ES2328754T3 - Metodo para preparacion de 2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina. - Google Patents
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Abstract
Un método para producir 2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3'')quinuclidina, el cual comprende isomerizar 2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3'')quinuclidina forma trans, o sales de la misma por adición de ácido, en presencia de un catalizador de haluro de estaño, para producir 2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3'')quinuclidina forma cis o una sal de la misma.
Description
Método para la preparación de
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina.
La presente invención tiene que ver con un
método para producir, industrial y provechosamente,
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina
en forma cis (de ahora en adelante mencionada simplemente
como C-MSOQ) o una sal de la misma, útil para el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central en
mamíferos, particularmente para el tratamiento de enfermedades
debidas a alteraciones de la función colinérgica central y
enfermedades autoinmunes que son denominadas síndrome de Sjögren, o
su intermedio. Particularmente, la presente invención se refiere a
un método para producir C-MSOQ, y más
concretamente, a un método para producir directamente
C-MSOQ haciendo reaccionar
3-hidroxi-3-mercaptometilquinuclidina
(de ahora en adelante mencionada simplemente como QHT), o una sal de
la misma, con un compuesto carbonilo en presencia de un cierto
catalizador específico, o a un método para producir
C-MSOQ o una sal de la misma, produciendo en primer
lugar una mezcla de MSOQ en forma trans y forma cis, o
sales de las mismas, e isomerizando luego la
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina
en forma trans (de ahora en adelante mencionada simplemente
como T-MSOQ), o una sal de la misma, en presencia de
un cierto catalizador específico, a C-MSOQ o una sal
de la misma.
La
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina
(de ahora en adelante mencionada simplemente como MSOQ) se puede
producir condensando QHT y acetaldehído en presencia de un
catalizador de complejo de trifluoruro de boro y éter etílico, como
se reveló en, por ejemplo, la Solicitud de Patente Europea publicada
Nº 0205247 y la Publicación de Patente Japonesa no examinada Nº
280497/1986. Sin embargo, la MSOQ, como tal producto de reacción, es
obtenida habitualmente en forma de una mezcla de isómeros
geométricos, esto es, T-MSOQ (uno en donde el grupo
metilo en la posición 2 y el átomo de nitrógeno en la posición 1'
están situados en caras opuestas del plano del anillo de
1,3-oxatiolano) y C-MSOQ (uno en
donde el grupo metilo en la posición 2 y el átomo de nitrógeno en la
posición 1' están situados en la misma cara del plano del anillo de
1,3-oxatiolano). Después, se aísla la
C-MSOQ de la mezcla de T-MSOQ y
C-MSOQ como producto de reacción mencionado antes,
por ejemplo, mediante cristalización fraccionada.
Además, la Patente US Nº 4.861.886 y las
Publicaciones de Patente Japonesa no examinadas Nº 16787/1989, Nº
45387/1989 y Nº 104079/1989 revelan métodos en donde la
T-MSOQ es isomerizada a C-MSOQ en
presencia de un ácido de Lewis de un haluro metálico, ácido
sulfúrico o un ácido sulfónico orgánico como catalizador.
Mediante los métodos convencionales anteriores,
se puede mejorar, hasta cierto punto, la productividad de la
C-MSOQ. Sin embargo, todavía se desea un método
ventajoso industrialmente que sea capaz de mejorar adicionalmente la
productividad y reducir los costes de producción de la
C-MSOQ. Por ejemplo, en cada uno de los métodos
convencionales, se desea simplificar las etapas del proceso de
reacción y reducir las cargas en las etapas de purificación y
separación, produciendo una gran cantidad de C-MSOQ
directamente a partir de QHT y acetaldehído. O, en el caso donde se
produzca en primer lugar una mezcla de T-MSOQ y
C-MSOQ a partir de QHT y acetaldehído, se desea
producir una gran cantidad de C-MSOQ y reducir las
cargas en las etapas de purificación y separación utilizando un
catalizador que sea fácil de manejar y fácilmente disponible a
escala industrial, o utilizando un catalizador de isomerización que
tenga una actividad catalítica superior comparado con el catalizador
convencional de complejo de trifluoruro de boro y éter etílico.
Los presentes inventores han conducido estudios
detallados en cada etapa de la reacción de condensación y de la
reacción de isomerización, y por consiguiente, han descubierto
sorprendentemente que, cuando en la reacción de condensación de QHT
y acetaldehído está presente un cierto catalizador específico, se
puede producir directamente una preciosa C-MSOQ, y
cuando se hacen reaccionar QHT y acetaldehído para su condensación
en presencia de un cierto catalizador, se produce excelentemente una
mezcla de T-MSOQ y C-MSOQ, y cuando
esta mezcla se hace reaccionar en presencia de un catalizador hecho
de un haluro de estaño, si fuese necesario conjuntamente con un
cierto cocatalizador, se puede producir una preciosa
C-MSOQ. Con arreglo a tales métodos de la presente
invención, se puede obtener un producto de reacción rico en
C-MSOQ, con buen rendimiento, por lo cual son
fáciles la purificación y separación de la C-MSOQ
del producto de reacción, y el rendimiento de la separación es alto.
Más aún, los catalizadores utilizados no tienen problemas
particulares con respecto a la disponibilidad y eficiencia de
manipulación para una operación industrial. Aun más, se puede
simplificar el proceso de reacción y se pueden reducir las cargas en
las etapas de purificación y separación. De este modo, se puede
mejorar notablemente la productividad de la
C-MSOQ.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un método para producir MSOQ industrial y
provechosamente.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método para producir, industrial y provechosamente,
un producto de reacción de MSOQ rico en C-MSOQ.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un método para producir MSOQ, que comprende isomerizar
T-MSOQ o sales de la misma por adición de ácido, en
presencia de un catalizador de un haluro de estaño, para producir
C-MSOQ o una sal de la misma.
Se describe un método para producir MSOQ, que
comprende condensar QHT, o una sal de la misma, y un compuesto
carbonilo en presencia de al menos un miembro seleccionado del grupo
que se compone de cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico y un ácido
sulfónico orgánico, para producir una mezcla de
T-MSOQ y C-MSOQ o sales de las
mismas.
Además, la presente invención describe un método
para producir MSOQ, el cual comprende someter la mezcla de
T-MSOQ y C-MSOQ, o sales de las
mismas, obtenida por la condensación de QHT o una sal de la misma y
el compuesto carbonilo, a la reacción de isomerización mencionada
antes, para producir C-MSOQ o una sal de la
misma.
En la presente invención, QHT como materia de
partida, C-MSOQ, o una mezcla de
T-MSOQ y C-MSOQ como producto de
reacción, incluyen sales de las mismas tales como sales de las
mismas con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. Además, en la
presente invención, QHT, T-MSOQ,
C-MSOQ o sales de las mismas por adición de ácido
incluyen las respectivas modificaciones racémicas e isómeros ópticos
de (d) y (e). Cuando se utilizan como materias de partida o
intermedios para las reacciones de la presente invención mencionadas
antes, es posible producir las modificaciones racémicas o isómeros
ópticos correspondientes.
Ahora, se describirá la presente invención.
El compuesto carbonilo a utilizar en la presente
invención puede ser acetaldehído, acetal o paracetaldehído. Entre
ellos, se prefiere el acetaldehído.
La materia de partida QHT puede ser producida
por diversos métodos. Por ejemplo, se puede producir fácilmente
haciendo reaccionar
espiro(oxilano-2,3')quinuclidina con sulfuro
de hidrógeno, como se reveló en, por ejemplo, la Solicitud de
Patente Europea publicada Nº 0205247 o la Publicación de Patente
Japonesa no examinada Nº 280497/1986 mencionadas antes, o por un
método similar a esos.
El catalizador de haluro de estaño a utilizar en
la presente invención puede ser un haluro estánnico tal cloruro
estánnico y bromuro estánnico.
En la reacción de QHT y el compuesto carbonilo,
se utiliza normalmente un disolvente. Como tal disolvente, se puede
emplear cualquier tipo siempre que sea inerte para la reacción. Por
ejemplo, se puede emplear al menos un miembro seleccionado del grupo
que se compone de hidrocarburos halogenados tales como cloroformo,
cloruro de metileno y 1,2-dicloroetano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; y
disolventes polares apróticos tales como dimetilsulfóxido y
dimetilformamida. Preferido es al menos un miembro seleccionado del
grupo que se compone de cloroformo, cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano, tolueno y dimetilsulfóxido. Entre
ellos, se prefiere particularmente el cloroformo. Generalmente, no
se puede definir la cantidad de disolvente por la misma razón que
en el caso de la cantidad del componente catalizador mencionado
antes. Sin embargo, normalmente es de 500 a 10.000 partes en peso,
preferentemente de 500 a 2.000 partes en peso, por mol de materia de
partida QHT o sal de la misma.
