PT683168E - Metodo para a producao de 2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina - Google Patents

Metodo para a producao de 2-metilespiro(1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina Download PDF

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PT683168E PT95107738T PT95107738T PT683168E PT 683168 E PT683168 E PT 683168E PT 95107738 T PT95107738 T PT 95107738T PT 95107738 T PT95107738 T PT 95107738T PT 683168 E PT683168 E PT 683168E
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Isamu Katsuyama
Hayato Ariyoshi
Koji Hayashi
Sho Tokumoto
Hiroshi Yoshizawa
Tatsuo Isogai
Masaru Kimura
Masahiko Sawaki
Takayoshi Ando
Tadashi Nakamura
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Snow Brand Milk Products Co Ltd
Ishihara Sangyo Kaisha
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Description

85 925 ΕΡ Ο 683 168/ΡΤ Μ r
DESCRIÇÃO “Método para a produção de 2-metilespiro( 1,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina” O presente invento refere-se a um método para produzir vantajosa e industrialmente 2-metilespiro(l,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina na forma cis (daqui em diante referida simplesmente como C-MSOQ), ou um seu sal, útil para o tratamento de doenças do sistema nervoso central em mamíferos, particularmente para o tratamento de doenças devidas a distúrbios da função colinérgica central e doenças auto-imunes que são chamadas de síndroma de Sjoegren, ou seu intermediário. Particularmente, o presente invento refere-se a um método para a produção de C-MSOQ, e mais em particular a um método para a produção directa de C-MSOQ fazendo reagir 3-hidroxi-3-mercaptometilquinuclidina (daqui em diante referida simplesmente como QHT) ou um seu sal e um composto de carbonilo, na presença de um determinado catalisador específico. A 2-metilespiro(l,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina (daqui em diante referida como MSOQ simplesmente) pode ser produzida por condensação de QHT e acetaldeído na presença de um catalisador de complexo de éter etílico-trifluoreto de boro, como revelado e.g. no pedido publicado de patente europeia N° 0205247 e na publicação da patente japonesa não-examinada N° 280497/1986. Contudo, a MSOQ como produto de reacção é normalmente obtida sob a forma de uma mistura de isómeros geométricos, i.e. T-MSOQ (aquele em que o grupo metilo na posição 2 e o átomo de azoto na posição Γ estão localizados em lados opostos do plano do anel 1,3-oxatiolano) e C-MSOQ (aquele em que o grupo metilo na posição 2 e o átomo de azoto na posição Γ estão localizados no mesmo lado do plano do anel 1,3-oxatiolano). Depois, a C-MSOQ é isolada a partir da mistura de T-MSOQ e C-MSOQ como o produto reaccional anteriormente mencionado por e.g. cristalização fraccionada.
Para além disso, a patente US N° 4861886 e as publicações de patentes japonesas não-examinadas N° 16787/1989, N° 45387/1989 e N° 104079/1989 divulgam métodos em que a T-MSOQ é isomerizada em C-MSOQ na presença de um ácido de Lewis de um halogeneto metálico, ácido sulfúrico ou um ácido orgânico-sulfónico como catalisador.
Através dos métodos convencionais anteriores, a produtividade de C-MSOQ pode ser melhorada em certa extensão. Contudo, um método industrialmente vantajoso ainda é desejado, o qual seja capaz de melhorar adicionalmente a produtividade e reduzir os custos
85 925
ΕΡ Ο 683 168/PT 2 de produção de C-MSOQ. Por exemplo, em cada um dos métodos convencionais, é desejável simplificar os passos do processo reaccional e reduzir as cargas nos passos de purificação e separação, através da produção de uma grande quantidade de C-MSOQ directamente a partir de QHT e acetaldeído. Ou, no caso em que é produzida em primeiro lugar uma mistura de C-MSOQ e T-MSOQ a partir de QHT e acetaldeído, é desejável produzir uma grande quantidade de C-MSOQ e reduzir as cargas nos passos de purificação e separação, por meio da utilização de um catalisador, o qual é simples de manipular e está facilmente disponível numa escala industrial.
