ES2328127T3

ES2328127T3 - Sistema mixto para solubilizar activos farmaceuticos en matrices polimericas.

Info

Publication number: ES2328127T3
Application number: ES03722347T
Authority: ES
Inventors: Jens Nierle; Christian Gade
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2002-03-22
Filing date: 2003-03-21
Publication date: 2009-11-10
Anticipated expiration: 2023-03-21
Also published as: DE10212864A1; EP1490038A1; DE10212864B4; DE50311778D1; ATE438389T1; AU2003229563A1; WO2003080035A1; US7256234B2; EP1490038B1; US20050124743A1

Abstract

Matriz polimérica que contiene - una matriz polimérica cuyos polímeros poseen un carácter hidrófobo, - 0,1 hasta 25% en peso, respecto a la masa de toda la matriz polimérica, de un sistema mixto que lleva poli (1-vinil-2-pirrolidonas) de la fórmula general ** ver fórmula**donde n = 350 hasta 13500, y/o sus copolímeros y dimetilsulfóxido en una relación ponderal de 20:80 hasta 80:20, así como - uno o más principios activos farmacéuticos polares - y ningún disolvente adicional.

Description

Sistema mixto para solubilizar principios activos farmacéuticos en matrices poliméricas.

La presente invención se refiere a sistemas mixtos que comprenden los componentes polivinilpirrolidona y/o sus copolímeros y dimetilsulfóxido. Además la presente invención se refiere a matrices poliméricas que contienen estos sistemas mixtos, a sistemas terapéuticos transdérmicos basados en las matrices poliméricas y a su elaboración. El sistema mixto permite incorporar principios activos farmacéuticos difícilmente solubles, p.ej. ibuprofeno, a una matriz apolar. La ventaja del sistema es que permite disolver principios activos polares en una matriz apolar, como p.ej. poliisobutileno, más allá del punto de saturación. Asimismo el sistema mixto evita la cristalización del principio activo, garantizando una liberación constante del mismo durante todo el tiempo de validez de un sistema transdérmico, como p.ej. un emplasto.

En la formulación de medicamentos para la aplicación tópica de los principios activos tiene una importancia decisiva la elección de las sustancias auxiliares. Es sabido que hay una relación entre la solubilidad de un principio activo en un vehículo y su liberación de este vehículo. Cuando se aplica sobre la piel un vehículo que lleva principio activo, se establece un equilibrio de reparto del principio activo entre el vehículo y la piel. La naturaleza de este equilibrio depende de la solubilidad en ambas fases.

Los sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) para la administración de principios activos a través de la piel son conocidos desde hace mucho tiempo. La aplicación tópica de medicamentos mediante sistemas de emplastos que contienen principios activos ofrece dos ventajas principales: primero, con esta forma de administración se consigue una cinética de liberación del principio activo de primer orden, que permite mantener un nivel constante de principio activo en el organismo durante un largo periodo de tiempo. Segundo, mediante la vía de absorción a través de la piel se evita el tracto gastrointestinal y primer el paso por el hígado. Así pueden administrarse de manera efectiva pequeñas dosis de fármacos escogidos, lo cual es especialmente ventajoso cuando se desea que el fármaco actúe localmente evitando un efecto sistémico, como es el caso, por ejemplo, del tratamiento de las dolencias reumáticas de las articulaciones o de las inflamaciones musculares.

Los sistemas matriciales o monolíticos, con el fármaco directamente incorporado en el autoadhesivo, son una forma de ejecución de dichos sistemas transdérmicos bien descrita en la literatura especializada. Como producto listo para usar, una matriz autoadhesiva de este tipo, con contenido de principio activo, va provista por una cara de un soporte impermeable al principio activo y por la cara opuesta lleva una lámina soporte con una capa separable que se quita antes de la aplicación sobre la piel (kleben&dichten, nº 42, 1998, p. 26 a 30). Se cita sobre todo el empleo de poliacrilatos y/o poliuretanos como base de la matriz polimérica autoadhesiva (Lamba, Woodhouse, Cooper, "Polyurethanes in Biomedical Applications", CRC Press, 1998, p. 240, y WO 01/68060).

