ES2327267T3 - Compuestos de liberacion controlada para interferon, basados en copolimeros bloque pegt/pbt. - Google Patents

Compuestos de liberacion controlada para interferon, basados en copolimeros bloque pegt/pbt. Download PDF

Info

Publication number
ES2327267T3
ES2327267T3 ES06700417T ES06700417T ES2327267T3 ES 2327267 T3 ES2327267 T3 ES 2327267T3 ES 06700417 T ES06700417 T ES 06700417T ES 06700417 T ES06700417 T ES 06700417T ES 2327267 T3 ES2327267 T3 ES 2327267T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
microparticles
release
interferon
interferons
approximately
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06700417T
Other languages
English (en)
Inventor
Anne Chantal Bechet
Riemke Van Dijkhuizen-Radersma
Martin Stigter
Jeroen Mattijs Bezemer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OCTOPLUS POLYACTIVE SCIENCES B
OCTOPLUS POLYACTIVE SCIENCES BV
Biolex Therapeutics Inc
Original Assignee
OCTOPLUS POLYACTIVE SCIENCES B
OCTOPLUS POLYACTIVE SCIENCES BV
Biolex Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by OCTOPLUS POLYACTIVE SCIENCES B, OCTOPLUS POLYACTIVE SCIENCES BV, Biolex Therapeutics Inc filed Critical OCTOPLUS POLYACTIVE SCIENCES B
Application granted granted Critical
Publication of ES2327267T3 publication Critical patent/ES2327267T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Método para la preparación de micropartículas que comprenden uno o varios componentes activos seleccionados dentro del grupo de los interferones y uno o varios copolímeros bloque biodegradables construidos a partir de poli (etilén glicol) terefalato (PEGT) y poli (butilén terefalato) (PBT), comprendiendo las siguientes etapas: (a) preparar una emulsión que comprende (aa) una fase acuosa interna que comprende el componente activo o los componentes activos, y (ab) una fase externa orgánica que comprende el copolímero bloque biodegradable o copolímeros bloque biodegradables y, como mínimo, un disolvente orgánico; (b) solidificar el copolímero bloque biodegradable o copolímeros bloque biodegradables en micropartículas al eliminar, como mínimo, una fracción del disolvente orgánico de la emulsión preparada en la etapa (a); (c) recoger y secar las micropartículas formadas en la etapa (b) de manera que la etapa (b) es llevada a cabo emulsionando la emulsión preparada en la etapa (a) en una fase acuosa coherente para obtener una emulsión doble w/o/w, de manera que la fase acuosa coherente comprende un agente osmótico, de manera que la osmolalidad de la fase acuosa coherente es superior a la de la fase interna acuosa.

Description

Compuestos de liberación controlada para interferón, basados en copolímeros bloque PEGT/PBT.
Sector técnico al que pertenece la invención
La presente invención se refiere a un método para la preparación de micropartículas que pueden ser utilizadas para compuestos farmacéuticos, para la liberación controlada de componentes activos. Las micropartículas se basan en polímeros biodegradables y son especialmente útiles para la liberación controlada de proteínas terapéuticas o péptidos.
Antecedentes de la invención
Las formas de dosificación parenteral con liberación lenta del fármaco han sido desarrolladas para dar respuesta a las necesidades de mejorar la utilización terapéutica de sustancias medicamentosas que no deben ser administradas oralmente debido a sus propiedades fisicoquímicas, y que tienen una media vida relativamente corta a causa de la cual tienen que ser inyectadas con frecuencia. Las inyecciones frecuentes son incómodas para los pacientes, y si las inyecciones tienen que ser puestas por médicos o enfermeras, son más bien costosas. La experiencia de incomodidad y dolores puede resultar en que el paciente no cumple la programación y pone en peligro el éxito de la terapia.
El número de sustancias terapéuticas que no pueden ser administradas por la cómoda ruta oral está aumentando en la actualidad, básicamente como consecuencia de los avances recientes de investigación biotecnológica en el área farmacéutica, lo cual ha conducido a un número creciente de medicamentos altamente potentes a base de péptidos y proteínas. Quizás con la excepción de algunos péptidos más pequeños, no obstante, estos componentes son relativamente inestables en los fluidos gastrointestinales y, de modo más importante, demasiado grandes e hidrofílicos como moléculas para ser absorbidos por la mucosa intestinal en una medida sustancial. Para algunas de estas sustancias medicamentosas las formulaciones de liberación controlada inyectables o implantables están siendo desarrolladas a efectos de reducir la frecuencia de dosificación y reducir por lo tanto la incomodidad del paciente, consiguiendo un grado mayor de cumplimiento y de éxito terapéutico.