Las cantidades de QHT o sal de la misma y de
compuesto carbonilo no pueden ser definidas en general puesto que
varían dependiendo de los tipos de compuesto carbonilo, catalizador
y disolvente, condiciones de reacción, etc. Sin embargo, es normal
utilizar de 1 a 10 moles, preferentemente de 2 a 5 moles, de
compuesto carbonilo por mol de QHT o sal de la misma.
A continuación, se describirán otros aspectos de
la presente invención.
Aquí, al menos un miembro seleccionado del grupo
que se compone de cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico y un ácido
sulfónico orgánico es utilizado como catalizador cuando se condensan
QHT o una sal de la misma y el compuesto carbonilo para producir
MSOQ. En ese momento, la reacción se puede llevar a cabo
incorporando el catalizador a una solución que tenga QHT o una sal
de la misma y el compuesto carbonilo como materias de partida
preliminarmente disueltas en un disolvente, o incorporando el
catalizador al mismo tiempo que la adición de las materias de
partida. La manera de incorporación es seleccionada adecuadamente
tomando en consideración las materias de partida, la eficiencia de
manipulación del catalizador, el funcionamiento de la reacción, etc.
Los tipos y formas de realización preferidas de compuesto carbonilo
y de ácido sulfónico orgánico a utilizar aquí pueden ser los mismos
o substancialmente los mismos utilizados para el método mencionado
antes, según el primer aspecto de la invención. El cloruro de
hidrógeno es preferentemente cloruro de hidrógeno no conteniendo
sustancialmente humedad, y desde el punto de vista industrial es más
preferido cloruro de hidrógeno gas. Por otra parte, el ácido
sulfúrico es preferentemente ácido sulfúrico sumamente concentrado,
y desde el punto de vista industrial, ácido sulfúrico concentrado
que tenga particularmente una concentración de al menos el 95%. En
la reacción de condensación, además del catalizador anterior, se
puede incorporar preferentemente un agente deshidratante para que se
pueda mejorar adicionalmente la velocidad de reacción entre la QHT y
el compuesto carbonilo. Como agente deshidratante se pueden utilizar
diversos agentes deshidratantes. Específicamente, se pueden
mencionar, por ejemplo, sales inorgánicas, óxidos inorgánicos y sus
anhídridos o productos de los mismos parcialmente deshidratados.
Como tal agente deshidratante, desde el punto de vista de
disponibilidad económica y eficacia de manipulación se prefiere al
menos un miembro seleccionado del grupo que se compone de sulfato
sódico, bisulfato sódico, cloruro cálcico, sulfato cálcico, cloruro
magnésico, sulfato magnésico, zeolita, alúmina, sílice, y sus
anhídridos y productos parcialmente deshidratados. Entre ellos, se
prefiere particularmente el sulfato sódico, el cloruro cálcico o la
zeolita.
Las cantidades de QHT o una sal de la misma y de
compuesto carbonilo utilizadas aquí como materias de partida pueden
ser las mismas o substancialmente las mismas que en el método
mencionado antes conforme al primer aspecto de la presente
invención.
La cantidad de cloruro de hidrógeno o de ácido
sulfónico orgánico utilizada como catalizador no se puede definir en
general puesto que varía dependiendo de los tipos de compuesto
carbonilo y de disolvente, las condiciones de reacción, el reactor,
etc. Sin embargo, normalmente es de 1 a 8 moles, preferentemente de
2 a 5 moles, por mol de materia de partida QHT o sal de la misma.
Asimismo, no se puede definir en general la cantidad de ácido
sulfúrico como en el caso del cloruro de hidrógeno, pero normalmente
es 0'5 a 4 moles, preferentemente de 1'0 a 3 moles, por mol de QHT o
sal de la misma. Asimismo, no se puede definir en general la
cantidad de agente deshidratante, pero normalmente es de 0'01 a 5
partes en peso, preferentemente de 0'05 a 3 partes en peso, por
parte en peso de QHT o sal de la misma.
En la reacción de condensación de QHT o una sal
de la misma y del compuesto carbonilo se emplea normalmente un
disolvente. Los ejemplos específicos y ejemplos preferidos de tal
disolvente, así como la cantidad, pueden ser los mismos o
substancialmente los mismos como se describió antes.
Al realizar la reacción de condensación de QHT o
una sal de la misma y del compuesto carbonilo, se puede seleccionar
adecuadamente el mezclado de materias primas tales como la QHT o una
sal de la misma, el compuesto carbonilo, el disolvente, el
catalizador y el agente deshidratante, y el orden de su adición,
tomando en consideración la eficacia de manipulación de estos
materiales, el funcionamiento de la reacción, el reactor, etc.
Normalmente, se añade una cantidad predeterminada de compuesto
carbonilo a una solución teniendo QHT o una sal de la misma disuelta
o dispersada en un disolvente, y luego después añadiendo una
cantidad predeterminada de catalizador, o después añadiendo el
agente deshidratante, seguido por la adición de tal catalizador, la
reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura de -15 hasta
+50ºC, preferentemente de 0 a 30ºC, durante 1 a 48 horas. Cuando se
utilice cloruro de hidrógeno gas como catalizador, las materias de
partida se disuelven en un disolvente y, si fuese necesario, se
añade un agente deshidratante a la solución, y luego se lleva a cabo
la reacción burbujeando directamente el gas cloruro de hidrógeno
dentro de la solución. Además, conduciendo la reacción en una
atmósfera de nitrógeno mientras se suministra gas nitrógeno durante
la reacción, es posible evitar una reacción secundaria. La mezcla de
reacción así obtenida, conteniendo MSOQ, puede ser purificada por
extracción o reextracción con, por ejemplo, una solución acuosa de
hidróxido sódico, cloroformo o ácido sulfúrico. Normalmente, la MSOQ
es finalmente extraída con un disolvente tal como
n-hexano, en forma de una sustancia oleosa, y
suministrando gas cloruro de hidrógeno o añadiendo una solución de
alcohol isopropílico, conteniendo cloruro de hidrógeno, a tal
solución de extracto, es posible transformarla en una sal por
adición de ácido tal como clorhidrato de MSOQ y obtenerla en forma
de cristales estables. La MSOQ así obtenida está normalmente en
forma de una mezcla de T-MSOQ y
C-MSOQ o sales de las mismas.
En el proceso de la reacción de condensación de
QHT o una sal de la misma y del compuesto carbonilo en la presente
invención, se utiliza un catalizador que sea fácil de manejar y
fácilmente disponible a escala industrial, comparado con el método
convencional revelado en, por ejemplo, la Solicitud de Patente
Europea publicada Nº 0205248 mencionada antes. Es decir, el
catalizador de complejo de trifluoruro de boro y éter etílico
utilizado en el método convencional es sumamente volátil y no es
fácil de manipular, y no solamente eso, requiere operaciones de
tratamiento especiales para la prevención de la corrosión del
reactor y para el tratamiento de las aguas residuales. Además, tal
catalizador es caro y difícilmente disponible constantemente.
Mientras, el catalizador mencionado antes, utilizado en el método de
la reacción de condensación de la presente invención, no tiene tales
inconvenientes.
Además, esta mezcla de T-MSOQ y
C-MSOQ o sales de las mismas es sometida a una
reacción isomerizando T-MSOQ o sales por adición de
ácido de la misma, en presencia de un catalizador de haluro de
estaño, para obtener un producto de reacción rico en
C-MSOQ o una sal de la misma. Como sales por adición
de ácido de T-MSOQ, se pueden utilizar sales de
T-MSOQ por adición con diversos ácidos inorgánicos o
ácidos orgánicos. Los ejemplos específicos de ácidos que las
constituyen abarcan ácidos inorgánicos tales como el ácido
clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico,
ácido yodhídrico y ácido sulfámico, y ácidos orgánicos tales como el
ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico,
ácido acético, ácido láctico, ácido succínico, ácido maleico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
benzoico y ácido cinámico.
El catalizador de haluro de estaño utilizado
aquí puede ser el mismo o substancialmente el mismo que aquellos
tipos y formas de realización preferidas de haluros de estaño
descritos antes. Sin embargo, como ejemplos específicos se pueden
mencionar haluros estánnicos tales como cloruro estánnico y bromuro
estánnico y sus mezclas. El más preferido es el cloruro
estánnico.