En la fabricación de sistemas terapéuticos transdérmicos es problemática la incorporación de principios activos polares en matrices poliméricas, casi siempre apolares. Por eso los principios activos preferidos solo pueden incorporarse ocasionalmente con dificultad o en concentración limitada a la matriz polimérica. Además hay el peligro de que debido a la distinta polaridad y a la insolubilidad de los principios activos en la matriz, éstos se separen del sistema polimérico por cristalización al cabo del tiempo. Por tanto no se garantiza una estabilidad duradera.

Una propuesta para resolver estos problemas consiste en la adición de disolventes. Sin embargo la incorporación de disolventes a una matriz polimérica tiene varias desventajas, como la nocividad de la mayoría de disolventes orgánicos, los problemas técnicos de absorción y recuperación, los elevados costes de los disolventes de gran pureza requeridos y, sobre todo, un gasto muy elevado para eliminar los restos de disolvente de la matriz.

Estos disolventes también son reabsorbidos a través de la piel, disminuyendo su contenido en la matriz STT. Además se ha visto que el agua cedida por la piel se acumula en el disolvente, ya que la matriz polimérica hidrófoba difícilmente puede absorberla. Ambos mecanismos influyen negativamente en la liberación del principio activo.

La patente WO 01/68060 A2 describe un sistema terapéutico transdérmico de tipo matricial en que los polímeros base hidrófobos de la matriz polimérica que contienen el principio activo están mezclados con polímeros acrílicos. Los polímeros base hidrófobos pueden seleccionarse del grupo formado por polisiloxanos, poliisobutileno, poliisopreno, copolímeros en bloque estireno-dieno-estireno o mezclas de ellos. Se indica que los polímeros acrílicos deben evitar el inconveniente de la sobresaturación del principio activo en el STT debido a la adición de disolvente, así como una recristalización antes de la absorción por la piel.

La patente WO 94/23713 describe medicamentos antiinflamatorios a base de ácido fenilpropiónico y ácido fenilacético para aplicación tópica, que llevan combinaciones de sustancias auxiliares lipófilas e hidrófilas. No hay ninguna indicación sobre el modo de acción y la función de estas sustancias auxiliares.

La presente invención tiene por objeto desarrollar un sistema que permita la absorción de principios activos polares en matrices poliméricas apolares y evite la cristalización de los principios activos en las matrices poliméricas apolares, sin añadir disolventes.

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Para los sistemas de emplastos con principios activos, además de una liberación controlada del principio activo, la matriz adhesiva también debe cumplir ciertas exigencias, como por ejemplo, que sea compatible con la piel, que tenga buena adherencia durante un tiempo de uso prolongado y que se pueda arrancar sin dolor. Un efecto secundario observado a menudo en el caso de matrices adhesivas de poliacrilato es la aparición de irritaciones cutáneas, que se producen especialmente al aplicar un emplasto de principio activo sobre una misma zona del cuerpo durante mucho tiempo o repetidas veces. Principalmente son debidas a los ingredientes de la matriz autoadhesiva. También sucede frecuentemente que resulta doloroso arrancar el emplasto de principio activo después de llevarlo mucho tiempo. Por tanto había que prescindir de la adición de otros adhesivos capaces de causar circunstancialmente efectos secundarios como maceración, alergias y similares.

Los emplastos de principios activos suelen aplicarse sobre la piel sana e intacta. En este caso es de especial importancia que la piel intacta no quede irritada ni dañada por un medicamento. Además se requiere una cohesividad suficiente para que el emplasto de principio activo pueda retirarse sin dejar residuos y sobre todo sin dolor, una vez terminado el tiempo de aplicación.

Por lo tanto también es objeto de la presente invención ofrecer un sistema terapéutico transdérmico que proporcione la mejor comodidad posible al usuario, es decir, uso de larga duración, aplicación suave para la piel y desprendimiento sin dolor.

Dichos objetivos se resuelven con un sistema mixto que consta de polivinilpirrolidona (PVP) y/o sus copolímeros y de dimetilsulfóxido (DMSO), con matrices poliméricas que llevan este sistema mixto y el STT basado en él, según las reivindicaciones principales. Las reivindicaciones secundarias hacen referencia a formas de ejecución ventajosas de los sistemas y matrices de la presente invención. Además la presente invención incluye el método para elaborar tales sistemas mixtos, matrices y sistemas terapéuticos transdérmicos.

