JP6824738B2 - 放射性トレーサー組成物及び方法 - Google Patents
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Description
Z1−[cMBP]−Z2 (I)
式中、
cMBPは次の式IIのものであり、
−(A)x−Q−(A')y− (II)
(式中、Qは次のアミノ酸配列(配列番号1)であり、
−Cysa−X1−Cysc−X2−Gly−Pro−Pro−X3−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−X4−X5−X6−
(式中、X1はAsn、His又はTyrであり、X2はGly、Ser、Thr又はAsnであり、X3はThr又はArgであり、X4はAla、Asp、Glu、Gly又はSerであり、X5はSer又はThrであり、X6はAsp又はGluであり、Cysa-dの各々はシステイン残基であって、残基aとb及び残基cとdは環化して2つの独立したジスルフィド結合を形成している。)
A及びA’は独立にCys以外の任意のアミノ酸であって、A及びA’の少なくとも一方が存在してLysであることを条件とし、
x及びyは独立に0〜13の値を有する整数であって、[x+y]=1〜13となるように選択される。)
Z1はcMBPのN末端に結合していて、H又はMIGであり、
Z2はcMBPのC末端に結合していて、OH、OBc(式中、Bcは生体適合性陽イオンである。)又はMIGであり、
各MIGは独立に、cMBPペプチドのインビボ代謝を阻害又は抑制する生体適合性基である代謝阻害基であり、
cMBPはA又はA’基のLys残基において18Fで標識されている。
(i)18Fで標識された式Iのc−Met結合ペプチドを含む放射性トレーサーと、
Z1−[cMBP]−Z2 (I)
(ii)4−アミノ安息香酸又は又はその生体適合性陽イオンとの塩を含む放射線防護剤と、
(iii)エタノール含有量0.1〜10v/v%のエタノール水溶液を含む生体適合性担体と
を哺乳類への投与に適した形態で含む、放射性医薬品を提供する。
式中、cMBPは以下のアミノ酸配列を有するc−Met結合ペプチドであり、
Ala−Gly−Ser−Cysa−Tyr−Cysc−Ser−Gly−Pro−Pro−Arg−Phe−Glu−Cysd−Trp−Cysb−Tyr−Glu−Thr−Glu−Gly−Thr−Gly−Gly−Gly−Lys
(式中、Cysa-dの各々はシステイン残基であって、残基aとb及び残基cとdは環化して2つの独立したジスルフィド結合を形成している。)
Z1はcMBPのN末端に結合していて、MIGであり、
Z2はcMBPのC末端に結合していて、MIGであり、
各MIGは独立に、cMBPペプチドのインビボ代謝を阻害又は抑制する生体適合性基である代謝阻害基であり、
「放射性トレーサー」という用語は、その通常の意味を有し、生理学的又は生物学的プロセスに影響を与えずにそれらを追跡するために使用される放射性医薬品をいう。「放射性医薬品」という用語は、その通常の意味を有し、イメージング又は治療のため哺乳類の身体にインビボで投与される放射性標識化合物をいう。クロマトグラフィー精製の際、例えばSPEカラムの上にロードされて小さな体積に濃縮される際、放射性トレーサーは一時的に非常に高い放射能濃度(「RAC」)に曝露されることがある。そのため、放射線安定性とみえる放射性トレーサーであっても、精製を試みる際に不安定を示し、放射化学的純度(「RCP」)及び/又は放射化学的収率が損なわれかねない。
「アミノ酸」という用語は、L−又はD−アミノ酸、アミノ酸類似体(例えば、ナフチルアラニン)又はアミノ酸模倣体を意味し、天然のものでも純粋な合成品であってもよく、光学的に純粋つまり単一の鏡像異性体(したがってキラルなもの)であってもよいし、鏡像異性体の混合物であってもよい。本明細書では、アミノ酸の慣用三文字略語又は一文字略語を用いる。好ましくは、本発明のアミノ酸は光学的に純粋なものである。
第1の態様の放射性医薬組成物において、Z1は好ましくはアセチルであり、Z2は好ましくは第一アミドである。
第2の態様では、本発明は、第1の態様の放射性医薬組成物の調製方法を提供するが、当該方法は、
