）フッ素錯体は、Ｆ^-源としてフッ化テトラアルキルアンモニウムを使用し、又はＦ^-源として水性ＫＦを使用して、ＭｅＣＮ及びＨ₂Ｏの両溶媒中室温で形成され、加水分解的に安定である。対照的に、純粋なＭｅＣＮ中でＦ^-源としてフッ化テトラアルキルアンモニウムを使用するＡｌ（ＩＩＩ）錯体での塩素／フッ素交換は室温で起こらない。これはＧａ（ＩＩＩ）及びＡｌ（ＩＩＩ）錯体間の反応性における重要な差異であり、Ｇａ（ＩＩＩ）に対してＡｌ（ＩＩＩ）のより小さいイオン半径の結果であると考えられる。

図１は、本発明の金属錯体のＸ線結晶構造を示す。 図２は、本発明の金属錯体のＸ線結晶構造を示す。 図３は、本発明の金属錯体のＸ線結晶構造を示す。

第１の態様において、本発明は、式Ｉの¹⁸Ｆ−標識化合物を含む造影剤を提供する。

式中、
Ｙ¹及びＹ²は、独立にＯ又はＮＲ¹であり、
Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は、独立にＢｒ、Ｃｌ、¹⁹Ｆ又は¹⁸Ｆであり、但しＸ¹、Ｘ²及びＸ³の少なくとも１つは¹⁸Ｆであり、
ｘ、ｙ及びｚは、独立に０、１又は２であり、
Ｍは、Ａｌ³⁺、Ｇａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺、Ｙ³⁺、Ｈｏ³⁺、Ｅｒ³⁺、Ｔｍ³⁺、Ｙｂ³⁺又はＬｕ³⁺であり、
Ｒ¹は、Ｃ_1-3アルキル又は−ＣＨ₂−Ａｒ¹であり、Ａｒ¹はＣ_5-12アリール又はＣ_3-12ヘテロアリールであり、
Ｒ²は、Ｒ¹又はＱであり、
Ｑは、−Ｌ−［ＢＴＭ］であり、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、Ｒ²であるか、又は−（ＣＨ₂）（ＣＨ₂）_x−、−（ＣＨ₂）（ＣＨ₂）_y−又は−（ＣＨ₂）（ＣＨ₂）_z−基の炭素原子の１つに結合し、
Ｌは、式−（Ａ）_m−の合成リンカー基であり、各Ａは独立に−ＣＲ₂−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ₂ＣＯ₂−、−ＣＯ₂ＣＲ₂−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ₂ＮＲ−、−ＮＲＳＯ₂−、−ＣＲ₂ＯＣＲ₂−、−ＣＲ₂ＳＣＲ₂−、−ＣＲ₂ＮＲＣＲ₂−、Ｃ_4-8シクロヘテロアルキレン基、Ｃ_4-8シクロアルキレン基、−Ａｒ−、−ＮＲ−Ａｒ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ａｒ−（ＣＯ）−、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックであり、各Ｒは独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシアルキル又はＣ_1-4ヒドロキシアルキルから選択され、ｍは値１〜２０の整数であり、各Ａｒは独立にＣ_5-12アリーレン基、又はＣ_3-12ヘテロアリーレン基であり、
ＢＴＭは、生体ターゲティング部分である。

第１の態様の造影剤は、非放射性の三価の金属イオン（Ｍ）の金属錯体、すなわち金属がＭ（ＩＩＩ）酸化状態にある金属錯体を含む。用語「金属錯体」は、非放射性金属の配位錯体を意味する。好ましいかかる錯体はキレート化剤を含む。本発明の適切な非放射性金属（Ｍ）には、アルミニウム、ガリウム、インジウム、スカンジウム、イットリウム、ホルミウム、エルビウム、テルビウム、イッテルビウム又はルテチウムがある。

用語「造影剤」は、哺乳類動物の身体を撮像するのに適した化合物を意味する。好ましくは、哺乳類の動物はインビボの完全な哺乳動物の身体であり、さらに好ましくはヒトの被験体である。好ましくは、造影剤は、最小の侵襲で、すなわち医学の専門技術の下で行われる場合哺乳類の被験体に実質的な健康上のリスクを生じることなく、哺乳類の身体に投与することができる。かかる最小の侵襲的投与は、好ましくは、局部又は全身麻酔の必要のない、前記被験体の末梢静脈への静脈内投与である。

本明細書で使用する場合用語「インビボイメージング（生体撮像）」とは、哺乳類の被験体の内面の全部又は一部の画像を非侵襲的に生成させる技術をいう。本発明の好ましい撮像技術は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）である。

用語「含んでいる」又は「含む」は本出願を通じてその通常の意味を有し、その作用剤又は組成物が表示されている本質的な特徴又は成分を有していなければならないが、さらに他のものが存在してもよいことを示す。用語「含む」は、組成物が挙げられている成分を含み、他の特徴又は成分が存在しないことを意味する「本質的に構成される」を好ましい下位概念として包含する。

用語「生体ターゲティング部分」（ＢＴＭ）は、投与後、生体内で哺乳類の身体の特定の部位に選択的に取り込まれるか又は局在化する化合物を意味する。かかる部位は、例えば特定の疾病状態に関係があり得るか、又はある臓器又は代謝過程がいかに機能しているかを示し得る。

Ｑが存在しない場合、Ｒ²はＲ¹基である。Ｑが存在する場合は、Ｒ²であるか、又は−（ＣＨ₂）（ＣＨ₂）_x−、−（ＣＨ₂）（ＣＨ₂）_y−又は−（ＣＨ₂）（ＣＨ₂）_z−基の炭素原子の１つの骨格置換基である。例えば、ｘ＝１のとき、Ｑ置換基を有する−（ＣＨ₂）（ＣＨ₂）_x−基は−（ＣＨＱ）（ＣＨ₂）−又は−（ＣＨ₂）（ＣＨＱ）−であることができる。

好ましい実施形態
Ｑは好ましくは存在する。さらに好ましくは、Ｑが存在し、Ｒ²＝Ｑである。

ＢＴＭは合成でも天然起源でもよいが、好ましくは合成である。用語「合成」はその慣用の意味を有し、すなわち、天然起源、例えば哺乳類の身体から単離されるのとは対照的に人工である。かかる化合物は、その製造及び不純物プロフィールを完全に制御することができるという利点を有する。従って、天然起源のモノクローナル抗体及びその断片は本明細書で使用する用語「合成」の範囲外である。ＢＴＭの分子量は好ましくは３００００ダルトン以下である。さらに好ましくは、分子量は２００〜２００００ダルトンの範囲であり、最も好ましくは３００〜１８０００ダルトンで、４００〜１６０００ダルトンが殊に好ましい。ＢＴＭが非ペプチドである場合、ＢＴＭの分子量は好ましくは３０００ダルトン以下、さらに好ましくは２００〜２５００ダルトン、最も好ましくは３００〜２０００ダルトンであり、４００〜１５００ダルトンが殊に好ましい。

生体ターゲティング部分は好ましくは、線状若しくは環状ペプチド又はその組合せであり得る３〜１００量体ペプチド、ペプチドアナログ、ペプトイド又はペプチドミメティック、単一のアミノ酸、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト（部分的アゴニストを含む）又は酵素阻害剤、受容体結合化合物（受容体基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は基質を含む）、オリゴヌクレオチド、又はオリゴ−ＤＮＡ若しくはオリゴ−ＲＮＡ断片を含む。酵素及び／又は受容体は好ましくは哺乳類被験体に対して内因性である。

用語「ペプチド」は、ペプチド結合（すなわち１つのアミノ酸のアミンを別のアミノ酸のカルボキシルと連結するアミド結合）で結合した以下で定義する２以上のアミノ酸を含む化合物を意味する。用語「ペプチドミメティック」又は「ミメティック」とは、あるペプチド又はタンパク質の生物学的活性を模倣するが化学的性質はもはやペプチド性ではない、すなわち、ペプチド結合（すなわち、アミノ酸間のアミド結合）をもはや含有しない生物学的に活性な化合物をいう。ここで、用語ペプチドミメティックは、プソイドペプチド、半ペプチド及びペプトイドのような、もはや性質が完全にペプチド性ではない分子を含めて広い意味で使用する。用語「ペプチドアナログ」は、以下に記載するような１以上のアミノ酸アナログを含むペプチドをいう。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｅ２２ｃ、Ｔｈｉｅｍｅも参照されたい。