Fue sorprendente e imprevisible para el especialista, y ahí reside la resolución de estos objetivos, que un sistema mixto constituido por la combinación de polivinilpirrolidona (PVP) y/o sus copolímeros y por dimetilsulfóxido
(DMSO) permitiera la absorción de principios activos polares en matrices poliméricas apolares y evitara la cristalización de los principios activos en las matrices poliméricas apolares, sin añadir más disolventes.

El sistema mixto según la presente invención comprende poli(1-vinil-2-pirrolidonas) de la fórmula general

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donde n = 350 hasta 13500, y/o sus copolímeros y dimetilsulfóxido.

La relación ponderal entre las poli(1-vinil-2-pirroli-donas) y/o sus copolímeros y el dimetilsulfóxido está comprendida preferentemente en el intervalo de 1:99 hasta 99:1, especialmente de 20:80 hasta 80:20, sobre todo de 50:50.

Hay que considerar como ventaja adicional que las poli-(1-vinil-2-pirrolidonas) y/o sus copolímeros tengan un peso molecular medio de 2000 hasta 1.500.000 g/mol, especialmente de 44.000 hasta 54.000 g/mol.

La combinación de ambos compuestos en un sistema mixto resulta sumamente ventajosa para diversos campos de aplicación, entre otros, como promotor de disolución de principios activos polares en matrices poliméricas apolares.

Como matrices poliméricas se prefieren las masas que se obtienen totalmente exentas de disolvente. Se prefieren especialmente las llamadas masas termofusibles. Con ellas pueden evitarse los inconvenientes del uso obligado de disolventes en las masas adhesivas usuales que llevan principios activos. Como masas adhesivas termofusibles se pueden usar ventajosamente masas termoplásticas autoadhesivas basadas en cauchos naturales y sintéticos y en otros polímeros sintéticos, como acrilatos, metacrilatos, poliuretanos, poliolefinas, derivados polivinílicos, poliisobutilenos, poliésteres o siliconas. Siempre que haga falta pueden agregarse aditivos tales como resinas adherentes, plastificantes, estabilizantes y otras sustancias auxiliares.

Las ventajas de las masas adhesivas termofusibles en la preparación de masas adhesivas que contengan principios activos ya se describen desde hace algunos años en la literatura de patentes (véase por ejemplo la patente EP 0 305 757 A1).

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Para asegurar el empleo funcional, las masas adhesivas termofusibles pueden ser espumadas, preferiblemente mediante gases inertes tales como nitrógeno, dióxido de carbono, gases nobles, hidrocarburos o aire, y mezclas de ellos. En algunos casos ha resultado adecuada una espumación adicional por descomposición térmica de sustancias que desprenden gases, como los compuestos azoicos, los carbonatos y las hidrazidas.

El grado de espumación, es decir la proporción de gas, debería ser al menos del 5% en volumen y puede llegar hasta un 50% en volumen. En la práctica han dado un buen resultado valores de 10% en volumen hasta 35% en volumen, preferiblemente 15% en volumen. Si se trabaja a temperaturas relativamente altas, de unos 100ºC, y a una presión interna bastante elevada, se obtienen capas de espuma adhesiva, de poro muy abierto, que tienen una permeabilidad especialmente buena al aire y al agua. Un grado de espumación mayor del 50% en volumen se considera técnicamente impracticable, porque reduce la cohesión de la masa. De las múltiples matrices poliméricas conocidas se prefieren concretamente los poliisobutilenos. Como base de la matriz, los poliisobutilenos satisfacen especialmente bien los requisitos de una matriz polimérica autoadhesiva, suave para la piel y arrancable sin dolor, por lo cual es lógico escoger preferentemente los poliisobutilenos como base de matriz.

Como polivinilpirrolidona (PVP) se puede usar, p.ej., Luviskol y Kollidon de la firma BASF, preferiblemente en una cantidad del 0,25-60% en peso, sobre todo del 1-30% en peso. En igual medida también pueden usarse copolímeros de PVP como por ejemplo vinilpirrolidona-acetato de vinilo (acetato de povidona: Kollidon VA 64), terpolímeros a base de vinilpirrolidona y ácido acrílico o ácido metacrílico o sus ésteres (Luviflex VBM 35), copolímeros de vinilpirrolidona y metocloruro de vinilimidazolio (marcas Luviquat), como el denominado agente de PVP.