Más aun, cuando se utiliza un ácido inorgánico,
un ácido orgánico, un alcohol o una mezcla de los mismos como
cocatalizador junto con tal catalizador de haluro de estaño, se
puede acelerar más la reacción de isomerización. Como cocatalizador
se pueden utilizar varios tipos de ácidos inorgánicos y ácidos
orgánicos. Los ejemplos específicos abarcan ácidos inorgánicos tales
como cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; y
ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido vinilsulfónico, ácido acetilensulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido
p-clorobencenosulfónico, ácido
dodecilbencenosulfónico y ácido naftalensulfónico. Además, como
alcohol se pueden utilizan asimismo varios tipos. Como ejemplo
específico, se puede mencionar un alcohol alquilo inferior.
Preferentemente, se puede utilizar alcohol metílico, alcohol etílico
o alcohol n- o iso-propílico.
Con respecto a tal catalizador, desde el punto
de vista de, por ejemplo, la reactividad para isomerización y el
rendimiento de la reacción, como haluro de estaño se prefiere un
haluro estánnico. Particularmente preferido es el cloruro estánnico.
Además, como el cocatalizador mencionado antes, el preferido es al
menos un miembro seleccionado del grupo que se compone de cloruro de
hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluensulfónico, alcohol metílico, alcohol
etílico y alcoholes n- e iso-propílico. Entre ellos,
particularmente preferido es el cloruro de hidrógeno o el alcohol
etílico. Más preferentemente, se utiliza cloruro estánnico como el
anterior catalizador de haluro de estaño, y como cocatalizador se
utilizan cloruro de hidrógeno y alcohol etílico en combinación. El
anterior cloruro de hidrógeno es preferentemente uno que tenga un
contenido de agua de menos de cierto nivel, y es más preferido el
cloruro de hidrógeno anhidro.
No se puede definir en general la cantidad del
anterior componente catalizador de haluro de estaño puesto que varía
dependiendo de los tipos de sal de T-MSOQ por
adición de ácido, catalizador, cocatalizador y disolvente,
condiciones de reacción, reactor, etc. Sin embargo, el catalizador
de haluro de estaño se utiliza normalmente en una cantidad de 1 a 5
moles, preferentemente de 1 a 3 moles, por mol de
T-MSOQ o de sales por adición de ácido de la misma.
Asimismo, no se puede definir en general la cantidad de componente
cocatalizador. Sin embargo, en el caso de un alcohol, la cantidad es
normalmente de 0'1 a 2 moles, preferentemente de 0'3 a 1'2 moles,
por mol de T-MSOQ o de sales por adición de ácido de
la misma. Además, en el caso de un ácido inorgánico o un ácido
orgánico, la cantidad es normalmente de 0'1 a 5 moles,
preferentemente de 0'1 a 1 mol. Más aun, no puede estar definida en
general la concentración en ácido de ácido inorgánico o ácido
orgánico como cocatalizador, puesto que varía dependiendo del tipo
de ácido y otras condiciones de reacción. Sin embargo, tal ácido
puede ser utilizado en diversas concentraciones. En el caso donde el
catalizador ácido no sea únicamente eficaz como componente
catalizador sino que forme también una sal por adición de ácido con
la T-MSOQ, será necesario incorporarlo
adicionalmente en la cantidad necesaria para formar la sal además de
la cantidad como disolvente.
En esta etapa de reacción de isomerización, se
utiliza normalmente un disolvente. Los ejemplos específicos y
ejemplos preferidos de tal disolvente pueden ser los mismos o
substancialmente los mismos que en el método conforme al primer
aspecto de la presente invención. Se puede emplear cualquier
disolvente con tal que sea inerte para la reacción. No se puede
definir en general la cantidad de disolvente, pero el disolvente es
normalmente utilizado en una cantidad de 20 a 60 partes en peso por
parte en peso de la materia de partida T-MSOQ.
Además, en correspondencia con el disolvente anterior, cuando esté
contenido un alcohol (tal como alcohol etílico) como agente
estabilizante, como en el caso de cloroformo, es necesario
incorporarlo adicionalmente en una cantidad requerida como
cocatalizador para la anterior reacción de isomerización, además de
la cantidad utilizada como disolvente.
En esta etapa de reacción de isomerización, se
puede seleccionar adecuadamente el mezclado de las materias de
partida tales como la T-MSOQ o las sales de la misma
por adición de ácido, el disolvente, el catalizador y el
cocatalizador, y el orden de su adición tomando en consideración la
eficiencia de manipulación de estos materiales, el funcionamiento de
la reacción, el reactor, etc. Normalmente, se añade una cantidad
predeterminada de un catalizador de haluro de estaño, o tal
catalizador de haluro de estaño y un ácido inorgánico o un ácido
orgánico como cocatalizador, a una solución teniendo
T-MSOQ, o sales de la misma por adición de ácido,
disuelta o dispersada en un disolvente conteniendo un alcohol como
cocatalizador para la reacción de isomerización, y después se
realiza la reacción de isomerización normalmente a una temperatura
de -15 a +50ºC, preferentemente de 0 a +20ºC, durante 1 a 48 horas.
Cuando se lleva a cabo la reacción de isomerización, se puede
introducir el haluro de estaño o el cocatalizador de una vez, o
puede ser introducido de forma dividida. Además, las sales por
adición de ácido de T-MSOQ pueden ser las sales por
adición de ácido producidas preliminarmente. Más aun, en el caso
donde se utilice cloruro de hidrógeno como cocatalizador, se puede
burbujear cloruro de hidrógeno gas dentro de la solución de
reacción. Además, en el sistema de reacción, la
T-MSOQ y un componente ácido, o un componente ácido
como cocatalizador, pueden ser hechos reaccionar para formar una sal
por adición de ácido de T-MSOQ, y después se puede
llevar a cabo la reacción de isomerización. Además, esta reacción de
isomerización se puede realizar en atmósfera de nitrógeno,
suministrando gas nitrógeno.
Después de la terminación de la reacción de
isomerización, el producto de reacción así obtenido es sometido a un
postratamiento conforme a un método convencional. Por ejemplo, el
producto de reacción se purifica mediante un lavado, extracción o
tratamiento apropiado con agua, una solución acuosa de hidróxido
sódico, cloroformo o ácido sulfúrico. La MSOQ purificada es extraída
con un disolvente tal como n-hexano, y obtenida como
sustancia oleosa. Para obtener además cristales estables, puede ser
transformada y extraída en forma de una sal de MSOQ por adición de
ácido. Como sales de MSOQ por adición de ácido, se pueden mencionar
diversas sales de ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos, como se
mencionó anteriormente. Por ejemplo, cuando la MSOQ se vaya a
transformar en clorhidrato de MSOQ, se puede suministrar cloruro de
hidrógeno gas, o a la anteriormente mencionada solución de extracto
de MSOQ, como sustancia oleosa, se puede añadir una solución de
alcohol isopropílico conteniendo ácido clorhídrico, para su
transformación en el clorhidrato de MSOQ. Más aun, cuando se vaya a
transformar en un fosfato de MSOQ, a la anteriormente mencionada
solución de extracto de MSOQ, como sustancia oleosa, se puede añadir
una solución acuosa de ácido fosfórico y una solución conteniendo un
alcohol tal como alcohol metílico o alcohol etílico, para
transformarla en un fosfato de MSOQ.
La T-MSOQ o su sal por adición
de ácido a utilizar en esta etapa de isomerización no está limitada
a ninguna concentración específica de T-MSOQ, y se
puede emplear una que tenga cualquier concentración. Por ejemplo,
puede estar compuesta únicamente de T-MSOQ o su sal
por adición de ácido, o puede ser una conteniendo una pequeña
cantidad o una gran cantidad de C-MSOQ además de
T-MSOQ. Sometiendo solamente T-MSOQ
o su sal de la misma por adición de ácido, o una mezcla de las
mismas, con C-MSOQ o su sal a tal etapa de
isomerización, se puede isomerizar a C-MSOQ al menos
el 40%, preferentemente al menos el 50%, de T-MSOQ o
su sal por adición de ácido, para obtener un producto rico en
C-MSOQ. La C-MSOQ o su sal por
adición de ácido, purificada y extraída como se describió antes,
puede ser fácilmente aislada mediante cromatografía en columna,
cristalización fraccionada o una combinación de las mismas, o por
otros métodos diversos.