用語「アミノ酸」は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸、アミノ酸アナログ（例えばナフチルアラニン）又アミノ酸ミメティックを意味し、これらは天然でも純粋に合成起源でもよく、また光学的に純粋、すなわち単一のエナンチオマー、従ってキラルでも、又はエナンチオマーの混合物でもよい。本明細書ではアミノ酸に対する慣用の３文字又は１文字略記を使用する。好ましくは、本発明のアミノ酸は光学的に純粋である。用語「アミノ酸ミメティック」は、天然のアミノ酸の合成の類似物を意味し、アイソスター、すなわち天然の化合物の立体及び電子構造を模倣して設計されている。かかるアイソスターは当業者に周知であり、限定されることはないがデプシペプチド、レトロインベルソペプチド、チオアミド、シクロアルカン又は１，５−二置換テトラゾールがある［Ｍ． Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、２４、１３７、（１９８５）参照］。放射性標識アミノ酸、例えばチロシン、ヒスチジン又はプロリンは有用なインビボ造影剤であることが知られている。

ＢＴＭが酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物である場合は、好ましくは非ペプチドであり、さらに好ましくは合成である。用語「非ペプチド」は、ペプチド結合、すなわち２つのアミノ酸残基間のアミド結合を含まない化合物を意味する。適切な酵素基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は阻害剤には、グルコース及びグルコースアナログ、脂肪酸、又はエラスターゼ、アンジオテンシンＩＩ又はメタロプロテイナーゼ阻害剤がある。酵素基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は阻害剤の酵素は好ましくは哺乳動物被験体にとって内因性である。適切な合成の受容体結合化合物としては、エストラジオール、エストロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン及びその他のステロイドホルモン、ドーパミンＤ−１又はＤ−２受容体に対するリガンド、又はトロパンのようなドーパミン輸送体、及びセロトニン受容体に対するリガンドがある。受容体結合化合物の受容体は好ましくは哺乳動物被験体にとって内因性である。

ＢＴＭは最も好ましくは３〜１００量体ペプチド又はペプチドアナログである。ＢＴＭがペプチドである場合は、好ましくは４〜３０量体ペプチド、最も好ましくは５〜２８量体ペプチドである。

ＢＴＭが酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト又は酵素阻害剤である場合、本発明の好ましいかかる生体ターゲティング分子は合成の薬物様小分子、すなわち薬剤分子である。好ましいドーパミン輸送体リガンド、例えばトロパン、脂肪酸、ドーパミンＤ−２受容体リガンド、ベンズアミド、アンフェタミン、ベンジルグアニジン、イオマゼニル、ベンゾフラン（ＩＢＦ）又は馬尿酸。トロパン作用剤はＭｏｒｇａｎ及びＮｏｗｏｔｎｉｋにより記載されている。［Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、１２（３）、１３７−１４５ （１９９９）。

ＢＴＭがペプチドである場合、好ましいかかるペプチドには以下のものがある。
・ソマトスタチン、オクトレオチド及びアナログ、
・ＳＴ受容体に結合するペプチド。なお、ＳＴとは大腸菌及びその他の微生物により産生される耐熱性毒素をいう、
・ボンベシン、
・血管作用性腸ペプチド、
・ニューロテンシン、
・ラミニン断片、例えばＹＩＧＳＲ、ＰＤＳＧＲ、ＩＫＶＡＶ、ＬＲＥ及びＫＣＱＡＧＴＦＡＬＲＧＤＰＱＧ、
・白血球蓄積の標的部位に対するＮ−ホルミル走化性ペプチド、
・血小板因子４（ＰＦ４）及びその断片、
・例えば血管新生を標的とし得るＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）含有ペプチド［Ｒ．Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １９９７ Ｊｕｎ；１５（６）：５４２−６］、［Ｅ． Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９９７ Ｍａｙ；５１（５）：１４１３−７］、
・α₂−抗プラスミン、フィブロネクチン又はベータ−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのペプチド断片。α₂−抗プラスミン、フィブロネクチン、ベータ−カゼイン、フィブリノーゲン及びトロンボスポンジンのアミノ酸配列は次の文献に見ることができる。α₂−抗プラスミン前駆体［Ｍ．Ｔｏｎｅら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、１０２、１０３３、（１９８７）］、ベータ−カゼイン［Ｌ．Ｈａｎｓｓｏｎら、Ｇｅｎｅ、１３９、１９３、（１９９４）］、フィブロネクチン［Ａ．Ｇｕｔｍａｎら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、２０７、１４５、（１９９６）］、トロンボスポンジン−１前駆体［Ｖ．Ｄｉｘｉｔら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、８３、５４４９、（１９８６）］、Ｒ．Ｆ．Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、５３、１９５、（１９８４）
・アンジオテンシンの基質又は阻害剤であるペプチド、例えば、
アンジオテンシンＩＩ Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（Ｅ．Ｃ．Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７９、Ｖｏｌ ２２、９、１０３８−１０４４）
［Ｓａｒ、Ｉｌｅ］アンジオテンシンＩＩ：Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ（Ｒ．Ｋ．Ｔｕｒｋｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７２、１７７、１２０３）
・アンジオテンシンＩ：Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ。

好ましいＢＴＭペプチドはＲＧＤペプチドである。さらに好ましいかかるＲＧＤペプチドは次の断片を含む。

最も好ましいかかるＲＧＤペプチドは、ＢＴＭが式（Ａ）のペプチドである場合である。

式中、Ｘ¹は−ＮＨ₂又は次式のものである。

式中、ａは１〜１０の整数である。

式Ａで、ａは好ましくは１である。

ＢＴＭがペプチドである場合、ペプチドの一方又は両方の末端、好ましくは両方に、代謝阻害基（Ｍ^IG）が結合している。両方のペプチド末端がこのように保護されていることはインビボイメージング用途にとって重要である。そうでないと、迅速な代謝が予想され、その結果としてＢＴＭペプチドの選択的結合親和性が失われるからである。用語「代謝阻害基」（Ｍ^IG）は、酵素、殊にカルボキシペプチダーゼのようなペプチダーゼを阻害又は抑制する生体適合性の基を意味し、ＢＴＭペプチドの代謝はアミノ末端又はカルボキシ末端のいずれかで起こる。かかる基はインビボ用途にとって特に重要であり、当業者には周知であって以下のように適宜選択され、ペプチドアミン末端については、Ｎ−アシル化基−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^Gがあり、アシル基−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^GはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10アリール基から選択されるＲ^Gを有するか、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックを含む。適切なＰＥＧ基は以下でリンカー基（Ｌ¹）に関して説明する。好ましいかかるＰＥＧ基は式Ｂｉｏ１又はＢｉｏ２（下記）の生体修飾基である。好ましいかかるアミノ末端Ｍ^IG基はアセチル、ベンジルオキシカルボニル又はトリフルオロアセチル、最も好ましくはアセチルである。

ペプチドカルボキシル末端に適した代謝阻害基としては、カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、アミノアルコール又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックがある。ＢＴＭペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸残基に適したＭ^IG基は、アミノ酸残基の末端アミンがＣ_1-4アルキル基、好ましくはメチル基でＮ−アルキル化されている場合である。好ましいかかるＭ^IG基はカルボキサミド又はＰＥＧであり、最も好ましいかかる基はカルボキサミドである。

リンカー基（Ｌ）が１〜１０のアミノ酸残基のペプチド鎖を含む場合、アミノ酸残基は好ましくはグリシン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸又はセリンから選択される。ＬがＰＥＧ部分を含む場合、好ましくは式Ｂｉｏ１又はＢｉｏ２の単分散のＰＥＧ様構造のオリゴマー化で誘導される単位を含む。

式Ｂｉｏ１の１７−アミノ−５−オキソ−６−アザ−３，９，１２，１５−テトラオキサヘプタデカン酸で、ｐは１〜１０の整数である。或いは、式Ｂｉｏ２のプロピオン酸誘導体に基づくＰＥＧ様構造を使用することができる。

式中、ｐは式Ｂｉｏ１に対して定義されている通りであり、ｑは３〜１５の整数である。式Ｂｉｏ２で、ｐは好ましくは１又は２であり、ｑは好ましくは５〜１２である。

リンカー基がＰＥＧ又はペプチド鎖を含まない場合、好ましいＬ基は２〜１０の原子、最も好ましくは２〜５の原子、殊に好ましくは２又は３の原子の−（Ａ）_m−部分を構成する結合した原子の骨格鎖を有する。

市販されていないＢＴＭペプチドはＰ．Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ及びＥ．Ｇｉｒａｌｄ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９７に記載されているように固相ペプチド合成により合成することができる。

好ましい実施形態では、第１の態様の作用剤は式ＩＡのものである。

式中、Ｍ、Ｑ、及びその好ましい態様は式Ｉに対して定義した通りである。

式Ｉ及びＩＡの作用剤において、好ましくはＹ¹及びＹ²の少なくとも１つはＮＲ¹であり、さらに好ましくはＹ¹＝Ｙ²＝ＮＲ¹である。式Ｉ及びＩＡの作用剤において、ｘ、ｙ及びｚは各々好ましくは１である。さらに好ましくは、ｘ＝ｙ＝ｚ＝１である。

