TW394772B - Method for producing 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5, 3) quinuclidine - Google Patents

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附件2: 第84104751號專利申請案 中文說明書修正頁 五、發明說明（14 ) 實施例2 修正 補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 民國88年9月呈 0 η 將3_ 46gQHT及74. 5g氯仿加至實施例1 中使用之200mj?四頸燒瓶，然後加入2 64g乙醛 ’將混合物的溫度維持於5至l〇°C，並將13. 8g三 氯氧化鱗逐滴加入歷時3 0分鐘，然後混合物維持於室溫 下24小時並一邊攪拌》 後處理方式與實施例1相同以製得2. 〇g之 MSOQ鹽酸鹽（相對於qHt之產率：42. 5 % )， 此產物之C— MSOQ/T-MSOQ之比爲6 5/3 5 (重量比）。 實施例3 將3. 46gQHT及74. 5g氯仿加至實施例1 中使用之2 0 Omp四頸燒瓶並用冰水冷卻至1 〇至1 5 °C，然後加入2. 6 4 g乙醛，將混合物的溫度維持於相 同程度並加入4. 41g99%磷酸，然後混合物維持於 室溫下2 4小時並一邊攪拌。 後處理方式與實施例1相同以製得1. 4g之 MSOQ鹽酸鹽（相對於QHT之產率：29. 7 % ) > 此產物之C-MS OQ/T — MS OQ之比爲7 2/2 8 (重量比）。 實施例4 將3. 46gQHT及74. 5g氯仿加至實施例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ--------訂---------/4- 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裝 A7 ______B7 五、發明説明（i ) 本發明係關於一種工業上產製順式2—甲基螺（1， 3 —氧硫伍環—5，3 —)暱啶（下文簡稱爲C — MS 0Q )或其鹽類的方法，而C— MS 0Q或其鹽類係 適用於治療哺乳動物中央神經系統疾病，特別是治療由中 央牖素激導性作用失調所產生的病病及自體免疫疾病（所 謂的s joegren症狀，或其中間體。特別地，本發明係關 於產製C-MS 0Q的方法，更特別地說，係關於在特定 觸媒存在下令3 —羥基-3 _氫硫基甲基暱啶（下文簡稱 爲QHT)或其鹽類與羰基化合物反應以直接產製C-MS 0Q的方法，或者先製得反式及順式MS 0Q之混合 物或其鹽類，然後在特定觸媒存在下令反式2 -甲基螺（ 1，3-氧硫伍環—5，3 ' )Π居啶（下文簡稱T-MS0Q )或其鹽類異構化而形成C— MSOQ或其鹽類。 在三氟化硼一乙基醚之絡合物觸媒存在下令Q ίίΤ與 乙醛縮合，可產製2 —甲基螺（1，3 —氧硫伍環—5， 3 / ) I®啶（下文簡稱MSOQ)，此已揭示於歐洲專利 申請案第0 2 0 5 2 4 7號及日本未審査專利申請案第 2 8 0 4 9 7號/1 9 8 6。不過，像MSOQ這類反應 產物，製得時之型式通常爲幾何異構物之混合物，即T-MSOQ (其中2位置上之甲基和1 >位置上之氯原子在 1 ，3_氧硫伍環之平面的不同側上）及c— MSOQ ( 其中2位置上之甲基和1 >位置上之氮原子在1，3 —氧 硫伍環之平面的同側上），然後自T-MSOQ及C— MSOQ之混合物（即上述反應產物）將MSOQ離析出 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----Γ-----•.裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 A 7 B7 五、發明説明（2) 來，例如用分步結晶。 此外，美國專利第4，8 6 1，8 8 6號及日本未審 査專利申請案第1 6 7 8 7號/1 9 8 6，第4 5 3 8 7 號/1 9 8 9及第1 0 4 0 7 9號/1 9 8 9所揭示的方 法，其中係在金靥鹵化物之路易士酸，硫酸或有機磺酸作 爲觸’媒下，令下MS 0Q異構化成C— MS 0Q。 上述傳統方法中，C 一 MS 0Q之生產性是可改善一 些，不過，工業上所需的方法爲有改良的生產性及降低C —MSOQ之生產費用。例如，在任一種傳統方法中，希 望可簡化反應方法步驟，及降低純化及分離步驟的負載， 以直接自QHT及乙醛生產大量C— MS 0Q ;或者，先 直接自QHT及乙醛製得T — MS 0Q和C-MS 0Q之 混合物，然後用工業上易使用及取得之觸媒以降低純化及 分離步驟的負載，或使用具較高催化活性之異構化觸媒（ 與傳統三氟化硼•乙基醚絡合物觸媒比較下）。 本發明者仔細進行縮合反應及異構化反應的每一個步 驟，發現到當QHT與乙醛之縮合反應時存在有特定觸媒 ，可直接製得豐富的C_MS 0Q，以及當QHT與乙醛 之縮合反應時存在有特定觸媒，可製得極佳的T -MS 0Q及C_MS 0Q之混合物，以及當此混合物在錫 鹵化物製得之觸媒存在下反應（若需要可使用共觸媒）， 可製得豐富的C-MSOQ。本發明的方法中，可製得髙 產率之具有豐富C -MS 0Q之反應產物，且C-MS 0Q自反應產物中之純化及分離也很容易，以及分離 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I 1^^^ ^^^^1 —^ϋ nn ml n nw >^1·^— ^^^^1 条 、v$ 翁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經济部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 〇 產率高；此外，所使用之觸媒在取得及工業操作之使用上 沒有困難；再者，反應方法已被簡化及純化及分離步驟的 負載亦已降低，因此，可顯著改善c— MS 0Q之生產性 0

本發明的目的係提供一種適用於工業上產製MS 0Q 的方法。 本發明另一目的係在提供一種適用於工業上產製具有 豐富C— MS 0Q之MS 0Q反應產物。 在第一方面上，本發明所提供產製MS 0Q之方法， 其包含在觸媒（其之製備至少包含下列任一者：錫齒化物 ，磷之含氧酸，三鹵氧化磷及有機磺酸）存在下使QHT 或其鹽類與羰基化合物反應，以生產C— MS 0Q或其鹽 類0 在第二方面，本發明所提供產製MS 0Q之方法，其 包含在錫鹵化物觸媒存在下，令T — MS 0Q或其酸加成 鹽異構化以產製C — MS 0Q或其鹽類。 在第三方面，本所發所提供產製MS 0Q之方法，其 包含在氯化氫，硫酸及有機磺酸存在下，令QHT或其鹽 類與羰基化合物縮合以產製T 一 MS 0Q與C — MS 0Q 之混合物或其鹽類。 此外，第四方面上，本發明所提供產製MS 0Q之方 法，其包含使用由QHT或其鹽類與羰基化合物縮合所製 得之T 一 MS 0Q與C— MS 0Q之混合物或其鹽類進行 異構化反應以產製C — MS 0Q或其鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） .....I— Mlt an 1*: -i-i n I 1^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 丨，威 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A7 _____ B7 五、發明説明（） 4 在本發明中，QHT爲起始物料，c-MSOQ或T — MS OQ與C— MS 0Q之混合物爲反應產物，包含其 鹽類，如與無機酸或有機酸所形成之鹽類。