(A)以下の(i)〜(vi):
(i)[18F]フッ化物と反応して[18F]−フルオロベンズアルデヒドを生成させることができる第1の非放射性前駆体と、
(ii)[18F]−フルオロベンズアルデヒドと反応して第1の態様で定義した式IIの放射性トレーサーを生成させることができる次の式IIIの第2の非放射性前駆体と、
(iv)第1の態様で定義した放射線防護剤の供給源と、
(v)反応容器と、
(vi)適当な溶媒と
を含む単回使用カセットを用意するステップと、
(B)第1の前駆体を[18F]−フッ化物と反応させて[18F]−フルオロベンズアルデヒドを得るステップと、
(C)ステップ(B)の[18F]−フルオロベンズアルデヒドを第2の前駆体と反応させて式IIの放射性トレーサーを得るステップと、
(D)放射線防護剤をステップ(C)の式IIの放射性トレーサーに添加して放射性トレーサー溶液を得るステップと、
(E)逆相固相抽出カラムを使用して、ステップ(D)の放射性トレーサー溶液を精製するステップと、
(F)任意には、ステップ(E)の精製[18F]−放射性トレーサーを生体適合性担体で希釈するステップと、
(G)任意には、ステップ(F)の希釈溶液を無菌濾過して放射性医薬組成物を得るステップと
を含んでおり、カセットは自動合成装置にに着脱自在かつ交換可能に取り付けられ、少なくともステップ(B)〜(E)を実施するのに自動合成装置が使用される。
(i)ステップ(D)の放射性トレーサー溶液を逆相SPEカートリッジに流して、放射性トレーサーをSPEカートリッジに保持し、
(ii)ステップ(i)のSPEカートリッジを、アセトニトリル含有量15〜25v/v%の放射線防護剤のアセトニトリル水溶液を含む洗浄溶液で1回以上洗浄し、
(iii)ステップ(ii)のSPEカートリッジを、水又は水性緩衝液で1回以上洗浄し、
(iv)ステップ(ii)又は(iii)の洗浄済みSPEカートリッジを、エタノール含有量35〜80v/v%のエタノール水溶液中に放射線防護剤を含む溶出溶媒で溶出して、溶出溶媒中に精製放射性トレーサーを含む溶出液を得る。
(H)ステップ(G)の[18F]−放射性トレーサー放射性医薬組成物を1以上の注射器に分注するステップ
をさらに含む。
慣用の一文字又は三文字アミノ酸略語を使用する。
Ac:アセチル
Acm:アセトアミドメチル
ACN又はMeCN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
BTM:生体ターゲティングペプチド
tBu:第三ブチル
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Eei:エトキシエチリデン
Eei−AOAc−OSu:N−(1−エトキシエチリデン)−2−アミノオキシ酢酸N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル
EOS:合成終了時
FBA:4−フルオロベンズアルデヒド
Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル
HBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MW:分子量
NHS:N−ヒドロキシ−スクシンイミド
NMM:N−メチルモルホリン
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
RAC:放射能濃度
RCP:放射化学的純度
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
tBu:tert−ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TIS:トリイソプロピルシラン
Trt:トリチル。
前駆体線状ペプチドは、構造:Ac−Ala−Gly−Ser−Cys−Tyr−Cys(Acm)−Ser−Gly−Pro−Pro−Arg−Phe−Glu−Cys(Acm)−Trp−Cys−Tyr−Glu−Thr−Glu−Gly−Thr−Gly−Gly−Gly−Lys−NH2を有する。