式Ｉ及びＩＡの作用剤において、Ｒ¹は好ましくは−ＣＨ₃又は−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり、さらに好ましくは−ＣＨ₃である。

さらに好ましい実施形態では、第１の態様の作用剤は式ＩＢのものである。

式中、Ｍ、Ｑ、及びその好ましい態様は式Ｉに対して定義した通りである。

式Ｉ、ＩＡ及びＩＢにおいて、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は好ましくは独立にＣｌ、¹⁹Ｆ又は¹⁸Ｆである。さらに好ましくは、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³の２つは¹⁹Ｆで、第３のものは¹⁸Ｆである。

式Ｉ、ＩＡ及びＩＢにおいて、Ｍは好ましくはＡｌ³⁺、Ｇａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺又はＹ³⁺であり、さらに好ましくはＧａ³⁺、Ｉｎ³⁺、Ｓｃ³⁺又はＹ³⁺、最も好ましくはＧａ³⁺又はＩｎ³⁺であり、Ｇａ³⁺が理想的である。

好ましくは、造影剤は無菌の形態で、すなわち第４の態様（下記）で説明するように哺乳類への投与に適した形態で提供される。

第１の態様の造影剤は第２の態様（下記）で説明するように取得することができる。

第２の態様において、本発明は、適切な溶媒中において、場合により［¹⁹Ｆ］−フッ化物の存在下で、式ＩＩの前駆体を［¹⁸Ｆ］−フッ化物又は［¹⁸Ｆ］ＮａＦの供給原料と反応させることを含む、第１の態様の作用剤の製造方法を提供する。

式中、Ｍ、Ｙ¹、Ｙ²、Ｑ、ｘ、ｙ及びｚ及びその好ましい実施形態は第１の態様の式Ｉ、ＩＡ及びＩＢに対して定義されている通りであり、Ｘ^1a、Ｘ^2a及びＸ^3aは独立にＢｒ又はＣｌである。式Ｉと同様に、Ｑは式ＩＩで存在してもしなくてもよい。式ＩＩでＱが存在しない場合、Ｒ²はＲ¹基である。

［¹⁸Ｆ］−フッ化物は、
Ｉ）サイクロトロンから直接送られ、イオン交換カートリッジ及び適当な溶離剤を用いて処方され得るか、又は
ＩＩ）ＧＭＰ設備内の自動プラットフォームで製造されたＧＭＰ［¹⁸Ｆ］ＮａＦの形態であり得る。

放射性医薬用途に適した［¹⁸Ｆ］−フッ化物の生産は当技術分野で周知であり、Ｈｊｅｌｓｔｕｅｎら［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．、７８（３）、３０７−３１３（２０１１）］、及びＪａｃｏｂｓｏｎら［Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０（１１）、１０４８−１０５９（２０１０）］により概説されている。［¹⁸Ｆ］ＮａＦは第５の態様（下記）に記載されている「自動合成機」を用いて製造することができる。

「適切な溶媒」には、アセトニトリル、Ｃ_1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、若しくはジメチルスルホキシド、又はこれらの任意の水性混合物、又は水がある。水性緩衝液は４〜８、さらに好ましくは５〜７のｐＨ範囲で使用することができる。好ましい溶媒は水性の性質であり、さらに好ましくは第４の態様（下記）で定義される生体適合性の担体溶媒である。

¹⁹Ｆ−担体は（使用する場合）、
Ｉ）アルカリ金属塩（例えば、ＮａＦ、ＫＦ、ＣｓＦ等）、又は
ＩＩ）「非金属性対イオン」の存在下（例えば、［Ｒ₄Ｎ］Ｆ、Ｒ＝アルキル）、［Ａｒ₄Ｐ］Ｆ、［Ａｒ₃Ｓ］Ｆ
ＩＩＩ）金属クリプタンド対イオン、例えば［Ｋ（ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２．２．２）］Ｆ、［Ｎａ（ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２．２．２）］Ｆ、［Ｎ（１８−ｃｒｏｗｎ−６）］Ｆ等
の形態であり得る。

式ＩＩの前駆体において、Ｑは好ましくは存在する。式ＩＡ及びＩＢの好ましい作用剤を製造するためには、それぞれ式ＩＩＡ及びＩＩＢの前駆体を使用する。

式ＩＩ、ＩＩＡ、又はＩＩＢの前駆体に対して、Ｘ^1a＝Ｘ^2a＝Ｘ^3a＝Ｃｌであるのが好ましい。

第２の態様で使用する前駆体は非放射性である。好ましくは、前駆体は、第４の態様（下記）に記載するように、医薬組成物形態の造影剤の製造を容易にするために、無菌の形態で提供される。

Ｑが存在しない場合、第２の態様の前駆体は、二官能性キレート手法に対して記載されているものと類似の金属錯体形成条件を用いて、通常の金属配位化学により得ることができる。

Ｑが存在する場合、第２の態様の前駆体は二官能性キレート手法によって得ることができる。用語「二官能性キレート」はその通常の意味を有し、共有結合しているペンダント官能基を有するキレート化剤をいう。この官能基は、キレート剤をＢＴＭに結合させるための反応性の部位として使用される。二官能性キレート手法及び関連する合成はＢａｒｔｈｏｌｏｍａら［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１１０（５）、２９０３−２９２０（２０１０）］、Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙら［Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０（１１）、１１１３−１１３４（２０１０）］及びＢｒｅｃｈｂｉｅｌら［Ｑｕａｒｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ、５２（２）、１６６−１７３（２００８）］により記載されている。本発明の官能基は好ましくはアミン、カルボン酸又は活性化エステル、さらに好ましくは第一アミン又は活性化エステルである。ペンダントアミン官能基を有する二官能性キレート剤はＢＴＭのカルボキシル基に結合することができる。カルボキシル又は活性化エステル官能基を有する二官能性キレート剤はＢＴＭのアミン基に結合することができる。

用語「活性化エステル」又は「活性エステル」は、より良好な脱離基であるように、従ってアミンのような求核体とのより容易な反応を可能にするように設計された関連カルボン酸のエステル誘導体を意味する。適切な活性エステルの例は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、スルホ−スクシンイミジルエステル、ペンタフルオロフェノール、ペンタフルオロチオフェノール、パラ−ニトロフェノール、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＰｙＢＯＰ（すなわちベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）である。好ましい活性エステルはＮ−ヒドロキシスクシンイミド又はペンタフルオロフェノールエステル、殊にＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。

カルボキシル官能基を有する二官能性キレート剤をＢＴＭのアミン基と結合する際、活性化剤を使用する。用語「活性化剤」は、アミドを生成するアミンとカルボン酸とのカップリングを容易にするために使用される試薬を意味する。適切なかかる活性化剤は当技術分野で公知であり、カルボジイミド、例えばＥＤＣ［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド及びＮ，Ｎ’−ジアルキルカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミド、及びトリアゾール、例えばＨＢＴＵ［Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、及びＰｙＢＯＰ［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート］が含まれる。かかる活性化剤は市販されている。さらなる詳細は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、５０８−５１０頁、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）にある。好ましいかかる活性化剤はＥＤＣである。

式ＩＩの前駆体の好ましい製造方法は式ＩＩＩのキレート剤又はキレート剤−ＢＴＭコンジュゲートとの金属錯体形成を介する。ここで、Ｑは存在しても存在しなくてもよい。

式中、Ｙ¹、Ｙ²、Ｑ³、ｘ、ｙ及びｚ並びにその好ましい実施形態は第１の態様（上記）で記載した通りである。

式ＩＩＩにおいて、Ｑは好ましくは存在し、Ｑの好ましい実施形態は第１の態様（上記）で記載した。

式ＩＩＩのキレート剤及びキレート剤コンジュゲートは文献の方法で製造することができる。Ｓａｋａｍｏｔｏら［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５１、４９７４（１９８６）］はＮＯ₂ドナーセットを有するかかるキレート剤の合成を開示している。１，４−ジアザ−７−オキサ−シクロノナンのようなＮ₂Ｏドナーセットを有する式ＩＩＩのキレート剤は、Ｈａｎｃｏｃｋら［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０４、２９１−２９２（１９８２）］、及びＳｅｓｓｌｅｒら［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９（３９）、８７２７−８７３８（１９９３）］により記載されている。

より大きい環サイズのＮ３ドナー大環状分子（及びそのＮ−メチル誘導体）はＭａｃｒｏｃｙｃｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｅｄ．Ｄ．Ｐａｒｋｅｒ、ＯＵＰ、１９９６、ｐ ２０及びそこで引用されている文献に記載されている。