此外，本發明 中QHT，T-MSOQ，C— MSOQ或其酸加成鹽類 包含各自消旋變體物及（d )及（e )之旋光異構物。當 他們作爲本發明上述反應之起始物料或中間體，可製得對 應消旋變體或旋光異構物。 現在，本發明之第一方面將討論於下。 本發明第一方面所使用之羰基化合物爲乙醛，4縮醛 或三聚乙醛，而較佳者爲乙醛。 可以不同的方法製得起始物料QHT，例如，用螺（ 氧伍環一 2，3 >)暱啶與硫化氫反應，如揭示於上述發 表之歐洲專利申請案第0 2 0 5 2 4 7號或日本未審査專 利申請案第2 8 0 4 9 7號/ 1 9 8 6，或類似之方法。 本發明第一方面所使用之觸媒係選自錫鹵化物，磷之 含氧酸，三處化磷（如三氯氧化磷及三溴氧化磷及有機磺 酸（如苯磺酸，鄰，間或對一甲苯磺酸，甲烷磺酸，三氟 甲烷磺酸及其酐），不過，以反應產物中T — MS 0Q/ C_MS 0Q之比反應產率等之觀點而言，較佳者焉鹵化 錫，磷酸，三鹵氧化磷或對一甲苯磺酸，而更佳者爲氯化 錫或溴化錫，而最佳者爲氯化錫。觸媒的用置與羰基化合 物及溶劑之種類，觸媒之製備方法，反應溫度等有關，無 法加以概括定義，不過，通常爲每莫耳起始物料Q HT或 其鹽類用1至5莫耳觸媒，而較佳爲2至3莫耳。 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------/!.裝------訂------^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貞工消費合作社印装 A 7 B7 五、發明説明（κ) ο QHT與羰基化合物之反應中會使用溶劑，而所用之 溶劑只要對反應爲惰性者即可，例如，溶劑係選自鹵代烴 (如氯仿，二氯甲烷及1，2 —二氯乙烷），芳族烴（如 苯，甲苯及二甲苯）及非質子性極性溶劑（如二甲基亞破 及二甲基甲醛醯胺），而較佳之溶劑爲氯仿，二氣甲焼， 1，2 -二氯乙烷，甲苯及二甲基亞碩，而其中以氯仿最 佳。溶劑用量和觸媒一樣，無法加以概括定義，不過，通 常爲每莫耳起始物料QHT或其鹽類有5 0 0至 1 0，0 0 0重量份之溶劑，而較佳爲5 0 0至 2，0 0 0重量份。 本發明方法中Q HT或其鹽類及羰基化合物之用量無 法加以概括定義，因爲這和羰基化合物，觸媒及溶劑的種 類反應條件等有關，不過，通常每莫耳Q HT或其鹽類使 用1至10莫耳羰基化合物，較佳爲2至5莫耳羰基化合 物。 本發明方法之第一方面上，在有QHT或鹽類溶解或 分散於溶劑中之溶液中加入預定量之羰基化合物，然後加 入預定量之觸媒，然後反應在一 1 5至5 0°C，較佳爲0 至2 0°C，進行1至4 8小時，若需要，反應在氮環境下 進行，可在反應時供入氮氣。所製得之含有MS 0Q之反 應產物以清洗，萃取或氫氧化鈉水溶液，氯仿或硫酸處理 之來加以純化，純化之MS OQ可用正己烷爲溶劑加以萃 取並製得油狀物質，不過，也可將氣化氫氣或氣化氫之異 丙醇液加至MS OQ萃取溶液，而將MS OQ轉變成酸加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） r------^------tr------^ (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β) 6 成鹽（如MS 0Q鹽酸鹽）並製得穩定的結晶，因此所製 得之反式及順式MS 0Q異構物之混合物中C 一 MS 0Q 對T 一 MS 0Q之比增加至最少爲6 0/4 0 (重量比） ，因此，可用不同方法，如管柱層析，分步結晶或此二方 法之組合，輕易自此種反式及順式異構物之混合物中分離 出 C - M S 0· Q 〇 本發明方法第一方面，當與上述發表之歐洲專利申請 案第0 2 0 5 2 4 7號比較時，可直接自QHT或其鹽類 及羰基化合物製得包含大置C _MS OQ或其鹽類之反應 產物，因此自反應產物中純化及分離C— MS OQ或其鹽 類的負載可降低，除了此狀點外，QHT或其鹽類及羰基 化合物的縮合及異構化反應無需分成2個步驟加以進行， 但上述美國專利第4，8 6 1 ，8 8 6號則需要分成2個 步驟加以進行。 現在，本發明之其他方面將描述於下。 當QHT或其鹽類與羰基化合物縮合以產生MS OQ 時，使用氯化氫，硫酸及有機磺酸之任一者作爲觸媒，而 觸媒可加至含有QHT或其鹽類及羰基化合物（係作爲起 始物料）溶解於溶劑中之溶液中，或者在加入起始物料時 一起加入觸媒，而加入觸媒之方式的選取須考慮起始物料 ，觸媒的使用效率，反應操作等。此處所使用之羰基化合 物及有機磺酸可與本發明方法第一方面相同，以工業觀點 來看，較佳的氣化氫爲不含水之氣化氫及氣化氫氣體，另 一方面，以工業觀點來看，硫酸宜爲高度澳縮之硫酸，而 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------.---^,裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 _B7 _ 五、發明説明（7) 以澳度至少爲9 5%較佳。在縮合反應中，除了觸媒外， 宜加入脫水劑，如此QHT與羰基化合物間之反應速率可 進一步地改進，不同之脫水物質可作爲脫水劑，基於取得 性及處理效率上，脫水劑宜爲無機鹽，無機氧化物及其酐 或所提及過之脫水產物，脫水劑係選自硫酸鈉，硫酸氫鈉 ，氮化鈣，硫酸鈣，氯化鎂，硫酸鎂，沸石，氧化鋁，氧 化矽及其酐及部分脫水產物，而較佳者爲硫酸鈉，氯化鈣 或沸石。 此處所使用Q HT或其鹽類及羰基化合物作爲起始物 料，其用置與上述本發明方法之第一方面相同。 氯化氫或有機磺酸作爲觸媒時之用量無法加以概括定 義，因爲其與羰基化合物及溶劑之種類，反應條件，反應 器等有關，不過，通常爲每莫耳QHT或其鹽類（作爲起 始物料）有氯化氫或有機磺酸1至8莫耳，較佳爲2至5 莫耳。同樣地，硫的用置和氯化氫一樣無法加以概括界定 ，但通常爲每莫耳QHT或其鹽類中，硫酸爲〇· 5至4 莫耳，較佳爲0_ 1至3莫耳。同樣地，脫水劑的用量無 法概括界定，但通常爲每重量份QHT或其鹽類中，脫水 劑爲0· 〇1至5重量份，較佳爲〇_ 05至3重量份。 QHT或其鹽類和羰基化合物之縮合反應，通常會使 用溶劑，而此種溶劑之明確例子及較佳例子及其用惫與本 發明第一方面之情況所用者一樣。 在進行Q Η T或其鹽類與羰基化合物之縮合作用時， 如Q Η Τ或其鹽類，羰基化合物，溶劑，觸媒及脫水劑之 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----*--------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 - 經濟部中央棣準局貝工消費合作杜印製 A7 B7__ 五、發明説明（） 8 起始物料的混合，及加入之順序的選取，須考慮道些物料 的處理效率，反應操作，反應器等。通常係將預定量的羰 基化合物加工具有Q HT或其鹽類溶解或分散於溶劑中之 溶液中，然後加入預定量的觸媒，或加入脫水劑，而在加 入觸媒後，反應通常在一1 5至5 0°C (較佳爲0至3 0 °C )進行1至4 8小時。當甩氯化氫氣體作爲觸媒時，將 起始物料溶解於溶劑中，若需要，可將脫水劑加入溶液中 ，然後將氯化氫氣體吹入溶液中使反應進行，此外，供應 氮氣使反應在氮環境下進行，如此可避免副反應，所製得 含有MS 0Q之反應混合物可以萃取或反萃取純化之，例 如用氫氧化鈉水溶液，氯仿或硫酸。