El sistema funciona especialmente en forma de gel. En otra forma, p.ej. una emulsión, también es utilizable, o bien cabe la posibilidad de incorporar sucesivamente ambos componentes al sistema. Para la estabilidad de la masa es importante que ambos componentes estén en el sistema.

El paso ventajoso, impredecible, para solucionar los objetivos planteados reside en la combinación de ambos compuestos, la PVP y/o sus copolímeros y el DMSO. Solo ambos compuestos producen sinérgicamente el efecto deseado de la integración de principios activos polares en matrices poliméricas apolares. El uso de cada compuesto por separado no da resultado. El dimetilsulfóxido es demasiado polar y al cabo de poco tiempo de almacenamiento vuelve a salir de la matriz. Con este efecto disminuiría mucho la adherencia de la matriz, lo cual no es deseable para un largo tiempo de permanencia sobre la piel. La PVP es insoluble en los polímeros apolares, sobre todo en poliisobutileno, y estaría en forma de inclusiones esféricas. Solo la preparación del sistema mixto de PVP/DMSO, formulado ventajosamente en forma de gel, permite una integración completa de ambos componentes en la matriz apolar. Ni se observa una separación de DMSO de la matriz, ni una merma de adherencia. Además la PVP y/o sus copolímeros pueden formar compuestos de coordinación con cargas contenidas en la matriz, siempre que éstas posean grupos polares, como por ejemplo hidroxilo. Así, mediante la funcionalidad N de la PVP pueden asociarse principios activos y/o cargas. La asociación es asistida por las buenas propiedades disolventes del DMSO. Ello produce un efecto sinérgico de ambos agentes. Como cargas asociables pueden escogerse, entre otras, varios tipos de celulosa. Pueden emplearse por ejemplo celulosas en polvo, como Elcema P020 de la firma Degussa, y también celulosa microcristalina. La coordinación de la PVP a la celulosa permite ajustar una dureza mucho mayor del sistema, en comparación con los sistemas exentos de PVP. Este efecto produce otra mejora de la compatibilidad del sistema mixto PVP/DMSO con la matriz polimérica.

Otra ventaja esencial del sistema mixto de la presente invención y de su uso en matrices poliméricas es la regulación de varias propiedades físicas de la matriz mediante la cantidad empleada del sistema PVP/DMSO, como p.ej. la dureza o la flexibilidad de la masa. Con el grado de polimerización de la PVP también se puede regular la dureza del sistema, de modo que un grado de polimerización de la PVP demasiado alto tendrá como consecuencia masas más duras. Por tanto el grado de polimerización está sometido a ciertas limitaciones. El poder de adherencia también puede variar si la humedad de la piel es mayor. El emplasto es oclusivo. La PVP absorbe agua como filmógeno, con lo cual las masas se extienden muy bien sobre la piel y pueden adherirse fuertemente. La cantidad del sistema mixto de la presente invención usada preferiblemente en las matrices poliméricas está comprendida entre 2 y 9% en peso respecto a la masa total de la matriz, incluyendo los principios activos.

La PVP se considera ampliamente inerte, por lo tanto no cabe esperar que haya reacciones químicas con los principios activos en la matriz polimérica. Al contrario que el sistema descrito en la patente WO 01/68060, basado en disolventes y poliacrilatos, la PVP en forma pura no puede emplearse en un proceso de termofusión, si se trabaja con polímeros apolares como matriz. Tal como se ha mencionado anteriormente, la PVP se disolvería con dificultad en la matriz. En cambio, en el proceso a base de disolvente se usan alcoholes como disolventes. Estos disolventes hinchan la PVP. Así, la materia prima despliega sus propiedades filmógenas y se puede incorporar de forma homogénea a la masa; este estado homogéneo se mantiene incluso tras la eliminación obligada del disolvente, pero los inconvenientes de los sistemas a base de disolvente son conocidos. El sistema conforme a la presente invención funciona sin disolvente adicional, porque mediante el DMSO se forma un film o gel, y la PVP queda como "film" dentro de la matriz, gracias al DMSO.