式ＩＩＩの好ましいキレート剤−ＢＴＭコンジュゲートは式ＩＩＩＡのものである。

式ＩＩＩＡのキレート剤−ＢＴＭコンジュゲートはＭｃＢｒｉｄｅら［Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．、２１（７）、１３３１−１３４０（２０１０）、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．、２２、１７９３−１８０３（２０１１）及びＡｐｐｌ．Ｒａｄ．Ｉｓｏｔ．、７０、２００−２０４（２０１２）］と類似の化学を用いて製造することができる。例えば、

出発物質１，４−ジメチル−ｔａｃｎはＷｉｅｇｈａｒｄｔら［Ｉｎｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、３２、７５−８１（１９９８）、Ｚ．Ａｎｏｒｇ．Ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ．、６０８、６０−６８（１９９２）］の方法により得ることができる。ｔａｃｎ及びＭｅ₃−ｔａｃｎは市販されている。Ｍｅ₃−ｔａｃｎも、Ｗｉｅｇｈａｒｄｔら［Ｉｎｏｒｇ Ｃｈｅｍ．、２１、３０８６（１９８２）］の方法により得ることができる。Ｎ−官能化ｔａｃｎキレート剤はＭａｒｔｉｎら［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７、４１２（１９８２）］又はＭａｈａｐａｔｒａら［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１８、１１５５５（１９９６）］の方法によって得ることができる。骨格−官能化ｔａｃｎキレート剤はＫｕｐｐｅｒｓら［Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２５、２４００（１９８６）］により記載されている。

第３の態様において、本発明は、第２の態様で定義された式ＩＩＡ又はＩＩＢの前駆体を提供し、Ｑは、３〜１００量体ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物から選択されるＢＴＭを含む。

第３の態様における式ＩＩＡ又はＩＩＢの前駆体の好ましい態様は本発明の第２の態様（上記）で記載した通りである。第３の態様におけるＱ基及びＢＴＭの好ましい態様は本発明の第１の態様（上記）で記載した通りである。

第３の態様の前駆体は好ましくは以下で定義するような「哺乳類への投与に適した形態で」あり、最も好ましくは凍結乾燥形態である。

第４の態様において、本発明は、第１の態様の造影剤を、生体適合性の担体と共に、哺乳類への投与に適した形態で含む放射性医薬組成物を提供する。

第４の態様における造影剤の好ましい態様は本発明の第１の態様（上記）で記載した通りである。

表現「哺乳類への投与に適した形態で」は、無菌で、発熱物質を含まず、毒性又は有害な副作用を生ずる化合物をもたず、生体適合性のｐＨ（およそｐＨ４．０〜１０．５）で製剤化されている組成物を意味する。かかる組成物は、インビボで塞栓を引き起こす危険性があり得る微粒子をもたず、生物学的流体（例えば血液）と接触したときに沈殿が生じないように製剤化される。かかる組成物はまた生物学的に適合性の賦形剤のみを含有し、好ましくは等張である。

「生体適合性の担体」は、組成物が生理学的に容認可能となり、すなわち毒性又は過度の不快を伴うことなく哺乳類の身体に投与することができるように、造影剤を懸濁又は好ましくは溶解させることができる流体、殊に液体である。生体適合性の担体は、適宜、無菌で発熱物質を含まない注射用水のような注射可能な担体液体、生理的食塩水のような水溶液（有利なことに注射用の最終製品が等張となるように平衡させることができる）、生体適合性の緩衝剤（例えばリン酸塩緩衝液）を含む水性緩衝溶液、１以上の張度調節用物質（例えば血漿陽イオンと生体適合性の対イオンとの塩）、糖（例えばグルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えばソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えばグリセロール）、又は他の非イオン性ポリオール物質（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液である。好ましくは、生体適合性の担体は発熱物質を含まない注射用水、等張の生理的食塩水又はリン酸塩緩衝液である。

造影剤及び生体適合性の担体は各々適切なバイアル又は容器に入れて供給され、これらは無菌の完全性及び／又は放射能の安全性並びに場合により不活性なヘッドスペースガス（例えば窒素又はアルゴン）の維持を可能にしつつ、注射器又はカニューレによる溶液の添加及び抜き出しを許容する密封容器を含む。好ましいかかる容器はセプタムシールバイアルであり、気密なクロージャーがオーバーシール（通例アルミニウム製）と共にクリンプされる。このクロージャーは、無菌の完全性を維持したままで皮下注射針で単一又は複数回穿刺するのに適している（例えばクリンプオンセプタムシールクロージャー）。かかる容器には、そのクロージャーが、所望の場合（例えばヘッドスペースガスを変えるか又は溶液を脱気する場合）真空に耐えることができ、また酸素又は水蒸気のような外部の大気ガスの進入を許すことなく圧力の低下のような圧力の変化に耐えることができるという追加の利点がある。

好ましい複数服用量容器は、複数の患者服用量を含有していることで、臨床状況に適した製剤の有効な寿命中様々な時間間隔で単一の患者服用量を臨床グレードの注射器に抜き出すことができる単一のバルクバイアルを含む。予め充填した注射器は、単一のヒト服用量、すなわち「単位服用量」を含有するように設計されており、従って好ましくは臨床用途に適した使い捨て式又は他の注射器である。本発明の医薬組成物は好ましくは単一の患者に適した用量を有し、前記のように適切な注射器又は容器に入れて提供される。

医薬組成物は抗菌性保存剤、ｐＨ調節剤、充填材、放射線保護剤、可溶化剤又は浸透圧調節剤のような追加の医薬品添加物を任意成分として含有し得る。用語「放射線保護剤」は、水の放射線分解から生じる酸素を含有するフリーラジカルのような反応性の高いフリーラジカルを捕捉することにより酸化還元プロセスのような変性反応を阻害する化合物を意味する。本発明の放射線保護剤は適宜、アスコルビン酸、パラ−アミノ安息香酸（すなわち４−アミノ安息香酸）、ゲンチジン酸（すなわち２，５−ジヒドロキシ安息香酸）及びこれらと前記のような生体適合性の陽イオンとの塩から選択される。用語「可溶化剤」は、組成物中に存在して、造影剤の溶媒に対する溶解性を増大する添加剤を意味する。好ましいかかる溶媒は水性媒体であり、従って可溶化剤は好ましくは水への溶解性を改良する。適切なかかる可溶化剤には、Ｃ_1-4アルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標））、シクロデキストリン（例えばアルファ、ベータ又はガンマシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン）及びレシチンがある。

用語「抗菌性保存剤」は、細菌、酵母又はカビのような潜在的に有害な微生物の増殖を抑制する作用剤を意味する。抗菌性保存剤はまた、その使用する用量に応じて幾らかの殺菌性も示し得る。本発明の抗菌性保存剤（１種以上）の主な役割は医薬組成物中のかかる微生物の増殖を抑制することである。しかしながら、抗菌性保存剤は、場合により、投与前に前記組成物を製造するために使用するキットの１以上の構成部分における潜在的に有害な微生物の増殖を抑制するのにも使用し得る。適切な抗菌性保存剤（１種以上）としては、パラベン類、すなわちメチル、エチル、プロピル若しくはブチルパラベン又はこれらの混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌性保存剤（１種以上）はパラベン類である。

用語「ｐＨ調節剤」は、組成物のｐＨがヒト又は哺乳動物への投与に対して許容できる限界内（およそｐＨ４．０〜１０．５）になるのを確保するのに有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。適切なかかるｐＨ調節剤には、医薬として許容可能な緩衝剤、例えばトリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ［すなわちトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、及び医薬として許容可能な塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物がある。

用語「充填材」は、生産及び凍結乾燥中の材料の取扱いを容易にし得る医薬として許容可能な増量剤を意味する。適切な充填材には、無機塩、例えば塩化ナトリウム、及び水溶性の糖又は糖アルコール、例えばスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースがある。

第４の態様の放射性医薬組成物は、目的とする無菌の非発熱性製品を得るために無菌の製造（すなわちクリーンルーム）条件下で製造することができる。重要な構成部分、殊に関連の試薬並びに装置の造影剤と接触することになる部分（例えばバイアル）は無菌であるのが好ましい。これらの構成部分及び試薬は、滅菌ろ過、例えばガンマ線照射、オートクレーブ処理、乾性温熱又は化学的処理（例えば酸化エチレンによる）を用いる最終滅菌を始めとして当技術分野で公知の方法によって殺菌することができる。最小数の操作を行う必要があるようにするために、幾つかの構成部分は前もって殺菌することが好ましい。しかし、用心のため、医薬組成物の製造の最終工程として少なくとも滅菌ろ過工程を含むのが好ましい。

本発明の放射性医薬組成物は、次のような様々な方法で製造することができる。
（ｉ）¹⁸Ｆ−放射性標識工程をクリーンルーム環境内で実施する、無菌製造技術、
（ｉｉ）¹⁸Ｆ−放射性標識は無菌の製造を使用することなく実施した後最後の工程で殺菌する、最終滅菌［例えば、ガンマ線照射、オートクレーブ処理 乾性温熱又は化学的処理（例えば酸化エチレン）］、
（ｉｉｉ）¹⁸Ｆ−放射性標識工程を自動合成装置を用いて実施する、無菌製造技術。
方法（ｉｉｉ）が好ましく、第５の態様（下記）でより詳細に記載する。

