JP6842920B2 - 精製方法及び組成物 - Google Patents
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Description
R1は、アルデヒド基、ケトン基、アセタールのような保護アルデヒド、ケタールのような保護ケトン、或いは酸化剤を用いてアルデヒド又はケトンに迅速かつ効率的に酸化することのできる官能基(例えばジオール又はN末端セリン残基)であり、
R2は、第一アミン、第二アミン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド及びチオセミカルバジドから選択される基であり、
R3は、第一アミン、第二アミン、ヒドロキシルアミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジドから選択される基であり、
R4はアルデヒド基、ケトン基、アセタールのような保護アルデヒド、ケタールのような保護ケトン、或いは酸化剤を用いてアルデヒド又はケトンに迅速かつ効率的に酸化することのできる官能基(例えばジオール又はN末端セリン残基)である。
式(II)、(IV)、(V)及び(VI)のリンカー基は以下のものから選択される。
Z1−[cMBP]−Z2 (I)
式中、
cMBPは次の式IIのものであり、
−(A)x−Q−(A')y− (II)
(式中、Qは次のアミノ酸配列(配列番号1)であり、
−Cysa−X1−Cysc−X2−Gly−Pro−Pro−X3−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−X4−X5−X6−
(式中、X1はAsn、His又はTyrであり、X2はGly、Ser、Thr又はAsnであり、X3はThr又はArgであり、X4はAla、Asp、Glu、Gly又はSerであり、X5はSer又はThrであり、X6はAsp又はGluであり、Cysa-dの各々はシステイン残基であって、残基aとb及び残基cとdは環化して2つの独立したジスルフィド結合を形成している。)
A及びA’は独立にCys以外の任意のアミノ酸であって、A及びA’の少なくとも一方が存在してLysであることを条件とし、
x及びyは独立に0〜13の値を有する整数であって、[x+y]=1〜13となるように選択される。)
Z1はcMBPのN末端に結合していて、H又はMIGであり、
Z2はcMBPのC末端に結合していて、OH、OBc(式中、Bcは生体適合性陽イオンである。)又はMIGであり、
各MIGは独立に、cMBPペプチドのインビボ代謝を阻害又は抑制する生体適合性基である代謝阻害基であり、
cMBPはA又はA’基のLys残基において18Fで標識されている。
(a)18F標識アミノオキシ官能化生体ターゲティング部分を含む放射性トレーサーを用意するステップと、
(b)放射性トレーサーに放射線防護剤を添加して、有機溶媒含有量5〜25v/v%の1種以上の水混和性有機溶媒水溶液中に放射性トレーサーを含む放射性トレーサー溶液を得るステップと、
(c)ステップ(b)の放射性トレーサー溶液を逆相SPEカートリッジに流して、放射性トレーサーをSPEカートリッジに保持するステップと、
(d)ステップ(c)のSPEカートリッジを、有機溶媒含有量15〜25v/v%の放射線防護剤の水混和性有機溶媒水溶液を含む洗浄溶液で1回以上洗浄するステップと、
(e)ステップ(d)のSPEカートリッジを水又は水性緩衝液で1回以上洗浄するステップと、
(f)ステップ(d)又は(e)の洗浄済みSPEカートリッジを、エタノール含有量35〜80v/v%のエタノール水溶液中に放射線防護剤を含む溶出溶媒で溶出して、溶出溶媒中に精製放射性トレーサーを含む溶出液を得るステップと
を含んでおり、各放射線防護剤が独立にアスコルビン酸、パラ−アミノ安息香酸及びゲンチシン酸並びにこれらと生体適合性陽イオンとの塩の1種以上を含む方法を提供する。
第1の態様の方法において、放射性トレーサー溶液及び/又は洗浄溶液の水混和性有機溶媒は、好ましくはアセトニトリル、C2-4アルコール、DMF、2−メトキシエタノール、THF及びエチレングリコールから選択される。水混和性有機溶媒は、さらに好ましくは、アセトニトリル及びエタノールから選択される。
・ソマトスタチン、オクトレオチド及び類似体。