El film de PVP, como tal, resulta muy ventajoso para la solubilidad del principio activo.

El sistema mixto de PVP y/o sus copolímeros y DMSO conforme a la presente invención tiene muy buenas propiedades de disolución para principios activos polares, como por ejemplo el ibuprofeno. El buen poder disolvente del sistema mixto de la presente invención para principios activos en matrices no polares se basa, por una parte, en que los principios activos ácidos pueden coordinarse con las funciones nitrógeno de la PVP y, por otra parte, en que el dimetilsulfóxido tiene un gran potencial disolvente, tanto en el gel como en el sistema mixto. La estabilización del principio activo contra su separación de la matriz por recristalización se incrementa sinérgicamente mediante ambas propiedades.

El ibuprofeno es ácido (\pm)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (C_{13}H_{18}O_{2}; M_{R} 206,28; punto de fusión 75 hasta 77ºC) y tiene la fórmula general

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(según el diccionario químico Römpp, versión 1.3, Stuttgart/Nueva York, editorial Georg Thieme 1997). El ibuprofeno es un principio activo conocido de propiedades analgésicas y antiinflamatorias, y por lo tanto se usa para el reumatismo de partes blandas y los trastornos articulares inflamatorios. El principio activo se administra casi siempre en forma de tabletas o supositorios. No obstante la administración oral puede ocasionar efectos secundarios como náuseas, vómitos, mareos y dolor de cabeza. Por este motivo los pacientes con úlcera de estómago no deben tomar ibuprofeno.

Tras la aplicación tópica el principio activo alcanza el objetivo sin metabolización previa en el hígado. Así se evitan los inconvenientes del llamado efecto de primer paso y los efectos secundarios relacionados con la administración oral o rectal del ibuprofeno. La liberación del principio activo a partir de una matriz adhesiva tiene otras ventajas frente a formas habituales de administración tópica como las cremas o pomadas. El principio activo se libera continuamente de la matriz en vez de aplicarse en dosis individuales. Si aparecen efectos secundarios indeseados puede retirarse simplemente el emplasto de principio activo, interrumpiendo así la cesión de ibuprofeno. Por tanto el concepto de la presente invención también abarca emplastos de principio activo con un material soporte y una masa adhesiva termofusible según la presente invención aplicada, al menos parcialmente, sobre el soporte, los cuales se caracterizan porque la masa adhesiva termofusible contiene ibuprofeno.

La cantidad de ibuprofeno en la masa adhesiva termofusible está comprendida preferiblemente en un intervalo de concentraciones del 0,01 hasta el 50% en peso, sobre todo del 0,1 hasta el 20% en peso.

Además del ibuprofeno arriba citado, el sistema antes descrito permite la incorporación de otros principios activos en la masa. En el marco de la presente invención y sin pretender abarcar la totalidad, como principios activos típicos en la masa adhesiva polimérica cabe señalar:

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También cabe citar principios activos hiperemizantes de tipo natural, como los de la pimienta de cayena, o de tipo sintético, como la nonivamida y los derivados de ácido nicotínico, preferentemente nicotinato de bencilo o de propilo. Además pueden usarse diversos aceites etéricos.

Un sistema terapéutico transdérmico (STT), casi siempre en forma de emplasto, está constituido por una matriz polimérica autoadhesiva con principio activo, según la presente invención, con una capa dorsal impermeable al principio activo y una capa protectora arrancable que se quita antes de aplicar el emplasto sobre la piel. En la matriz polimérica pueden incorporarse otros ingredientes, como cargas, estabilizantes, potenciadores y/o aditivos cosméticos, con el fin de adaptar el STT a los distintos campos de aplicación y proporcionar un STT fácil de utilizar. La matriz polimérica puede ser de tipo autoadhesivo o no adherente. En el último caso, por ejemplo un apósito suelto, habría que facilitar medios para fijarlo sobre la piel. De manera particularmente ventajosa la matriz polimérica según la presente invención viene aplicada sobre una capa de acabado flexible, especialmente para el uso como emplasto autoadhesivo.