Mediante la etapa de isomerización de la
presente invención mencionada antes, se puede producir una gran
cantidad de C-MSOQ por la reacción de isomerización
de T-MSOQ o su sal por adición de ácido, comparada
con los métodos convencionales revelados en las anteriormente
mencionadas Solicitud de Patente Europea publicada Nº 0205247 y
Patente US Nº 4.861.886. Particularmente, en la segunda técnica
anterior se revela utilizar un ácido de Lewis de un haluro metálico,
ácido sulfúrico o un ácido sulfónico orgánico como catalizador de la
reacción de isomerización, pero no existe una descripción específica
con respecto a un catalizador de haluro de estaño utilizado en la
presente invención. Además, conforme a la presente invención, se
puede producir una gran cantidad de C-MSOQ o una
sal de la misma, comparada con el catalizador revelado en la técnica
anterior. De este modo, conforme a la presente invención, no
solamente se puede mejorar el rendimiento de la
C-MSOQ en la etapa de isomerización, sino que
también es posible reducir las cargas en las etapas de purificación
y separación de C-MSOQ a partir del producto de
reacción.
A continuación, se describirá la presente
invención más detalladamente, con referencia a Ejemplos. Sin
embargo, se debería comprender que la presente invención no está
restringida por medio de tales Ejemplos específicos.
En un matraz de 200 ml de cuatro cuellos,
equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de cloruro
cálcico, se cargaron 3'46 g de
3-hidroxi-3-mercaptomertilquinuclidina
(QHT) y 149'2 g de cloroformo, y se enfrió a 4ºC con agua helada.
Después, a eso se añadió 3'96 g de acetaldehído. Manteniendo
mientras la temperatura en un nivel de 5 a 10ºC, a eso se añadió,
gota a gota, 15'63 g de cloruro estánnico durante un periodo de unos
30 minutos. Después, la mezcla fue mantenida a temperatura ambiente
durante 24 horas con agitación.
A un producto de reacción semejante a un
compuesto líquido blanco se introdujo 50 g de agua, y se disolvió el
producto. Luego, se añadió, gota a gota, 27 g de una solución acuosa
de hidróxido sódico al 48%, para transformar la solución en
fuertemente alcalina. Se separó la capa inferior de cloroformo, y se
añadió 10 g de cloroformo a la capa acuosa restante para su
reextracción. Después, a esta capa de cloroformo se añadió 23'4 g de
ácido sulfúrico al 5% para su transformación en sulfato, el cual fue
extraído luego con agua. Después, la solución fue nuevamente hecha
alcalina con 12'7 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al
10%, para liberar el producto deseado, el cual fue extraído después
cuatro veces con 8 g de n-hexano. La capa de
extracto de n-hexano fue desecada sobre sulfato
sódico anhidro, y después se eliminó el sulfato sódico por
filtración para obtener una solución en hexano de
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina
(MSOQ).
A esta solución en hexano, se añadió, gota a
gota, 3'6 g de una solución de ácido clorhídrico al 15%/alcohol
isopropílico, para obtener clorhidrato de MSOQ. Se recogieron por
filtración los cristales blancos precipitados, para obtener 3'67 g
de una mezcla de clorhidratos de la MSOQ en forma cis y forma
trans (rendimiento para MSOQ: 78%). La proporción de forma
cis a forma trans de esta mezcla se analizó por
cromatografía líquida, por la que la
C-MSOQ/T-MSOQ = 91/9 (proporción en
peso).
En un matraz de 200 ml de cuatro cuellos, como
el utilizado en el Ejemplo 1, se cargaron 3'46 g de QHT y 74'5 g de
cloroformo, y se enfrió a 4ºC con agua helada. Luego, se añadió 2'64
g de acetaldehído a eso. Manteniendo mientras la mezcla a una
temperatura de 5 a 10ºC, se añadió, gota a gota, 13'8 g de
oxicloruro de fósforo durante un periodo de unos 30 minutos.
Después, la mezcla fue mantenida a temperatura ambiente durante 24
horas con agitación.
Se realizó el postratamiento de la misma manera
que en el Ejemplo 1, para obtener 2'0 g de clorhidrato de MSOQ
(rendimiento para QHT: 42'5%). La proporción
C-MSOQ/T-MSOQ de este producto fue
65/35 (proporción en peso).
En un matraz de 200 ml de cuatro cuellos, como
el utilizado en el Ejemplo 1, se cargaron 3'46 g de QHT y 74'5 g de
cloroformo, y se enfrió a una temperatura de 10 a 15ºC con agua
helada. Luego, se añadió 2'64 g de acetaldehído a eso. Manteniendo
mientras la temperatura en el mismo nivel, se introdujo en eso 4'41
g de ácido fosfórico del 99%, y después la mezcla fue mantenida a
temperatura ambiente durante 24 horas con agitación.
Se realizó el postratamiento de la misma manera
que en el Ejemplo 1, para obtener 1'4 g de clorhidrato de MSOQ
(rendimiento para QHT: 29'7%). La proporción
C-MSOQ/T-MSOQ de este producto fue
72/28 (proporción en peso).
En un matraz de 200 ml de cuatro cuellos, como
el utilizado en el Ejemplo 1, se cargaron 3'46 g de QHT y 74'5 g de
cloroformo, y se enfrió a una temperatura de 10 a 15ºC con agua
helada. Luego, se añadió 2'64 g de acetaldehído a eso. Manteniendo
mientras la temperatura en el mismo nivel, se introdujo en eso 7'74
g de anhídrido p-toluensulfónico, y después la
mezcla fue mantenida a temperatura ambiente durante 24 horas con
agitación.
Se realizó el postratamiento de la misma manera
que en el Ejemplo 1, para obtener 3'1 g de clorhidrato de MSOQ
(rendimiento para QHT: 65'8%). La proporción
C-MSOQ/T-MSOQ de este producto fue
67/33 (proporción en peso).
Ejemplo comparativo
1
En un matraz de 200 ml de cuatro cuellos, como
el utilizado en el Ejemplo 1, se cargaron 3'46 g de QHT y 74'5 g de
cloroformo, y se enfrió a una temperatura de 0 a 5ºC con agua
helada. Luego, se añadió 2'64 g de acetaldehído a eso. Manteniendo
mientras la temperatura en un nivel de 5 a 10ºC, a eso se añadió,
gota a gota, 12'8 g de compuesto de complejo de trifluoruro de boro
y éter etílico. Después, la mezcla fue mantenida a temperatura
ambiente durante dos horas con agitación.
Se realizó el postratamiento de la misma manera
que en el Ejemplo 1, para obtener 1'75 g de clorhidrato de MSOQ
(rendimiento para QHT: 37'1%). La proporción
C-MSOQ/T-MSOQ de este producto fue
58/42 (proporción en peso).
(1) En un matraz de 500 ml de cuatro cuellos,
equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de cloruro
cálcico, se cargaron 10'6 g de QHT (pureza: 98'3%), 222'8 g de
cloroformo, 31'7 g de tolueno y 2'2 g de dimetilsulfóxido, y a eso
se añadió 17'3 g de acetaldehído a una temperatura de 10 a 15ºC,
enfriando mientras con agua helada. Manteniendo mientras la
temperatura en el mismo nivel, se añadió 12'2 g de sulfato sódico
anhidro a eso. Después, se burbujeó allí dentro 9'8 g de cloruro de
hidrógeno gas durante un periodo de dos horas, y luego se mantuvo la
mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas con agitación.
A la mezcla de reacción se añadió, gota a gota,
125'7 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 15%, para
hacer la mezcla reacción fuertemente alcalina. Después, se separaron
por filtración las sales inorgánicas no disueltas, y las sales
inorgánicas se lavaron con 18'9 g de cloroformo. El filtrado fue
sometido a separación de líquidos, y la capa acuosa fue reextraída
con cloroformo. Se juntaron estas capas de cloroformo y a esas se
añadió 100'5 g de ácido sulfúrico al 5%, para obtener el sulfato de
MSOQ deseado. Luego, se hizo nuevamente alcalina con 54'6 g de una
solución acuosa de hidróxido sódico al 10% para liberar la MSOQ
deseada, la cual fue luego extraída cuatro veces con 33 g de
n-hexano. La capa de n-hexano fue
desecada sobre sulfato sódico anhidro, y después se separó el
sulfato sódico por filtración para obtener una solución de MSOQ en
n-hexano. A esta solución en
n-hexano se añadió, gota a gota, 18'0 g de solución
de alcohol isopropílico conteniendo ácido clorhídrico al 20%, para
obtener clorhidrato de MSOQ. Después de agitar durante 3 horas, se
recogieron por filtración los cristales blancos precipitados, para
obtener 10'1 g de una mezcla de clorhidratos de
T-MSOQ y C-MSOQ (pureza: 95'8%,
rendimiento de producto puro de QHT: 68'5%).