通常，MS 0Q之萃 取所使用之溶劑如正己烷，以及供入氯化氫氣體或加入含 有氯化氫之異丙醇溶液至此萃取溶液中，此可將MS 0Q 轉變成穩定結晶之酸加成鹽，如MS 0Q鹽酸鹽，因此而 製得之MS 0Q係爲T — MS 0Q和C 一 MS.OQ之混合 物或其鹽類。 本發明QHT或其鹽類和羰基化合物之縮合反應方法 中，其所使用之觸媒與傳統方法（如上述公開的歐洲專利 申請案第0 2 0 5 2 4 8號）比較後，具有在工業上易處 理及易取得之優點，也就是說，傳統方法中所使用之三氟 化硼•乙基醚絡合物觸媒易揮發及不易處理，而且在反應 器之防腐蝕及廢水處理上裔要特殊處理，此外，此種觸媒 很贵且不易取得；然而，本發明縮合反應方法中所使用之 觸媒則沒有這些缺點。 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -------,--- 1 裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) -11 - 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（Q) 9 進一步，使T-MS 0Q和C—MS 0Q之混合物或 其鹽類之混合物在錫鹵化物之觸媒存在下，進行T 一 MS 0Q或其酸加成鹽之異構化，以製得具有豐富C -MS 0Q或其鹽類之反應產物，在T-MS 0Q酸加成鹽 方面，可使用各種不同的無機酸或有機酸，在無機酸方面 如鹽類；磷酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸及sul fumic ac i d :而有機酸方面如苯磺酸，對一甲苯磺酸，醋酸，2 -羥 基丙酸，丁二酸，順丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，葡糖酸 ，抗壊血酸，苯甲酸，肉桂酸。 此處錫鹵化物觸媒與本發明方法第一方面上所使用之 錫鹵化物相同或大致相同，不過，鹵化錫之明確例子爲氯 化錫，溴化錫和提及過者之混合物。 此外，當無機酸，有機酸，醇或此三者之混合物作爲 錫鹵化物觸媒之共觸媒時，可加速異構化反應。不同種類 的無機酸及有機酸均可爲共觸媒，無機酸方面如氯化氫， 硫酸及磷酸；而有機酸如甲烷磺酸，乙烷磺酸，乙烯基磺 酸，乙炔磺酸，三氟甲烷磺酸，苯磺酸，對一甲苯磺酸， 對-氯苯磺酸，十二烷苯磺酸及棻磺酸。再者，至於醇方 面，亦可使用不同種類的醇，例如低級醇，而較佳者爲甲 醇，乙醇或正式異丙醇。 基於異構化之反應性及反應產率，在觸媒方面，錫鹵 化物以鹵化錫較佳，而特別佳者爲氯化錫，至於共觸媒， 宜至少有一者係選自氯化氫，硫酸，磷酸，苯磺酸，對一 甲苯磺酸，甲醇，乙醇及正及異丙醇，其中以氯化氫及乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） E- m I- l·— -1 jl in nn i · I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .丨線_ -12 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 _B7_ 五、發明説明（1Q) 醇較佳。特別佳者爲使用氯化錫爲錫鹵化物觸媒，並使用 氯化氫及乙醇爲共觸媒，上述氯化氫之水含量宜低於某程 度，而無水氯化氫更好。 上述錫鹵化物的觸媒用量無法加以概括定義，因爲這 和T — MS 0Q之酸加成鹽的種類，觸媒，共觸媒及溶劑 ，反應條件，反應器等有關，不過，錫鹵化物之觸媒的用 量通常爲每莫耳T— MS 0Q或其酸加成鹽中有1至5莫 耳，而較佳爲0. 1至1莫耳。再者，無機酸或有械酸在 作爲共觸媒時之酸濃度無法加以概括定義，因爲其與酸的 種類及反應條件有關，不過，使用此類酸時可用各種的濃 度。當酸觸媒不僅作爲觸媒成分，亦可與T — MS OQ形 成酸加成鹽時，則所需之酸量須將形成鹽的量與作爲溶劑 的量加起來。 在異構化反應步驟中，通常使用溶劑，而所使用的溶 劑與本發明方法第一方面相同或實質相同，只要對於反應 爲惰性之溶劑都可使用，而溶劑用量無法加以概括定義， 但溶劑用量通常爲每重量份之起始物料T-ms oq中有 2 0至6 0重置份。此外，當醇（如乙醇）作爲氯仿之穩 定劑時，則其用量須將作爲異構化反應之共觸媒的用量加 上溶劑的用量。 在異構化反應步騍中，如T 一 MS OQ或其酸加成鹽 ，溶劑，觸媒及共觸媒之起始物料的混合及加入的順序的 選取均須考慮這些物料的處理效率，反應操作，反應器等 。通常將預定置之錫齒化物之觸媒或此種錫鹵化物及作爲 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） T IIΊ · 11 111 訂—I — II —，'^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 - 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（u) 共觸媒之無機酸或有機酸加至含有T — MS 0Q或其酸加 成鹽溶解或分散於溶劑（含有醇作爲異構化反應之共觸媒 )中之溶液，然後異構化反應在一 1 5至5 0°C (較佳爲 0至2 0°C)下進行1至48小時。當異構化反應進行時 ，可將錫鹵化物或共觸媒一起加入，或分開加入。此外， T 一 M S 0 Q之酸加成鹽可爲已先'形成之酸加成鹽。當氯 化氫作爲共觸媒時，可將氯化氫吹入反應溶液中。再者， 在反應系統中，Τ 一 MS 0Q及酸成分，或作爲共觸媒之 酸成分，可反應形成T 一 MS 0Q之酸加成鹽，然後異構 化反應才進行，而此異構化反應可充入氮氣而在氮環境下 進行。 異構化反應結束後，所得反應產物用傅統方法加以後 處理，例如，反應產物以適當清洗，萃取或用水，氫氧化 鈉水溶液，氯仿或硫酸處理之而加以純化。純化之 MS 0Q用如正己烷之溶劑而萃取之，並製得油狀物質， 爲獲得進一步穩定的結晶，可將其轉化成MS 0Q之酸加 成盥，而在MS 0Q之酸加成鹽方面，可爲提過之無機酸 或有機酸的不同鹽，例如，當MS 0Q轉變成MS 0Q鹽 酸鹽時，可供入氯化氫氣體，或者將含有鹽酸之異丙醇溶 液加至MS 0Q (爲油狀物質）之萃取溶液中，以將 MSOQ轉變成MSOQ鹽酸鹽。此外，當MSOQ轉變 成MS 0Q磷酸鹽時，磷酸水溶液及含有醇（如甲醇或乙 醉）之溶液加至上述MSOQ (爲油狀物質）之萃取溶液 中，以將MS 0Q轉變成MSOQ磷酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----；-----I I 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*tT -14 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（12) 異構化步驟中T — MS 0Q或其酸加成鹽並未加以限 制爲特定溴度的T — MSOQ，任何澳度均可，例如，可 爲只含有T 一 MS 0Q或其酸加成鹽，或可爲除了 T — MSOQ外含有少量或大量的C — MSOQ。使T 一 MS 0Q或其酸加成鹽或T — MS 0Q與C—MS 0Q之 混合物或其鹽類進行異構化步驟，則至少4 0 %之T -MS 0Q或其酸加成鹽，較佳爲至少5 0 %，異構化成C —MSOQ，以製得具有豐富C 一 MSOQ之產物。