Os presentes inventores conduziram estudos detalhados em cada passo da reacção de condensação e da reacção de isomerização e como resultado verificaram surpreendentemente que quando um determinado catalisador específico está presente na reacção de condensação de QHT e acetaldeído, pode ser produzida directamente uma C-MSOQ enriquecida, e que quando se faz reagir QHT e acetaldeído para condensação na presença de um determinado catalisador, se produz excelentemente uma mistura de C-MSOQ e T-MSOQ, e quando esta mistura é feita reagir na presença de um catalisador feito de halogeneto de estanho, se necessário junto com um certo co-catalisador, pode ser produzida uma C-MSOQ enriquecida. De acordo com tais métodos de acordo com o presente invento, um produto de reacção enriquecido em C-MSOQ pode ser obtido com bom rendimento, pelo que a purificação e a separação de C-MSOQ a partir do produto de reacção são fáceis e o rendimento da separação é elevado. Além disso, os catalisadores utilizados não apresentam problemas particulares no que diz respeito à disponibilidade e eficácia de manejamento para uma operação industrial. Para além disso, o processo reaccional pode ser simplificado e as cargas nos passos de purificação e separação podem ser reduzidas. Como tal, a produtividade de C-MSOQ pode ser notavelmente melhorada. É um objecto do presente invento proporcionar um método para a produção industrial de C-MSOQ vantajosamente.
Outro objecto do presente invento é proporcionar um método para produzir industrialmente e com vantagem um produto de reacção de MSOQ enriquecido em C-MSOQ.
De acordo com isto, o presente invento proporciona um método para a produção de MSOQ, o qual compreende a reacção de QHT ou um seu sal com um composto de carbonilo, na presença de um catalisador feito de pelo menos um membro seleccionado a partir do grupo que consiste em halogenetos de estanho, oxiácidos de fósforo, oxi-halogenetos de 3 85 925 ΕΡ Ο 683 168/ΡΤ fósforo e ácidos orgânico-sulfónicos, para produzir C-MSOQ ou um seu sal.
No presente invento, QHT como material de partida, C-MSOQ, ou uma mistura de T-MSOQ e C-MSOQ, como produto de reacção, inclui os seus sais, tais como os seus sais com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Além disso, no presente invento, QHT, T-MSOQ, C-MSOQ ou seus sais de adição ácida incluem as respectivas modificações racémicas e isómeros ópticos (d) e (e). Quando estes são utilizados como materiais de partida ou intermediários para as reacções de acordo com o presente invento anteriormente mencionadas, é possível produzir as correspondentes modificações racémicas ou isómeros ópticos. O presente invento será agora descrito. O composto de carbonilo a ser utilizado no presente invento pode ser acetaldeído, acetal ou para-acetaldeído. Entre estes o acetaldeído é preferido. O material de partida QHT pode ser produzido através de vários métodos. Por exemplo, pode ser facilmente produzido fazendo reagir espiro(oxilano-2,3')quinuclidina com sulfureto de hidrogénio, tal como divulgado nos anteriormente mencionados pedido publicado de patente europeia N° 0205247 ou publicação de patente japonesa não-examinada N° 280497/1986, ou por meio de um método similar. O catalisador a ser utilizado no presente invento é pelo menos um membro seleccionado a partir do grupo que consiste em halogenetos de estanho, oxiácidos de fósforo, oxi-halogenetos de fósforo e ácidos orgânico-sulfónicos. Exemplos específicos do componente catalisador incluem halogenetos estânicos tais como cloreto estânico e brometo estânico; oxiácidos de fósforo tais como oxicloreto de fósforo e oxibrometo de fósforo; e ácidos orgânico-sulfónicos tais como ácido benzeno-sulfónico, ácido o-, m- ou p-tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico, ácido trifluorometano-sulfónico e seus anidridos. Contudo, do ponto de vista da razão T-MSOQ/C-MSOQ no produto de reacção, do rendimento da reacção, etc., preferem-se um halogeneto estânico, ácido fosfórico, oxicloreto de fósforo ou ácido p-tolueno-sul fónico. Mais preferidos são o cloreto estânico ou o brometo estânico. O mais preferido é o cloreto estânico. A quantidade do componente catalisador a ser utilizada varia, dependendo dos tipos de composto de carbonilo e de solvente, do método para a preparação do catalisador, da temperatura reaccional, etc., e não pode ser genericamente definida. Contudo, é normalmente de 1 a 5 moles, preferivelmente de 2 a 3 moles por mole do material de partida QHT ou um seu sal.