(2) En un matraz de 500 ml de cuatro cuellos,
equipado con un agitador y un termómetro, se cargaron 4'9 g (0'02
moles) de la mezcla de clorhidratos de T-MSOQ y
C-MSOQ obtenida en la etapa (1) anterior (la
proporción en peso de C-MSOQ/T-MSOQ
fue 50'5/49'5) y 34 ml de cloroformo (este cloroformo contenía 0'5%
en peso de alcohol etílico), y a eso se añadió 17 ml de una solución
de cloroformo conteniendo 0'2 g de cloruro de hidrógeno (este
cloroformo también contenía 0'5% en peso de alcohol etílico), con
agitación. Después, a eso se añadió, gota a gota, 7'8 g de cloruro
estánnico, durante un periodo de 30 minutos, y se realizó una
reacción de isomerización con agitación a temperatura ambiente
durante 24 horas.
Al producto de reacción se añadió 50 ml de agua,
y a eso se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 48%,
con agitación, para hacer la mezcla de reacción fuertemente
alcalina. Después, se separó la capa de cloroformo. A la solución
acuosa se añadió 10 ml de cloroformo para su reextracción. Se
juntaron las capas de cloroformo, y a esas se añadió 24'0 g de ácido
sulfúrico al 5% para transformar en sulfato la MSOQ en la mezcla de
reacción, el cual fue disuelto después en agua. A esta capa acuosa
se añadió nuevamente una solución acuosa de hidróxido sódico al 10%,
para hacerla fuertemente alcalina y para liberar la MSOQ en la
mezcla de reacción. Luego, fue extraída cuatro veces con 15 ml de
n-hexano. La capa de n-hexano
extraída fue desecada sobre sulfato sódico anhidro. Después, a esa
se añadió, gota a gota, una solución de alcohol isopropílico
conteniendo 20% de ácido clorhídrico, para transformar la MSOQ en la
mezcla de reacción en un clorhidrato, y se recogieron por filtración
los cristales blancos precipitados y se secaron para obtener 4'4 g
de una mezcla conteniendo clorhidratos de C-MSOQ y
T-MSOQ (rendimiento para la mezcla materia de
partida de clorhidratos de MSOQ: 92'1%). Con respecto a esta mezcla,
se analizó mediante cromatografía
líquida la proporción de C-MSOQ a T-MSOQ, por la que la C-MSOQ/T-MSOQ fue 98'6/1'4 (proporción en peso).
líquida la proporción de C-MSOQ a T-MSOQ, por la que la C-MSOQ/T-MSOQ fue 98'6/1'4 (proporción en peso).
En un matraz de 500 ml de cuatro cuellos, como
el utilizado en el Ejemplo 5(1), se cargaron 18'5 g de QHT
(pureza: 93'3%), 260'0 g de cloroformo, 37'0 g de tolueno y 2'6 g de
dimetilsulfóxido, y a eso se añadió 19'8 g de acetaldehído a una
temperatura de 10 a 15ºC enfriando mientras con agua helada.
Manteniendo mientras la temperatura en el mismo nivel, a eso se
añadió 18'0 g de tamiz molecular 3A, y luego se burbujeó dentro de
esto 9'4 g de cloruro de hidrógeno gas, durante un periodo de dos
horas. Después, la mezcla fue mantenida a temperatura ambiente
durante 17'5 horas con agitación.
A la mezcla de reacción se añadió, gota a gota,
209'5 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 15%, para
hacer la mezcla de reacción fuertemente alcalina. Luego, se separó
por filtración el tamiz molecular 3A, y el tamiz molecular 3A se
lavó con 31'5 g de cloroformo. El filtrado se sometió a separación
de líquidos. La capa acuosa fue nuevamente extraída con cloroformo.
Se juntaron estas capas de cloroformo, y a esas se añadió 165'5 g de
ácido sulfúrico al 5% para transformar la deseada MSOQ en un
sulfato. Después, se hizo nuevamente alcalina con 91'0 g de una
solución acuosa de hidróxido sódico al 10% para liberar la MSOQ
deseada, la cual fue extraída luego cuatro veces con 55'0 g de
n-hexano. La capa de n-hexano fue
desecada sobre sulfato sódico anhidro, y el sulfato sódico fue
separado por filtración para obtener una solución de MSOQ en
n-hexano. A esta solución de
n-hexano se añadió, gota a gota, 23'2 g de una
solución de alcohol isopropílico conteniendo 20% de ácido
clorhídrico, para obtener un clorhidrato de MSOQ, y se recogieron
por filtración los cristales blancos precipitados para obtener 16'0
g de una mezcla de clorhidratos de T-MSOQ y
C-MSOQ (pureza: 95'1%; rendimiento del producto puro
para QHT: 64'6%). Con respecto a esta mezcla, se analizó la
proporción de C-MSOQ a T-MSOQ
mediante cromatografía líquida, por la que la
C-MSOQ/T-MSOQ fue 50'0/50'0
(proporción en peso).
En un matraz de 500 ml de cuatro cuellos, como
el utilizado en el Ejemplo 5(1), se cargaron 10'6 g de QHT
(pureza: 98'3%), 222'8 g de cloroformo, 31'7 g de tolueno y 2'2 g de
dimetilsulfóxido, y a eso se añadió 17'3 g de acetaldehído a una
temperatura de 10 a 15ºC enfriando mientras con agua helada.
Manteniendo mientras la temperatura en el mismo nivel, se burbujeó
dentro de esto 9'8 g de cloruro de hidrógeno gas durante un periodo
de dos horas. Después, la mezcla fue mantenida a temperatura
ambiente durante 18 horas con agitación.
A la mezcla de reacción se añadió, gota a gota,
125'7 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 15%, para
hacer la mezcla de reacción fuertemente alcalina, y se sometió la
solución a separación de líquidos para obtener una capa de
cloroformo. La capa de cloroformo fue reextraída con 57'2 g de
cloroformo. Se juntaron estas capas de cloroformo, y a esas se
añadió 100'5 g de ácido sulfúrico al 5% para obtener el sulfato de
MSOQ deseado. Luego, fue nuevamente hecha alcalina con 54'6 g de una
solución acuosa de hidróxido sódico al 10% para liberar la MSOQ
deseada, la cual fue después extraída cuatro veces con 33'0 g de
n-hexano. La capa de n-hexano fue
desecada sobre sulfato sódico anhidro. Luego, el sulfato sódico fue
separado por filtración para obtener una solución de MSOQ en
n-hexano. A esta solución de
n-hexano se añadió, gota a gota, 17'0 g de una
solución de alcohol isopropílico conteniendo 20% de ácido
clorhídrico, para obtener clorhidrato de MSOQ, y se recogieron por
filtración los cristales blancos precipitados para obtener 9'3 g de
una mezcla de clorhidratos de T-MSOQ y
C-MSOQ (pureza: 94'7%; rendimiento del producto puro
para QHT: 62'3%). Con respecto a esta mezcla, se analizó la
proporción de C-MSOQ a T-MSOQ
mediante cromatografía líquida, por la que la
C-MSOQ/T-MSOQ fue 50'0/50'0
(proporción en peso).
En un matraz de 500 ml de cuatro cuellos, como
el utilizado en el Ejemplo 5(1), se cargaron 9'0 g de QHT
(pureza: 95'7%), 130'0 g de cloroformo, 18'5 g de tolueno y 1'3 g de
dimetilsulfóxido, y a eso se añadió 9'9 g de acetaldehído a una
temperatura de 10 a 15ºC enfriando mientras con agua helada.
Manteniendo mientras la temperatura en el mismo nivel, a eso se
añadió gota a gota, 15'0 g de ácido sulfúrico concentrado del 98%
durante un periodo de dos horas. Después, la mezcla fue mantenida a
temperatura ambiente durante 18 horas con agitación.
A la mezcla de reacción se añadió, gota a gota,
90'0 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 15%, para hacer
la mezcla de reacción fuertemente alcalina. Después, se separaron
por filtración las sales inorgánicas no disueltas, y se lavaron las
sales inorgánicas con 33'0 g de cloroformo. Se sometió el filtrado a
separación de líquidos. La capa acuosa fue reextraída con
cloroformo. Se juntaron estas capas de cloroformo, y a esas se
añadió 67'0 g de ácido sulfúrico al 5%, para obtener el sulfato de
MSOQ deseado. Luego, fue nuevamente hecha alcalina con 38'0 g de una
solución acuosa de hidróxido sódico al 10% para liberar la MSOQ
deseada, la cual fue después extraída cuatro veces con 19'0 g de
n-hexano. La capa de n-hexano fue
desecada sobre sulfato sódico anhidro. Luego, el sulfato sódico fue
separado por filtración para obtener una solución de MSOQ en
n-hexano. A esta solución de
n-hexano se añadió, gota a gota, 17'0 g de una
solución de alcohol isopropílico conteniendo 20% de ácido
clorhídrico, para obtener clorhidrato de MSOQ, y se recogieron por
filtración los cristales blancos precipitados para obtener 7'0 g de
una mezcla de clorhidratos de T-MSOQ y
C-MSOQ (pureza: 93'7%; rendimiento del producto puro
para QHT: 55'7%). Con respecto a esta mezcla, se analizó la
proporción de C-MSOQ a T-MSOQ
mediante cromatografía líquida, por la que la
C-MSOQ/T-MSOQ fue 51'7/48'3
(proporción en peso).
