ES2330611T3

ES2330611T3 - Hidrogel y metodo para su elaboracion.

Info

Publication number: ES2330611T3
Application number: ES00968549T
Authority: ES
Inventors: Vladimir A. Stoy
Original assignee: Replication Medical Inc
Current assignee: Replication Medical Inc
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 2000-09-28
Publication date: 2009-12-14
Anticipated expiration: 2020-09-28
Also published as: EP1232192A1; DE60042936D1; WO2001023438A1; ATE442390T1; EP1642911A3; EP1232192A4; US6451922B2; US6617390B2; US6232406B1; AU7844200A; CZ303516B6; EP1642911A2; CZ20021138A3; CA2386265A1; JP2003510422A; JP4018386B2; US20020193531A1; AU773629B2; US20010044502A1; EP1232192B1

Abstract

Un método para elaborar copolímeros de acrilonitrilo que tienen una estructura de bloques múltiples que contiene ácido acrílico, amidas acrílicas y grupos hidrofílicos de acrilamidina en bloques hidrofílicos y grupos nitrilo residuales en bloques hidrófobos, por medio de hidrólisis parcial de poliacrilonitrilo en una conversión predeterminada de hidrólisis en la cual la hidrólisis es de autoterminación, por medio de un proceso que mejora la calidad y reduce la heterogeneidad del producto y que comprende: a) la formación de una primera mezcla de reacción que incluye poliacrilonitrilo disuelto en un solvente acuoso que contiene tiocianato de sodio; b) la formación de una segunda mezcla de reacción que incluye un catalizador de reacción de fórmula general MY disuelto en un solvente acuoso que contiene tiocianato de sodio en donde se selecciona a M del grupo que consiste de litio, potasio y sodio y Y es un anión derivado de un ácido débil con un pKa aproximadamente superior a 5; c) revolver las mezclas de reacción de las etapas (a) y (b) anteriores para formar una mezcla patrón de reacción en donde dicho tiocianato de sodio tiene una concentración en dicha mezcla patrón de reacción de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 60% en peso con base en el peso del tiocianato de sodio y el peso del agua, y MY tiene una proporción predeterminada de [MY]/[CN] en dicha mezcla patrón de reacción en donde [MY] representa la concentración molar de MY y [CN] representa la concentración molar de los grupos CN suspendidos del poliacrilonitrilo en las posiciones 1,3 y la proporción de dicha [MY]/[CN] está dentro del rango de 0,02 hasta 0,25; d) la división de dicha mezcla patrón de reacción en una pluralidad de compartimientos físicos de reacción para incrementar así el área de la superficie exterior con relación al volumen comparada con el área de la superficie exterior de un compartimiento único de reacción para mejorar la eficiencia del enfriamiento; y e) el calentamiento de dicha mezcla patrón de reacción dividida hasta un rango predeterminado de temperatura de reacción que sea superior a 50ºC y menor a 110ºC y mantener dicho rango de temperatura durante un tiempo predeterminado suficiente para completar un nivel predeterminado de hidrólisis en el cual la solución resultante de copolímero es sustancialmente estable a temperatura ambiente.

Description

Hidrogel y método para su elaboración.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se relaciona con hidrogeles y, más particularmente, con métodos para la elaboración de hidrogeles utilizando hidrólisis controlada por medio de autoterminación.

2. Estado de la divulgación de la información

Se utilizan frecuentemente polímeros de poliacrilonitrilo (PAN) para la fabricación de membranas, para la elaboración de fibras textiles, para la producción de fibras de carbono e hidrogeles, o como plásticos modificados. Su composición varía ampliamente desde el homopolímero PAN puro hasta copolímeros de acrilonitrilo (AN) aproximadamente con 20% molar de diferentes comonómeros. Típicamente se combina AN ya sea con comonómeros hidrofílicos (tales como acrilamida, vinil pirrolidona, ácido estireno sulfónico, ácido vinilsulfónico, etc.) o con comonómeros hidrófobos (tales como acrilatos de alquilo o metacrilatos, estireno, cloruro de vinilo, metilestireno, vinilpiridina, etc.). Tales copolímeros usualmente se consideran que son PAN siempre y cuando retengan las principales características del PAN, a saber, alta cristalinidad y alto punto de fusión en ausencia de solventes de PAN. El PAN prácticamente no se funde debido a que su temperatura de fusión (teóricamente por encima de 320ºC) es tan alta como su temperatura de descomposición (el PAN se decolora a temperaturas aproximadamente por encima de 150ºC y aproximadamente por encima de 200ºC se convierte en precursores de grafito insolubles y que no pueden fundirse). El PAN tiene una estructura cristalina única con una periodicidad principal de difracción de rayos X aproximadamente 5,2 Angstroms, insensibilidad a la estereoregularidad del polímero y a la organización lateral de los cristalitos en estados orientados. Otras propiedades típicas del PAN son una excelente estabilidad al medio ambiente y alta resistencia a la tracción, particularmente en estado orientado.

Al igual que otros polímeros que no pueden fundirse (por ejemplo, aramidas), el PAN tiene que ser procesado a partir de soluciones en solventes adecuados (tales como DMSO, DMF, soluciones concentradas de ZnCl_{2} y algunos otros) utilizando un método "húmedo" adecuado (por ejemplo, por medio de coagulación, centrifugación en seco, etc.).

Algunos de los copolímeros de AN se vuelven fundibles por medio de la introducción de comonómeros adecuados. Tales copolímeros pueden ser procesados por medio de métodos usuales de procesamiento de plásticos tales como extrusión o moldeo por inyección. Sin embargo, no se puede lograr esto sin una destrucción sustancial de la estructura cristalina y la pérdida de ciertas propiedades valiosas, tales como alta estabilidad térmica. Existe una diferencia estructural sustancial entre copolímeros fundibles "modacrílicos" y PAN no fundible.

Algunas veces el AN se combina con comonómeros altamente polares para incrementar su hidrofilicidad y mejorar ciertas propiedades deseables tales como la capacidad de tinción de las fibras textiles, capacidad de humectación de las membranas de separación y similares. Los copolímeros de PAN con comonómeros hidrofílicos son utilizados algunas veces para formar hidrogeles, es decir, elastómeros insolubles en agua que contienen gran cantidad de agua. Los hidrogeles son particularmente útiles para productos biomédicos tales como implantes, apósitos, lentes de contacto, membranas de bioseparación y recubrimientos lúbricos.

Los hidrogeles pueden ser ya sea de un tipo convencional "termoestable" con una red covalente, o hidrogeles "termoplásticos" con una red física formada por interacciones entre grupos hidrófobos. Los hidrogeles entrecruzados en forma covalente con base en PAN son algunas veces sintetizados por medio de una combinación de polimerización de un monómero de AN en solventes acuosos, tales como soluciones concentradas de ZnCl_{2} o HNO_{3}. Los comonómeros hidrofílicos a menudo son derivados de ácido acrílico, tal como sales, ésteres, amidas, amidinas, hidrazidinas y similares. Si tales comonómeros se copolimerizan con AN, se distribuyen aleatoriamente en la cadena de PAN. La copolimerización de AN con comonómeros hidrofílicos en soluciones concentradas de cloruro de zinc para formar hidrogeles entrecruzados es descrita en la patente estadounidense No. 3.812.071 (A. Stoy). La modificación de las propiedades del PAN por medio de copolimerización con comonómeros carboxilados y tratamiento posterior con álcalis es descrita en la patente estadounidense No. 4.272.422 (Tanaka). Se requiere una concentración relativamente baja de monómeros hidrofílicos distribuidos en forma aleatoria para lograr solubilidad en agua o hinchamiento muy alto. Esto es debido a que la capacidad de cristalización requiere de una cierta longitud mínima de la secuencia de los grupos nitrilo en posiciones 1,3. A medida que la longitud de las secuencias continuas de unidades de AN (es decir, la secuencia de unidades de AN entre dos unidades que no son de AN) disminuye con un contenido creciente de comonómeros que no son de AN distribuidos en forma aleatoria, también disminuye la cristalinidad, la estabilidad térmica y otras propiedades útiles de los polímeros de PAN. Se observó que las propiedades de tales hidrogeles se pueden mejor si la polimerización o copolimerización de AN y los solventes inorgánicos acuosos se lleva a cabo por medio de hidrólisis catalizada con ácido, como se describe en la patentes estadounidenses Nos. 4.123.406 (A. Stoy y colaboradores), 4.172.823 (A. Stoy y colaboradores) y 4.228.056 (A. Stoy).