Dichos sistemas terapéuticos transdérmicos tiene varias ventajas gracias a la matriz polimérica de la presente invención. Por ejemplo, se asegura una liberación muy regular del principio activo durante un periodo de hasta 24 horas. Las propiedades mecánicas del emplasto, flexibilidad y adherencia entre otras, se pueden variar en gran medida mediante la cantidad del gel PVP/DMSO. El emplasto absorbe humedad, evitando la formación de una película húmeda entre la matriz polimérica y la piel, que constituiría una barrera adicional para la absorción del principio activo a través de la piel. Gracias a la absorción de humedad, la matriz mantiene sus propiedades adherentes, incluso en caso de una mayor sudoración. Además la matriz se puede saturar con principio activo sin que tenga lugar una cristalización.

Un emplasto apropiado está formado por un soporte, como láminas, velos, tejidos, espumas, etc., la matriz adhesiva y una lámina o papel de recubrimiento, o papel separador, para proteger la matriz adhesiva antes de usar el emplasto.

En otra forma de ejecución preferida de la presente invención se usan como soporte láminas poliméricas, velos no tejidos, telas y combinaciones de los mismos. Como materiales soporte pueden elegirse, entre otros, polímeros del tipo polietileno, polipropileno y poliuretano o incluso fibras naturales.

En resumen puede afirmarse que como materiales soporte sirven todos los materiales textiles rígidos y elásticos de materias primas sintéticas y naturales. Se prefiere emplear materiales soporte capaces de cumplir las propiedades de un vendaje funcional. Como ejemplos cabe citar productos textiles del tipo mallas, velos no tejidos, napas, laminados, redes, hojas, espumas y papeles. Además esos materiales pueden estar tratados previa o posteriormente. Los métodos corrientes de pretratamiento son la descarga corona y la hidrofobación; como tratamientos habituales a posteriori cabe mencionar los procesos de calandrado, temperado, laminación, troquelado y revestimiento. Sobre todo es conveniente que el material soporte sea esterilizable, preferiblemente por rayos \gamma (gamma).

Las citadas propiedades de la matriz adhesiva sugieren su uso para productos médicos, particularmente emplastos, fijaciones médicas, protección de heridas, vendas y vendajes ortopédicos o flebológicos.

Finalmente, la matriz polimérica puede cubrirse con un material soporte antiadherente, como papel siliconado, o con un apósito o una capa acolchada. Sobre su cara autoadhesiva prevista para la aplicación sobre la piel, el emplasto de la presente invención suele ir recubierto en toda su anchura, hasta su uso, por un material soporte antiadherente que protege la capa autoadhesiva formada por la masa adhesiva de la matriz - la cual tiene buena compatibilidad con la piel y se aplica preferiblemente mediante un método de transferencia - y además estabiliza todo el producto. Como ya es sabido este recubrimiento puede estar formado por una pieza o preferiblemente por dos piezas.

Otras formas de ejecución pueden consistir en un STT con una o más capas autoadhesivas. Asimismo, entre el dorso de la matriz y el recubrimiento soporte puede encontrarse una segunda matriz polimérica, según la presente invención, con mayor solubilidad del principio activo, a modo de reserva.

Sobre la cara adhesiva de la matriz se encuentra parcialmente (p.ej. en el borde) una segunda matriz con mayor adherencia, para una fijación adicional, cuya solubilidad del principio activo es insuficiente o innecesaria.

La matriz exenta de principio activo se encuentra entre dos láminas no ancladas y sirve para fijar electrodos, etc. o, por su capacidad de absorción de agua, para bolsas de colostomía/ileostomía, con una geometría adecuada.

Las masas poliméricas de la presente invención se preparan sin disolvente. La preparación puede efectuarse tanto en un proceso discontinuo mediante una amasadora, como en un proceso continuo mediante una extrusora. Para prepararlas en la amasadora primero se introduce el material macromolecular y se amasa previamente a 20 rpm y 50,0ºC, por ejemplo. Luego se dosifican sucesivamente los demás materiales. Después de cada adición la masa se homogeniza entre 15 y 60 minutos, y los componentes líquidos y el principio activo se agregan al final. Una vez listo el proceso de amasado la masa se extrae y ya puede aplicarse.