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Na reacção de QHT com o composto de carbonilo é normalmente utilizado um solvente. Um solvente de qualquer tipo pode ser empregue, desde que seja inerte para a reacção. Por exemplo, pode ser utilizado pelo menos um membro seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; e solventes polares apróticos tais como dimetilsulfóxido e dimetilformamida. Prefere-se pelo menos um membro seleccionado a partir do grupo que consiste em clorofórmio, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, tolueno e dimetilsulfóxido. Entre estes, o clorofórmio é particularmente preferido. A quantidade do solvente não pode geralmente ser definida pela mesma razão do caso da quantidade anteriormente referida do componente catalisador. Contudo, é normalmente de 500 a 10.000 partes em peso, preferivelmente de 500 a 2.000 partes em peso, por mole do material de partida de QHT ou um seu sal.
As quantidades de QHT ou um seu sal e do composto de carbonilo no método de acordo com este invento não podem geralmente ser definidas, uma vez que elas variam dependendo dos tipos de composto de carbonilo, catalisador e solvente, das condições reaccionais, etc. Contudo, é habitual utilizar de 1 a 10 moles, preferivelmente de 2 a 5 moles do composto de carbonilo por mole de QHT ou um seu sal.
No método de acordo com o invento, uma quantidade pré-determinada do composto de carbonilo é adicionada a uma solução contendo QHT ou um seu sal dissolvido ou disperso num solvente, e depois é adicionada uma quantidade pré-determinada de catalisador. Então, a reacção é levada a cabo, normalmente a uma temperatura de -15 a +50°C, preferivelmente de 0 a 20°C, durante 1 a 48 horas. Se necessário, a reacção é conduzida numa atmosfera de azoto por fornecimento de azoto gás durante a reacção. O produto da reacção contendo MSOQ assim obtido é purificado por lavagem, extracção ou tratamento com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, clorofórmio ou ácido sulfurico. A MSOQ purificada pode ser extractada com um solvente tal como n-hexano e obtida como uma substância oleosa. Contudo, também é possível fornecer cloreto de hidrogénio gás ou adicionar uma solução de cloreto de hidrogénio em álcool isopropílico à solução extractada de MSOQ para a converter num sal de adição ácida, tal como cloridrato de MSOQ, e obter cristais estáveis. A MSOQ assim obtida, composta por uma mistura de isómeros na forma trans e na forma cis, possui uma razão de C-MSOQ para T-MSOQ aumentada, por exemplo a um nível de pelo menos 60/40 (razão ponderai). Em concordância, é facilmente possível separar a C-MSOQ ou um seu sal a partir de uma tal mistura de isómeros na forma trans e forma cis, por meio de vários métodos tais como cromatografia em coluna, cristalização fraccionada ou uma combinação destes. 5 85 925 ΕΡ Ο 683 168/ΡΤ
Através do método de acordo com o presente invento, um produto de reacção contendo uma grande quantidade de C-MSOQ ou um seu sal pode ser obtido directamente a partir de QHT ou um seu sal e um composto de carbonilo, quando comparado com o método convencional revelado e.g. no anteriormente mencionado pedido publicado de patente europeia N° 0205247, pelo que é possível reduzir as cargas nos passos processuais para purificar e separar a C-MSOQ ou um seu sal a partir do produto da reacção. Para além desse mérito, toma-se desnecessário conduzir separadamente dois passos para a reacção de condensação de QHT ou um seu sal e um composto de carbonilo e para a reacção de isomerização, tal como é requerido no método revelado e.g. na patente US N° 4861886 anteriormente mencionada.
No processo da reacção de condensação de QHT ou um seu sal e o composto de carbonilo no presente invento, é utilizado um catalisador que é fácil de manejar e facilmente disponível numa escala industrial, quando comparado com o método convencional revelado e.g. no anteriormente mencionado pedido publicado de patente europeia N° 0205248. Nomeadamente, o catalisador de complexo de éter etílico-trifluoreto de boro utilizado no método convencional é altamente volátil e não é fácil de manejar, e não apenas isso, exige operações especiais de tratamento para prevenção da corrosão do reactor e de tratamento de água residual. Além disso, um tal catalisador é caro e dificilmente sempre disponível, ao passo que o catalisador anteriormente mencionado, utilizado na reacção de condensação do método do presente invento não apresenta essas desvantagens.
Em seguida o presente invento será descrito em maior detalhe, com referência a Exemplos. No entanto, deverá ser entendido que o presente invento não é, de modo algum, restringido por tais Exemplos específicos.