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Se postuló que las propiedades mejoradas en PAN hidrolizado se deben a una red física complementaria. En muchos casos, la red física formada por una hidrólisis parcial controlada de PAN es suficientemente estable y es innecesaria una red covalente adicional.

Tal hidrólisis se lleva a cabo típicamente utilizando catálisis ácida que conduce a la formación de copolímeros de múltiples bloques (MBC) con secuencias alternantes de unidades de acrilonitrilo y acrilamida. Los solventes de Pan útiles para hidrólisis ácida son típicamente soluciones acuosa concentradas de ZnCl_{2}, como se describe en la patente estadounidense No. 2.837.492 (Stanton y colaboradores) y la patente estadounidense No. 3.987.497 (A. Stoy y colaboradores) o en ácidos inorgánicos concentrados, tales como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y mezclas de los mismos. Tales procesos están descritos, por ejemplo, en la patente estadounidense No. 3.926.930 (Ohfuka y colaboradores), en la patente estadounidense No. 3.709.842 (A. Stoy), en la patente estadounidense No. 4.026.296 (A. Stoy y colaboradores), en la patente estadounidense No. 4.173.606 (V. Stoy y colaboradores) y en la patente estadounidense No. 4.183.884 (Wichterie y colaboradores).

La red física en hidrogeles con base en PAN se puede formar por medio de agrupaciones de secuencias de poliacrilonitrilo. Los hidrogeles físicamente entrecruzados de Pan tienen sus grupos nitrilo (unidades de AN) y grupos hidrofílicos organizados en secuencias alternantes, formando los así llamados "Copolímeros en Múltiples Bloques" (MBC). Si las secuencias de AN (también llamadas "Bloques Duros") son suficientemente largas, se separan en presencia de agua de secuencias de unidades hidrofílicas (también llamadas "Bloques Blandos") para formar las agrupaciones cristalinas que forman redes. Se requiere una cierta longitud mínima del Bloque Duro para la separación de fase. Además, se requiere una cierta longitud del Bloque Duro para construir una agrupación cristalina estable. Las longitudes mínimas reales de Bloques Duros no se conocen. De acuerdo con algunos estimados, únicamente bloques duros con 5 ó más unidades de nitrilo son efectivos en la construcción de las agrupaciones que forman
red.

Se puede apreciar que la separación de fase en los MBC no es limpia o perfecta. Cada agrupación cristalina contendrá algunos grupos hidrofílicos que están perturbando su organización. Las agrupaciones cristalinas tendrán también una amplia distribución de tamaños. Por lo tanto, las agrupaciones cristalinas tendrán una amplia distribución de puntos de fusión y de resistencia de la agrupación a la tensión local. Tales hidrogeles muestran típicamente una estabilidad térmica limitada y diferente comportamiento de fluencia bajo tensión. Entre más grandes los bloques duros y más uniforme su longitud en un BMC, mejor estabilidad térmica y mecánica en el hidrogel
resultante.

Los BMC que contienen AN son producidos por medio de reacciones adecuadas de PAN (típicamente hidrólisis o aminólisis) que convierten grupos nitrilo que sobresalen en derivados hidrofílicos de ácido acrílico. Las reacciones que conducen a MBC son también llamadas "reacciones de Zipper" en las cuales los grupos nitrilo adyacentes a grupos que ya reaccionaron (es decir, un derivado de ácido acrílico diferente de nitrilo) son más reactivos que los grupos nitrilo adyacentes a otros nitrilos (que es el ordenamiento básico en el homopolímero original de PAN). Los "Bloques Blandos" hidrofílicos son iniciados por medio de una reacción relativamente lenta de un nitrilo flanqueado por otros nitrilos en ambos lados. Una vez se introduce un nuevo grupo que sobresale, los "Bloques Blandos" pueden crecer por medio de una reacción más rápida de propagación. La propagación del Bloque Blando continúa hasta que la reacción consume todos los grupos nitrilo disponibles en la cadena polimérica dada, a menos que se termine la reacción antes de que se complete el consumo de nitrilo. Si se consumen todos los nitrilos, el producto es un polímero acrílico soluble en agua (útil, por ejemplo, como aditivo para lodos de perforación en producción petrolera).

Para formar un MBC, se ha iniciado más de un "Bloque Blando" en cada cadena. La formación de MBC requiere de relaciones específicas entre peso molecular y velocidades de iniciación, propagación y velocidades de terminación de la reacción de Zipper. Si no se reúnen estas condiciones, la reacción produce un copolímero aleatorio, una mezcla de homopolímeros u otros intermediarios no adecuados para la fabricación de hidrogel. Incluso si se forma MBC, su longitud promedio de bloques y las longitudes de distribución de bloques pueden variar en un rango amplio dependiendo de las cinéticas de reacción. Un análisis general de los productos de la reacción de Zipper es suministrado, por ejemplo, por N. Plate y colaboradores, en Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition, Vol. 12, 2165 - 2185 (1974). En términos prácticos, el análisis secuencial requiere del conocimiento de las constantes de velocidad de las reacciones elementales. Tales métodos son descritos, por ejemplo, por V. Stoy en Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition, Vol. 13, 1175 - 1182 (1975) y en Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition, Vol. 15, 1029 - 1033 (1977).

A partir de lo anteriormente mencionado se sigue que la fabricación controlable y reproducible de hidrogeles termoplásticos estables requiere de un nivel inusual de control sobre la cinéticas de reacción (las velocidades de reacción de la mayoría de las reacciones afectan típicamente únicamente la economía del proceso. En el caso de las cinéticas de reacción de los MBC también afecta directamente la calidad del producto). Se requiere control de la reacción a diferentes niveles:

: Para sintetizar un MBC útil, se tiene que detener la reacción de Zipper en una conversión parcial preestablecida. Este es un requerimiento bastante inusual para una reacción química donde usualmente es deseable una conversión máxima. La conversión de la reacción puede ser, en principio, limitada por la disponibilidad de uno de los reactivos de la reacción. Tal reacción sería de "autoterminación" en el proceso de conversión cuando uno de los componentes de la reacción se agota. Debido a que se requiere de una conversión específica pero limitada de grupos nitrilo, tiene que estar presente su reactivo cooperador en una concentración molar menor que la de grupos nitrilo. Esto es particularmente difícil en el caso de la hidrólisis debido a que el agua está presente en un gran exceso molar como parte de la reacción.

La autoterminación de la reacción es posible algunas veces en el caso de hidrólisis heterogénea catalizada por álcali de PAN (como una especie de saponificación) a temperaturas elevadas que es utilizada para producir polímeros acrílicos súper absorbentes o solubles en agua. La patente estadounidense No. 2.812.317 (Barret y colaboradores) describe una saponificación directa en múltiples etapas de emulsiones acuosas de PAN por medio de hidróxidos de metal alcalino a una temperatura elevada. De acuerdo con Barret, la saponificación bajo estas condiciones es una reacción estequiométrica de nitrilo con hidróxido que produce carboxilato. Por lo tanto, se consume una molécula de hidróxido por cada grupo nitrilo que reacciona y se puede añadir hidróxido de metal alcalino en cada etapa en una cantidad limitada para ser consumida por el proceso de saponificación.

Se describe un proceso similar utilizado para producir polímeros solubles en agua de ácido acrílico por medio de saponificación de suspensiones de PAN en la patente estadounidense número 2.861.059 (Mowry y colaboradores). Se lleva a cabo la saponificación en presencia de líquidos miscibles con agua que son solventes pobres tanto para productos PAN como de saponificación. Ya que el éxito está en una saponificación sustancialmente completa, la cantidad de hidróxido no es crítica mientras el producto final sea soluble en agua.