・ST受容体に結合するペプチド(STとは大腸菌(E.coli)その他の微生物によって産生される耐熱性毒素をいう。)。
・ボンベシン。
・血管作用性小腸ペプチド。
・ニューロテンシン。
・ラミニンフラグメント、例えば、YIGSR、PDSGR、IKVAV、LRE及びKCQAGTFALRGDPQG。
・白血球集積部位をターゲティングするためのN−ホルミル走化性ペプチド。
・血小板第4因子(PF4)及びそのフラグメント。
・α2−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのペプチドフラグメント。α2−抗プラスミン、フィブロネクチン、β−カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのアミノ酸配列は、以下の参考文献に見出すことができる。α2−抗プラスミン前駆体[M.Tone他,J.Biochem,102,1033(1987)]、β−カゼイン[L.Hansson他,Gene,139,193(1994)]、フィブロネクチン[A.Gutman他,FEBS Lett.,207,145(1996)]、トロンボスポンジン1前駆体[V.Dixit他,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,83,5449(1986)]、R.F.Doolittle,Ann.Rev.Biochem.,53,195(1984)。
・アンジオテンシンII:Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe(E.C.Jorgensen他,J.Med.Chem.,1979,Vol 22,9,1038−1044)及び[Sar,Ile]アンジオテンシンII:Sar−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Ile(R.K.Turker他,Science,1972,177,1203)のようなアンジオテンシンの基質又は阻害剤であるペプチド。
・アンジオテンシンI:Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu。
(i)ペプチドA=Arg−Gly−Aspペプチド。
(ii)ペプチドB=次式のフラグメントを含むArg−Gly−Aspペプチド。
−Cysa−X1−Cysc−X2−Gly−Pro−Pro−X3−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−X4−X5−X6−
(式中、X1はAsn、His又はTyrであり、
X2はGly、Ser、Thr又はAsnであり、
X3はThr又はArgであり、
X4はAla、Asp、Glu、Gly又はSerであり、
X5はSer又はThrであり、
X6はAsp又はGluであり、
Cysa-dの各々はシステイン残基であって、残基aとb及び残基cとdは環化して2つの独立したジスルフィド結合を形成している。)。
(iv)ペプチドD=次式のランチビオティックペプチド。
Cysa−Xaa−Gln−Serb−Cysc−Serd−Phe−Gly−Pro−Phe−Thrc−Phe−Val−Cysb−(HO−Asp)−Gly−Asn−Thra−Lysd
(式中、
XaaはArg又はLysであり、
Cysa−Thra、Serb−Cysb及びCysc−Thrcはチオエーテル結合を介して共有結合しており、
Serd−Lysdはリシノアラニン結合を介して共有結合しており、
HO−Aspはβ−ヒドロキシアスパラギン酸である。)。
Ala−Gly−Ser−Cysa−Tyr−Cysc−Ser−Gly−Pro−Pro−Arg−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−Glu−Thr−Glu−Gly−Thr−Gly−Gly−Gly−Lys。
(i)第1の態様で定義した放射性トレーサーと、
(ii)第1の態様で定義した1種以上の放射線防護剤と、
(iii)エタノール含有量0.1〜10v/v%のエタノール水溶液を含む生体適合性担体と
を哺乳類への投与に適した形態で含んでおり、当該方法は、
第1の態様で定義したステップ(a)〜(f)の放射性トレーサー精製方法を実施することと、