Las formas de dosificación para liberación controlada parenteral adoptan habitualmente la forma de implantes macroscópicos, implantes sólidos únicos o múltiples (tales como varillas de polímeros y obleas), suspensiones de micropartículas y más recientemente también geles, incluyendo geles de formación in situ. Los implantes sólidos con la sustancia medicamentosa se encuentran a disposición en forma de polímeros no degradables, dispositivos cerámicos o metálicos que tienen que ser retirados quirúrgicamente después del periodo destinado a la acción terapéutica o como formas de polímeros biodegradables que no requieren retirada. Un ejemplo de un implante no degradable es el Viadur® de Bayer que libera el péptido medicamentoso, leuprólido, durante un periodo de un año. Un ejemplo de un implante biodegradable es el Zoladex® de AstraZeneca, que es una varilla de polímero capaz de liberar el medicamento péptido, goserelina, durante periodos de uno y tres meses respectivamente.
Poco tiempo después de la introducción en el mercado de los primeros implantes biodegradables se pusieron a disposición micropartículas de liberación controlada, tales como las formulaciones Lupron®Depot de Takeda, que liberan leuprólido durante periodos de uno, tres y cuatro meses respectivamente. A efectos de inyectar estas micropartículas tienen que ser suspendidas en un portador acuoso. No obstante, por razones de estabilidad, las micropartículas depositadas no pueden ser almacenadas habitualmente en una suspensión acuosa sino que tiene que ser reconstituidas a partir de un material en polvo seco.
Varios diseños de micropartículas cargadas con la sustancia medicamentosa y métodos para su preparación se describen en E. Mathiowitz y otros, Microencapsulación, en: Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Vol. 2, p. 493-546, John Wiley & Sons (1999) (Microencapsulado, Enciclopedia de Liberación Controlada de Fármacos) (Editorial E. Mathiowitz, Volumen 2, p. 493-546, John Wiley & Sons (1999)).
Para posibilitar la inyección de sistemas de liberación de fármacos mediante agujas especialmente finas para proporcionar comodidad cada vez mayor para los pacientes, los científicos que trabajan en la liberación de fármacos han empezado a desarrollar en años recientes geles inyectables que son capaces de formar depósitos subcutáneos o intramusculares. Según uno de estos conceptos, se diseñan formulaciones de gel que se diluyen fuertemente por cizalladura y son tixotrópicos. Aplicando una fuerza de cizalladura antes de la administración, se disminuye sustancialmente la viscosidad de estos geles, permitiendo la inyección con una aguja relativamente pequeña, mientras que la concentración del gel se recupera lentamente después de la administración. De acuerdo con otro concepto, se formulan compuestos líquidos que después de la administración, forman geles como respuesta a cambios de su medio ambiente, tal como pH, temperatura, concentración iónica. De acuerdo con un tercer enfoque, se inyectan formulaciones líquidas de polímeros comprendiendo un disolvente no acuoso. En el momento de la administración, el disolvente se difunde alejándose del lugar de inyección, lo cual conduce a la precipitación de partículas poliméricas o a la formación de un gel.
Los geles biodegradables inyectables han sido explicados en detalle por A. Hatefi y otros, Journal of Controlled Release 80 (2002), 9-28 (Revista de Liberación Controlada).
\newpage
El documento WO 03/041689 da a conocer mezclas de polímeros biocompatibles comprendiendo un polímero hidrofóbico y un polímero amfifático y su utilización como portadores poliméricos en compuestos de liberación mantenida. Un ejemplo de un polímero amfifático adecuado es un copolímero de polietilén glicol (PEG) y polibutilen tereftalato (PBT). El ejemplo 2 de la referencia muestra micropartículas de poli (láctida-co-glicólido) y una serie de copolímeros de PEG/PBT cargados con interferón-\alpha.
El documento EP 0 830 859 se refiere a una clase de copolímeros de polieterester como matrices para suministro de fármacos. El documento menciona muchos ingredientes activos posibles para la incorporación en un compuesto de liberación controlada con estos copolímeros, incluyendo interferones.