第５の態様において、本発明は、自動合成装置を用いて第３の態様の製造方法を実施することを含む、第４の態様の放射性医薬組成物の製造方法を提供する。

第５の態様における造影剤、前駆体及び組成物の好ましい態様はそれぞれ本発明の第１、第３及び第４の態様で記載した通りである。

用語「自動合成装置」は、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙら［Ｃｌｉｎ．Ｐｏｓｉｔｒ．Ｉｍａｇ．、２（５）、２３３−２５３（１９９９）］により記載されている単位操作の原理に基づく自動化モジュールを意味する。用語「単位操作」とは、複雑なプロセスが、ある範囲の物質に適用することができる一連の簡単な操作又は反応に減らされていることを意味する。かかる自動化合成機は、殊に放射性医薬組成物を目的とする場合、本発明の方法にとって好ましく、幾つかの供給業者［Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙら、上掲］、例えば、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＣＴＩ Ｉｎｃ、Ｉｏｎ Ｂｅａｍ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓ．Ａ．（Ｃｈｅｍｉｎ ｄｕ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ ３、Ｂ−１３４８ Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）、Ｒａｙｔｅｓｔ（Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＢｉｏｓｃａｎ（ＵＳＡ）から市販されている。

工業用の自動合成機はまた、放射性医薬品の製造の結果として生成した液体の放射性廃棄物に適した容器も備えている。自動合成機は、適切に設計された放射性作業セル内で使用されるように設計されているので、通例放射線遮蔽手段を備えていない。放射性作業セルは、潜在的な放射線量からオペレーターを保護するために適切な放射線遮蔽手段、並びに化学的及び／又は放射性の蒸気を除去するための換気手段を備えている。自動合成機は好ましくはカセットを含む。用語「カセット」は、合成機（上記定義）の可動部品の機械的な動きがカセットの操作をカセットの外から、すなわち外部から制御するようにして、自動合成装置に着脱可能かつ交換可能に嵌合するように設計された装置の一部を意味する。適切なカセットは一列に並んだバルブを含んでおり、各々が倒立セプタムシールバイアルの針穿刺により、又は気密な連結継ぎ手により、試薬又はバイアルを取り付けることができる口に連結されている。各々のバルブは、自動合成機の対応する可動アームと連結する雌雄継ぎ手を有する。従って、カセットが自動合成機に取り付けられているとき、アームの外部の回転がバルブの開閉を制御する。自動合成機の追加の可動部品が、注射器プランジャー先端にクリップで留め、従って注射器バレルを上下させるように設計されている。

カセットは汎用性であり、通例、試薬を取り付けることができる幾つかの位置と、試薬の注射器バイアル又はクロマトグラフィーカートリッジ（例えば固相抽出又はＳＰＥ）の取り付けに適した幾つかの位置とを有している。カセットは常に反応容器を含んでいる。かかる反応容器は、容積が好ましくは１〜１０ｃｍ³、最も好ましくは２〜５ｃｍ³であり、カセットの３以上の口を接続して、カセットの様々な口からの試薬又は溶媒の移動を可能にするように構成されている。好ましくは、カセットは一列に並んだ１５〜４０、最も好ましくは２０〜３０、殊に好ましくは２５のバルブを有する。カセットのバルブは好ましくは各々同じであり、最も好ましくは３方向弁である。カセットは、放射性医薬品の製造に適切なように設計され、従って医薬級であり、理想的には放射線分解に耐性でもある材料から製造される。

本発明の好ましい自動合成機は、所与のバッチの放射性フッ素化放射性医薬品の製造に必要な全ての試薬、反応容器及び装置を含む使い捨て又は一回使用のカセットを含む。カセットは、自動合成機が、単にカセットを変えることにより、交叉汚染のリスクを最小にして様々な異なる放射性医薬品を作成することができるという柔軟性を有することを意味する。このカセットアプローチはまた、セットアップが簡単になり、従ってオペレーターのエラーの危険性の低下、改良ＧＭＰ（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）遵守、多重トレーサー能力、生産運転間の迅速な変更、カセット及び試薬の予備的な自動化された診断検査、実施すべき合成に対する化学試薬の自動化バーコードクロスチェック、試薬のトレース可能性、一回使用、従って交叉汚染、改ざん及び乱用防止の危険性がないことの利点がある。

本発明のこの態様には、自動合成装置の、第２の態様の放射性医薬組成物を製造するための使用が含まれる。

本発明のこの態様には、自動合成装置と併せた適切なカセットの、第２の態様の放射性医薬組成物を製造するための使用が含まれる。

第６の態様において、本発明は、第４の態様の放射性医薬組成物の製造方法を提供し、この方法は第３の態様の方法を実施することを含んでおり、前駆体は無菌の凍結乾燥形態で提供される。

第６の態様における造影剤、前駆体及び組成物の好ましい態様はそれぞれ本発明の第１、第３及び第４の態様で記載した通りである。第６の態様の凍結乾燥前駆体は好ましくは、第４の態様（上記）で記載したように、医薬級容器、好ましくはセプタムシールバイアルに入れた非放射性のキットとして提供される。

第７の態様において、本発明は、ヒト又は動物の身体を撮像する方法を提供し、この方法は、第１の態様の造影剤、又は第４の態様の組成物が分配された前記身体の少なくとも一部の画像をＰＥＴを用いて生成することを含み、前記造影剤又は組成物は予め前記身体に投与される。

第７の態様における造影剤又は組成物の好ましい態様はそれぞれ本発明の第１及び第４の態様（上記）で記載した通りである。

以下の詳細な非限定的実施例により本発明を例証する。他に断らない限り、全ての反応は、標準的なＳｃｈｌｅｎｋガラス器具、真空又はグローブボックス技術により窒素雰囲気下で実施した。溶媒は標準的な乾燥剤上で還流することにより乾燥し脱気し、使用直前に蒸留した。ｔａｃｎ及びＭｅ₃−ｔａｃｎは、例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている。ＢｚＭｅ₂−ｔａｃｎはＳｐｉｃｃｉａらの方法によって取得した［Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４５（９）、３７４６−３７５５（２００６）］。他の化学薬品は全て工業用起源から取得した。

実施例１、２、４及び５は、本発明のアルミニウム錯体の合成を提供する。実施例６〜７及び９、１１、１２及び１４は、それぞれ、本発明のガリウム及びインジウム錯体の合成を提供する。実施例３は、本発明のアルミニウム錯体のフッ素交換を実証しており、この交換が水性ＫＦを用いて温和な条件下で起こり、安定で単離可能な生成物を与えることを示している。実施例８及び１０は、異なる起源のフッ化物を用いた本発明のガリウム錯体に対する類似の証拠を提供する。実施例１３及び１５は、本発明のインジウム錯体に対する類似の証拠を提供する。Ａｌ（ＩＩＩ）と比較してＧａ（ＩＩＩ）に対するフッ素のより高い親和性は、（ＮＭｅ₄Ｆ又はＮＢｕ₄Ｆを使用する）対応する三塩化物誘導体からの［ＧａＦ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］の生成がＭｅＣＮ溶液中で迅速でクリーンであることを意味する。対照的に、［ＡｌＦ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］は、純粋なＭｅＣＮ中で類似の交換反応によっては生成しなかったが、［ＡｌＣｌ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］のＭｅＣＮ溶液に水性ＫＦを添加すると室温で形成される。

¹⁹Ｆ及び⁷¹Ｇａ ＮＭＲの研究は［ＧａＦ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］への完全な変換を示している。さらに、錯体の構造は溶液中で保持されることが確認されている。得られる［ＧａＦ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］錯体は塩素及び臭素の類似物よりかなり安定であり、水溶液中で加水分解に対して耐性である。この構造はまた結晶学的にも確認されている（図２）。これは、慎重に選択された金属イオンの配位圏へのフッ素の直接の取り込みが完全に実行可能であり、得られるフルオロ錯体の水溶液中においても高い安定性を確立することの明らかな証拠を提供する。ＮＭＲデータをまとめて表１に示す。

実施例１６は、本発明の金属錯体の¹⁸Ｆ放射性標識を提供する。

本発明のキレート剤

略号
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢｚＭｅ₂ｔａｃｎ：１，４−ジメチル−７−ベンジル−１，４，７−トリアザシクロノナン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＧＭＰ：Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｍｅ₃ｔａｃｎ：１，４，７−トリメチル−１，４，７−トリアザシクロノナン
ＳＰＥ：固相抽出
ｔａｃｎ：１，４，７−トリアザシクロノナン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル。