(g)任意には、ステップ(f)の精製[18F]−放射性トレーサーを生体適合性担体で希釈するステップと、
(h)任意には、ステップ(g)の希釈溶液を無菌濾過して[18F]放射性医薬組成物を得るステップと
を含む。
1)クリーンルーム環境で各工程を実施する無菌製造技術、
2)無菌製造を用いずに第1の態様の工程(a)〜(g)を実施し、最後の工程として滅菌する[例えば、ガンマ線照射、オートクレーブ、乾式加熱又は化学的処理(例えばエチレンオキシド)]最終滅菌、
3)自動合成装置を用いて各工程を実施する無菌製造技術。
(i)第1の態様で定義した精製すべき[18F]−放射性トレーサー溶液を収容する容器と、
(ii)1以上の逆相SPEカートリッジと、
(iii)第1の態様で定義した洗浄溶液の供給源と、
(iv)第1の態様で定義した溶出溶媒の供給源と
を備える。
(j)ステップ(h)の[18F]−放射性トレーサー放射性医薬組成物を1以上の注射器に分注するステップ
をさらに含む。
ステップ(h)に続くステップは、ローマ数字の1との混乱を避けるため、意図的に「(j)」とした。
(i)第1の態様で定義した精製すべき[18F]−放射性トレーサー溶液を収容するのに適した容器と、
(ii)第1の態様で定義した1以上SPEカートリッジと、
(iii)第1の態様で定義した洗浄溶液の供給源と、
(iv)第1の態様で定義した溶出溶媒の供給源と
を備える。
慣用の一文字又は三文字アミノ酸略語を使用する。
Ac:アセチル
Acm:アセトアミドメチル
ACN又はMeCN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
BTM:生体ターゲティング部分
tBu:第3級ブチル
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Eei:エトキシエチリデン
Eei−AOAc−OSu:N−(1−エトキシエチリデン)−2−アミノオキシ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル
EOS:合成終了時
FBA:4−フルオロベンズアルデヒド
Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル
HBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MW:分子量
NHS:N−ヒドロキシ−スクシンイミド
NMM:N−メチルモルホリン
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
PBS:リン酸緩衝食塩水
Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
RAC:放射能濃度
RCP:放射化学的純度
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
tBu:tert−ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TIS:トリイソプロピルシラン
Trt:トリチル。
前駆体線状ペプチドは、構造:Ac−Ala−Gly−Ser−Cys−Tyr−Cys(Acm)−Ser−Gly−Pro−Pro−Arg−Phe−Glu−Cys(Acm)−Trp−Cys−Tyr−Glu−Thr−Glu−Gly−Thr−Gly−Gly−Gly−Lys−NH2を有する。
Cys4−16;Ac−Ala−Gly−Ser−Cys−Tyr−Cys(Acm)−Ser−Gly−Pro−Pro−Arg−Phe−Glu−Cys(Acm)−Trp−Cys−Tyr−Glu−Thr−Glu−Gly−Thr−Gly−Gly−Gly−Lys−NH2
ステップ(a)の線状前駆体(100mg)を5%DMSO/水(200mL)に溶解し、アンモニアを用いて溶液をpH6に調整した。反応混合物を5日間撹拌した。次いで、TFAを使用してこの溶液をpH2に調整し、真空中で蒸発によって溶媒の大半を除去した。生成物の精製のため、残留物(40mL)を分取HPLCカラムに少しずつ注入した。