Exemplo 1
Carregaram-se, num frasco de 200 ml de quatro tubuladuras, equipado com um agitador, um termómetro e um tubo de cloreto de cálcio, 3,46 g de 3-hidroxi-3-mercapto-metilquinuclidina (QHT) e 149,2 g de clorofórmio, e arrefeceu-se a 4°C com água gelada. Em seguida adicionaram-se 3,96 g de acetaldeído. Enquanto se mantinha a temperatura a um nível de 5 a 10°C, adicionaram-se gota a gota 15,63 g de cloreto estânico, durante um período de cerca de 30 minutos. Depois a mistura foi mantida a temperatura ambiente durante 24 horas com agitação. A um produto de reacção branco do tipo lama foram adicionados 50 g de água, e o
85 925 ΕΡ Ο 683 168 / ΡΤ 6 produto foi dissolvido. Em seguida, foram adicionados gota a gota 27 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 48%, para converter a solução a fortemente alcalina. A camada inferior de clorofórmio foi separada, e adicionaram-se 10 g de clorotórmio à camada aquosa restante, para re-extracção. Em seguida, a esta camada de clorofórmio, foram adicionados 23,4 g de ácido sulfurico a 5%, para conversão a um sulfato, o qual foi então extractado em água. Depois a solução foi de novo tomada alcalina com 12,7 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, para libertar o produto desejado, o qual foi então extractado quatro vezes com 8 g de hexano. A camada extractada de n-hexano foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida o sulfato de sódio foi removido através de filtração, para se obter uma solução em hexano de 2-metilespiro(l,3-oxatiolano-5,3')quinuclidina (MSOQ). A esta solução em hexano, adicionaram-se gota a gota 3,6 g de uma solução de ácido clorídrico a 15%/álcool isopropílico, a fim de ser obtido o cloridrato de MSOQ. Os cristais brancos precipitados foram recolhidos por meio de filtração, para obter 3,67 g de uma mistura de cloridratos de MSOQ na forma cis e na forma trans (rendimento para QHT: 78%). A razão da forma cis para a forma trans nesta mistura foi analisada por cromatografia líquida, pelo que se obteve C-MSOQ/T-MSOQ = 91/9 (razão ponderai).
Exemplo 2 A um frasco de 200 ml de quatro tubuladuras, tal como o utilizado no Exemplo 1, carregaram-se 3,46 g de QHT e 74,5 g de clorofórmio, e arrefeceu-se a 4°C com água gelada. Em seguida, adicionaram-se 2,64 g de acetaldeído. Enquanto se mantinha a temperatura a um nível de 5 a 10°C, adicionaram-se gota a gota 13,8 g de oxicloreto de fósforo, durante um período de cerca de 30 minutos. Depois a mistura foi mantida a temperatura ambiente durante 24 horas com agitação.
Foi realizado um pós-tratamento do mesmo modo que no Exemplo 1, para se obter 2,0 g de cloridrato de MSOQ (rendimento para QHT: 42,5%). A razão C-MSOQ/T-MSOQ deste produto foi de 65/35 (razão ponderai).
Exemplo 3 A um frasco de 200 ml de quatro tubuladuras, tal como o utilizado no Exemplo 1, carregaram-se 3,46 g de QHT e 74,5 g de clorofórmio e arrefeceu-se a uma temperatura de 5 a 10°C, com água gelada. Em seguida, adicionaram-se 2,64 g de acetaldeído. Enquanto se
85 925 ΕΡ Ο 683 168/ΡΤ 7 mantinha ao mesmo nível, adicionaram-se 4,41 g de ácido fosfórico a 99% e a mistura foi mantida a temperatura ambiente durante 24 horas com agitação.
Foi realizado um pós-tratamento do mesmo modo que no Exemplo 1, para se obter 1,4 g de cloridrato de MSOQ (rendimento para QHT: 29,7%). A razão C-MSOQ/T-MSOQ deste produto foi de 72/28 (razão ponderai).
Exemplo 4 A um frasco de 200 ml de quatro tubuladuras, tal como o utilizado no Exemplo 1, carregaram-se 3,46 g de QHT e 74,5 g de clorofórmio e arrefeceu-se a uma temperatura de 5 a 10°C, com água gelada. Em seguida, adicionaram-se 2,64 g de acetaldeído. Enquanto se mantinha a temperatura ao mesmo nível, adicionaram-se 7,74 g de anidrido p-tolueno-sulfónico e a mistura foi mantida a temperatura ambiente durante 24 horas com agitação.