La utilidad terapéutica de varios portadores poliméricos para la liberación controlada, en particular la de polímeros y copolímeros de ácido láctico y de ácido glicólico, se ha demostrado para algunos componentes activos, tales como leuprólido, goserelina, buserelina y triptorelina, todos los cuales son péptidos con un índice terapéutico muy amplio, es decir, con una toxicidad muy baja incluso a niveles muy por encima de las concentraciones terapéuticamente efectivas. Como contraste, otros componentes activos menos tolerables tales como las eritropoietinas e interferones, cuyo suministro precisamente controlado es necesario para conseguir efectos terapéuticos sin efectos secundarios de intolerancia, no han sido desarrollados satisfactoriamente como formas de dosificación de liberación controlada. Una dificultad principal consiste en que los portadores poliméricos biodegradables utilizados en que los productos satisfactorios anteriores aparentemente no son capaces de proporcionar perfiles de liberación de orden cero o casi cero. En vez de ello, producen una liberación inicial muy indeseable por emisión repentina después de una administración. Además, la degradación autocatalítica de polímeros y copolímeros de ácido láctico y de ácido glicólico puede conducir también a efectos de dosis excesiva ("dose dumping") en etapas posteriores de la liberación del fármaco. Por otra parte, otros nuevos polímeros que han sido explicados como portadores de liberación controlada mejorados para compuestos terapéuticos no tienen el historial de seguridad de los poli(láctidos) y poli(glicólidos).
Por lo tanto, existe una necesidad de un sistema de liberación polimérica que haya demostrado biocompatibilidad, pero que sea capaz también de mejor control de la liberación de compuestos terapéuticos relativamente tóxicos con respecto a los portadores anteriormente utilizados.
Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención dar a conocer un método para la preparación de compuestos de liberación controlada que comprenden uno o varios portadores poliméricos que tienen una excelente biocompatibilidad y un compuesto terapéutico que es relativamente tóxico y que no debe ser administrado por vía oral, tal como una proteína.
Otro objetivo de la invención es dar a conocer micropartículas que comprenden un componente activo que es liberado a una velocidad controlada. Otros objetivos quedarán evidentes en base a la descripción siguiente y a las reivindicaciones.
Características de la invención
La presente invención da a conocer un método para la preparación de micropartículas para un compuesto farmacéutico para la liberación controlada de interferones. De manera más específica, el compuesto de la invención comprende un polímero biodegradable y un componente activo seleccionado entre el grupo de los interferones. El polímero biodegradable es un copolímero bloque construido a partir de poli(etilén glicol)-tereftalato (PEGT) y poli(butilén tereftalato (PBT). Un compuesto activo preferente es un interferón seleccionado entre la familia de los alfa-interferones. La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
El compuesto está diseñado para comprender micropartículas que contienen el copolímero bloque y, como mínimo, alguno de los interferones comprendidos en el compuesto. Este compuesto es particularmente útil como formulación de liberación controlada parenteral que puede ser inyectada por vía intramuscular o subcutánea.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa la liberación de interferón desde micropartículas de copolímero in vitro y en hámsters.
La figura 2 representa la liberación de interferón desde micropartículas de copolímero in vitro y en monos.
Descripción detallada de la invención
En el proceso descubierto que ha conducido a la presente invención, se ha encontrado que muchos de los polímeros que han sido sugeridos como agentes de liberación controlada para componentes activos, tales como polímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico, no son muy adecuados para la liberación de componentes activos relativamente tóxicos, tales como interferones. En particular, el comportamiento de liberación se mostró poco controlable, especialmente cuando los polímeros están constituidos en forma de micropartículas o geles. Por ejemplo, parece difícil evitar la llamada liberación brusca ("burst"), es decir, una liberación rápida de una fracción significativa del componente activo incorporado poco después de la administración, cuando se utilizan los portadores de polímeros convencionales. Dependiendo del índice terapéutico del componente activo correspondiente, esta liberación brusca puede producir efectos más bien tóxicos en los pacientes.
Como contraste, se ha descubierto de manera sorprendente que copolímeros bloque de PEGT y PBT son capaces de incorporar y liberar los interferones (los componentes antes mencionados) de forma mucho mejor controlada, con poco o ningún efecto de descarga brusca, tal como se explicará más adelante en esta descripción.
Por lo tanto, se da a conocer un compuesto farmacéutico para la liberación controlada que comprende un polímero biodegradable y un compuesto activo seleccionado entre el grupo de interferones, en el que el polímero biodegradable es un copolímero bloque construido a partir de poli (etilén glicol)-tereftalato (PEGT) y poli(butilén tereftalato) (PBT).
También se ha descubierto por los inventores que los polímeros bloque descritos en lo anterior pueden formar una matriz sorprendentemente adecuada para incorporar interferones para aplicaciones de liberación controlada. En particular, pueden incorporar grandes cantidades de interferones sin pérdida de bioactividad.