Ejemplo comparativo
2
En un matraz de 500 ml de cuatro cuellos, como
el utilizado en el Ejemplo 5(1), se cargaron 10'6 g de QHT
(pureza: 98'3%), 222'8 g de cloroformo, 31'7 g de tolueno y 2'2 g de
dimetilsulfóxido, y a eso se añadió 17'3 g de acetaldehído a una
temperatura de 10 a 15ºC enfriando mientras con agua helada.
Manteniendo mientras la temperatura en el mismo nivel, a eso se
añadió, gota a gota, 37'5 g de éter etílico de BF_{3}, durante un
periodo de dos horas. Después, la mezcla fue mantenida a temperatura
ambiente durante dos horas con agitación.
Se realizó el postratamiento de la misma manera
que en el Ejemplo 5(1), para obtener 10'5 g de una mezcla de
clorhidratos de T-MSOQ y C-MSOQ
(pureza: 94'1%; rendimiento del producto puro para QHT: 70'0%). Con
respecto a esta mezcla, se analizó la proporción de
C-MSOQ a T-MSOQ mediante
cromatografía líquida, por la que la
C-MSOQ/T-MSOQ fue 60'3/39'7
(proporción en peso).
En un matraz de 500 ml de cuatro cuellos,
equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de cloruro
cálcico, se cargaron 450 g de una solución de QHT en cloroformo
(correspondiente a 0'158 moles de QHT) y a eso se añadió 31'3 g de
acetaldehído a una temperatura de 10 a 15ºC enfriando mientras con
agua helada. Manteniendo mientras la temperatura en el mismo nivel,
a eso se añadió, gota a gota, a eso se añadió 22'4 g de sulfato
sódico anhidro. Después, a eso se añadió, gota a gota, 31'0 g de
ácido sulfúrico concentrado del 98%, durante un periodo de 30
minutos. Después, la mezcla fue mantenida a temperatura ambiente
durante 20 horas con agitación.
A la mezcla de reacción se añadió, gota a gota,
253 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 15%, para hacer
la mezcla de reacción fuertemente alcalina. Después, se recogieron
por filtración las sales inorgánicas precipitadas, y se lavaron las
sales inorgánicas con 50'0 g de cloroformo. Se sometió este filtrado
a separación de líquidos, y la capa acuosa fue reextraída con
cloroformo. Se juntaron estas capas de cloroformo, y a esas se
añadió 188 g de ácido sulfúrico al 5% para obtener el sulfato de
MSOQ deseado. Luego, fue nuevamente hecha alcalina con 102 g de una
solución acuosa de hidróxido sódico al 10% para liberar la MSOQ
deseada, la cual fue después extraída cuatro veces con 61'0 g de
n-hexano. La solución de n-hexano
fue desecada sobre sulfato sódico anhidro. Luego, el sulfato sódico
fue separado por filtración para obtener una solución de MSOQ en
n-hexano. A esta solución de
n-hexano se añadió, gota a gota, 23'0 g de una
solución de alcohol isopropílico conteniendo 20% de ácido
clorhídrico, para obtener clorhidrato de MSOQ, y se recogieron por
filtración los cristales blancos precipitados para obtener 22'3 g de
una mezcla de clorhidratos de T-MSOQ y
C-MSOQ (rendimiento: 60'0%). Con respecto a esta
mezcla, se analizó la proporción de C-MSOQ a
T-MSOQ mediante cromatografía líquida, por la que la
C-MSOQ/T-MSOQ fue 50'0/50'0
(proporción en peso).
Ejemplo comparativo
3
En un matraz de 500 ml de cuatro cuellos, como
el utilizado en el Ejemplo 9, se cargaron 285 g de una solución de
QHT en cloroformo (correspondiente a 0'1 moles de QHT), y a eso se
añadió 19'8 g de acetaldehído, a una temperatura de 10 a 15ºC
enfriando mientras con agua helada. Manteniendo mientras la
temperatura en el mismo nivel, a eso se añadió, gota a gota, 42'5 g
de éter etílico de BF_{3}, durante un periodo de 30 minutos.
Después, la mezcla fue mantenida a temperatura ambiente durante 3
horas con agitación.
A la mezcla de reacción se añadió, gota a gota,
147 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 15%, para hacer
la mezcla de reacción fuertemente alcalina. Después, se separaron
por filtración las sales inorgánicas precipitadas, y se lavaron las
sales inorgánicas con 22'0 g de cloroformo. Se sometió este filtrado
a separación de líquidos, y la capa acuosa fue reextraída con
cloroformo. Se juntaron estas capas de cloroformo, y a esas se
añadió 117 g de ácido sulfúrico al 5% para obtener el sulfato de
MSOQ deseado. Luego, fue nuevamente hecha alcalina con 64'0 g de una
solución acuosa de hidróxido sódico al 10% para liberar la MSOQ
deseada, la cual fue después extraída cuatro veces con 38'0 g de
n-hexano. La capa de n-hexano fue
desecada sobre sulfato sódico anhidro. Luego, el sulfato sódico fue
separado por filtración para obtener una solución de MSOQ en
n-hexano. A esta solución de
n-hexano se añadió, gota a gota, 14'0 g de alcohol
isopropílico conteniendo 20% de ácido clorhídrico, para obtener
clorhidrato de MSOQ, y se recogieron por filtración los cristales
blancos precipitados para obtener 14'4 g de una mezcla de
clorhidratos de T-MSOQ y C-MSOQ
(rendimiento:60'0%). Con respecto a esta mezcla, se analizó la
proporción de C-MSOQ a T-MSOQ
mediante cromatografía líquida, por la que la
C-MSOQ/T-MSOQ fue 61'5/38'5
(proporción en peso).
En un matraz de 300 ml de cuatro cuellos,
equipado con un agitador y un termómetro, se cargaron 4'7 g (0'02
moles) de materia de partida clorhidrato de MSOQ (la proporción en
peso de C-MSOQ/T-MSOQ era 0'7/99'3)
y 100 ml de cloroformo, y a eso se añadió, gota a gota, 7'8 g (0'03
moles) de cloruro estánnico durante un periodo de 5 minutos con
agitación. Además, a eso se añadió 0'15 g de ácido sulfúrico
concentrado, y se llevó a cabo una reacción de isomerización
mientras se agitaba la mezcla a temperatura ambiente durante 24
horas.
A un producto de reacción semejante a un
compuesto líquido blanco se añadió 50 ml de agua, y a eso se añadió
una solución acuosa de hidróxido sódico al 48% para hacer el
producto de reacción fuertemente alcalino. Luego, se separó la capa
de cloroformo. La capa acuosa fue reextraída con 10 ml de
cloroformo. Se juntaron las capas de cloroformo, y a esas se añadió
33 g de ácido sulfúrico al 3'5% para transformar la MSOQ en la
mezcla de reacción en un sulfato, el cual fue después disuelto en
agua. Esta capa acuosa fue nuevamente hecha fuertemente alcalina por
la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% para
liberar la MSOQ en la mezcla de reacción. Después, fue extraída
cuatro veces con 15 ml de n-hexano. La capa de
extracto en n-hexano fue desecada sobre sulfato
sódico anhidro, y a eso se añadió, gota a gota, una solución de
alcohol isopropílico conteniendo 16% de ácido clorhídrico, para
transformar la MSOQ en la mezcla de reacción en clorhidrato, y se
recogieron por filtración los cristales blancos precipitados y se
secaron para obtener 4'03 g de una mezcla comprendiendo clorhidratos
de C-MSOQ y T-MSOQ (rendimiento para
la materia de partida MSOQ: 85'7%; de ahora en adelante se aplica la
misma). Con respecto a esta mezcla, se analizó la proporción de
C-MSOQ a T-MSOQ mediante
cromatografía líquida, por la que la
C-MSOQ/T-MSOQ fue 97/3 (proporción
en peso).