窒素雰囲気下で、工程(b)の単環式前駆体(72mg)を75%AcOH/水(72mL)に溶解した。1M HCl(7.2mL)及び0.05M I2のAcOH(4.8mL)溶液をこの順に添加し、混合物を45分間撹拌した。1Mアスコルビン酸(1mL)を添加して、無色の混合物を得た。溶媒の大半を真空中で蒸発させ、残留物(18mL)を水/0.1%TFA(4mL)で希釈し、分取HPLCを使用して生成物を精製した。分取HPLC(勾配:0%Bで10分間、次いで20〜30%Bで40分間、A=H2O/0.1%TFA及びB=ACN/0.1%TFA、流速:10mL/分、カラム:Phenomenex Luna 5μ C18(2)250×21.20mm、検出:UV 214nm、生成物の保持時間:43〜53分)によって残留物を精製して、52mgの純粋なペプチド1を得た。分析HPLC(勾配:10〜40%B、10分間、A=H2O/0.1%TFA及びB=ACN/0.1%TFA、流速:0.3mL/分、カラム:Phenomenex Luna 3μ C18(2)50×2mm、検出:UV 214nm、生成物の保持時間:6.54分)によって、純粋な生成物を分析した。エレクトロスプレー質量分析を使用して、生成物の追加の特性確認を行った(MH2 2+計算値:1391.5、MH2 2+実測値:1392.5)。
ペプチド1(0.797g)及びEei−AOAc−OSu(IRIS Biotech;127mg)をDMF(12mL)に溶解した。DIPEA(100μL)を添加し、反応混合物を26分間振盪した。DIPEA(80μL)の第2のアリコートを添加し、反応混合物を2時間振盪した。次いで、10%ACN/水/0.l%酢酸アンモニウム(40mL)で反応混合物を希釈し、A=0.1%TFA/水及びB=ACN(20〜40%B、40分間の勾配溶出)を使用して分取HPLCによって精製した。純粋な生成物を含有する画分(化合物1と化合物2の混合物が存在する)をフラスコにプールし、アルゴンでフラスコをフラッシュした。この溶液を一晩撹拌して、Eei保護基を完全に除去した。脱保護生成物を凍結乾燥して、550mg(収率69%)の化合物2を得た。
例3:[ 18 F]−フルオロベンズアルデヒド( 18 F−FBA)の放射性合成
銀標的を有するGEMS PETtraceサイクロトロンを用いた[18O](p,n)[18F]核反応によって[18F]−フッ化物を生成させた。3.2〜4.8mLの全目標体積を使用した。放射性フッ化物を(炭酸塩でプレコンディショニングした)Waters QMAカートリッジ上に捕捉し、水(800μL)及びアセトニトリル(200μL)中のKryptofix2.2.2.(5.14mg)及び重炭酸カリウム(1.40mg)の溶液でフッ化物を溶出した。この溶液を、窒素を使用してQMAカートリッジから反応容器に移した。定常窒素気流及び真空下、[18F]−フッ化物を120℃で9分間乾燥させた。DMSO(2.0mL)中のトリメチルアンモニウムベンズアルデヒドトリフレート[前駆体1;Haka他,J.Lab.Comp.Radiopharm.,27,823−833(1989)](3.7mg)を乾燥[18F]−フッ化物に添加し、混合物を80℃で2分間加熱して、4−[18F]−フルオロベンズアルデヒドを生成させた。
例2の化合物2を、例3の18F−FBAを使用して18Fで放射標識し、次いで本発明のインプロセス放射線安定化を使用せずに、MCX+SPEカラムを使用して精製して、RCPが79%の化合物3を得た。
例3の通り調製した化合物3のRCPを時間の関数として調べた。RCPは、時間が経過しても(最大8時間)それ以上低下せず、
(i)化合物3は、SPEプロセス終了時に存在するRAC条件で比較的放射線安定性であること、
(ii)RCPはSPEプロセス終了時に既に低下していることを示していた。
FASTlabカセットに沿って6個の放射能検出器を配置し、6番目の検出器は、例7による調製のSPEカラムの底に配置した。こうして、SPE精製プロセスのローディング、洗浄及び溶出ステップの際の放射能の動向を追跡した。
カセット付きのFASTlab自動合成装置(GE Healthcare社製)を使用した。tC18カートリッジはWaters社(住所は上記の通り)から入手した。前駆体1はFastlab上で例3に従って[18F]−フッ化物と反応させ、[18F]−FBAを得た。[18F]−FBAを次いでFastLab上で化合物2(ペプチド1のアミノオキシ誘導体)と反応させて、粗化合物3を得た。
カセットの構成を図2に示す。3個の外部溶媒バイアルをSPE精製用カセットで使用した。