可用 提過之方法將C_ MS 0Q或其酸加成鹽純化之，且可用 管柱層析，分步純晶或二者之組合，或其他的方法將C -MS 0Q或其酸加成鹽離析出來。 與歐洲專利申請案第〇 2 0 5 2 5 7號及美國專利第 4 8 6 1 8 8 6號揭示之方法比較'下，本發明之異構化步 驟中可藉由T — MS 0Q或其酸加成鹽之異構化反應，而 製得大置的C— MSOQ，特別地美國專利第4 8 6 1 8 8 6號所揭示者係使用金靥鹵化物之路易士酸，硫酸或有 機磺酸作爲異構化反應觸媒，不過在本發明Φ使用之錫鹵 化物之觸媒則未加以限制。此外，與先前技藝比較下，本 發明可製得大量C 一 MS 0Q或其鹽，因此，本發明不但 可在異構化步驟中改進C 一 MS 0Q之產率，同時可降低 C一MSOQ純化及分離之負載。 現在，本發明將以實施例加以進一步說明，不過，本 發明不應用道些實施例加以限制。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） —一-------裝------訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)· -15 - 經濟部中央標準局負工消費合作杜印袈 A7 _ _B7 __ 五、發明説明（13) 實施例1 配置有撹拌器，溫度計及氯化鈣管之2 0 Omi?四頸 燒瓶中加入3. 4 6g 3 —羥基一3 —氫硫基甲基暱啶（ 〇111')及14 9. 2g氯仿，並用冰水冷卻至4°C，然 後加入3. 9 6 g乙醛，將溫度維持在5至10 °C下，並 逐滴加入1 5 . 6 ‘ 3 g氯化錫歷時3 Q分鐘，然後'將混合 物維持於室溫下2 4小時並一邊撹拌。 將5 0 g水加至污泥狀反應產物，則產物溶解，然後 逐滴將2 7 g之4 8 %氫氧化鈉水溶液加入，而將溶液轉 變成强碱，將下面氯仿層分離出來，並將1 0 g氯仿加至 剩餘之水溶液層以再萃取，然後將23. 4g之5%硫酸 加入此氯.仿層中以轉變成硫酸鹽，然後再用水萃取之。然 後再用12. 7g之10%氫氧化鈉水溶液加入溶液中， 以釋放預期之產物，該產物用8 g之正己烷萃取四次，萃 取之正己烷層以無水硫酸鈉乾燥之，然後將硫酸鈉過濾掉 以製得2 —甲基螺（1，3_氧硫伍環一 5，3 —)暱啶 (M S Ο Q )。 將3. 6g之15%鹽酸/異丙醇溶液逐滴加至此己 烷溶液中，以製得MS OQ鹽酸鹽，沈澱之白色結晶以過 濾法收集之，以製得3. 67g之順式及反式MS〇Q( 相對QHT之產率：7 8%)鹽酸鹽混合物，用液赠層析 測得此混合物中順式對反式之比爲C — MS OQ/T — MSOQ=9 1/ 9 (重量比）。 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） r '----裝------訂------'0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -；6 - 附件2: 第84104751號專利申請案 中文說明書修正頁 五、發明說明（14 ) 實施例2 修正 補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 民國88年9月呈 0 η 將3_ 46gQHT及74. 5g氯仿加至實施例1 中使用之200mj?四頸燒瓶，然後加入2 64g乙醛 ’將混合物的溫度維持於5至l〇°C，並將13. 8g三 氯氧化鱗逐滴加入歷時3 0分鐘，然後混合物維持於室溫 下24小時並一邊攪拌》 後處理方式與實施例1相同以製得2. 〇g之 MSOQ鹽酸鹽（相對於qHt之產率：42. 5 % )， 此產物之C— MSOQ/T-MSOQ之比爲6 5/3 5 (重量比）。 實施例3 將3. 46gQHT及74. 5g氯仿加至實施例1 中使用之2 0 Omp四頸燒瓶並用冰水冷卻至1 〇至1 5 °C，然後加入2. 6 4 g乙醛，將混合物的溫度維持於相 同程度並加入4. 41g99%磷酸，然後混合物維持於 室溫下2 4小時並一邊攪拌。 後處理方式與實施例1相同以製得1. 4g之 MSOQ鹽酸鹽（相對於QHT之產率：29. 7 % ) > 此產物之C-MS OQ/T — MS OQ之比爲7 2/2 8 (重量比）。 實施例4 將3. 46gQHT及74. 5g氯仿加至實施例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °C’然後加入2. 6 4 g乙醛，將混合物的溫度維持於相 同程度加入7· 74g對一甲苯磺酸酐，然後混合物維持 於室溫下2 4小時並一邊攪拌。 後處理方式與實施例1相同以製得3. lg之 MSOQ鹽酸鹽（相對於QHT之產率：65. 8 % )， 此產物之C— MSOQ/T — MSOQ之比爲6 7/3 3 (重量比）。 比較例1 將3. 46gQHT及74. 5g氯仿加至實施例1 中使用之2 0 OmP四頸燒瓶並用冰水冷卻至〇至5°C， 然後加入2. 64g乙醛，將混合物的溫度維持於5至 10 °C，並將12. 8g三氟化硼·乙醚錯合物逐滴加入 ，然後混合物維持於室溫下2小時並一邊攪拌。 後處理方式與實施例1相同以製得1. 75g之 MSOQ鹽酸鹽（相對於QHT之產率：37. 1 % )， 此產物之C— MSOQ/T — MSOQ之比爲5 8/42 (重量比）。 實施例5 (1 )配置有攪拌器，溫度計及氯化鈣管之5 0 0 四頸燒瓶中加入10. 6gQHT (純度98. 3% )，222. 8g氯仿，31. 7g甲苯及2. 2g二甲 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 18 - -----------^ "裝---- - 訂·!ί!Λ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 B7 _____ 五、發明説明（ie) 16 基亞碩，且用冰水冷卻至1 〇至1 5°c同時加入1 7. 3 乙醛，將溫度維持在相同程度時，加入1 2 . 2 g無水硫 酸鈉，然後吹入9. 8g氣化氫歷時2小時，然後將混合 .物維持於室溫下6小時並加以撹拌。 逐滴將12. 5. 7 g之15%氫氧化鈉水溶液加至 反應混合物中，以使反應混合物變爲强碱，然後將未溶解 之無機鹽過濾掉，並用18. 9g氯仿洗該無機鹽，使濾 液行液體分離，並用氯仿再萃取水層，將氯仿層放在一起 ，並加入100. 5g之5%硫酸以製得預期的MSOQ 硫酸鹽，然後用5 4 . 6 g之1 〇%氫氧化鈉水溶液使預 期MS OQ硫酸鹽變爲碱性，以釋放該預期MS OQ，然 後用33g正己烷將之萃取四次，用無水硫酸鈉乾燥正己 烷層，然後將硫酸鈉過濾掉以製得M S O Q之正己烷溶液 ，將含有20%鹽酸之18. 異丙醇溶液逐滴加入正 己烷溶液中以製得MS OQ鹽酸鹽，攪拌3小時後，用過 濾法收集沈澱之白色結晶以製得10. lg之T 一 MSOQ及C— MSOQ鹽酸鹽混合物（純度：9 5_ 8 %，純產物對QHT之產率：68. 5%)。 (2 )配置有攪拌器及溫度計之5 0 Omj四頸燒瓶 中加入4. 9 g ( 0 . 02m oj?)之自步驟（1)製得 之T — MSOQ及C 一 MSOQ鹽酸鹽混合物（C — MSOQ/T—MSOQ之重量比爲50. 5/49. 5 )及34mj?氦仿（此氯仿含有0· 5wt%乙醇），並 一邊撹拌一邊加入含有0_ 2g|R化氫之17mi?