Cys4−16;Ac−Ala−Gly−Ser−Cys−Tyr−Cys(Acm)−Ser−Gly−Pro−Pro−Arg−Phe−Glu−Cys(Acm)−Trp−Cys−Tyr−Glu−Thr−Glu−Gly−Thr−Gly−Gly−Gly−Lys−NH2
ステップ(a)の線状前駆体(100mg)を5%DMSO/水(200mL)に溶解し、アンモニアを用いて溶液をpH6に調整した。反応混合物を5日間撹拌した。次いで、TFAを使用してこの溶液をpH2に調整し、真空中で蒸発によって溶媒の大半を除去した。生成物の精製のため、残留物(40mL)を分取HPLCカラムに少しずつ注入した。
窒素雰囲気下で、工程(b)の単環式前駆体(72mg)を75%AcOH/水(72mL)に溶解した。1M HCl(7.2mL)及び0.05M I2のAcOH(4.8mL)溶液をこの順に添加し、混合物を45分間撹拌した。1Mアスコルビン酸(1mL)を添加して、無色の混合物を得た。溶媒の大半を真空中で蒸発させ、残留物(18mL)を水/0.1%TFA(4mL)で希釈し、分取HPLCを使用して生成物を精製した。分取HPLC(勾配:0%Bで10分間、次いで20〜30%Bで40分間、A=H2O/0.1%TFA及びB=ACN/0.1%TFA、流速:10mL/分、カラム:Phenomenex Luna 5μ C18(2)250×21.20mm、検出:UV 214nm、生成物の保持時間:43〜53分)によって残留物を精製して、52mgの純粋なペプチド1を得た。分析HPLC(勾配:10〜40%B、10分間、A=H2O/0.1%TFA及びB=ACN/0.1%TFA、流速:0.3mL/分、カラム:Phenomenex Luna 3μ C18(2)50×2mm、検出:UV 214nm、生成物の保持時間:6.54分)によって、純粋な生成物を分析した。エレクトロスプレー質量分析を使用して、生成物の追加の特性確認を行った(MH2 2+計算値:1391.5、MH2 2+実測値:1392.5)。
ペプチド1(0.797g)及びEei−AOAc−OSu(IRIS Biotech;127mg)をDMF(12mL)に溶解した。DIPEA(100μL)を添加し、反応混合物を26分間振盪した。DIPEA(80μL)の第2のアリコートを添加し、反応混合物を2時間振盪した。次いで、10%ACN/水/0.l%酢酸アンモニウム(40mL)で反応混合物を希釈し、A=0.1%TFA/水及びB=ACN(20〜40%B、40分間の勾配溶出)を使用して分取HPLCによって精製した。純粋な生成物を含有する画分(化合物1と化合物2の混合物が存在する)をフラスコにプールし、アルゴンでフラスコをフラッシュした。この溶液を一晩撹拌して、Eei保護基を完全に除去した。脱保護生成物を凍結乾燥して、550mg(収率69%)の化合物2を得た。
例3:[ 18 F]−フルオロベンズアルデヒド( 18 F−FBA)の放射性合成
銀標的を有するGEMS PETtraceサイクロトロンを用いた[18O](p,n)[18F]核反応によって[18F]−フッ化物を生成させた。3.2〜4.8mLの全目標体積を使用した。放射性フッ化物を(炭酸塩でプレコンディショニングした)Waters QMAカートリッジ上に捕捉し、水(800μL)及びアセトニトリル(200μL)中のKryptofix2.2.2.(5.14mg)及び重炭酸カリウム(1.40mg)の溶液でフッ化物を溶出した。この溶液を、窒素を使用してQMAカートリッジから反応容器に移した。定常窒素気流及び真空下、[18F]−フッ化物を120℃で9分間乾燥させた。DMSO(2.0mL)中のトリメチルアンモニウムベンズアルデヒドトリフレート[前駆体1;Haka他,J.Lab.Comp.Radiopharm.,27,823−833(1989)](3.7mg)を乾燥[18F]−フッ化物に添加し、混合物を80℃で2分間加熱して、4−[18F]−フルオロベンズアルデヒドを生成させた。
例2の化合物2を、例3の18F−FBAを使用して18Fで放射標識し、次いで本発明のインプロセス放射線安定化を使用せずに、MCX+SPEカラムを使用して精製して、RCPが79%の化合物3を得た。
例3の通り調製した化合物3のRCPを時間の関数として調べた。RCPは、時間が経過しても(最大8時間)それ以上低下せず、