Para extruir la masa primero se dosifica el material macromolecular en la zona de admisión y se funde. A continuación se dosifican por orden los demás componentes, incorporando también primero los sólidos y luego los líquidos. El principio activo se dosifica asimismo en último lugar. Al contrario que en el proceso de amasado, mediante la extrusión se aplica en línea.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. En la tabla siguiente figuran los sistemas mixtos, matrices poliméricas y STT de la presente invención, así como su preparación.

En los ejemplos relacionados el principio activo se libera de la matriz según la presente invención sobre una membrana de silicona.

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Liberación del principio activo de la matriz de la presente invención sobre una membrana de silicona

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Ejemplo 1

En un vaso de precipitados se introducen 20,0 g (50% p/p) de dimetilsulfóxido y se calientan a 70ºC. Agitando, se agregan 20,0 g (50% p/p) de Kollidon 30®. La mezcla se agita durante 60 minutos a 70ºC. La mezcla terminada queda en forma de gel, se enfría y se guarda en un recipiente.

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Ejemplo 2

En un vaso de precipitados se introducen 20,0 g (50% p/p) de dimetilsulfóxido y se calientan a 70ºC. Agitando, se agregan 20,0 g (50% p/p) de Kollidon 90®. La mezcla se agita durante 60 minutos a 70ºC. La mezcla terminada queda en forma de gel, se enfría y se guarda en un recipiente.

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Ejemplo 3

En una amasadora de laboratorio IKA se amasan 50,35 g (26,5% p/p) de Vistanex LM MH, 22,80 g (12,0% p/p) de Vistanex MM L80 y 21,85 g (11,5% p/p) de Eastoflex PLS E1003D a 70ºC durante 15 minutos. Se agregan
60,80 g (32,0% p/p) de celulosa en polvo y se amasa durante 60 minutos. A continuación se añaden 13,30 g (7,0% p/p) de Cetiol V y 11,40 g (6,0% p/p) de mezcla DMSO/PVP. La mezcla se amasa durante 5 minutos y luego se añaden 9,50 g (5,0% p/p) de ibuprofeno. La mezcla resultante se amasa 60 minutos más a 80-100ºC.

La masa terminada se comprime luego entre papeles separadores mediante una prensa hidráulica y a continuación se lamina por transferencia sobre el soporte y la lámina separadora.

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Ejemplo 4

En una amasadora de laboratorio IKA se amasan 49,40 g (26,0% p/p) de Vistanex LM MH, 20,90 g (11,0% p/p) de Vistanex MM L80 y 26,60 g (14,0% p/p) de Eastoflex PLS E1003D a 70ºC durante 15 minutos. Se agregan
60,80 g (32,0% p/p) de celulosa en polvo y se amasa durante 60 minutos. A continuación se añaden 19,00 g (10,0% p/p) de Cetiol V y 11,40 g (2,0% p/p) de mezcla DMSO/PVP. La mezcla se amasa durante 5 minutos y luego se añaden 9,50 g (5,0% p/p) de ibuprofeno. La mezcla resultante se amasa 60 minutos más a 80-100ºC.

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Ejemplo 5

En una amasadora de laboratorio IKA se amasan 41,80 g (22,0% p/p) de Vistanex LM MH, 35,15 g (18,5% p/p) de Vistanex MM L80 y 27,51 g (14,5% p/p) de Eastoflex PLS E1003D a 70ºC durante 15 minutos. Se agregan
62,70 g (33,0% p/p) de celulosa en polvo y se amasa durante 60 minutos. A continuación se añaden 19,00 g (10,0% p/p) de Cetiol V y 11,40 g (2,0% p/p) de mezcla DMSO/PVP. La mezcla se amasa durante 5 minutos y luego se añaden 0,095 g (0,05% p/p) de capsaicina. La mezcla resultante se amasa 60 minutos más a 80-100ºC.

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Ejemplo 6

En una amasadora de laboratorio IKA se amasan 46,55 g (24,5% p/p) de Vistanex LM MH, 26,60 g (14,0% p/p) de Vistanex MM L80 y 22,80 g (12,0% p/p) de Eastoflex PLS E1003D a 70ºC durante 15 minutos. Se agregan
62,70 g (33,0% p/p) de celulosa en polvo y se amasa durante 60 minutos. A continuación se añaden 19,00 g (10,0% p/p) de Eutanol G y 11,40 g (6,0% p/p) de mezcla DMSO/PVP. La mezcla se amasa durante 5 minutos y luego se añaden 0,95 g (0,5% p/p) de piroxicam. La mezcla resultante se amasa 60 minutos más a 80-100ºC.