La saponificación parcial de fibras acrílicas en presencia de una concentración alta de hidróxido de metal alcalino está descrita en la patente estadounidense No. 4.366.206 (Tanaka). La alta concentración del hidróxido o de otros electrolitos provoca un cambio de mecanismo de modo que el producto de saponificación es un hidrogel entrecruzado en vez de un polímero de acrilato soluble en agua. La composición del líquido reactivo se puede cambiar por medio de la adición de diferentes sustancias orgánicas o inorgánicas siempre y cuando no disuelva fibras de PAN. El proceso de saponificación descrito se lleva a cabo con un exceso molar de hidróxido. Por lo tanto la reacción de conversión (es decir, el espesor de la chaqueta exterior del hidrogel) tiene que ser controlada por medio del tiempo de reacción.

La mejora del proceso anterior está descrita en la patente estadounidense No. 4.374.175 (Tanaka). La mejora consiste en poner en contacto las fibras de PAN únicamente con una cantidad limitada del reactivo de tal manera que la reacción pueda proceder únicamente hasta un cierto punto, dejando intacto el núcleo de la fibra. El proceso tiene que ser realizado a alta temperatura para lograr una alta velocidad de reacción y para permitir el control del espesor de la capa de hidrogel. La patente estadounidense No. 5.496.890 (Sackmann y colaboradores) describe polímeros súper absorbentes preparados por medio de saponificación directa parcial de dispersiones de PAN. El producto contiene de 30 a 60% en moles de grupos carboxilato, de 20 a 60% de grupos carbonamida, de 10 a 20% de grupos nitrilo residuales y su capacidad de hinchamiento es de hasta 1000 gramos de agua sobre 1 gramo de polímero. El proceso utiliza partículas dispersas de PAN en contacto con una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino, en una cantidad correspondiente a más de un mol de hidróxido por mol de nitrilo convertido. La reacción de conversión es monitoreada por medio de la cantidad de amoniaco liberado y terminada por medio de la neutralización del exceso de reactivo hidróxido por medio de la adición de un ácido, por ejemplo un ácido clorhídrico.

Las últimas cinco referencias muestran que la saponificación de PAN sólido tiene un mecanismo diferente que las reacciones en solución de PAN y rinde productos de composiciones diferentes que no son los MBC. Las reacciones en solución de PAN se llevan a cabo típicamente con un gran exceso del reactivo cooperador. Por esa razón, no fue posible utilizar un control de autoterminación en cualquiera de los procesos conocidos hasta ahora para la producción de MBC. En todos los casos descritos hasta aquí, se termina la hidrólisis de PAN por medio de coagulación del MBC intermediario y/o la extracción o neutralización de los componentes de la reacción tales como solventes y catalizadores, en algún momento cuando presumiblemente se logró la conversión deseada. El control del punto final por tiempo es muy difícil debido a que requiere de un control preciso de la velocidad de reacción que es sensible a la variación de la temperatura, a las concentraciones y a otras variables. Además, es difícil terminar la reacción al mismo tiempo para todas las cadenas de polímero, particularmente si la reacción se lleva a cabo a escala industrial. Esto contribuye a la heterogeneidad del producto, ya que no todas las cadenas de polímero tienen la misma composición (es decir, distribución de la conversión).

Como se indicó en la descripción anterior, existen numerosos problemas técnicos con los procesos de hidrólisis de PAN que utilizan el mismo compuesto como solvente y como catalizador. Estos problemas conducen a heterogeneidad y pobre cristalinidad de estos productos, como se manifiesta por medio de su capacidad de fundición en presencia de agentes de hinchamiento que no son solventes de PAN, tales como agua y glicerol. Esta es una ventaja para el procesamiento de estos hidrogeles a partir de fundiciones simples, como se describe en la patente estadounidense No. 4.053.422 (Jungr y colaboradores). Varias patentes proponen control de la heterogeneidad y composición secuencial de los productos por medio de diferentes medios (patentes estadounidenses Nos. 3.897.392 (V. Stoy y colaboradores) y 3.948.870 (V. Stoy y colaboradores), pero no podrían resolver el problema fundamental del punto final de la reacción.

Las hidrólisis en solución previamente descritas de PAN utilizan un catalizador ácido. La hidrólisis de PAN catalizada por una base también puede ser llevada a cabo en soluciones. En este caso, el mecanismo es diferente de la hidrólisis catalizada por ácido así como de la hidrólisis heterogénea descrita anteriormente catalizada por una base. No solamente el mecanismo es diferente, sino que el producto de la reacción tiene una composición y estructura química diferente. Tal proceso está descrito en la patente estadounidense No. 4.107.121 (V. Stoy) que involucra una hidrólisis homogénea catalizada por una base de PAN disuelto en una solución acuosa de rodanida. La reacción descrita puede ser catalizada por bases diferentes, incluyendo amoniaco, aminas terciarias, carbonatos e hidróxidos de metales alcalinos. Esta reacción produce polímeros aniónicos justo con una concentración menor de otros productos de reacción, tales como acrilamida. Los polímeros resultantes son técnicamente inestables ya que pueden fundirse incluso en estado seco. Esto indica, si acaso, baja cristalinidad de las agrupaciones de PAN. Una vez hinchados en agua, los hidrolizados resultantes pueden ser fundidos a temperaturas tan bajas como 75ºC, a menos que estén covalentemente entrecruzados. Los hidrolizados preparados por este método son a menudo entrecruzados espontáneamente en forma covalente por medio de reacciones secundarias de grupo nitrilo.

La reacción descrita en la patente estadounidense No. 4.107.121 no es de autoterminación ya que está presente el agua del solvente en un gran exceso molar. Además, la reacción descrita es catalizada incluso por amoniaco que es uno de los productos de la reacción. El método de fabricación requiere de la terminación de la reacción por medio de la remoción del catalizador ya sea por neutralización o por lavado.

Debido a los problemas de control de la terminación con hidrólisis en solución de PAN, algunas veces se llevan a cabo reacciones hidrolíticas y otro tipo de reacciones de PAN en el así llamado "estado de gel acuoso" que combina ciertas propiedades de sistemas heterogéneos y de reacción en solución. Este proceso está descrito en la patente estadounidense No. 4.943.618 (V. Stoy y colaboradores). De acuerdo con esta patente, se lleva primero a PAN a un estado de gel acuoso que es permeable para reactivos miscibles en agua. Los grupos CN en el estado de gel acuoso son tan reactivos como en la solución. En consecuencia, el gel acuoso puede participar en muchas reacciones, incluyendo hidrólisis catalizada por ácido o por base, aminólisis, alcohólisis, hidrazinólisis, reacciones de Ritter y otras reacciones. Este sistema permite monitorear la reacción de conversión midiendo el hinchamiento del producto en la mezcla de reacción. Esto simplifica algo la detección del punto final. Aunque tales reacciones hidrolíticas descritas no son de autoterminación y deben ser apagadas por medio de la remoción del catalizador, la detección simplificada del punto final permite un mejor control sobre la conversión del producto final y por lo tanto una mejor
reproducibilidad.

Sin embargo, las reacciones heterogéneas son siempre controladas por difusión al menos en alguna medida, conduciendo a una mayor conversión sobre la interfaz sólido - líquido que en el seno de la partícula sólida. Esto contribuye además a la heterogeneidad del producto a través de una amplia distribución de la conversión entre cadenas de polímero. En muchos casos, coexisten los copolímeros MBC con PAN aún no reaccionado. Esto es considerado algunas veces como una ventaja para las fibras hidrofílicas o suspensiones como se describe en las patentes previamente discutidas de Tanaka, o membranas e hidrogeles de bajo hinchamiento para catéteres y otros dispositivos, como se describe en las patentes estadounidenses Nos. 4.379.874 y 4.420.589 (ambas de V. Stoy). Las últimas dos patentes sugieren el uso de PAN homopolímero como aditivo para estabilizar las agrupaciones cristalinas en el hidrogel. Esto está diseñado para evitar los problemas inherentes con el control de la composición secuencial de MBC a través de cinéticas de reacción. Sin embargo, esta medición es más adecuada para polímeros hidrofílicos e hidrogeles con bajo contenido de agua que para hidrogeles de alto hinchamiento. Los productos heterogéneos no son adecuados para hidrogeles de grado médico con un alto contenido de agua y para muchas aplicaciones, tales como lentes oftálmicos. En otros casos, MBC coexiste con polímeros completamente hidrolizados solubles en agua que pueden difundirse en forma incontrolable a partir de tales hidrogeles durante largos períodos de tiempo. En algunos casos, todos los tres tipos de polímeros (es decir, PAN no reaccionado; MBC; y acrilato soluble en agua) pueden coexistir en un producto. Tal complejidad complica el control sobre las propiedades y es poco adecuado para polímeros biomédicos.