位置17=無水エタノール;
位置18=79gPBS/16.5gMeCN中5mg/mLのNa−pABA及び2%EtOHの洗浄溶液;
位置20=80mgのNa−pABAを含有する34mLPBSの配合用緩衝液。
位置21:位置22のtC18カートリッジへの配管;
位置22:tC18カートリッジ;
位置23:滅菌フィルター。
以下、P17などはカセットの位置17をいう。S2及びS3は注射器2及び注射器3をいう。
(i)精製プロセスの最初の部分は、P17からエタノールを完全に充填したS2でコンディショニングし、次いでP18からMeCN/PBS溶液を完全に充填したS2でコンディショニングすることであった。
(ii)連結ステップ由来のエタノール水溶液溶液中の粗化合物3を、P20から配合用緩衝液で1:1に希釈した。これは2つの部分で実施した:反応容器の粗生成内容物の半分をS2に移し、次いでP20からの同量の配合用緩衝液と混合した。この混合物を、次いで、tC18カートリッジにゆっくりと捕捉した。初回の捕捉後、粗生成物の残りの半分に同じ手順を繰り返した。
(iii)S2を水で濯ぎ、次いでP18からMeCN洗浄溶液でS2を完全に充填した。MeCN洗浄溶液を、tC18カートリッジを通してゆっくりと押出し、廃棄した。これをさらに5回繰返し、かかる洗浄を合計6回行った(この手順は洗浄が合計3回だけでも同様の結果が得られた)。
(iv)tC18カートリッジのMeCNを溶媒交換により除去した。まずP20から配合用緩衝液でS2を2回完全に充填し、その後ウォーターバッグからの水で1回S2を完全に充填した。
(v)溶出液を、P17からの3mLのエタノールとP20からの3mLの配合用緩衝液とをS2で混合することによって調製した。溶出液の最初の1mLをtC18に通して廃棄し、次いで4mLの溶出液をtC18に通し、精製化合物3をS3に回収した。溶出後、生成物をFASTlabからP19を通して製品バイアルに移動させた。
Claims (13)
- 放射性トレーサーの精製方法であって、
(a)18F標識アミノオキシ官能化生体ターゲティング部分(BTM)を含む放射性トレーサー粗化合物を用意するステップと、
(b)放射性トレーサー粗化合物に放射線防護剤及び1種以上の水性水混和性有機溶媒を添加して、有機溶媒含有量5〜25v/v%の1種以上の水混和性有機溶媒水溶液中に放射性トレーサー粗化合物を含む放射性トレーサー溶液を得るステップと、
(c)ステップ(b)の放射性トレーサー溶液を逆相SPEカートリッジに流して、放射性トレーサーをSPEカートリッジに保持するステップと、
(d)ステップ(c)のSPEカートリッジを、有機溶媒含有量15〜25v/v%の放
射線防護剤の水混和性有機溶媒水溶液を含む洗浄溶液で1回以上洗浄するステップと、
(e)ステップ(d)のSPEカートリッジを水又は水性緩衝液で1回以上洗浄するステ
ップと、
(f)ステップ(e)を実施しない場合にはステップ(d)の洗浄済みSPEカートリッジを、又はステップ(e)を実施する場合にはステップ(e)の洗浄済みSPEカートリッジを、エタノール含有量35〜80v/v%のエタノール水溶液中に放射線防護剤を含む溶出溶媒で溶出して、溶出溶媒中に精製放射性トレーサーを含む溶出液を得るステップと
を含んでおり、
各放射線防護剤が独立にアスコルビン酸、パラ−アミノ安息香酸及びゲンチシン酸並びにこれらと生体適合性陽イオンとの塩の1種以上を含み、
放射性トレーサー溶液の水性水混和性有機溶媒がアセトニトリルを含む、方法。 - ステップ(b)の放射性トレーサー溶液が0.5〜5v/v%のエタノールを含む、請
求項1記載の方法。 - SPEカートリッジがC18 SPEカートリッジである、請求項1又は請求項2の記載の方法。
- ステップ(f)の溶出溶媒が35〜70v/v%のエタノール水溶液を含む、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 放射線防護剤がパラ−アミノ安息香酸又はその生体適合性陽イオンとの塩を含む、請求項
1乃至請求項4のいずれか1項記載の方法。 - BTMが、単一アミノ酸、3〜100量体ペプチド、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又は受容体結合化合物を含む、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の方法。