氮仿溶 ----Γ-----/,!,装------ΐτ------線 (請先閲讀背面之注意事項真填寫本買) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4胁（210X297公釐） -19 - 經濟部中央橾率局負工消费合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（17) 液（此氣仿溶液含有0. 5wt%乙醇），然後逐滴加入 7. 8g氯化錫歷時30分鐘，並在室溫下進行異構化反 應2 4小時。 將5 Omi?水加至反應產物中，並一邊攪拌一透加入 4 8 %氫氧化鈉水溶液以使反應混合物變爲强碱，然後， 將氯仿層分離出來 '，將Γ 0 m i?氯仿加至水溶液中以再萃 取，將氯仿層放在一起，並加入24. 0g5%硫酸以使 反應混合物中MS OQ轉變成硫酸鹽，該硫酸鹽然後溶解 於水中，在此水層中再加入1 0 %氫氧化鈉水溶液以使水 層之.變爲强碱並釋放反應混合物中之MS 0Q，然後用 15mj正己烷萃取4次，萃取之正己烷層用無水硫酸鈉 乾燥之，然後逐滴加入含有2 0 %鹽酸之異丙醇以使反應 混合物中之MS 0Q轉變成鹽酸鹽，以過濾法收集沈澱之 白色結晶並乾燥之，以製得4. 4g之含有C一MSOQ 及T — MS 0Q鹽酸鹽之混合物（相對於MS 0Q鹽酸鹽 起始物料混合物之產率：92. 1%)，關於此混合物， 用液體層析分析C— MSOQ對T — MSOQ之比，C 一 ]^30<3/丁一：\1300爲9 8· 6 / 1 . 4 (重量比） 0 實施例6 在如寳施例5 ( 1 )使用之5 0 Omj四頸燒瓶中加 入 18. 5gQHT (純度：93. 3 % ) » 2 6 0. 0 g氯仿，37. Og甲苯及2. 6g二甲基亞砚，用冰水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----K-----ί-裝------訂------10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -20 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 _五、發明説明（18) 將之冷卻至10至151時並加入19. 8 g乙醛，將溫 度維持在相同程度，加入1 8 . 0 g分子篩3 A，然後吹 入9. 4g氯化氫氣體歷時2小時，將混合物維持在室溫 17. 5小時並一邊撹拌。 將209. 5g15%氫氧化鈉水溶液逐滴加至反應 混合物，以使反應混合物變爲强碱，然後將分子篩3 A過 濾掉，並用31. 5g氯仿洗之，使濾液進行液態分蛐， 用氯仿再次萃取水層，將氯仿層放在一起，並加入 165_ 5g5%硫酸以使預期的MSOQ轉變成硫酸鹽 ，然後用91. 0g10%氫氧化鈉水溶液使之變爲碱性 以釋放預期的\1300，該]^300用5 5. 0g正己烷 萃取4次，正己烷層用無水硫酸鈉乾燥之，將硫酸鈉過濾 掉以製得MSOQ之正己烷溶液，將23. 2g含有20 %鹽酸之異丙醇溶液逐滴加入此正己烷溶液以製得 MS OQ鹽酸鹽，用過濾法收集沈澱之白色結晶，以製得 16. 0g之T — MSOQ及C— MSOQ鹽酸鹽之混合 物（純度：9 5. 1%，相對於QHT之純產物產率： 64. 6%)，關於此混合物係用液體層析分析C— MSOQ 對 T — MSOQ 之比，而得到 C— MSOQ/T —MSOQ 爲 5 0. 0 / 5 0. 0 (重量比）。 實施例7 在如實施例5 ( 1 )使用之5 0 Omi?四頸燒瓶中加 入10. 6gQHT(純度：98. 3%) ，222. 8 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----1---.---^.{1 裝------訂------練 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 經濟部中央標準爲負工消費合作社印装 A7 _B7 ___五、發明説明（19) g氯仿，31. 7g甲苯及2. 2g二甲基亞硕，用冰水 將之冷卻至10至15°C時並加入17. 3g乙醛，將溫 度維持在相同程度，吹入9. 8g氯化氫氣體歷時2小時 .，將混合物維持在室溫18小時並一邊攪拌。 將12 5. 7%氫氧化鈉水溶液逐滴加至反應混合物 ，以使反應混合物變爲强碱，使濾液進行液態分離並取得 氯仿層，用57. 2氣仿再次萃取水層，將道些氣仿層放 在一起，並加入100. 5g5%硫酸以製得預期的 MSOQ硫酸鹽，然後用54. 6gl0%氫氧化鈉水溶 液使之變爲碱性以釋放預期的MS OQ，該MS OQ用 33. 0g正己烷萃取4次，正己烷層用無水硫酸鈉乾燥 之，將硫酸鈉過濾掉以製得MS OQ之正己烷溶液，將含 有2 0 %鹽酸之17. 0g異丙醇溶液逐滴加入此正己烷 溶液以製得MS OQ鹽酸鹽，用過濾法收集沈澱之白色結 晶，以製得9. 3g之T—MSOQ及C—MSOQ鹽酸 鹽之混合物（純度：9 4 . 7%，相對於QHT之純產物 產率：62. 3%)，關於此混合物係用液體層析分析C 一 MSOQ 對 T — MSOQ 之比，而得到 C— MSOQ/ T— MSOQ 爲 5 0. 0/5 0. 0 (重量比）。 實施例8 在如實施例5 ( 1 )使用之5 0 0mi2四頸燒瓶中加 入9. OgQHT(純専：95. 7%) ，130. 0g 氣仿，18. 5g甲苯及1. 3g二甲基亞研[，用冰水將 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —^------ί-裝------訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -22 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _B7 __五、發明説明（2ϋ) 之冷卻至10至15°C時並加入9. 9 g乙醛，將溫度維 持在相同程度，逐滴加入15. 0g98%硫酸歷時2小 時，將混合物維持在室溫18小時並一邊搅拌。 將9 0. 0 %氫氧化鈉水溶液逐滴加至反應混合物， 以使反應混合物變爲强碱，然後將不溶解之無機鹽過濾掉 ，並用3 3 . 0 g氯仿洗該無機鹽，使濾液進行液態分離 ，用氯仿再次萃取水層，將道些氯仿層放在一起，並加入 67. 0g5%硫酸以使製得預期的MSOQ硫酸M，然 後用38. 0g10%氫氧化鈉水溶液使之變爲碱性以釋 放預期的MSOQ，該MSOQ用19. 0g正己烷萃取 4次，正己烷層用無水硫酸鈉乾燥之，將硫酸鈉過濾掉以 製得MS OQ之正己烷溶液，將含有2 0 %鹽酸之 17. 0g異丙醇溶液逐滴加入此正己烷溶液以製得 MS OQ鹽酸鹽，用過濾法收集沈澱之白色結晶，以製得 7. 0g之T — MSOQ及C—MSOQ鹽酸鹽之混合物 (純度：93. 7%，相對於QHT之純產物產率： 55. 7 % )，關於此混合物係用液體層析分析C — MS OQ 對 T — MS OQ 之比，而得到 C — MS OQ/T —MSOQ 爲 51. 7/48. 3(重量比）。 比較例2 在如資施例5 ( 1 )之5 0 0m$四頸燒瓶中加入 10. 6gQHT(純度：98. 3%) ，222. 8g —氣仿，3 1. 7g甲苯及2. 2g二甲基亞碾，用冰水冷 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ----r------ ,, 裝------訂-----卜線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -23 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 A7 B7 _五、發明説明（21) 卻至10至15°C時並加入17. 