実施例１：［ＡｌＣｌ ₃ （Ｍｅ ₃ −ｔａｃｎ）］の合成
ＡｌＣｌ₃（０．０６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながらＣＨ₃ＣＮ（５ｍＬ）中のＭｅ₃−ｔａｃｎ（０．０８６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えたところ、急速に沈殿が生成した。３０ｍｉｎ後、ろ過により溶媒を除去した。白色の沈殿を小量のＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒で洗浄し、真空中で乾燥した。収率：０．１１ｇ、７２％。ＣＨ₃ＣＮ溶液を冷蔵庫で数日冷却することにより無色の結晶を得た。結晶をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。
分析計算値、Ｃ₉Ｈ₂₁ＡｌＣｌ₃Ｎ₃・０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｃ、３４．４；Ｈ、６．７；Ｎ、１３．１。実測値：Ｃ、３４．２；Ｈ、７．２；Ｎ、１３．９。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂、２９８Ｋ）：δ ３．２３（ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．８６（ｓ、［９Ｈ］、ＣＨ₃）、２．６７（ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：３８９、３７５（Ａｌ−Ｃｌ）。
図１に示すＸ線結晶構造を得た。

実施例２：［ＡｌＢｒ ₃ （Ｍｅ ₃ −ｔａｃｎ）］の合成
ＡｌＢｒ₃（０．１３３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながらＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中のＭｅ₃−ｔａｃｎ（０．０８６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えたところ沈殿が生成した。３０ｍｉｎ後、ろ過により溶媒を除去した。白色の沈殿を小量のＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒で洗浄し、真空中で乾燥した。収率：０．１６ｇ、７４％。
分析計算値、Ｃ₉Ｈ₂₁Ａ１Ｂｒ₃Ｎ₃：Ｃ、２４．７；Ｈ、４．８；Ｎ、９．６。実測値：Ｃ、２４．６；Ｈ、５．３；Ｎ、８．９。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂、２９７Ｋ）：δ ３．４３（ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．９８（ｍ、［９Ｈ］、ＣＨ₃）、２．７３（ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：３２４（Ａｌ−Ｂｒ）。

実施例３：［ＡｌＦ ₃ （Ｍｅ ₃ −ｔａｃｎ）］・ｘＨ ₂ Ｏの合成
方法１：ＡｌＦ₃・３Ｈ₂Ｏ（０．１００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を新たに蒸留した水（７ｍＬ）に懸濁させた。次に、Ｍｅ₃−ｔａｃｎ（０．１２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、淡黄色の懸濁液をＴｅｆｌｏｎ容器に移し、ステンレス鋼高圧容器（Ｐａｒｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｃｏｍｐａｎｙ、部品番号２７６ＡＣ−Ｔ３０４−０４ １ １０１）に入れ、１８０℃に１５ｈ加熱した。次に、容器を放冷した。暗黄褐色の溶液が生成した。反応溶液の一部試料を保持して結晶を生成させた。残りの反応混合物について真空中で揮発性物質を除去して淡褐色の固体を得、これをヘキサンで洗浄し、ろ過した。得られた白色の固体を真空中で乾燥した。収率：０．１２ｇ、５３％。
分析計算値、Ｃ₉Ｈ₂₁ＡｌＦ₃Ｎ₃・３Ｈ₂Ｏ：Ｃ、３４．９；Ｈ、８．８；Ｎ、１３．６。実測値：Ｃ、３４．３；Ｈ、８．９；Ｎ、１４．７％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ、２９８Ｋ）：δ ２．８４−２．７６（ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．７２−２．６５（ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．５５（ｓ、［９Ｈ］、ＣＨ₃）、２．１９（ｓ、Ｈ₂Ｏ）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：３４３８ ｂｒ（Ｈ₂Ｏ）、１６６８（Ｈ₂Ｏ）、６３３、６１４（Ａｌ−Ｆ）。

反応溶媒をゆっくり蒸発させてＸ線回折に適した結晶を得た。

方法２：水（２ｍＬ）中のＫＦ（０．０５８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の［ＡｌＣｌ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］（実施例１、０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。最初白色の沈殿が生成し、数分後溶液中に再溶解した。溶液のＮＭＲ分光データは方法１と同様であった。

実施例４：［ＡｌＣｌ ₃ （ＢｚＭｅ ₂ −ｔａｃｎ）］の合成
ＡｌＣｌ₃（０．０６７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながらＣＨ₃ＣＮ（２ｍＬ）中のＢｚＭｅ₂−ｔａｃｎ（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えたところ沈殿が生成した。３０ｍｉｎ後、ろ過により溶媒を除去した。白色の沈殿を小量のＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒で洗浄し、真空中で乾燥した。収率：０．１３ｇ、６８％。
分析計算値、Ｃ₁₅Ｈ₂₅ＡｌＣｌ₃Ｎ₃：Ｃ、４７．３；Ｈ、６．６；Ｎ、１１．０。実測値：Ｃ、４７．０；Ｈ、６．６；Ｎ、１１．２。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂、２９８Ｋ）：δ ７．３１（ｍ、［５Ｈ］、ＡｒＨ）、４．５８（ｓ、［２Ｈ］、Ａｒ−ＣＨ₂）、３．５４（ｍ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、３．２９（ｍ、［４Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．９２（ｓ、［６Ｈ］、ＣＨ₃）、２．６５（ｍ、［４Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．２８（ｍ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：３９８、３８５（Ａｌ−Ｃｌ）。

実施例５：［ＡｌＢｒ ₃ （ＢｚＭｅ ₂ −ｔａｃｎ）］の合成
ＡｌＢｒ₃（０．１３３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながらＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中のＢｚＭｅ₂−ｔａｃｎ（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えると、すぐに白色の固体が沈殿した。３０ｍｉｎ後、ろ過により溶媒を除去した。白色の沈殿を小量のＣＨ₂Ｃｌ₂溶媒で洗浄し、真空中で乾燥した。収率：０．１９ｇ、７４％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂、２９８Ｋ）：δ ７．３１（ｍ、［５Ｈ］、ＡｒＨ）、４．７５（ｍ、［２Ｈ］、Ａｒ−ＣＨ₂）、３．７２（ｍ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、３．４６（ｍ、［４Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、３．０４（ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₃）、２．７０（ｍ、［４Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．３３（ｍ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：３４３、３２５ｓｈ（Ａｌ−Ｂｒ）。

実施例６：［ＧａＣｌ ₃ （Ｍｅ ₃ −ｔａｃｎ）］の合成
Ｍｅ₃−ｔａｃｎ（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中のＧａＣｌ₃（０．０８８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。約３０ｍｉｎ後、白色の沈殿が見え始めた。２ｈ後、撹拌を止め、混合物を濃縮するとさらに沈殿が生じ、白色の粉末状生成物を溶液からろ過し、真空中で乾燥した。収率：０．１１０ｇ、６０％。
分析計算値、Ｃ₉Ｈ₂₁Ｃｌ₃ＧａＮ₃：Ｃ、３１．１；Ｈ、６．１；Ｎ、１２．１。実測値Ｃ、３１．２；Ｈ、５．９；Ｎ、１２．１％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂、２９８Ｋ）：δ ３．２（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．８５（ｂｒ ｓ、［９Ｈ］、Ｍｅ）、２．６（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：２９０、２７５（Ｇａ−Ｃｌ）。
Ｘ線結晶構造を決定した。図２参照。

実施例７：［ＧａＢｒ ₃ （Ｍｅ ₃ −ｔａｃｎ）］の合成
［ＧａＣｌ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］（実施例６）の方法であるが、Ｍｅ₃−ｔａｃｎ（０．０８６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＧａＢｒ₃（０．１５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いた。白色固体。収率：０．１０６ｇ、４５％。
分析計算値、Ｃ₉Ｈ₂₁Ｂｒ₃ＧａＮ₃：Ｃ、２２．５；Ｈ、４．４；Ｎ、８．７、実測値Ｃ、２２．４；Ｈ、４．６；Ｎ、８．６％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂、２９８Ｋ）：δ ３．３（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．９（ｂｒ ｓ、［９Ｈ］、Ｍｅ）、２．７（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）。
Ｃ₉Ｈ₂₁Ｂｒ₃ＧａＮ₃に対する所要値：Ｃ、２２．４９；Ｈ、４．４０；Ｎ、８．７４、実測値Ｃ、２２．４１；Ｈ、４．６２；Ｎ、８．５６％。