La reacción se realizó de la misma manera que en
el Ejemplo 10, excepto que el cloruro estánnico se cambió a 15'63 g
(0'06 moles), el ácido sulfúrico concentrado se cambió a 1 g y el
tiempo de reacción se cambió a 5 horas, y se realizó el
postratamiento del producto de reacción para obtener 3'82 g de
clorhidrato de MSOQ comprendiendo C-MSOQ y
T-MSOQ (rendimiento: 81'3%). La proporción
C-MSOQ/T-MSOQ de este producto fue
94/6 (proporción en peso).
La reacción se realizó de la misma manera que en
el Ejemplo 10, excepto que el disolvente se cambió a cloruro de
metileno, y se realizó el postratamiento del producto de reacción
para obtener 4'06 g de clorhidrato de MSOQ comprendiendo
C-MSOQ y T-MSOQ (rendimiento:
86'4%). La proporción C-MSOQ/T-MSOQ
de este producto fue 95/5 (proporción en peso).
En un matraz de 300 ml de cuatro cuellos, como
el utilizado en el Ejemplo 10, se cargaron 3'4 g (0'012 moles) de
materia de partida fosfato de MSOQ (la proporción en peso de
C-MSOQ/T-MSOQ era 9/91) y 100 ml de
cloroformo, y a eso se añadió, gota a gota, 4'2 g (0'016 moles) de
cloruro estánnico durante un periodo de 5 minutos bajo agitación. La
reacción de isomerización fue realizada agitando la mezcla a
temperatura ambiente durante 20 horas.
Después, de la misma manera que en el Ejemplo
10, se realizó el postratamiento del producto de reacción para
obtener 2'02 g de clorhidrato de MSOQ comprendiendo
C-MSOQ y T-MSOQ (rendimiento:
71'3%). La proporción C-MSOQ/T-MSOQ
de este producto fue 87/13 (proporción en peso).
La reacción se realizó de la misma manera que en
el Ejemplo 10, excepto que la materia de partida fosfato de MSOQ (la
proporción en peso de C-MSOQ/T-MSOQ
era 9/91) se utilizó en una cantidad de 5'94 g (0'02 moles), y se
realizó el postratamiento del producto de reacción para obtener 3'39
g de clorhidrato de MSOQ comprendiendo C-MSOQ y
T-MSOQ (rendimiento: 72'1%). La proporción
C-MSOQ/T-MSOQ de este producto fue
96/4 (proporción en peso).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
4
La reacción se realizó de la misma manera que en
el Ejemplo 10 excepto que no se añadió cloruro estánnico, aunque se
añadió 1 g de ácido sulfúrico concentrado. Después de 24 horas, la
proporción C-MSOQ/T-MSOQ en el
sistema de reacción fue 20/80 (proporción en peso).
En un matraz de 1 l de cuatro cuellos, equipado
con un agitador y un termómetro, se cargaron 23'55 g (0'1 moles) de
materia de partida clorhidrato de MSOQ (la proporción en peso de
C-MSOQ/T-MSOQ era 60'4/39'6) y 250
ml (1 mol por T-MSOQ) de cloroformo (conteniendo
0'5% en peso de alcohol etílico; lo mismo se aplica en los Ejemplos
16 y 17 siguientes). Después, a eso se añadió, gota a gota, 39'08 g
(0'15 moles) de cloruro estánnico durante un periodo de 30 minutos
con agitación, y se realizó la reacción de isomerización con
agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. A un producto de
reacción semejante a un compuesto líquido blanco se añadió 250 ml de
agua, y a eso se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al
48%, con agitación, para hacer la mezcla de reacción fuertemente
alcalina. Luego, se separó la capa de cloroformo. La capa acuosa fue
reextraída mediante la adición de 50 ml de cloroformo. Se juntaron
estas capas de cloroformo, y a esas se añadió 117 g de ácido
sulfúrico al 5% para transformar la MSOQ en la mezcla de reacción en
sulfato, el cual fue disuelto después en agua. Esta capa acuosa fue
nuevamente hecha fuertemente alcalina por la adición de una solución
acuosa de hidróxido sódico al 10% para liberar la MSOQ en la mezcla
de reacción. Luego, fue extraída cuatro veces con 75 ml de
n-hexano. La capa de extracto en
n-hexano fue desecada sobre sulfato sódico anhidro,
y luego a eso se añadió, gota a gota, una solución de alcohol
isopropílico conteniendo 16% de ácido clorhídrico para transformar
la C-MSOQ en la mezcla de reacción en un
clorhidrato. Se recogieron por filtración los cristales blancos
precipitados, y se secaron para obtener 22'3 g de una mezcla
comprendiendo clorhidratos de C-MSOQ y
T-MSOQ (rendimiento para la materia de partida MSOQ:
94'8%; de ahora en adelante se aplica la misma). Con respecto a esta
mezcla, se analizó mediante cromatografía líquida la proporción de
C-MSOQ a T-MSOQ, por la que la
C-MSOQ/T-MSOQ fue 98'2/1'8
(proporción en peso).
En un matraz de 3 l de cuatro cuellos, equipado
con un agitador y un termómetro, se cargaron 70'65 g (0'3 moles) de
materia de partida clorhidrato de MSOQ (la proporción en peso de
C-MSOQ/T-MSOQ era 56'8/43'2) y 550
ml de cloroformo, y a ese se añadió, gota a gota, una solución
conteniendo 2'2 g de ácido clorhídrico (calculado como cloruro de
hidrógeno) y 200 ml de cloroformo (1 mol de alcohol etílico total
por T-MSOQ, 0'2 moles de ClH por
T-MSOQ) con agitación. Después, a eso se añadió, gota a gota, 117'2 g (0'45 moles) de cloruro estánnico durante un periodo de 30 minutos, y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas.
T-MSOQ) con agitación. Después, a eso se añadió, gota a gota, 117'2 g (0'45 moles) de cloruro estánnico durante un periodo de 30 minutos, y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas.
Se realizó el postratamiento de la misma manera
que en el Ejemplo 15, para obtener 66'14 g de clorhidrato de MSOQ
comprendiendo C-MSOQ y T-MSOQ
(rendimiento: 93'6%). La proporción
C-MSOQ/T-MSOQ de este producto fue
98'7/1'3 (proporción en peso).
En un reactor GL de 100 l, se cargaron 3'768 g
(16 moles) de materia de partida clorhidrato de MSOQ (la proporción
en peso de C-MSOQ/T-MSOQ era
6'6/93'4) y 49'3 kg de cloroformo, y a eso se añadieron, con
agitación, una solución conteniendo 0'12 kg (calculado como cloruro
de hidrógeno) de ácido clorhídrico y 10'8 kg de cloroformo (0'5
moles de alcohol etílico total por T-MSOQ, 0'21
moles de ClH por T-MSOQ). Luego, a eso se añadió,
gota a gota, 3'908 g de cloruro estánnico durante un periodo de 40
minutos, y se hizo reaccionar la mezcla a una temperatura de 25 a
30ºC durante 20 horas. La proporción
C-MSOQ/T-MSOQ de este producto de
reacción fue 98'7/1'3 (proporción en peso), y la cantidad fue 3'617
g (rendimiento: 96%).
En un matraz de 100 ml de cuatro cuellos,
equipado con un agitador y un termómetro, se cargaron 4'7 g (0'02
moles) de materia de partida clorhidrato de MSOQ (la proporción en
peso de C-MSOQ/T-MSOQ era 56'8/43'2)
y 50 ml de cloruro de metileno, y a eso se añadió, gota a gota, 7'8
g (0'03 moles) de cloruro estánnico durante un periodo de 10 minutos
con agitación. Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente
durante 24 horas. La proporción
C-MSOQ/T-MSOQ de este producto de
reacción fue 88'3/11'7 (proporción en peso). Además, a este producto
de reacción se añadió 0'3 g de alcohol etílico en cloruro de
metileno (0'8 moles por T-MSOQ), seguido por la
misma reacción, por la que la proporción
C-MSOQ/T-MSOQ del producto de
reacción fue 97'1/2'9 (proporción en peso), y la cantidad fue 4'25 g
(rendimiento: 90'5%).
La reacción se realizó de la misma manera que en
el Ejemplo 18, excepto que se cambió el disolvente a
1,2-dicloroetano, por lo que la proporción en peso
de este producto de reacción fue 90'1/9'9 (proporción en peso).
Además, a este producto de reacción se añadió alcohol etílico,
seguido por la misma reacción, por lo que la proporción
C-MSOQ/T-MSOQ de este producto de
reacción fue 97'1/2'9 (proporción en peso), y la cantidad fue 4'28 g
(rendimiento: 91%).