A partir de otro estado del arte que describe modificaciones de PAN diferentes a la hidrólisis vale la pena mencionar a la patente estadounidense No. 5.252.692 (Lovy y colaboradores). Esta patente describe la aminólisis de PAN por medio de la reacción entre nitrilos y minas primarias que produce copolímeros que contienen amidas N sustituidas y amidinas N sustituidas como el producto principal de la reacción. Esta reacción se puede llevar a cabo tanto como una reacción en solución como una reacción heterogénea. Aunque no se menciona específicamente la autoterminación, la conversión máxima de la aminólisis puede ser controlada, al menos en teoría por medio de un suministro molar de CN/amina primaria en la mezcla de reacción. En términos prácticos, sin embargo, no se puede considerar esta reacción como de autoterminación debido a que la reacción hidrolítica de competencia no puede ser controlada de la misma forma.

A partir de la anterior descripción del Estado del Arte es obvio que la hidrólisis de PAN es una reacción muy complicada cuyo resultado depende mucho de las condiciones de reacción, incluida la naturaleza del catalizador, la temperatura, las concentraciones, la presencia y el tipo de solvente de PAN y de otros parámetros. También es obvio que hasta ahora las mezclas conocidas de reacción que producen los MBC acrílicos son inherentemente inestables de modo que la reacción tiene que ser terminada y aislado el producto en un momento definido en forma precisa. Estos factores complican la producción y la disminución de la utilidad de los MBC acrílicos.

No obstante lo dispuesto en el estado de la técnica, la presente invención no ha sido enseñada ni se considera obvia por esta razón.

Resumen de la invención

Esta invención involucra un proceso de autoterminación de la hidrólisis de PAN como se define en la reivindicación 1, que elimina sustancialmente la heterogeneidad del MBC resultante y produce una solución sustancialmente estable de MBC que puede ser convertida en artículos preformados de hidrogel por medio de extrusión, fundición, moldeo, inmersión, rotación o un método similar de preformado combinado con coagulación por medio de un líquido acuoso. Las condiciones para la autoterminación de la hidrólisis de PAN requieren del catalizador de metal alcalino MY en una cierta proporción molar específica para los grupos CN en las posiciones 1,3 y la presencia de tiocianato de sodio. La reacción hidrolítica comprende tres etapas esenciales:

1): Revolver una mezcla de reacción a partir al menos de dos componentes A y B en una proporción predeterminada, un componente (A) que contiene PAN disuelto y un componente (B) que contiene un catalizador básico de fórmula general XY, con ambos componentes que contienen tiocianato de sodio y agua.

2): La separación de la mezcla homogénea aún líquida en compartimientos múltiples o recipientes de tal manera que se logre una gran superficie específica adecuada para un enfriamiento eficiente.

3): El calentamiento de la mezcla hasta una temperatura de reacción predeterminada y mantener tal temperatura durante un período de tiempo predeterminado que sea suficiente para que se complete la reacción par una conversión preseleccionada; la transferencia de la solución resultante de MBC a un recipiente para almacenamiento y transporte para procesamiento adicional por coagulación.

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Los hidrogeles resultantes tienen alto contenido de agua, gran estabilidad térmica incluso en hidratación completa y excelentes propiedades mecánicas.

Descripción detallada de la presente invención

La autoterminación de la hidrólisis de AN en la presente invención se logra por medio de la neutralización del catalizador MY de base fuerte por medio de grupos débilmente ácidos formados por la reacción de aquellos grupos CN que están inicialmente en posiciones comunes 1,3. Los grupos CN en las posiciones 1,3 se hidrolizan por medio de un cierto mecanismo que es una precondición para nuestra invención. Si el polímero de partida contiene una concentración menor de otros grupos CN (por ejemplo, grupos CN aislados), se puede establecer una corrección apropiada. En el resto del texto, se entiende por grupos CN los grupos CN suspendidos en las posiciones 1,3.

Se descubrió que existe una relación no estequiométrica predecible y reproducible pero sorprendente entre la composición del producto, proporción molar [MY]/[CN] y la conversión máxima de la reacción para condiciones dadas de reacción. Este conocimiento permite el control del punto final utilizando simplemente un cierto valor específico predeterminado de [MY]/[CN] para cada conversión deseada. La constante de proporcionalidad A (descrita más adelante) se puede establecer para condiciones de reacción dadas tales como temperatura y composición del solvente. No se requiere terminar la reacción por medio de extracción o neutralización del solvente y/o del catalizador en un cierto momento ya que la reacción se detiene por sí misma (autoterminación) una vez se neutraliza el catalizador por medio del producto de reacción, con base en lo anterior.

Se puede determinar ahora empíricamente la relación entre la composición de la mezcla de reacción y la conversión final. Por ejemplo, se puede variar [MY]/[CN] para ciertas condiciones de reacción (temperatura, composición del solvente, grado del PAN, concentración del PAN, composición del catalizador) y encontrar la conversión resultante de la reacción después de un período suficiente de reacción.

Se puede estimar también la proporción deseable por adelantado por medio de cálculo, de la siguiente manera:

La Conversión Molar MC (en %) es

(1)MC = ([CN]_{0} - [CN])/(100.[CN]_{0})

Donde [CN]_{0} y [CN]_{ }son las concentraciones molares inicial y final respectivamente, de los grupos nitrilo en la mezcla de reacción.

La reacción de CN catalizada por base en presencia de tiocianato de sodio en última instancia da tres tipos principales de grupos: Carboxilos (COOH), amidas (CONH_{2}) y amidinas (CNH.NH_{2}). Por lo tanto, la concentración final de CN será:

(2)[CN] = [CN]_{0} - ([COOH] + [CO.NH_{2}] + [CNH.NH_{2}])

Se estableció que en presencia de tiocianato de sodio, se forma COOH a una velocidad constante con respecto a los otros grupos, a saber,

(3)[COOH] = a.[CO.NH_{2}] + [CNH.NH_{2}]

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También se encontró que las amidinas y amidas se forman aproximadamente a una velocidad constante para unas condiciones dadas de reacción, de modo que

(4)[CO.NH_{2}] = b.[CNH.NH_{2}]

donde a y b son constantes seleccionables.

Por medio de la combinación de (3) y (4), se obtiene lo siguiente:

(5)[CNH.NH_{2}] = [COOH]/a.(1 + b)

y por sustitución a partir de la Ecuación (1) anterior, se obtiene lo siguiente:

(6)[COOH] = \{a/(1 + a)\}. MC. [CN]_{0}/100

y

(7)[CNH.NH_{2}] = \{1/(1 + a)(1 + b)\}. MC. [CN]_{0}/100

El catión del catalizador M^{+} está enlazado a algunos, pero no a todos los COOH. Se postula que la presencia de COOH ionizado suprime la ionización de otro COOH en su vecindad y por lo tanto su efectividad en la neutralización de MY por el enlazamiento de M^{+}. Esta efectividad de enlazamiento se expresa por medio de la constante c. Además, algunos COOH pueden interactuar con amidinas que son grupos fuertemente catiónicos que compiten con M^{+} por los sitios de enlazamiento. La fuerza relativa del enlazamiento de la amidina y M^{+} se puede expresar por medio de la constante d. La d máxima = 1, en cuyo caso cada uno de los grupos amidina está en interacción con un COOH.