(i)化合物3は、SPEプロセス終了時に存在するRAC条件で比較的放射線安定性であること、
(ii)RCPはSPEプロセス終了時に既に低下していることを示していた。
FASTlabカセットに沿って6個の放射能検出器を配置し、6番目の検出器は、例7による調製のSPEカラムの底に配置した。こうして、SPE精製プロセスのローディング、洗浄及び溶出ステップの際の放射能の動向を追跡した。
カセット付きのFASTlab自動合成装置(GE Healthcare社製)を使用した。tC18カートリッジはWaters社(住所は上記の通り)から入手した。前駆体1はFastlab上で例3に従って[18F]−フッ化物と反応させ、[18F]−FBAを得た。[18F]−FBAを次いでFastLab上で化合物2(ペプチド1のアミノオキシ誘導体)と反応させて、粗化合物3を得た。
カセットの構成を図2に示す。3個の外部溶媒バイアルをSPE精製用カセットで使用した。
位置17=無水エタノール;
位置18=79gPBS/16.5gMeCN中5mg/mLのNa−pABA及び2%EtOHの洗浄溶液、HClでpH4に調整;
位置20=80mgのNa−pABAを含有する34mLPBSの配合用緩衝液。
位置21:位置22のtC18カートリッジへの配管;
位置22:tC18カートリッジ(900mg);
位置23:滅菌フィルター。
以下、P17などはカセットの位置17をいう。S2及びS3は注射器2及び注射器3をいう。
(i)精製プロセスの最初の部分は、P17からエタノールを完全に充填したS2でコンディショニングし、次いでP18からMeCN/PBS溶液を完全に充填したS2でコンディショニングすることであった。
(ii)連結ステップ由来のエタノール水溶液溶液中の粗化合物3を、P20から配合用緩衝液で1:1に希釈した。これは2つの部分で実施した:反応容器の粗生成内容物の半分をS2に移し、次いでP20からの同量の配合用緩衝液と混合した。この混合物を、次いで、tC18カートリッジにゆっくりと捕捉した。初回の捕捉後、粗生成物の残りの半分に同じ手順を繰り返した。
(iii)S2を水で濯ぎ、次いでP18からMeCN洗浄溶液でS2を完全に充填した。MeCN洗浄溶液を、tC18カートリッジを通してゆっくりと押出し、廃棄した。これをさらに5回繰返し、かかる洗浄を合計6回行った(注:Eei保護基での合成では、合計3回の洗浄しか必要とされなかった。)。
(iv)tC18カートリッジのMeCNを溶媒交換により除去した。まずP20から配合用緩衝液でS2を2回完全に充填し、その後ウォーターバッグからの水で1回S2を完全に充填した。
(v)溶出液を、P17からの3mLのエタノールとP20からの3mLの配合用緩衝液とをS2で混合することによって調製した。溶出液の最初の1mLをtC18に通して廃棄し、次いで4mLの溶出液をtC18に通し、精製化合物3をS3に回収した。溶出後、生成物をFASTlabからP19を通して製品バイアルに移動させた。
Claims (12)
- 放射性医薬組成物であって、
(i)放射性トレーサーであって、500〜700MBq/mLの放射能濃度(RAC)の式(II)の放射性トレーサーを含む、放射性トレーサーと、
(ii)4−アミノ安息香酸又はその生体適合性陽イオンとの塩を含む放射線防護剤と、
(iii)エタノール含有量0.1〜10v/v%のエタノール水溶液を含む生体適合性担体と
を哺乳類への投与に適した形態で含み、
18F放射能含有量の90%以上が式(II)の放射性トレーサーであり、18F放射能含有量の10%未満が[18F]−4−フルオロベンズアルデヒドと[18F]−4−フルオロベンゾニトリルの合計であり、
Ca〜Cdの各々はシステイン残基であって、残基Caと残基Cb及び残基Ccと残基Cdは環化して2つの独立したジスルフィド結合を形成している、放射性医薬組成物。 - 18F放射能含有量の92%以上が式(II)の放射性トレーサーであり、18F放射能含有量の5%未満が[18F]−4−フルオロベンズアルデヒドと[18F]−4−フルオロベンゾニトリルの合計である、請求項1記載の放射性医薬組成物。
- 前記放射性医薬組成物における前記4−アミノ安息香酸の濃度が、1.5〜2.5mg/mLである、請求項1又は2に記載の放射性医薬組成物。