Foi realizado um pós-tratamento do mesmo modo que no Exemplo 1, para se obter 3,1 g de cloridrato de MSOQ (rendimento para QHT: 65,8%). A razão C-MSOQ/T-MSOQ deste produto foi de 67/33 (razão ponderai).
Exemplo Comparativo 1 A um frasco de 200 ml de quatro tubuladuras, tal como o utilizado no Exemplo 1, carregaram-se 3,46 g de QHT e 74,5 g de clorofórmio, e arrefeceu-se a uma temperatura de 0 a 5°C, com água gelada. Em seguida, adicionaram-se 2,64 g de acetaldeído. Enquanto se mantinha a temperatura a um nível de 5 a 10°C, adicionaram-se gota a gota 12,8 g do composto de complexo de trifluoreto de boro-éter etílico. Depois a mistura foi mantida a temperatura ambiente durante duas horas com agitação.
Foi realizado um pós-tratamento do mesmo modo que no Exemplo 1, para se obter 1,75 g de cloridrato de MSOQ (rendimento para QHT: 37,1%). A razão C-MSOQ/T-MSOQ deste produto foi de 58/42 (razão ponderai).
No presente invento, a C-MSOQ ou um seu sal pode ser produzida directamente fazendo reagir QHT ou um seu sal e um composto de carbonilo na presença de um determinado catalisador específico, ou é possível condensar estes materiais de partida na presença de um determinado catalisador para produzir uma mistura de T-MSOQ e C-MSOQ ou sais destas, e depois isomerizar esta mistura a C-MSOQ na presença de um determinado 8 85 925 ΕΡ Ο 683 168/ΡΤ catalisador específico para obter C-MSOQ ou um seu sal. Através de tais métodos, o produto de reacção contém uma elevada proporção de C-MSOQ. De acordo com isto, é possível obter uma grande quantidade de C-MSOQ ou de um seu sal, ou reduzir as cargas nos passos de preparação e purificação de C-MSOQ a partir do produto de reacção. Em concordância, de acordo com o presente invento, é possível produzir industrial e vantajosamente C-MSOQ, a qual é útil para o tratamento de doenças do sistema nervoso central em mamíferos, em particular para o tratamento de doenças devidas a distúrbios da função colinérgica central e doenças auto-imunes que são chamadas de síndroma de Sjoegren.
Lisboa, U «i, <$S1
Por ISHIHARA SANGYO KAISHA, LTD e SNOW BRAND MILK PRODUCTS CO., LTD.
Eng.” ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind.
Rua das Flores, 74-4.° 1200*195 LISBOA

Claims (6)

  1. 85 925 ΕΡ Ο 683 168/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1- Método para a produção de 2-metilespiro(l,3-oxatiolano-5,3')quinuclidma, o qual compreende a reacção de 3-hidroxi-3-mercaptometilquinuclidina ou um seu sal com um composto de carbonilo, na presença de um catalisador feito de pelo menos um membro seleccionado a partir do grupo que consiste em halogenetos de estanho, oxiácidos de fósforo, oxi-halogenetos de fósforo e ácidos nrgânico-sulfónicos, para produzir 2-metilespiro(l,3-oxatiolano-5,3’)quinuclidina na forma cis ou um seu sal.
  2. 2- Método de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador é um halogeneto estânico, ácido fosfórico, oxicloreto de fósforo ou ácido p-tolueno-sulfónico ou uma mistura destes.
  3. 3- Método de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção é realizada a uma temperatura reaccional de -15 a +50°C na presença de 1 a 5 moles do catalisador por mole de 3-hidroxi-3-mercaptometilquinuclidina.
  4. 4- Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de carbonilo é acetaldeído.
  5. 5- Método de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador é cloreto estânico.
  6. 6- Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a reacção é realizada na presença de um solvente. Lisboa, 12. Sí'..· Por ISHIHARA SANGYO KAISHA, LTD e SNOW BRAND MILK PRODUCTS CO., LTD. - O AGENTE OFICIAL -
    Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. 0[. Pr. Ind. Rua dao Floras, 74--4.° 1200-195 LISBOA
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