実施例８：［ＧａＦ ₃ （Ｍｅ ₃ −ｔａｃｎ）］・４Ｈ ₂ Ｏの合成
方法１：［ＧａＣｌ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］（実施例６、０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）に加え、約１５分間撹拌したところ、固体が殆ど溶解して澄んだ溶液が得られた。ＴＨＦ（１ｍｏｌｄｍ^-3、０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）中の［ＮＢｕ₄］Ｆを注射器により混合物に加え、反応を約１０ｍｉｎ撹拌して、澄んだ無色の溶液を得た。溶液をろ過し、ろ液を真空中で乾燥した。得られた無色の固体をＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解し、溶液をろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させて、無色の固体生成物を得た。収率：５０％。
分析計算値 Ｃ₉Ｈ₂₁Ｆ₃ＧａＮ₃・３Ｈ₂Ｏ：Ｃ、３０．７；Ｈ、７．７；Ｎ、１１．９、実測値：Ｃ、３０．６；Ｈ、６．９；Ｎ、１１．０％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂、２９８Ｋ）：δ２．８５−２．９４（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．６７（ｓ、［９Ｈ］、Ｍｅ）、２．５５−２．６１（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂、２．１７（ｓ、Ｈ₂Ｏ）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：３４８１、３４２９（Ｈ₂Ｏ）、１６４８（Ｈ₂Ｏ）、５３０、４９２（Ｇａ−Ｆ）。

方法２：［ＧａＣｌ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］（実施例６、０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁させた。懸濁液を［ＮＭｅ₄］Ｆ（０．０４２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１ｈ撹拌した。［ＮＭｅ₄］Ｃｌ副生成物をろ過により除去した。得られた無色のろ液を５ｍＬのヘキサンで処理し、白色沈殿を得、これをろ過により単離し、真空中で乾燥した。収率：０．０３７ｇ、７４％。
分光データは方法１と同じ。

方法３：［ＧａＣｌ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ］（実施例６、０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁させた。水（２ｍＬ）中のＫＦ（０．０２６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えると、急速に溶解し、無色の溶液を形成した。混合物をさらに１ｈ室温で撹拌した。
分光データは方法１と同じ。ゆっくり蒸発させると生成物のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液から無色の結晶が成長した。Ｘ線結晶構造を取得した。図２参照。

実施例９：［ＧａＣｌ ₃ （ＢｚＭｅ ₂ −ｔａｃｎ）］の合成
ＢｚＭｅ₂−ｔａｃｎ（０．１２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５−８ｍＬ）中のＧａＣｌ₃（０．０８８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に１：１で室温で加え、撹拌した。およそ３０ｍｉｎ後、小量の白色沈殿が形成し始めた。１２時間後、撹拌を止め、ＣＨ₂Ｃｌ₂の除去により混合物を濃縮したところ、さらに生成物の沈殿が生じた。黄色がかった溶液から窒素下で白色の生成物をろ過した。白色の粉末状生成物を真空下で２ｈ乾燥した。収率：０．０８９ｇ、４２％。
分析計算値、Ｃ₁₅Ｈ₂₅Ｃｌ₃ＧａＮ₃：Ｃ、４２．５；Ｈ、６．０；Ｎ、９．９、実測値Ｃ、４２．２；Ｈ、６．０；Ｎ、９．６％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂、２９８Ｋ）：δ ７．３０（ｂｒ ｍ、［５Ｈ］、ＡｒＨ）、４．７１（ｓ、［２Ｈ］、Ａｒ−ＣＨ₂）、３．６７（ｂｒ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、３．２０（ｂｒ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．９２（ｂｒ ｓ、［６Ｈ］、ＣＨ₃）、２．７５（ｂｒ ｍ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．６２（ｂｒ ｍ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．４０（ｂｒ ｍ、［２Ｈ］、ＣＨ₂）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：３０１、２８０（Ｇａ−Ｃｌ）。

実施例１０：［ＧａＦ ₃ （ＢｚＭｅ ₂ −ｔａｃｎ）］・ｘＨ ₂ Ｏの合成
［ＧａＣｌ₃（ＢｚＭｅ₂−ｔａｃｎ）］（実施例９、０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁させた。懸濁液を［ＮＭｅ₄］Ｆ（０．０３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１ｈ撹拌した。ろ過により［ＮＭｅ₄］Ｃｌ副生成物を除去した。得られた無色のろ液を５ｍＬの無水ヘキサンで処理したところ白色の沈殿が生成し、これをろ過により単離し、真空中で乾燥した。
収率：０．０３５ｇ、８０％。
¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、２９８Ｋ）：δ ７．３０（ｍ、［５Ｈ］、ＡｒＨ）、４．７３（ｓ、［２Ｈ］、Ａｒ−ＣＨ₂）、３．１７（ｍ、［４Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．８８（ｍ、［４Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．７３（ｓ、［６Ｈ］、ＣＨ₃）、２．３６（ｍ、［４Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．２５（ｓ、Ｈ₂Ｏ）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ν／ｃｍ^-1）：３３９０、１６５４（Ｈ₂Ｏ）５２６、５１５（Ｇａ−Ｆ）。

実施例１１：［ＩｎＣｌ ₃ （Ｍｅ ₃ −ｔａｃｎ）］の合成
Ｍｅ₃−ｔａｃｎ（０．０８６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＩｎＣｌ₃（０．１１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に１：１で加え、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５−８ｍＬ）を室温で加え、撹拌した。およそ３０ｍｉｎ後白色の沈殿が生成し始めた。２時間後、撹拌を止め、混合物を濃縮したところさらに生成物が沈殿した。白色の生成物を窒素下で溶液からろ過し、真空中で２ｈ乾燥した。収率：０．１１３ｇ、５７％。
分析計算値、Ｃ₉Ｈ₂₁Ｃｌ₃ＩｎＮ₃：Ｃ、２７．５；Ｈ、５．４；Ｎ、１０．７、実測値Ｃ、２７．８；Ｈ、５．４；Ｎ、１０．９％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２９８Ｋ）：δ ３．１（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．８（ｂｒ ｍ、［１５Ｈ］、Ｍｅ及びＣＨ₂）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：２８７、２６９（Ｉｎ−Ｃｌ）。

実施例１２：［ＩｎＢｒ ₃ （Ｍｅ ₃ −ｔａｃｎ）］の合成
Ｍｅ₃−ｔａｃｎ（０．０８７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５〜８ｍＬ）中のＩｎＢｒ₃（０．１７７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に１：１で室温で加え、撹拌した。およそ３０分後白色の沈殿が生成し始めた。２ｈ後、撹拌を止め、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂の除去により濃縮したところ、さらに生成物が沈殿した。固体の生成物を窒素下で無色のろ液からろ過し、真空下で２ｈ乾燥した。収率：０．１６２ｇ、６８％。
分析計算値、Ｃ₉Ｈ₂₁Ｂｒ₃ＩｎＮ₃：Ｃ、２０．５；Ｈ、４．０；Ｎ、８．０、実測値Ｃ、１９．８；Ｈ、４．０；Ｎ、７．４％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂、２９８Ｋ）：δ ３．１８（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．７８（ｂｒ ｓ、［９Ｈ］、Ｍｅ）、２．６７（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）。

実施例１３：［ＩｎＦ ₃ （Ｍｅ ₃ −ｔａｃｎ）］・Ｈ ₂ Ｏの合成
方法１：［ＩｎＣｌ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］（実施例１１、０．２１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）に加え、約１５ｍｉｎ間撹拌したところ、曇った懸濁液が得られた。ＴＨＦ中の［ＮⁿＢｕ₄］Ｆ（１ｍｏｌｄｍ^-3、１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を注射器により混合物に加え、約２ｈ撹拌した。溶液をろ過し、白色の沈殿を集め、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。収率：０．１５０ｇ、７０％。
分析計算値、Ｃ₉Ｈ₂₁Ｆ₃ＩｎＮ₃・Ｈ₂Ｏ：Ｃ、２９．９；Ｈ、６．４；Ｎ、１１．６、実測値：Ｃ、２９．９；Ｈ、６．１；Ｎ、１１．５％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₂Ｃｌ₂、２９８Ｋ）：δ ３．０９−３．１５（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．９３（ｍ、［９Ｈ］、Ｍｅ）、２．７２−２．８２（ｂｒ ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₂）、２．１９（ｓ、Ｈ₂Ｏ）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ν／ｃｍ^-1）：３３９２ ｂｒ（Ｈ₂Ｏ）、１６６９（Ｈ₂Ｏ）、４７９、４６２、４４３（Ｉｎ−Ｆ）。
ゆっくり蒸発させると生成物のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液から無色の結晶が成長した。

方法２：［ＩｎＣｌ₃（Ｍｅ₃−ｔａｃｎ）］（実施例１１、０．０６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁させた。懸濁液を［ＮＭｅ₄］Ｆ（０．０４７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１ｈ撹拌した。ろ過により［ＮＭｅ₄］Ｃｌ副生成物を除去した。得られた無色のろ液を５ｍＬの無水ヘキサンで処理したところ白色の沈殿が生成し、これをろ過により単離し、真空中で乾燥した。収率：０．０４４ｇ、７６％。
分光データは方法１と同じ。
ゆっくり蒸発させると生成物のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液から無色の結晶が成長した。