- 前記放射性医薬組成物における前記エタノールの濃度が、6.5〜8.5v/v%である、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の放射性医薬組成物。
- 前記放射性医薬組成物における前記生体適合性担体の水性成分が、pH6〜8のリン酸緩衝液である、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の放射性医薬組成物。
- 請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載の放射性医薬組成物の調製方法であって、
(A)以下の(i)〜(vi):
(i)[18F]フッ化物と反応して[18F]−フルオロベンズアルデヒドを生成させることができる第1の非放射性前駆体と、
(ii)[18F]−フルオロベンズアルデヒドと反応して式(II)の放射性トレーサーを生成させることができる次の式(III)の第2の非放射性前駆体(式中、C a 〜C d の各々はシステイン残基であって、残基C a と残基C b 及び残基C c と残基C d は環化して2つの独立したジスルフィド結合を形成している)と、
(iii)逆相固相抽出カラムと、
(iv)前記放射線防護剤の供給源と、
(v)反応容器と、
(vi)適当な溶媒と
を備える単回使用カセットを用意するステップと、
(B)第1の前駆体を[18F]−フッ化物と反応させて[18F]−フルオロベンズアルデヒドを得るステップと、
(C)ステップ(B)の[18F]−フルオロベンズアルデヒドを第2の前駆体と反応させて式(II)の放射性トレーサーを得るステップと、
(D)放射線防護剤をステップ(C)の式(II)の放射性トレーサーへ添加するステップと、
(E)逆相固相抽出カラムを使用して、ステップ(D)の式(II)の放射性トレーサーを精製するステップと、
(F)任意には、ステップ(E)の精製[18F]−放射性トレーサーを生体適合性担体で希釈するステップと、
(G)任意には、ステップ(F)の希釈溶液を無菌濾過して放射性医薬組成物を得るステップと
を含んでおり、カセットが自動合成装置に着脱自在かつ交換可能に取り付けられ、少なくともステップ(B)〜(E)を実施するのに自動合成装置が使用される、放射性医薬組成物の調製方法。 - ステップ(B)〜(G)を実施するのに自動合成装置が用いられる、請求項6記載の方法。
- ステップ(D)の放射性トレーサー溶液が、放射性トレーサーを5〜25v/v%のアセトニトリル含有量のアセトニトリル水溶液中に含む、請求項6又は請求項7記載の方法。
- ステップ(D)の放射性トレーサー溶液が0.5〜5v/v%のエタノールをさらに含む、請求項8記載の方法。
- 精製ステップ(E)が以下の通り実施される、請求項6乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。
(i)ステップ(D)の放射性トレーサー溶液を逆相SPEカートリッジに流して、放射性トレーサーをSPEカートリッジに保持し、
(ii)ステップ(i)のSPEカートリッジを、アセトニトリル含有量15〜25v/v%の放射線防護剤のアセトニトリル水溶液を含む洗浄溶液で1回以上洗浄し、
(iii)任意に、ステップ(ii)のSPEカートリッジを、水又は水性緩衝液で1回以上洗浄し、
(iv)精製ステップ(E)がステップ(iii)を含まない場合にはステップ(ii)の洗浄済みSPEカートリッジを、又は精製ステップ(E)がステップ(iii)を含む場合にはステップ(iii)の洗浄済みSPEカートリッジを、エタノール含有量35〜80v/v%のエタノール水溶液中に放射線防護剤を含む溶出溶媒で溶出して、溶出溶媒中に精製放射性トレーサーを含む溶出液を得る。 - (H)ステップ(G)の[18F]−放射性トレーサー放射性医薬組成物を1以上の注射器に分注するステップ
をさらに含む、請求項6乃至請求項10のいずれか1項記載の方法。 - 請求項6乃至請求項10のいずれか1項記載の方法に用いられる、請求項6記載の単回使用カセット。
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