Por lo tanto, la concentración de MY neutralizado será

(8)[MY] = [COOH]/c - d.[CNH.NH_{2}]

Combinando las ecuaciones (1) a (8) conduce a

(9)[MY]/[CN]_{0} = A.MC/100

donde

(10).A = \{a(1 + b) - c.d\}/\{c.(1 + a).(1 + b)\}

Se encontró que la reacción bajo las condiciones de esta invención produce 2/3 de los grupos COOH y 1/3 de los grupos de fórmula - C(=Z)NH_{2} donde Z es o bien O o NH. Los grupos donde Z = O son grupos amida neutros, los grupos donde Z = NH son grupos amidina catiónicos. Se descubrió empíricamente por lo tanto que la proporción molar de grupos amida con respecto a grupos amidina está aproximadamente en el rango entre 0,6 y aproximadamente 2,0 y la proporción promedio para condiciones típicas de reacción tiene un valor de 1,4. Además, se encontró que en promedio, tanto los grupos amida como amidina están siempre flanqueados por grupos carboxilo sobre ambos costados. Estas relaciones dependen de las condiciones de reacción y fueron expresadas por medio de constantes seleccionables en las Ecuaciones (1) a (10). Los valores típicos y los rangos de estas constantes son los siguientes:

1

Como lo muestra el estado del arte, un solvente puede tener un efecto importante sobre el mecanismo de reacción. Por lo tanto, es importante la selección del solvente de la reacción. Tiene que ser un buen solvente para PAN y el producto final, y tiene que ser compatible con el catalizador. El solvente afecta la reacción afectando la ionización de los intermediarios, los grupos carboxilato y el catalizador. Un solvente seleccionado en forma inadecuada puede conducir a un polímero completamente diferente a un MBC compuesto de los grupos identificados anteriormente. Para los propósitos de la presente invención, el solvente óptimo es una solución acuosa que contiene tiocianato de sodio en concentración aproximadamente entre 50% y aproximadamente 60% en peso y preferiblemente entre 53% en peso y 57% en peso.

Una parte menor del tiocianato de sodio puede ser reemplazado por tiocianato de potasio, de litio o de calcio sin volver inoperable al solvente para la invención. Como regla, no más del 33% en peso del tiocianato de sodio debe ser reemplazado por otro tiocianato. Una parte menor del agua en el solvente A puede ser reemplazada por líquidos orgánicos, tales como alcoholes alifáticos inferiores C1 a C3, glicerol o etilén glicol. Como regla, no más del 25% en peso del agua debe ser remplazada por tales líquidos orgánicos. Debe apreciarse que aún un cambio menor en la composición del solvente puede llevar a un cambio significativo en los valores de las constantes a, b, cb y d.

El catalizador de la reacción es una base fuerte de fórmula general M^{+}Y^{-} donde M puede ser Li, K o Na y Y^{-} puede ser un anión derivado de un ácido débil con pKa aproximadamente superior a 5. Un Y^{-} típico es OR^{-}, SiO_{2}^{2-}, CN^{-} o CO_{3}^{2-}. Un catalizador preferido es NaOH.

El proceso comprende las siguientes etapas esenciales:

1): PAN se disuelve en un solvente inorgánico acuoso S que contiene tiocianato de sodio para formar la Solución A. La concentración de PAN en la Solución A se denomina (C_{PAN,A}), en [% en peso];

2): Se disuelve el catalizador MY en dicho solvente S para formar la Solución B. La concentración de MY en la Solución B se denomina (C_{MY,B}), en [% en peso];

3): Se mezclan las soluciones A y B en la proporción en peso (A/B), a una temperatura t_{0} [ºC]. La concentración de PAN en la mezcla de reacción C es (C_{PAN,C}) y la concentración del catalizador es (C_{MY,C}) ambos en [% en peso]. La proporción molar es

(11)[MY/PAN] = (MW_{PAN}/MW_{MY})*(C_{MY.C})/(C_{PAN.C})

: donde MW_{PAN} y MW_{MY} son pesos moleculares de unidades PAN promedio (53 Daltons para AN) y para el catalizador (40 para NaOH), respectivamente.

: Las cantidades de las Soluciones A y B se seleccionan para lograr un cierto valor predeterminado de [MY]/[PAN];

4): Se incrementa la temperatura de reacción hasta una temperatura t_{\tau} [ºC] y se mantiene a esa temperatura durante un tiempo de reacción T_{\tau} que es suficiente para alcanzar la conversión deseada; y,

5): Se disminuye la temperatura hasta temperatura ambiente. La Solución C resultante de la fundición se mantiene en un contenedor cerrado hasta procesarla en un hidrogel.

Para la autoterminación, es imperativo seleccionar condiciones de reacción de tal manera que el amoniaco y las bases de fuerza igual o menor no sean catalizadores efectivos de la reacción hidrolítica. Esto es, se forma amoniaco como subproducto de la reacción hidrolítica anteriormente descrita. Si el amoniaco recientemente formado fuera capaz de reaccionar con grupos CN y/o de catalizar la hidrólisis bajo las condiciones de reacción seleccionadas, entonces tal reacción no podría ser de autoterminación. Se puede suprimir la efectividad catalítica del amoniaco llevando a cabo la reacción en un solvente con una fuerza iónica muy alta y una temperatura relativamente baja. Los requisitos del solvente están definidos más arriba. La temperatura de reacción debe estar entre 50ºC y 100ºC, preferiblemente entre 60ºC y 80ºC. La selección de las condiciones de la reacción es esencial. Se sabe por el estado del arte que bajo condiciones diferentes, que el amoniaco e incluso bases más débiles son catalizadores efectivos de la hidrólisis de PAN. La hidrólisis de CN catalizada por amoniaco evitaría la autoterminación de la reacción.

Aunque el proceso es simple, la reacción química fundamental no lo es. Se postula que la hidrólisis de PAN catalizada por una base en presencia de tiocianato de sodio procede en dos etapas:

1): Polimerización catalizada por una base de grupos nitrilo para formar una sección de un "polímero en escalera" o bloque sobre la cadena polimérica; y

2): Hidrólisis del Intermediario del Polímero en Escalera (LPI) en el MBC final.

Como en la mayoría de las reacciones consecutivas, la concentración del intermediario LPI comienza en cero, llegando hasta un máximo y disminuyendo luego nuevamente hasta cero. El LPI es poco soluble en el Solvente S. Por lo tanto, la viscosidad de la mezcla de reacción se incrementa con la concentración de LPI llegando hasta un máximo. La viscosidad en este máximo puede ser tan alta que la mezcla de reacción se hace gomosa o incluso sólida antes de volverse nuevamente fluida. La mezcla de la reacción no se puede mezclar en esta fase, y las condiciones para la transferencia de calor son muy pobres. Ya que la reacción hidrolítica de PAN es exotérmica, la temperatura en el seno de la mezcla de la reacción se incrementa más que en la pared del recipiente de reacción, lo cual resulta en una temperatura de reacción no uniforme. La temperatura puede incrementarse por encima del límite requerido en algunas partes de la mezcla de reacción donde perdería su carácter de autoterminación. Además, la distribución secuencial es sensible a la temperatura de la reacción ya que las reacciones de inicio, propagación y terminación tienen diferentes energías de activación. En consecuencia, la temperatura no uniforme de la mezcla de reacción conduce a heterogeneidad del producto. Si se lleva a cabo la reacción en un contenedor grande, se puede obtener inclusive una reacción descontrolada que produce un producto calcinado indefinido o que incluso conduce a una explosión. Por lo tanto, es de suma importancia lograr el control de la temperatura de la reacción incluso si la mezcla de reacción no se puede agitar.

Para tal fin, se debe mantener la relación entre la superficie termostatable/volumen superior a 20 [m^{-1}] y preferiblemente por encima de 50 [m^{-1}]. Esto se puede lograr a través de diferentes métodos, tales como a través de la inserción de un intercambiador tubular de calor dentro de la mezcla de la reacción al comienzo de la etapa 4 y opcionalmente removiéndolo nuevamente después de que la mezcla de reacción recupera nuevamente su fluidez. El método preferido implica dividir la mezcla de la reacción en múltiples porciones antes de la etapa 4 y reunirlas después de la etapa 4 y preferiblemente después de la etapa 5. Esto se puede lograr dispersando la mezcla de la reacción en un fluido no miscible (por ejemplo, kerosene o aceite de silicona), o llenando la mezcla en múltiples recipientes de diámetro pequeño colocados en un líquido termostatado para transferencia de calor. Una vez se completa la reacción, se puede recoger la Solución de la Fundición para almacenamiento y/o procesamiento. Estas medidas serían muy difíciles para procesos que no sean de autoterminación ya que esto conduciría a una mayor heterogeneidad del producto.