3g乙醛，將溫度維持 在相同程度，逐滴加入37. 5gl3F3乙基醚歷時2 小時，然後將混合物維持在室溫2小時並一邊攪拌。 後處理方式和實施例5 ( 1 )相同，以製得T 一 MS Ο Q和C 一 M S OQ鹽酸鹽之混合物（純度： 9 4 . 1 %，相對於Q Η Τ之純產物產率7 0 . 0 % )， 關於此混合物係用液體層析分析C— MS OQ對Τ — MSOQ之比，而得到C— MSOQ/T — MSOQ爲 60. 3/38. 7 (重量比）。 實施例9 在配置有攪拌器，溫度計及氯化鈣管之5 0 Omj?四 頸燒瓶中加入4 5 0 g之QHT氯仿溶液（對應於 0 . 158莫耳QHT)，加入31. 3g乙醛並同時用 冰水將溫度冷卻至1 0至1 5 °C。將溫度維持在相同的程 度，加入22. 4g無水硫酸鈉，然後逐滴加入31. 0 g 9 8%濃硫酸歷時3 0分鐘，然後將混合物維持在室溫 2小時並一邊攙拌。 將2 5 3 %1 5%氫氧化鈉水溶液逐滴加至反應混合 物，以使反應混合物變爲强碱，然後以過濾法收集沈澱之 無機鹽，並用50. Og氯仿洗此無機鹽，使濾液進行液 態分離，並用氯仿再次萃取水層，將這些氯仿層放在一起 ，並加入1 8 8 g 5%硫酸以製得預期的MSOQ硫酸鹽 ，然後用1 0 2 g 1 0%氫氣化鈉水溶液使之變爲碱性以 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS } A4規格（210 X297公釐） ----_---:---/4.裝------訂------線 (請先閲讀背西之注意事項再填寫本I) -24 - 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 A7 _B7 _五、發明説明（22) 釋放預期的MSOQ，該MSOQ用61. Og正己烷萃 取4次，正己烷層用無水硫酸鈉乾燥之，將硫酸鈉過濾掉 以製得M S OQ之正己烷溶液，將含有2 0 %鹽酸之 23. Og異丙醇溶液逐滴加入此正己烷溶液以製得 MS OQ鹽酸鹽，用過濾法收集沈澱之白色結晶，以製得 2 2 . 3 g之T — MSOQ及C— MSOQ鹽酸鹽之混合 物（純度：6 0. 0%)，關於此混合物係用液體層析分 析C— MSOQ對T — MSOQ之比，而得到C 一 MSOQ/T — MSOQ 爲 5 0. 0 / 5 0. 0 (重量比 比較例3 在實施例9中使用之5 0 Omi?四頸燒瓶中加入 2 8 5 8之〇111'氯仿溶液（對應於0. 1莫耳QHT) ，加入19. 8g乙醛並同時用冰水將溫度冷卻至10至 1 5 °C。將溫度維持在相同的程度，逐滴加入BF3·乙 基醚歷時3 0分鐘。然後將混合物維持在室溫3小時並一 邊攪拌。 將1 4 7 g 1 5%氫氧化鈉水溶液逐滴加至反應混合 物，以使反應混合物變爲强碱，然後將沈澱之無機鹽過濾 掉’並用22. 〇8氯仿洗此無機鹽，使濾液進行液態分 離，用氯仿再次萃取水層，將這些氯仿層放在一起，並加 入1 1 7 g 5%硫酸以製得預期的MSOQ硫酸鹽，然後 ^ 6 4 · 〇 S 1 〇 %氫氧化鈉水溶液使之變爲碱性以釋放 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~~一 _ 25 - ----;---.---V;'-裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印装 五、發明説明（23) 預期的从3〇(3，該蘭3〇0用3 8. Og正己烷萃取4 次，正己烷層用無水硫酸鈉乾燥之，將硫酸鈉過濾掉以製 得MSOQ之正己烷溶液，將含有20%鹽酸之14. 0 g異丙醇溶液逐滴加入此正己烷溶液以製得MS OQ鹽酸 鹽，用過濾法收集沈澱之白色結晶，以製得14. 4g之 T — M S Ο Q及C — M S Ο Q鹽酸鹽之混合物（純度： 61. 2 % )，關於此混合物係用液體層析分析C _ MSOQ 對T — MSOQ 之比，而得到 C—MSOQ/T —MSOQ 爲 6 1. 5/38. 5 (重量比）。 實施例1 0 在配置有攪拌器及溫度計之3 0 OmiZ四頸燒瓶中加 入4. 7g(0. 0 2莫耳）起始物料MSOQ鹽酸鹽（ C-MSOQ/T-MSOQ之重量比爲0. 7/ 99. 3)及100m义氯仿，及邊攪拌逐滴加入7. 8 g ( 0 . 0 3莫耳）氯化錫，此外，加入0. 15g浪硫 酸，以及異構化反應進行時，在室溫下攪拌混合物2 4小 時。 邊撹拌邊將5 0m又水及4 8 %氫氧化鈉水溶液加至 白色泥狀反應產物，以使反應產物變成强碱，然後將氣仿 靥分離出來，用1 Omj?氣仿再萃取水層，將氯仿靥放在 —起，共並加入33g3. 5%硫酸使反應混合物中之 MS OQ轉變成MS OQ硫酸鹽，該MS OQ硫酸鹽然後 溶解於水中，將1 0 %氫氧化鈉水溶液加至此水層，使之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ----r------ί_裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -26 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 A7 _ B7 五、發明説明（24) 變成强碱以釋放反應混合物中之MS 0Q，然後用1 5 m又正己烷萃取4次，該萃取之正己烷層在無水硫酸鈉上 乾燥之，並逐滴加入含有1 6 %鹽酸之異丙醇溶液，使反 應混合物中之MS 0Q轉變成鹽酸鹽，以過濾法收集沈澱 之白色結晶並乾燥之以製得4. 0 3g之C— MSOQ及 T — MS 0Q鹽酸鹽之混合物（相對於起始物料]VI $ 0 Q 之產率：85. 7%)，關於此混合物，用液態層析分析 C 一 MS 0Q 對 T — MS 0Q 之比，而得到 C— MSOQ /T-MSOQ爲97/3 (重量比）。 實施例1 1 反應之進行和實施例10相同，但是氧化錫改爲 15. 6 3 g ( 〇 · 莫耳），濃硫酸改爲1 g而反應 時間改爲5小時，反應產物經過後處理後製得含有C 一 MSOQ及T一MSOQ之3. 82g之MSOQ鹽酸鹽 (產率：8 1· 3%)，此產物中C— MSOQ/T — MSOQ之比爲9 4/ 6 (重量比）。 實施例1 2 反應之進行和實施例1 0相同，但是溶劑改爲二氣甲 烷，反應產物經過後處理後製得含有C— MS OQ及T 一 MSOQ之4. 〇6g之MSOQ鹽酸鹽（產率： 8 6. 4%)，此產物中 C— MSOQ/T — MSOQ 之 比爲95/5 (重置比）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ：------.1 — ^.------1T------.線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） Δ0 實施例1 3 在如實施例1 0使用之3 0 Omi?四頸燒瓶中加入 3. 4g(0. 012莫耳）起始物料MSOQ磷酸鹽（ C-MSOQ/T — MSOQ之重量比爲9 / 9 1 )及 1 0 0 m 氣仿，以及在携拌下逐滴加入4 . 2 g ‘（ 0. 016莫耳）氣化錫歷時5分鐘，異構化反應進行時 並同時在室溫下搅拌混合物2 0小時。 