実施例１４：［ＩｎＣｌ ₃ （ＢｚＭｅ ₂ −ｔａｃｎ）］の合成
ＢｚＭｅ₂−ｔａｃｎ（０．１２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５〜８ｍＬ）中のＩｎＣｌ₃（０．１１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１：１溶液に室温で加え、撹拌した。およそ３０分後幾らかの白色沈殿が生成し始め、混合物が曇った。２ｈ後、撹拌を止め、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂の除去により濃縮すると、生成物のさらなる沈殿が生じた。白色の生成物を窒素下で黄色溶液からろ過し、真空下で２ｈ乾燥した。収率：０．０９３ｇ、４０％。
分析計算値、Ｃ₁₅Ｈ₂₅Ｃｌ₃ＩｎＮ₃：Ｃ、３８．５；Ｈ、５．４；Ｎ、９．０、実測値Ｃ、３８．８；Ｈ、５．８；Ｎ、８．７％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ、２９８Ｋ）：７．２−７．４（ｍ、［５Ｈ］、ＡｒＨ）、４．３７（ｓ、［２Ｈ］、Ａｒ−ＣＨ₂）、３．４５（ｂｒ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、３．１０（ｂｒ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．８０（ｓ、［６Ｈ］、ＣＨ₃）、２．７５（ｂｒ ｍ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．６０（ｂｒ ｍ、［２Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．４０（ｂｒ ｍ、［２Ｈ］、ＣＨ₂）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：２８９、２７１（Ｉｎ−Ｃｌ）。
結晶は、−１８℃の冷凍機に貯蔵した生成物のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液から形成された。

実施例１５：［ＩｎＦ ₃ （ＢｚＭｅ ₂ −ｔａｃｎ）］の合成
［ＩｎＣｌ₃（ＢｚＭｅ₂−ｔａｃｎ）］（実施例１４、０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁させた。懸濁液を［ＮＭｅ₄］Ｆ（０．０３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１ｈ撹拌した。ろ過により［ＮＭｅ₄］Ｃｌ副生成物を除去した。得られた無色のろ液を５ｍＬの無水ヘキサンで処理したところ白色の沈殿が生成し、これをろ過により単離し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。収率：０．０２ｇ、４８％。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ、２９８Ｋ）：７．３７（ｍ、［５Ｈ］、ＡｒＨ）、４．３７（ｓ、［２Ｈ］、Ａｒ−ＣＨ₂）、３．０８（ｍ、［６Ｈ］、ＣＨ₃）、２．９１（ｍ、［４Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．８０（ｍ、［４Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）、２．６４（ｍ、［４Ｈ］、ｔａｃｎ−ＣＨ₂）。
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｎ／ｃｍ^-1）：３４５０ ｖ ｂｒ （Ｈ₂Ｏ）、１６５１（Ｈ₂Ｏ）、４８１、４６３（Ｉｎ−Ｆ）。
結晶は冷凍機中でろ液を冷却することにより得られた。

実施例１６：［ＧａＣｌ ₃ （ＢｚＭｅ ₂ ｔａｃｎ）］の ¹⁸ Ｆ−放射性標識
［ＧａＣｌ₃（ＢｚＭｅ₂−ｔａｃｎ）］（実施例９；１ｍｇ、２．３６μｍｏｌ）を０．５ｍＬのＭｅＣＮ／０．１ｍＬのＨ₂Ｏに溶解させた。この溶液を［¹⁸Ｆ］フフッ素（１００〜４００ＭＢｑ）及び［¹⁹Ｆ］ＫＦ（７．０５μｍｏｌ）を含有する０．４ｍｌの水溶液に加え、バイアルを室温で３０〜６０分静置した。その後のＨＰＬＣで金属錯体中への¹⁸Ｆの２０〜４０％の取り込みを確認した。
ＨＰＬＣ：Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２）１５０×４．６ｍｍ（移動相Ａ＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ＝１００％ＭｅＣＮ）。流速１ｍＬ／ｍｉｎ。
０ｍｉｎ（１０％Ｂ）、１５ｍｉｎ（９０％Ｂ）、２０ｍｉｎ（９０％Ｂ）、２１ｍｉｎ（１０％Ｂ）、２６ｍｉｎ（１０％Ｂ）。

Claims (15)

1. 式Ｉの¹⁸Ｆ−標識化合物を含む造影剤。
   
   式中、
   Ｙ¹及びＹ²は、独立にＮＲ¹であり、
   Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は、Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³の少なくとも１つが¹⁸Ｆであることを条件として、
   独立にＢｒ、Ｃｌ、¹⁹Ｆ又は¹⁸Ｆであり、
   ｘ、ｙ及びｚは、独立に１であり、
   Ｍは、Ａｌ³⁺、Ｇａ³⁺、又はＩｎ³⁺ であり、
   Ｒ¹は、Ｃ_1-3アルキル又は−ＣＨ₂−Ａｒ¹であり、Ａｒ¹はＣ_5-12アリール又はＣ_3-12ヘテロアリールであり、
   Ｒ²は、Ｒ¹又はＱであり、
   Ｑは、−Ｌ−［ＢＴＭ］であり、
   Ｌは、式−（Ａ）_m−の合成リンカー基であって、各々のＡは独立に−ＣＲ₂−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ₂ＣＯ₂−、−ＣＯ₂ＣＲ₂−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ₂ＮＲ−、−ＮＲＳＯ₂−、−ＣＲ₂ＯＣＲ₂−、−ＣＲ₂ＳＣＲ₂−、−ＣＲ₂ＮＲＣＲ₂−、Ｃ_4-8シクロヘテロアルキレン基、Ｃ_4-8シクロアルキレン基、−Ａｒ−、−ＮＲ−Ａｒ−、−Ｏ−Ａｒ−、−Ａｒ−（ＣＯ）−、アミノ酸、糖又は単分散のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックであり、各々のＲは独立にＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシアルキル又はＣ_1-4ヒドロキシアルキルから選択され、ｍは値１〜２０の整数であり、各々のＡｒは独立にＣ_5-12アリーレン基、又はＣ_3-12ヘテロアリーレン基であり、ＢＴＭは、単一のアミノ酸、３〜１００量体ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物から選択される生体ターゲティング部分である。
2. 式ＩＡのものである、請求項１記載の造影剤。
   
3. 式ＩＢのものである、請求項１又は請求項２記載の造影剤。
   
4. ＭがＧａ³⁺又はＩｎ³⁺である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の造影剤。
5. Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³が独立にＣｌ、¹⁹Ｆ又は¹⁸Ｆである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の造影剤。
6. 請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の造影剤の製造方法であって、式ＩＩの前駆体を、適切な溶媒中、場合により［¹⁹Ｆ］−フッ素の存在下で、［¹⁸Ｆ］−フッ素又は［¹⁸Ｆ］ＮａＦの供給原料と反応させることを含む方法。
   
   式中、Ｍ、Ｙ¹、Ｙ²、ｘ、ｙ及びｚは請求項１乃至請求項５のいずれか１項で定義した通りであり、
   Ｑは、請求項１乃至請求項５のいずれか１項で定義した通りであり、
   Ｘ^1a、Ｘ^2a及びＸ^3aは独立にＢｒ又はＣｌである。
7. 前駆体が式ＩＩＡのものである、請求項６記載の方法。
   
8. 前駆体が式ＩＩＢのものである、請求項６又は請求項７記載の方法。
   
9. Ｘ^1a＝Ｘ^2a＝Ｘ^3a＝Ｃｌである、請求項６乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
10. 請求項７乃至請求項９のいずれか１項で定義した式ＩＩＡ又はＩＩＢの前駆体であって、式中のＱが、３〜１００量体ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物から選択されるＢＴＭを含む、前記前駆体。
11. 請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の造影剤を、生体適合性の担体と共に含み、哺乳動物への投与に適した形態にある放射性医薬組成物。
12. 自動合成装置を用いて請求項６乃至請求項９のいずれか１項記載の方法を実施することを含む、請求項１１記載の放射性医薬組成物の製造方法。
13. 自動合成装置が、請求項６乃至請求項９のいずれか１項記載の方法を実施するのに必要な非放射性の試薬を含むカセットを含む、請求項１２記載の方法。
14. 請求項６乃至請求項９のいずれか１項記載の方法を実施することを含む、請求項１１記載の放射性医薬組成物の製造方法であって、前駆体が無菌の凍結乾燥形態で提供される方法。
15. ヒト又は動物の身体を撮像する方法であって、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の造影剤、又は請求項１１記載の組成物が分配されている前記身体の少なくとも一部分の画像をＰＥＴを用いて作成することを含み、前記造影剤又は組成物が前記身体に予め投与されている方法。