El proceso mejorado se traduce no solamente en una producción menos costosa, sino también en un producto MBC con una homogeneidad sustancialmente mejorada y, consecuentemente una mejor reproducibilidad, resistencia mecánica, estabilidad, claridad y otras propiedades. El producto también tiene una mejor compatibilidad debido al menor contenido de fracciones extraíbles con agua. El proceso y las propiedades del producto pueden ser mejorados aún más por eliminación del oxígeno y/o de la luz actínica durante la reacción y almacenamiento de la solución de la fundición del MBC. La presencia de oxígeno y de luz provocan una cierta decoloración del producto, probablemente por estabilización de ciertas estructuras cromofóricas intermedias en el polímero. La eliminación de estas reacciones secundarias mejora la calidad del producto y mejora además en forma predecible el punto final y la reproducibilidad del proceso. Como se menciono anteriormente, el proceso produce por lo tanto una solución estable que puede ser almacenada de MBC ("Solución de la fundición") que puede ser procesada para producir artículos moldeados de hidrogel en algún momento en el futuro. Esto le proporciona flexibilidad a los procesos de fabricación así como un mejor control sobre la calidad del producto. La solución de la fundición en bruto contiene amoniaco como subproducto. El amoniaco huele mal y disminuye la estabilidad y la vida útil de la solución de la fundición. Se ha encontrado que se puede neutralizar el amoniaco por medio de la adición de ácidos débiles incluido ácido bórico e hidroxiácidos orgánicos, tal como ácido cítrico. No se pueden utilizar ácidos más fuertes ya que ellos descomponen al tiocianato presente en la solución. De este modo la solución estabilizada de la fundición es clara, sustancialmente incolora y estable durante largos períodos de tiempo a temperatura ambiente, particularmente si se almacena en contenedores oscuros y/o bajo una atmósfera de gas inerte.

El proceso completo de fabricación se completa por medio de la conversión de la solución de la fundición en un artículo moldeado de hidrogel, tal como una varilla, fibra, tubo, lámina, etc. La solución se solidifica por la así llamada coagulación. La coagulación consiste en darle cierta forma definida a la solución (una capa delgada, una gota esférica, y una fibra), en contacto con agua que se difunde dentro de la solución y disminuye la concentración de tiocianato. La menor concentración de tiocianato inicia la separación de fase de los "bloques duros" hidrófobos y la consiguiente solidificación de la solución de la fundición. Se extraen entonces el solvente y otros productos residuales por medio de un exceso de agua o de una solución acuosa. El hidrogel producido por nuestro proceso tiene la ventaja de hincharse mucho más en agua pura que en una solución isotónica. Aunque esto puede ser esencialmente cierto para cualquier hidrogel con alta concentración de grupos iónicos, puede ser raramente utilizado para la purificación del hidrogel debido a la extrema fragilidad de la mayoría de tales hidrogeles si se hinchan en agua pura. Las propiedades mecánicas de los productos de hidrogel (que son consecuencia de la estructura y su regularidad, es decir, debido al proceso) permiten una extracción segura incluso con un contenido extremadamente alto de agua donde la difusividad es alta incluso para moléculas grandes. Esto permite extraer del hidrogel los residuos con peso molecular relativamente alto, tal como los oligómeros solubles en agua. Una vez se lleva al hidrogel bajo condiciones isotónicas, disminuye dramáticamente su hinchamiento y también lo hace su límite de permeabilidad. Los oligómeros residuales, si los hay, son atrapados efectiva y permanentemente en el gel bajo las condiciones de uso. Esta es una ventaja sustancial para los polímeros biomédicos donde los oligómeros son a menudo de muy difícil extracción. Los hidrogeles formados por medio de nuestro proceso son muy estables incluso a alta temperatura. El producto de tales hidrogeles puede ser esterilizado por medio de autoclavado incluso en estado altamente hidratado (por ejemplo, con un contenido de líquido del 90% en peso o incluso superior).

Aún otra consecuencia de la regularidad estructural (es decir, una consecuencia de nuestro proceso) es una excelente memoria de forma en un amplio rango de condiciones. Esta propiedad permite una rehidratación completa de los xerogeles deformados, plastificación deformada, hinchamiento anisotrópico y otras propiedades útiles y únicas.

El MBC resultante de nuestro proceso tiene tanto grupos aniónicos como catiónicos unidos directamente a la cadena principal. Además, cada grupo catiónico es adyacente a dos grupos aniónicos, y puede formar sales internas en un estrecho rango de pH. Esto conduce a una dramática disminución del hinchamiento en el rango de pH entre 3,5 y 4,0. El hidrogel resultante de nuestro proceso puede cambiar el equilibrio del contenido de sólidos en un orden de magnitud tal que cambia la proporción entre el líquido y el sólido incluso en un rango más amplio. Esta propiedad permite la construcción de implantes anisotrópicos que pueden hincharse en direcciones preferidas y cambiar no solamente su tamaño, sino también su geometría por contacto con fluidos corporales.

Se ilustra adicionalmente esta invención por medio de los siguientes ejemplos no limitantes:

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Ejemplo 1

Se dispersan 155 partes en peso del homopolímero poliacrilonitrilo que tiene un peso molecular promedio de 155.000 Daltons en 450 partes en peso de agua. Se añaden gradualmente 605 partes en peso de tiocianato de sodio cristalino aproximadamente en el transcurso de tres horas bajo agitación a una temperatura aproximadamente de 60ºC. Se disuelve sustancialmente el PAN durante este período, formando una Solución viscosa A. Se agita la Solución A durante otras seis horas aproximadamente a 70ºC hasta completar la disolución y luego se enfría por debajo de 25ºC.

Se prepara la Solución B en otro recipiente. Se disuelven 15,5 partes en peso de NaOH y 250 partes en peso de tiocianato de sodio en 250 partes en peso de agua desionizada (DIW) a temperatura ambiente.

Se mezclan las Soluciones A y B en una proporción en peso de 2,347 en un reactor agitado con revestimiento de vidrio, a 22ºC. La mezcla patrón resultante tiene la siguiente composición (todos los porcentajes son en peso):

PAN: 8,08%

NaOH: 0,90%

Tiocianato de sodio: 49,55%

Agua: 40,57%

Esta composición corresponde a una proporción molar de [MY/CN] = 0,1325

Se coloca la mezcla en múltiples contenedores de vidrio con tapa plástica. Cada uno tiene un volumen aproximado de 10 litros, una altura de 330 mm y un diámetro de 200 mm. Se sumergen los contenedores cerrados en un baño de agua y se los mantiene a una temperatura de 70ºC durante 48 horas. Una vez se alcanza la temperatura, se oscurece rápidamente la mezcla en los contendores y se incrementa la viscosidad. Gradualmente, se convierte en un sólido de textura gomosa de color marrón oscuro. A medida que continúa la reacción, cambia gradualmente el color desde marrón oscuro hasta marrón rojizo luego a amarillo oscuro y finalmente amarillo. Al mismo tiempo, se licúa la composición aproximadamente hasta la viscosidad original. La solución resultante es un líquido viscoso de apariencia como la miel y un fuerte olor amoniacal. Se mide la composición del polímero por medio de RMN inmediatamente después de la reacción y luego nuevamente después de 30 días de almacenamiento en una botella de vidrio a temperatura ambiente con todas las concentraciones en porcentaje molar. Las composiciones son idénticas dentro de la precisión del método. Los hidrogeles elaborados a partir de la solución inmediatamente después de la reacción y después de 30 días de almacenamiento fueron idénticos también, como se observa por su contenido de agua (en porcentaje en peso) y apariencia. Los datos que indican la estabilidad durante el almacenamiento de la solución del copolímero están resumidos en la siguiente tabla:

100

La solución es sustancialmente estable incluso durante períodos de tiempo de almacenamiento más prolongados en condiciones ambientales.

Para procesamiento adicional, se abren los contenedores y se descarga en recipientes de acero inoxidable. Se calienta la solución a 55ºC durante varias horas alternando aplicaciones de vacío y de nitrógeno. Cuando la solución viscosa está libre de burbujas, se descarga a través de una boquilla dentro de un baño de agua para que coagule en la forma de una varilla de hidrogel. Se lava el hidrogel varias veces en agua y luego con la solución acuosa de 0,9% en peso de NaCl hasta que no se pueda detectar tiocianato de sodio en el extracto.