然後，反應產物之後處理與實施例1 〇相同，以製得 含有C—MSOQ及T—MSOQ之2. 02g之 MSOQ鹽酸鹽（產率：7 1· 3 % )，此產物之C — 皿3〇(3/1'_1^3〇(3之比爲8 7/13(重量比）。 實施例1 4 反應之進行和寅施例1 0相同，但是起始物料 MS 0Q磷酸鹽（C_MS OQ/T — MS 0Q之重量比 爲9/91)的用量爲5. 9 4 g ( 0 . 02莫耳），反 應產物經過後處理後製得含有C 一 MS 0Q及T 一 MSOQ之3. 39g之MSOQ鹽酸鹽（產率： 7 2 . 1%，此產物中之 C— MSOQ/T — MSOQ 爲 9 6 / 4 (重量比）° 比較例4 反應之進行和實施例1 0相同，但是不加入氣化錫及 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^{-裝------訂-----丨線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -28 - 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（26) 加入1 g濃硫酸，2 4小時後反應系統中之C 一 MSOQ /1' —厘3〇〇比爲2 0/ 8 0 (重董比）。 實施例1 5 在配置有攪拌器及溫度計之1文四項燒瓶中，加入 2 3 · 5 5 g ( 0 _ 1莫耳）起始物料M S 0 Q鹽酸鹽（ C-MSOQ/T-MS CLQ 之重董比爲 6 0 . 4 / 39. 6)及 250mj?(l 莫耳每 T-MSOQ)氯仿 (含有0. 5重量％之乙醇，相同者亦用於實施例16及 17)，然後攪拌並逐滴加入39. 0 8 g ( 0 . 15莫 耳）氯化錫歷時3 0分鐘，異構化反應進行的同時在室溫 下攪拌24小時，一邊搅拌一邊將2 5 Omi?水及4 8% 氫氧化鈉水溶液加至白色泥狀反應產物，以使反應混合物 變爲强碱，然後將氣仿層分出來，用5 Οπιβ氯仿再萃取 水層，將這些氯仿曆放在一起並加入1 1 7 g 5 %硫酸使 反應混合物中之MS OQ轉成硫酸鹽，而此硫酸鹽溶解於 水中，將1 0 %氫氧化鈉水溶液加入水層使之變爲强碱以 釋放反應混合物中的MS OQ，然後用7 5mi?正己烷萃 取4次，該萃取之正己烷層用無水硫酸鈉乾燥之，然後逐 滴加入含有1 6 %鹽酸之異丙醇溶液以使反應混合物中之 C— MS OQ轉變成鹽酸鹽，以過濾法收集沈澱之白色結 晶並乾燥之，以製得含有C 一MS OQ及T — MS OQ盥 酸鹽之2 2. 3 g的混合物（相對於起始物料MSOQ之 產率：94· 8%，相同者用於下文），關於此混合物， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐) --------.---裝------訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -29 - 經濟部中央標準爲貝工消费合作社印製 A7 _ B7 _ 五、發明説明（27) 用液態層析分析C 一 MS 0Q對T — MS 0Q之比，而得 到 C 一 MSOQ/T-MSOQ 爲 98. 2/1. 8 (重 量比）。 實施例1 6 在配置有攪拌器及溫度計之3义四頸燒瓶中加入 70. 6 5 g ( 0 . 3莫耳）起始物料MSOQ鹽酸鹽（ (：—蘭500/丁 — ^1300之重量比爲5 6.8/ 4 3. 2)及5 5 Omi?氯仿，以及一邊攪拌一邊加入含 有2. 2 g鹽酸（以氯化氫計算）之溶液及2 0 Omi?氯

仿（1莫耳乙醇每T — MSOQ，〇 · 2莫耳HCj?每T —MSOQ)，然後逐滴加入氯化錫1 1 7 . 2 g ( 0. 4 5莫耳）歷時3 0分鐘，混合物在室溫下反應2 4 小時。 後處理與實施例15相同以製得含有C—MSOQ及 T 一 MSOQ之6 6( l4gMSOQ鹽酸鹽（產率： 9 3. 6%)，此產物之 C— MSOQ /T — MSOQ 之 比爲98. 7/1.3 (重量比）。 實施例1 7 將3 7 6 8g ( 1 6莫耳）起始物料MSOQ鹽酸鹽 (C-MSOQ/T — MSOQ 之重童比爲 6. 6/ 93. 4)及49. 3kg氯仿加至l〇〇i?GL反應器中 ，並一邊攪拌一邊加入含有〇· 12kg (以氣化氫計算之 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------W —裝------訂--------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 - 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 394772 A7 B7 五、發明説明（。。）

LO

)鼴酸之溶液及1〇· 8kg氯仿（共0 5莫耳乙醇每T ~ M S Ο Q » 〇 · 2 1莫耳每T-MSOQ)，然後逐滴 加入3 9 0 8 g氯化錫歷時4 0分鐘，反應物在2 5至 3 0°C之溫度下反應2 0小時，此反應產物之C 一 河3〇<3/1： — 1^3〇0比爲9 8.7/1.3(重*比 )，而量爲3 6’ 1 7 g (產率：9 6 % )。 實施例1 8 在配置有搅拌器及溫度計之1 0 OmJ?四頸燒瓶中加 入4. 7 g ( 0 . 02莫耳）起始物料MSOQ鹽酸鹽（ 〇—厘3〇0/1' — ^13〇0之重量比爲5 6.8/ 43: 2)及50m文二氯甲烷，以及一邊攪拌一邊逐滴 加入氯化錫7. 8g(0.03莫耳）歷時10分鐘，混 合物在室溫下反應2 4小時，此反應產物之C— MSOQ /T — MSOQ 比爲 88. 3/11. 7 (重量比），此 外，將0. 3g乙醇之二氯甲烷（0· 8莫耳每T— MSOQ)溶液加至此反應產物中，接著進行相同反應， 此反應產物之C— MS OQ/T — MSOQ比爲9 7. 1 1 /2. 9 (重量比），而其量爲4. 2 5g (產率： 9 0.5%)。 實施例1 9

反應之進行和實施例1 8相同，但是溶劑改爲1，2 一二氮乙烷，此反應產物之C— MS OQ/T — MSOQ 本紙張尺度逍用中國國家揉隼（CNS ) Μ規格（210 X297公釐）""" ^ί'-^------tr------- ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 394772 at B7__ 五、發明説明（29) 比爲9 0. 1 / 9 . 9 (重量比），此外，將乙醇加至此 反應產物中，接著進行相同反應，此反應產物之C-1^18〇0/1' — 1^5〇0比爲9 7· 1/2. 9 (重量比 )，而其量爲4.28g (產率：91%)。 實施例2 〇 (1 )在配置有攪拌器，溫度計，氯化鈣管及氣體供 應管中加入13. 9gi〇. 1莫耳）螺（氧伍環〉崐啶 (下文簡稱爲QE) ，260. 0g氯仿，31. 7g甲 苯及1. 72g對甲苯磺酸酐，然後在室溫下以每秒 18. 6mj?之速率吹入硫化氫並加以攪拌，反應進行6 小時，以氣體層析偵測到QE峰消失時，製得QHT溶於 氯仿及甲苯之混合溶液。 (2 )在配β有攪拌器，溫度計及氣化鈣管之5 0 0 mi?四頸燒瓶中加入步驟（1 )所製得之混合溶液，及用 冰水使溫度降爲10至15°C並同時加入19. 8g乙醛 ，將溫度維持在相同程度時加入14. 2g無水硫酸鈉， 然後逐滴加入9 8 %濃硫酸歷時3 0分鐘，然後將混合物 維持在室溫下5小時並一邊搅拌。 將209. 5g15%氫氧化鈉逐滴加入反應混合物 中以使反應混合物變爲强碱，然後用過濾法將不溶解之無 機鹽分開，用31. 5g氣仿洗無機鹽，使濾液進行液態 分離，用氯仿再萃取水層，將氯仿層放在一起，並加入 16 5. 5居5%硫酸以製得預期！^3〇0硫酸鹽，然後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、1Τ -—線_ -32 - A7 B7 394772 五、發明説明（）