- BTMがAffibody(商標)を含む、請求項6記載の方法。
- BTMが、以下で定義されるペプチドA、ペプチドB、ペプチドC及びペプチドDから
選択される3〜100量体ペプチドを含む、請求項6記載の方法。
(i)ペプチドA=Arg−Gly−Aspペプチド、
(ii)ペプチドBフラグメント=Arg−Gly−Aspペプチドを含む次式のフラグメント、
(iii)ペプチドC=次のアミノ酸配列を含むc−Met結合環状ペプチド、
−Cysa−X1−Cysc−X2−Gly−Pro−Pro−X3−Phe−Glu−Cy
sd−Trp−Cysb−Tyr−X4−X5−X6−
(式中、X1はAsn、His又はTyrであり、
X2はGly、Ser、Thr又はAsnであり、
X3はThr又はArgであり、
X4はAla、Asp、Glu、Gly又はSerであり、
X5はSer又はThrであり、
X6はAsp又はGluであり、
Cysa-dの各々はシステイン残基であって、残基aとb及び残基cとdは環化して2つ
の独立したジスルフィド結合を形成する。)
(iv)ペプチドD=次式のランチビオティックペプチド、
Cysa−Xaa−Gln−Serb−Cysc−Serd−Phe−Gly−Pro−Ph
e−Thrc−Phe−Val−Cysb−(HO−Asp)−Gly−Asn−Thra
−Lysd
(式中、
XaaはArg又はLysであり、
Cysa−Thra、Serb−Cysb及びCysc−Thrcはチオエーテル結合を介して
共有結合しており、
Serd−Lysdはリシノアラニン結合を介して共有結合しており、
HO−Aspはβ−ヒドロキシアスパラギン酸である。)。 - 放射性医薬組成物の調製方法であって、該組成物が、
(i) 18 F標識アミノオキシ官能化生体ターゲティング部分(BTM)を含む放射性トレーサー粗化合物と、
(ii)1種以上の放射線防護剤であって、各放射線防護剤が独立にアスコルビン酸、パラ−アミノ安息香酸及びゲンチシン酸並びにこれらと生体適合性陽イオンとの塩の1種以上を含む、放射線防護剤と、
(iii)エタノール含有量0.1〜10v/v%のエタノール水溶液を含む生体適合性
担体と
を哺乳類への投与に適した形態で含んでおり、当該方法が、
請求項1乃至請求項8のいずれか1項に記載の、ステップ(a)〜(f)を含む放射性トレーサーの精製方法を実施することと、
(g)任意には、ステップ(f)の精製[18F]−放射性トレーサーを生体適合性担体で
希釈するステップと、
(h)任意には、ステップ(g)の希釈溶液を無菌濾過して[18F]放射性医薬組成物を
得るステップと
を含んでいる、方法。 - ステップ(b)〜(f)又は(b)〜(h)の少なくとも1つが自動化され、自動化が
自動合成装置を使用して実施される、請求項9記載の方法。 - 自動合成装置が単回使用カセットを含む、請求項10記載の方法であって、。
単回使用カセットが、
(i)精製すべき[ 18 F]−放射性トレーサー溶液を収容する容器と、
(ii)1以上の逆相SPEカートリッジと、
(iii)有機溶媒含有量15〜25v/v%の放射線防護剤の水混和性有機溶媒水溶液を含む、洗浄溶液の供給源と、
(iv)エタノール含有量35〜80v/v%のエタノール水溶液中に放射線防護剤を含む、溶出溶媒の供給源と
を備えている、方法。 - 請求項10又は請求項11記載の自動化方法を実施するための、単回使用カセットであって、
(i)精製すべき[18F]−放射性トレーサー溶液を収容するのに適した容器と、
(ii)1以上の逆相SPEカートリッジと、
(iii)有機溶媒含有量15〜25v/v%の放射線防護剤の水混和性有機溶媒水溶液を含む、洗浄溶液の供給源と、
(iv)エタノール含有量35〜80v/v%のエタノール水溶液中に放射線防護剤を含む、溶出溶媒の供給源と
を備える、単回使用カセット。 - 請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の精製方法又は請求項9乃至請求項11のいずれか1項記載の調製方法を実施するための、自動合成装置の使用であって、自動合成装置は請求項12に記載の単回使用カセットを備える、使用。
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