El hidrogel resultante contiene 90,3% en peso de solución salina isotónica. La resistencia a la tracción a temperatura ambiente e hidratación completa por medio de una solución isotónica es aproximadamente de 6 kg por cm cuadrado, que es al menos aproximadamente de dos a tres veces más resistente que otros hidrolizados de PAN con un contenido similar de líquido y de composición polimérica. Creemos que esta mejora puede ser atribuida a una mejor homogeneidad del polímero.

Se puede secar la varilla extruida de hidrogel bajo tracción para utilizarla como componente de un dispositivo para expandir tejido. El hidrogel tiene un hinchamiento que depende fuertemente del medio de hinchamiento. Si se lo coloca en agua pura, se hincha en volumen hasta que contenga más del 98% en peso de líquido. Se lo coloca en un ácido diluido (por ejemplo, ácido fosfórico o ácido nítrico) y luego se lava en agua pura, se contrae fuertemente, y se convierte en un plástico de estructura gomosa rígida opaca con un contenido de agua menor al 80% en peso. Puede ganar nuevamente un contenido de agua por neutralización con una base débil, tal como una solución acuosa de hidrocarbonato de sodio. Este comportamiento es útil en algunas aplicaciones y se cree que es provocado por la presencia de grupos acrilamida y carboxilato en la misma cadena del polímero.

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Ejemplo 2

Se disuelven 155 partes en peso del copolímero poliacrilonitrilo que contiene 94% molar de acrilonitrilo y 6% molar de metilacrilato y que tiene un peso molecular promedio de 110.000 Daltons en una solución de 380 partes en peso de agua, 50 partes en peso de tiocianato de calcio y 450 partes en peso de tiocianato de sodio. Se añade gradualmente PAN a la solución agitada hasta que se disuelve sustancialmente hasta una Solución viscosa A. Se agita la Solución A durante otras seis horas aproximadamente a 60ºC hasta completar la disolución y luego se enfría hasta temperatura ambiente por debajo de 22ºC.

Se prepara la Solución B en otro recipiente. Se disuelven 6,65 partes en peso de NaOH en una solución que contiene 110 partes en peso de tiocianato de sodio y 110 partes en peso de agua desionizada (DIW) a temperatura
ambiente.

Se mezclan las Soluciones A y B en una proporción en peso de 4,283 en un reactor agitado con revestimiento de vidrio, a 25ºC. La mezcla patrón resultante tiene la siguiente composición (todos los porcentajes son en peso):

PAN: 12,14%

NaOH: 0,52%

Tiocianato de sodio y de potasio: 17,78%

Agua: 39,56%

Esta composición corresponde a una proporción molar de [MY/CN] = 0,0588.

Se bombea la mezcla de reacción bajo una atmósfera protectora de nitrógeno dentro de una rejilla de múltiples tubos de vidrio de 120 mm de diámetro y una longitud total aproximadamente de 100 metros. Se coloca al reactor tubular en un baño de agua termostatado a 80ºC. Se mantiene la mezcla de reacción allí durante 18 horas. La mezcla se oscurece y solidifica rápidamente, pero se torna de un color marrón claro y se licúa hacia el final de la reacción. Se bombea la solución viscosa resultante en un tanque de recolección donde se la enfría hasta 20 - 25ºC. Se añade aproximadamente 2% de ácido cítrico para neutralizar el amoniaco libre y se remueve su olor.

La solución resultante de la fundición es utilizada para la producción de membranas de hidrogel. Se esparce la solución en una capa delgada sobre una placa de vidrio y se coagula por medio de inmersión en una solución al 5% de tiocianato de sodio. Se lavan luego varias veces las láminas coaguladas de hidrogel en agua hasta que se remueve sustancialmente todo el residuo molecular w.

Las membranas resultantes de hidrogel contienen 91% en peso de líquido en equilibrio con agua pura. Si se remoja en 0,9% en peso de NaCl, disminuye el contenido de líquido aproximadamente hasta el 80% en peso. Se pueden esterilizar las membranas por medio de autoclavado en solución salina isotónica sin cambiar las propiedades del material.

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Ejemplo 3

Se disuelven 100 partes en peso del homopolímero de poliacrilonitrilo que tiene un peso molecular promedio de 270.000 Daltons en una solución de 380 partes en peso de agua, 150 partes en peso de tiocianato de potasio y 350 partes en peso de tiocianato de sodio. Se añade gradualmente PAN a la solución agitada hasta que se disuelve sustancialmente hasta una Solución viscosa A. Se agita la Solución A durante otras dos horas aproximadamente a 80ºC hasta completar la disolución, y luego se enfría hasta temperatura ambiente por debajo de 20ºC.

Se prepara la Solución B en otro recipiente. Se disuelven 17 partes en peso de KOH en una solución que contiene 150 partes en peso de tiocianato de sodio y 200 partes en peso de agua desionizada (DIW) a temperatura ambiente.

Se mezclan las Soluciones A y B en una proporción en peso de 2,670 en un reactor agitado con revestimiento de vidrio, a 20ºC. La mezcla patrón resultante tiene la siguiente composición (todos los porcentajes son en peso):

PAN: 7,42%

KOH: 1,26%

Tiocianato de sodio: 57,12%

Tiocianato de potasio: 11,14%

Agua: 43,06%

Esta composición corresponde a una proporción molar de [MY/CN] = 0,1600.

Se procesa la mezcla de reacción en el mismo aparato que para el Ejemplo 2 a 75ºC durante 36 horas. Se bombea la solución viscosa resultante en un tanque de recolección donde se la enfría hasta 20 - 25ºC. Se añade aproximadamente 2% de ácido cítrico para neutralizar el amoniaco libre y se remueve su olor.

PAN con un peso molecular (MW) de 250.000, reacciona con una conversión más alta, por centrifugación de las fibras en un baño de coagulación al 5%, se lava en NaCl al 5%, se acidula por medio de ácido fosfórico al 1%, y se lava con DIW.

Se extruye la solución a través de una boquilla múltiple dentro de un baño de coagulación para formar un haz de fibras. La concentración del baño de coagulación tiene una concentración de tiocianato de sodio aproximadamente del 10% en peso y una concentración de potasio aproximadamente de 3,33% en peso mantenida durante la centrifugación. Se lavan las fibras coaguladas en NaCl al 10% en peso en agua, y luego se las pasa a través de un baño con ácido sulfúrico al 1% seguido por un baño de DIW. Las fibras acrílicas hidrofílicas húmedas así formadas se estiran y se secan bajo tracción. Las fibras son moderadamente hidrofílicas en agua pura, pero se hinchan fuertemente en líquidos acuosos a un pH aproximadamente por encima de 7. Tales fibras pueden ser útiles como fibras absorbentes para apósitos y otras aplicaciones.

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Ejemplo 4

Se disuelven 100 partes en peso del homopolímero de poliacrilonitrilo que tiene un peso molecular promedio de 80.000 Daltons en una solución de 380 partes de agua y 500 partes en peso de tiocianato de sodio. Se añade gradualmente PAN a la solución agitada hasta que se disuelve sustancialmente hasta la Solución A. Se agita la Solución A durante otras dos horas aproximadamente a 60ºC hasta completar la disolución, y luego se enfría hasta temperatura ambiente por debajo de 20ºC.

Se prepara la Solución B en otro recipiente. Se disuelven 20 partes en peso de NaOH en una solución que contiene 350 partes en peso de tiocianato de sodio y 250 partes en peso de agua desionizada (DIW) a temperatura ambiente. Se añade 1 parte en peso de hexametilén diamina y se disuelve en la mezcla.

Se mezclan las Soluciones A y B en una proporción en peso de 1,573 en un reactor agitado con revestimiento de vidrio, a 24ºC. La mezcla patrón resultante tiene la siguiente composición (todos los porcentajes son en peso):

PAN: 6,25%

NaOH: 1,25%

Tiocianato de sodio: 53,09%

Hexametilén diamina: 39,35%

Agua: 0,06%

Esta composición corresponde a una proporción molar de [MY/CN] = 0,265.