0 U 用9 1 _ O g之10 %氫氧化鈉水溶液使之變爲碱性以釋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 放預期的MSOQ，該預期的MSOQ用5 5 g正己烷萃 取4次，正己烷層用無水硫酸鈉乾燥之，然後將硫酸鈉過 濾掉以製得MS OQ正己烷溶液，將含有2 0 %鹽酸之 32. 4g異丙醇溶液逐滴加入以製得MSOQ鹽酸鹽， 攪拌3小時後，用過濾法收集沈澱之白色結晶以製得 18. 3gT — MSOQ及C— MSOQ鹽酸鹽之混合物 (純度：95. 0%，相對於QE之純產物產率： 7 3. 8%，C—MSOQ/T — MSOQ 之重置比爲 6 0 . 0 / 4 0. 0 )。 (3 )在配置有攪拌器及溫度計之5 0 Omj?四頸燒 瓶中加入4· 9gl0. 02莫耳）之步驟（2)所製得 之T — MSOQ及C-MSOQ溫合物及3 4mi?氯仿（ 此氯仿含有0. 5重量％之乙醇），並一邊攪拌一邊加入 含有0. 2g氯化氫之17mj?氯仿溶液（此氯仿亦包含 〇 - 5重量％乙醇），然後逐滴加入7. 8g[氯化錫歷時 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3 0分鐘，異構化反應在室溫下進行2 4小時並一邊攪拌 〇 將5 0mi2水加至反應產物中，並邊搅拌邊加入4 8 %氫氧化鈉水溶液以使反應混合物變爲强碱，然後將氯仿 靨分離出來，以加入1 Otni?氯仿以再萃取水層，將這些 氣仿層放在一起，加入24. Og之5%硫酸以使反應混 合物中之MS OQ轉變爲硫酸鹽並溶解於水中，將1 0 % 氫氧化鈉水溶液加至此水層使之變爲强碱以釋放反應混合 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 394772 A7 __B7 _ 五、發明説明（31) 物中之MSOQ，然後用1 5mJ2正己烷萃取所釋放之 MS 0Q，萃取之正己烷層用無水硫酸鈉乾燥之，然後逐 滴加入含有2 0 %鹽酸之異丙醇溶液以使反應混合物中之 MS 0Q轉變爲鹽酸鹽，用過濾法收集沈澱之白色結晶並 乾燥之以製得包含C-MSOQ及T — MSOQ鹽酸鹽之 混合物4 . 4 g·，關於此混合物，用液態層析分析C — MSOQ 對 T — MSOQ 之比，而得到 C— MSOQ/T 一MSOQ爲98. 5/1. 5 (重量比）。 在本發明中，在特定觸媒存在下經由QHT或其鹽與 羰基化合物反應可直接製得C — MS 0Q或其鹽，或者可 在某種觸媒存在下令這些起始物料縮合以製得T -MS 0Q及C— MS 0Q之混合物或其鹽類，然後使此混 合物在特定觸媒存在下異構化成C-MS 0Q以製得C-MS 0Q或其鹽，用這些方法，可製得含高比率c — 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) MS 0Q之反應產物，因此，可製得大量C— MS 0Q或 其鹽，或者可降低自反應產物中分離及純化C —MS 0Q 步驟之負載，因此，根據本發明，利於在工業上產製C — MS 0Q，而c— MS 0Q適用於哺乳動物中央神經系統 疾病之治療，特別是治療由中央膽素激導性作用失調所產 生的疾病及自體免疫疾病（所謂的siDegren症狀）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -34 -

Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8

   第84104751號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年9月修正 種產製2 —甲基螺（1 ，3 —氧硫伍環一 5 3 #)_啶的方法，其耝含在—1 5至5〇〇c之溫度下， 及每莫耳3 —羥基-3 —氫硫基甲基D昆啶有1至5莫耳觸 媒（至少—者選自鹵化錫 '磷酸、三氯氧化磷 '對一甲苯 擴酸或其混合物）的存在下，令3 -羥基-3 -氫硫基甲 基唱n定或其鹽與乙醛在一惰性溶劑的存在下反應，以產製 順式2 -甲基螺（1，3_氧硫伍環一 )眼啶或 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 其鹽 2 3，）喝 氧硫伍環 °C及每莫 3 一）π 昆 0 · 1至 ~種產製2 —甲基螺（ 啶的方法，其包含使反式2 -—5 * 3 —)崐啶或其酸加成 2 —甲基螺（1 3 -氧硫伍環一 5 甲基螺（1 ，3 -鹽在—15至50 訂 耳反式 啶或其 3 —氧硫伍環—5 酸加成鹽有1至 5莫耳共觸.媒（至少一 5莫耳 者選自 醇）存在下在一惰性溶劑的存在下異構 —甲基螺（ 3 —氧硫伍環_ 由選自氯 醇、乙醇 4 . 係在作爲 如申請 化氫、 以及正 如申請 共觸媒 鹵化錫之觸媒及 無機酸、有機酸或 化，以產製順式2 5，3 > ) _啶或其鹽。 之方法，其中該共觸媒係 私紙張尺度逋用中國國家標率（CNS U4规格（210X297公釐） 專利範圍第2項 硫酸、磷酸、苯磺酸、對一甲苯磺酸、甲 和異丙醇中至少 專利範圍第2項之方法 之氯化氤及乙醇存亦下 者所構成的。 ，其中異構化作用 進行的〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8

   第84104751號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年9月修正 種產製2 —甲基螺（1 ，3 —氧硫伍環一 5 3 #)_啶的方法，其耝含在—1 5至5〇〇c之溫度下， 及每莫耳3 —羥基-3 —氫硫基甲基D昆啶有1至5莫耳觸 媒（至少—者選自鹵化錫 '磷酸、三氯氧化磷 '對一甲苯 擴酸或其混合物）的存在下，令3 -羥基-3 -氫硫基甲 基唱n定或其鹽與乙醛在一惰性溶劑的存在下反應，以產製 順式2 -甲基螺（1，3_氧硫伍環一 )眼啶或 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 其鹽 2 3，）喝 氧硫伍環 °C及每莫 3 一）π 昆 0 · 1至 ~種產製2 —甲基螺（ 啶的方法，其包含使反式2 -—5 * 3 —)崐啶或其酸加成 2 —甲基螺（1 3 -氧硫伍環一 5 甲基螺（1 ，3 -鹽在—15至50 訂 耳反式 啶或其 3 —氧硫伍環—5 酸加成鹽有1至 5莫耳共觸.媒（至少一 5莫耳 者選自 醇）存在下在一惰性溶劑的存在下異構 —甲基螺（ 3 —氧硫伍環_ 由選自氯 醇、乙醇 4 . 係在作爲 如申請 化氫、 以及正 如申請 共觸媒 鹵化錫之觸媒及 無機酸、有機酸或 化，以產製順式2 5，3 > ) _啶或其鹽。 之方法，其中該共觸媒係 私紙張尺度逋用中國國家標率（CNS U4规格（210X297公釐） 專利範圍第2項 硫酸、磷酸、苯磺酸、對一甲苯磺酸、甲 和異丙醇中至少 專利範圍第2項之方法 之氯化氤及乙醇存亦下 者所構成的。 ，其中異構化作用 進行的〇