Ejemplo 7 Extrusión

La masa se prepara en una extrusora Leistritz de doble husillo, de 50 mm y 40 kg/h de rendimiento. El perfil de temperatura para el proceso es de 130 - 100ºC, desde la zona de alimentación hasta la zona de salida. Los componentes de la matriz se dosifican sucesivamente a lo largo de todo el tramo de proceso, según el orden siguiente:

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La masa se elabora continuamente y se extrae a través de una boquilla de rendija ancha. Entre la zona de salida y dicha boquilla hay una bomba de engranajes que garantiza la extracción uniforme de la masa. Seguidamente la masa adhesiva se extiende mediante una calandria entre material de soporte y una lámina separadora, y luego se enrolla en carretes para su uso posterior.

Los citados materiales son:

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Todas las matrices de los ejemplos arriba relacionados tienen la ventaja de que el principio activo no se separa por cristalización. Si se usan matrices que no contienen gel de DMSO/PVP, al cabo de 1 a 5 días se produce una cristalización completa del principio activo, lo cual disminuye hasta un 90% la liberación de principio activo de la matriz. Asimismo, la incorporación del gel varía las propiedades mecánicas de la matriz. A mayor proporción de gel las matrices se vuelven más duras, lo cual permite modificar, dentro de ciertos límites, las características de fluencia de la matriz. El uso del gel de DMSO/PVP también mejora la capacidad de penetración del principio activo en la piel.

Claims

1. Matriz polimérica que contiene

-: una matriz polimérica cuyos polímeros poseen un carácter hidrófobo,

-: 0,1 hasta 25% en peso, respecto a la masa de toda la matriz polimérica, de un sistema mixto que lleva poli(1-vinil-2-pirrolidonas) de la fórmula general

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: donde n = 350 hasta 13500, y/o sus copolímeros y dimetilsulfóxido en una relación ponderal de 20:80 hasta 80:20, así como

-: uno o más principios activos farmacéuticos polares

-: y ningún disolvente adicional.

2. Matriz polimérica según la reivindicación 1, caracterizada porque el sistema mixto está en forma de gel.

3. Matriz polimérica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque las poli(1-vinil-2-pirrolidonas) y/o sus copolímeros y el dimetilsulfóxido se encuentran en una relación ponderal de 50:50.

4. Matriz polimérica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque las poli(1-vinil-2-pirrolidonas) y/o sus copolímeros tienen un peso molecular medio de 2000 hasta 1.500.000 g/mol; sobre todo de 44.000 - 54.000 g/mol.

5. Matriz polimérica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la matriz es una masa adhesiva termofusible.

6. Matriz polimérica según la reivindicación 5, caracterizada porque la matriz contiene poliisobutileno como polímero base hidrófobo.

7. Matriz polimérica según una de las reivindicaciones precedentes, que contiene una o varias cargas.

8. Matriz polimérica según la reivindicación 7, caracterizada porque como carga se emplea celulosa.

9. Matriz polimérica según una de las reivindicaciones precedentes, que contiene como principio activo ibuprofeno, nafitina, amorrolfina, tolnaftato, ciclopirox, timol, eugenol, triclosán, hexaclorofeno, cloruro de benzalconio, clioquinol, quinolinol, ácido undecénico, etacridina, clorhexidina, hexetidina, dodicina, yodo, salicilato de glicol, ácido flufenámico, etofenamato, ketoprofeno, piroxicam, indometacina, polidocanol, isoprenalina, crotamitón, benzocaína, bitumensulfonato amónico, urea y/o ácido salicílico.

10. Matriz polimérica según la reivindicación 9, caracterizada porque como principio activo se elige el ibuprofeno y su contenido en la masa polimérica total es de 0,01 hasta 50% en peso, sobre todo de 0,1 hasta 20% en peso.

11. Matriz polimérica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la masa de toda la matriz polimérica contiene una proporción de 2 hasta 9% en peso del sistema mixto.

12. Uso de la matriz polimérica según una de las reivindicaciones precedentes en un sistema terapéutico transdérmico, concretamente en un emplasto o vendaje.