(1) En un matraz de cuatro cuellos equipado con
un agitador, un termómetro, un tubo de cloruro cálcico y un tubo
para suministro de gas, se cargaron 13'9 g (0'1 moles) de
espiro(oxilano-2,3')quinuclidina (de ahora en
adelante mencionada simplemente como QE), 260'0 g de cloroformo,
31'7 g de tolueno y 1'72 g de anhídrido
p-toluensulfónico. Después, mientras se burbujeaba
dentro de esto sulfuro de hidrógeno gas a una velocidad de 18'6 ml
por minuto a temperatura ambiente con agitación, se realizó la
reacción durante 6 horas, después de lo cual desapareció el pico de
QE a medida que se monitorizaba la reacción mediante cromatografía
de gases, y se obtuvo una solución mixta de QHT en cloroformo y
tolueno.
(2) En un matraz de 500 ml de cuatro cuellos
equipado con un agitador, un termómetro, un tubo de cloruro cálcico,
se cargó la solución mixta obtenida en la etapa (1) anterior, y a
eso se añadió, gota a gota, 19'8 g de acetaldehído a una temperatura
de 10 a 15ºC, enfriando mientras con agua helada. Manteniendo
mientras la temperatura en el mismo nivel, a eso se introdujo 14'2 g
de sulfato sódico anhidro. Después, a eso se añadió, gota a gota,
ácido sulfúrico del 98% durante un periodo de 30 minutos, y luego la
mezcla fue mantenida a temperatura ambiente durante 5 horas con
agitación.
A la mezcla de reacción se añadió, gota a gota,
209'5 g de una solución acuosa de hidróxido sódico al 15% para hacer
la mezcla de reacción fuertemente alcalina. Después, se separaron
por filtración las sales inorgánicas no disueltas, y las sales
inorgánicas se lavaron con 31'5 g de cloroformo. El filtrado fue
sometido a separación de líquidos. La capa acuosa fue reextraída con
cloroformo. Se juntaron las capas de cloroformo y a esas se añadió
165'5 g de ácido sulfúrico al 5%, para obtener el sulfato de MSOQ
deseado. Luego, se hizo nuevamente alcalina con 91'0 g de una
solución acuosa de hidróxido sódico al 10%, para liberar la MSOQ
deseada, la cual fue luego extraída cuatro veces con 55 g de
n-hexano. La capa de n-hexano fue
desecada sobre sulfato sódico anhidro. Después, se separó el sulfato
sódico por filtración para obtener una solución en
n-hexano de MSOQ. A esta solución de
n-hexano se añadió, gota a gota, 32'4 g de una
solución de alcohol isopropílico conteniendo 20% de ácido
clorhídrico, para obtener clorhidrato de MSOQ. Después de agitar
durante 3 horas, se recogieron por filtración los cristales blancos
precipitados, para obtener 18'3 g de una mezcla de clorhidratos de
T-MSOQ y C-MSOQ (pureza: 95'0%,
rendimiento del producto puro de QE: 73'8%; la proporción en peso de
C-MSOQ/T-MSOQ fue 60'0/40'0).
(3) En un matraz de 500 ml de cuatro cuellos,
equipado con un agitador y un termómetro, se cargaron 4'9 g (0'02
moles) de la mezcla de T-MSOQ y
C-MSOQ obtenida en la etapa (2) anterior y 34 ml de
cloroformo (este cloroformo contenía 0'5% en peso de alcohol
etílico), y a eso se añadió 17 ml de una solución de cloroformo
conteniendo 0'2 g de cloruro de hidrógeno (este cloroformo también
contenía 0'5% en peso de alcohol etílico) con agitación. Después, a
eso se añadió, gota a gota, 7'8 g de cloruro estánnico, durante un
periodo de 30 minutos, y se realizó la reacción de isomerización con
agitación a temperatura ambiente durante 24 horas.
Al producto de reacción se añadió 50 ml de agua,
y a eso se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico al 48%,
con agitación, para hacer la mezcla de reacción fuertemente
alcalina. Después, se separó la capa de cloroformo. La capa acuosa
fue reextraída mediante la adición de 10 ml de cloroformo. Se
juntaron estas capas de cloroformo, y a esas se añadió 24'0 g de
ácido sulfúrico al 5% para transformar la MSOQ en la mezcla de
reacción en un sulfato, el cual fue disuelto después en agua. A esta
capa acuosa se añadió nuevamente una solución acuosa de hidróxido
sódico al 10%, para hacerla fuertemente alcalina y para liberar la
MSOQ en la mezcla de reacción. Luego, la MSOQ liberada fue extraída
cuatro veces con 15 ml de n-hexano. La capa de
extracto en n-hexano fue desecada sobre sulfato
sódico anhidro, y después se añadió, gota a gota, una solución de
alcohol isopropílico conteniendo 20% de ácido clorhídrico, para
transformar la MSOQ en la mezcla de reacción en un clorhidrato, y
se recogieron por filtración los cristales blancos precipitados y se
secaron para obtener 4'4 g de una mezcla comprendiendo clorhidratos
de C-MSOQ y T-MSOQ. Con respecto a
esta mezcla, se analizó mediante cromatografía líquida la proporción
de C-MSOQ a T-MSOQ, por la que la
C-MSOQ/T-MSOQ fue 98'5/1'5
(proporción en peso).
En la presente invención, se puede producir
directamente C-MSOQ o una sal de la misma haciendo
reaccionar QHT, o una sal de la misma, y un compuesto carbonilo en
presencia de un cierto catalizador específico, o es posible
condensar estas materias de partida en presencia de un cierto
catalizador para producir una mezcla de T-MSOQ y
C-MSOQ o sales de las mismas, e isomerizar después
esta mezcla a C-MSOQ en presencia de un cierto
catalizador específico, para obtener C-MSOQ o una
sal de la misma. Mediante tales métodos, el producto de reacción
contiene una alta proporción de C-MSOQ. Por
consiguiente, es posible obtener una gran cantidad de
C-MSOQ o una sal de la misma, o reducir las cargas
en las etapas de separar y purificar C-MSOQ del
producto de reacción. De acuerdo con esto, según la presente
invención es posible producir C-MSOQ industrial y
ventajosamente, la cual es útil para el tratamiento de enfermedades
del sistema nervioso central en mamíferos, particularmente para el
tratamiento de enfermedades debidas a alteraciones de la función
colinérgica central y enfermedades autoinmunes que son denominadas
síndrome de Sjögren.
Claims (11)
1. Un método para producir
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina,
el cual comprende isomerizar
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina
forma trans, o sales de la misma por adición de ácido, en
presencia de un catalizador de haluro de estaño, para producir
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina
forma cis o una sal de la misma.
2. El método según la reivindicación 1, en donde
la isomerización se lleva a cabo en presencia de un cocatalizador
compuesto de al menos un miembro seleccionado del grupo que se
compone de ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos y alcoholes.
3. El método según la reivindicación 2, en donde
el cocatalizador está compuesto de al menos un miembro seleccionado
del grupo que se compone de cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, alcohol metílico, alcohol
etílico, y alcoholes isopropílicos.
4. El método según la reivindicación 2, en donde
la isomerización se lleva a cabo en presencia de cloruro de
hidrógeno y alcohol etílico como cocatalizador.
5. El método según la reivindicación 2, en donde
la isomerización se lleva a cabo a una temperatura de reacción de
-15ºC a +50ºC, en presencia de 1 a 5 moles de catalizador de haluro
de estaño y de 0'1 a 5 moles de cocatalizador, por mol de la
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina
forma trans o sales de la misma por adición de ácido.
6. El método según la reivindicación 1, en donde
se condensan
3-hidroxi-3-mercaptometil-quinuclidina,
o una sal de la misma, y un compuesto carbonilo en presencia de al
menos un miembro seleccionado del grupo que se compone de cloruro de
hidrógeno, ácido sulfúrico y un ácido sulfónico orgánico, para
producir una mezcla de
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidinas
forma trans y forma cis o sales de las mismas, y esta
mezcla es sometida a la isomerización anterior para producir
2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina
forma cis o una sal de la misma.
7. El método según la reivindicación 6, en donde
la condensación se lleva a cabo en presencia de un agente
deshidratante.
8. El método según la reivindicación 7, en donde
el agente deshidratante es al menos un miembro seleccionado del
grupo que se compone de sulfato sódico, bisulfato sódico, cloruro
cálcico, sulfato cálcico, cloruro magnésico, sulfato magnésico,
zeolita, alúmina, sílice, y anhídridos y productos parcialmente
deshidratados de los mismos.
9. El método según la reivindicación 6, en donde
el compuesto carbonilo es acetaldehído.
10. El método según la reivindicación 1 ó 6, en
donde el catalizador es cloruro estánnico.
11. El método según alguna de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde la reacción se lleva a cabo en
presencia de un disolvente.
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