Se dispersa la mezcla patrón de la reacción en 7000 partes en peso de aceite mineral con carbonato de calcio molido finamente dispersado como estabilizador de dispersión. Se calienta la dispersión a 75ºC en un reactor agitado lentamente. Las gotas dispersas de la mezcla de la reacción se solidifican y cambia el color hasta un color oscuro, luego cambia gradualmente el color hasta un tono amarillento pero permanece en estado sólido gomoso debido al entrecruzamiento permanente. Se enfría la dispersión y se separan las perlas hinchadas de polímero del aceite. Se dispersan las perlas en una solución acuosa al 10% en peso de tiocianato de sodio seguido por un lavado con NaCl al 5% y finalmente se lava con una solución de NaCl al 0,9% en peso y se seca. Las perlas de hidrogel así formadas se pueden utilizar como un absorbente de agua o como un transportador de compuestos biológicamente activos.

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Referencias citadas en la descripción

Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet US 3812071 A, A. Stoy [0006]: \bullet US 2861059 A, Mowry [0015]

\bullet US 4272422 A, Tanaka [0006]: \bullet US 4366206 A, Tanaka [0016]

\bullet US 4123406 A, A. Stoy [0006]: \bullet US 4374175 A, Tanaka [0017]

\bullet US 4172823 A, A. Stoy [0006]: \bullet US 5496890 A, Sackmann [0017]

\bullet US 4228056 A, A. Stoy [0006]: \bullet US 4053442 A, Jungr [0019]

\bullet US 2837492 A, Stanton [0008]: \bullet US 3897382 A, V. Stoy [0019]

\bullet US 3987497 A, A.Stoy [0008]: \bullet US 3948870 A, V.Stoy [0019]

\bullet US 3926930 A, Ohfuka [0008]: \bullet US 4107121 A, V. Stoy [0020]

\bullet US 3709842 A, A. Stoy [0008]: \bullet US P4107121 A [0021]

\bullet US 4026296 A, A. Stoy [0008]: \bullet US 4943618 A, V. Stoy [0022]

\bullet US 4173606 A, V. Stoy [0008]: \bullet US 4379874 A [0023]

\bullet US 4183884 A, Wichterie [0008]: \bullet US 4420589 A, V. Stoy [0023]

\bullet US 2812317 A, Barret [0014]: \bullet US 5252692 A, Lovy [0024]

Literatura citada en la descripción que no es de patente

\bullet N. Plate y colaboradores, Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition, 1974, vol. 12, 2165 - 2185 [0012]

\bullet V. Stoy. Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition, 1975, vol. 13, 1175 - 1182 [0012]

\bulletJournal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition, 1977, vol. 15, 1029 - 1033 [0012]

Claims

1. Un método para elaborar copolímeros de acrilonitrilo que tienen una estructura de bloques múltiples que contiene ácido acrílico, amidas acrílicas y grupos hidrofílicos de acrilamidina en bloques hidrofílicos y grupos nitrilo residuales en bloques hidrófobos, por medio de hidrólisis parcial de poliacrilonitrilo en una conversión predeterminada de hidrólisis en la cual la hidrólisis es de autoterminación, por medio de un proceso que mejora la calidad y reduce la heterogeneidad del producto y que comprende:

a): la formación de una primera mezcla de reacción que incluye poliacrilonitrilo disuelto en un solvente acuoso que contiene tiocianato de sodio;

b): la formación de una segunda mezcla de reacción que incluye un catalizador de reacción de fórmula general MY disuelto en un solvente acuoso que contiene tiocianato de sodio en donde se selecciona a M del grupo que consiste de litio, potasio y sodio y Y es un anión derivado de un ácido débil con un pKa aproximadamente superior a 5;

c): revolver las mezclas de reacción de las etapas (a) y (b) anteriores para formar una mezcla patrón de reacción en donde dicho tiocianato de sodio tiene una concentración en dicha mezcla patrón de reacción de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 60% en peso con base en el peso del tiocianato de sodio y el peso del agua, y MY tiene una proporción predeterminada de [MY]/[CN] en dicha mezcla patrón de reacción en donde [MY] representa la concentración molar de MY y [CN] representa la concentración molar de los grupos CN suspendidos del poliacrilonitrilo en las posiciones 1,3 y la proporción de dicha [MY]/[CN] está dentro del rango de 0,02 hasta 0,25;

d): la división de dicha mezcla patrón de reacción en una pluralidad de compartimientos físicos de reacción para incrementar así el área de la superficie exterior con relación al volumen comparada con el área de la superficie exterior de un compartimiento único de reacción para mejorar la eficiencia del enfriamiento; y

e): el calentamiento de dicha mezcla patrón de reacción dividida hasta un rango predeterminado de temperatura de reacción que sea superior a 50ºC y menor a 110ºC y mantener dicho rango de temperatura durante un tiempo predeterminado suficiente para completar un nivel predeterminado de hidrólisis en el cual la solución resultante de copolímero es sustancialmente estable a temperatura ambiente.

2. El método de la reivindicación 1 en donde dicho rango predeterminado de temperatura de reacción es suficiente para provocar una solidificación temporal de dicha mezcla patrón de reacción.

3. El método de la reivindicación 1 en donde dicha mezcla para formar la mezcla patrón de reacción se hace a una temperatura por debajo de 50ºC.

4. El método de la reivindicación 1 en donde dicha reacción hidrolítica se lleva a cabo con exclusión del oxígeno al menos durante las operaciones en las cuales la temperatura excede los 50ºC.

5. El método de la reivindicación 1 en donde dicha solución de copolímero se estabiliza adicionalmente por medio de la adición de un ácido orgánico débil que no causa la descomposición de dicho tiocianato de sodio.

6. El método de la reivindicación 5 en donde se selecciona dicho ácido orgánico débil del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido maléico, alanina, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido benzoico y ácido glucónico.

7. El método de la reivindicación 1 en donde dicha interfaz física de los compartimientos de reacción con un medio caliente de transferencia termostatado a una temperatura dentro de dicho rango de temperatura de reacción.

8. El método de la reivindicación 7 en donde dichos compartimientos físicos de reacción son compartimientos tubulares interconectados.

9. El método de la reivindicación 7 en donde dichos compartimientos físicos de reacción son contenedores discretos cerrados.

10. El método de la reivindicación 7 en donde dichos comportamientos físicos de reacción tienen una superficie específica de la interfaz con dicho medio de transferencia de calor mayor a 20 [m^{-1}].

11. El método de la reivindicación 1 en donde dicho rango predeterminado de temperatura de reacción es suficientemente alto para provocar una solidificación temporal de dicha mezcla patrón de reacción.

12. El método de la reivindicación 1 en donde MY es un compuesto en donde se selecciona Y del grupo que consiste de OH^{-}, SiO_{2}^{2-}, CN^{-} y CO_{3}^{2-}.

13. El método de la reivindicación 1 en donde MY es NaOH.

14. El método de la reivindicación 1 en donde dicha proporción de [MY]/[CN] está dentro del rango de 0,05
hasta 0,15.

15. El método de la reivindicación 1 en donde un tiocianato seleccionado del grupo que consiste de tiocianato de potasio, tiocianato de litio y tiocianato de calcio está también incluido en dicha mezcla patrón de reacción en una cantidad minoritaria con relación a dicho tiocianato de sodio.

16. El método de la reivindicación 1 en donde se forma el producto resultante de la reacción en un artículo moldeado de hidrogel por medio de un proceso que comprende las siguientes etapas: a) la coagulación de dicha solución de copolímero con un exceso de líquido acuoso de coagulación; y, b) la extracción de los residuos de la reacción del hidrogel por medio de un líquido acuoso para extracción.

17. El método de la reivindicación 16 en donde dicho líquido de coagulación es una solución acuosa que contiene aproximadamente menos del 5% en peso de sales inorgánicas seleccionadas del grupo que consiste de haluros de metal alcalino, tiocianato de metal alcalino, sulfato de metal alcalino, cloruro de amonio y sulfato de amonio.

18. El método de la reivindicación 16 en donde dicho líquido acuoso para extracción es un líquido seleccionado del grupo compuesto por agua, solución acuosa de NaCl al 0,9% en peso, solución isotónica amortiguada y solución de Ringer.

19. El método de la reivindicación 1 en donde menos del 33% en peso del tiocianato de sodio es reemplazado por un tiocianato seleccionado del grupo que consiste de tiocianato de potasio, tiocianato de litio y tiocianato de calcio.