Otra razón por la que los copolímeros indicados son particularmente adecuados es que son capaces de controlar la liberación de interferones incorporados en una amplia gama de perfiles de liberación que se pueden considerar deseables dependiendo de la aplicación terapéutica específica. El portador polímero puede ser desarrollado en varias formas de dosificación, tales como micropartículas, películas, geles, e implantes sólidos, y puede involucrar una serie de pesos moleculares y grados de hidrofilicidad que, junto con la geometría de la forma de dosificación, o una unidad de la misma, pueden conseguir diferentes duraciones de la liberación de interferón y diferentes tipos de perfiles de liberación.
Un compuesto farmacéutico queda definido como compuesto que se utiliza típicamente para finalidades terapéuticas o de diagnóstico, o para la prevención de enfermedades. Si bien muchos compuestos farmacéuticos están diseñados y formulados por la liberación inmediata de los componentes activos incorporados, existen también compuestos que poseen características de liberación controlada a efectos de proporcionar una duración de la efectividad ampliada. Se han utilizado varios términos para describir varios tipos de características de liberación controlada. Tal como se utiliza en esta descripción, la liberación controlada se refiere a la liberación modificada de cualquier componente activo, tal como la liberación retrasada, liberación prolongada, liberación constante o de orden cero, liberación ampliada, liberación mantenida, liberación lenta, liberación bifásica, etc.
El compuesto comprende un polímero biodegradable. De acuerdo con la terminología IUPAC, un polímero se define como una sustancia compuesta por macromoléculas. A su vez, una macromolécula es una molécula de elevada masa molecular relativa, cuya estructura comprende esencialmente la repetición múltiple de una serie de unidades constitucionales. En lenguaje común, no obstante, la distinción entre un polímero y las macromoléculas que comprende no se hace en todos los casos. Esto es también cierto para la descripción actual que puede atribuir características al polímero que estrictamente hablando deberían ser atribuidas a las macromoléculas.
La biodegradabilidad puede ser definida como la capacidad de una sustancia de ser degradada químicamente en condiciones fisiológicas, en medios fisiológicos, o mediante acción enzimática. En el contexto de la invención, es preferible que el polímero biodegradable sea degradable en un medio fisiológico, tal como fluidos fisiológicos a temperatura corporal, incluso en ausencia de enzimas en el sentido de que tiene lugar una degradación sustancial en el curso de horas, días, semanas, meses o años. La degradación puede comprender diferentes mecanismos químicos incluyendo hidrólisis u oxidación. Para evitar malos entendidos, la biodegradabilidad no significa que el polímero biodegradable deba degradarse en las correspondientes unidades monómeras. Es suficiente que el proceso de degradación conduzca a especies moleculares solubles que pueden ser eliminadas del organismo por procesos tales como excreción renal o hepática. En la presente invención, el polímero sirve típicamente como portador para el compuesto activo y como agente de control de liberación.
Además, el polímero biodegradable es seleccionado entre el grupo de copolímeros bloque construidos a partir de poli(etilen glicol) tereftalato (PEGT) y poli(butilén tereftalato) (PBT). Se define un copolímero como un polímero derivado de más de un tipo de monómero. En un copolímero bloque (o polímero bloque), las macromoléculas que lo constituyen tienen bloques adyacentes que son constitutivamente distintos, es decir, bloques adyacentes que comprenden unidades constitucionales derivadas a partir de diferentes tipos de monómeros o de la misma especie de monómero pero con una composición distinta o distribución de secuencia de unidades constitutivas. Un bloque puede ser definido como una porción de una macromolécula que comprende un número múltiple de unidades constitucionales que tienen, como mínimo, una característica que no se encuentra en las porciones adyacentes.
Una serie de copolímeros bloque que comprenden PEGT y PBT han sido descritos en la técnica anterior, por ejemplo, por J. M. Bezemer y otros (J. Control Release 1999, 62 (3), 393-405; J. Biomed. Mater. Res. 2000, 52 (1), 8-17; J. Control Release 2000, 66(2-3), 307-320; J. Control Release 2000, 67(2-3), 249-260; J. Control Release 2000, 67 (2-3), 233-248; J. Control Release 2000, 64 (1-3), 179-192), R. Dijkhuizen-Radersma y otros (Biomaterials 2002, 23 (24), 4719-4729; J. Biomed. Mater. Res. 2004, 71A (1), 118; Biomaterials 2002, 23 (6), 1527-1536; Pharm. Res. 2004, 21 (3), 484-491; Int. J. Pharm. 2002, 248 (1-2), 229-237; Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002, 54 (1), 89-93), y J. Sohier y otros (J. Control Release 2003, 87 (1-3), 57-68; Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003, 55 (2), 221-228), y en WO 93/21858, EP 0 830 859 A2, y EP 1 090 928 A1.
Estos copolímeros pueden ser comprendidos como compuestos por bloques repetitivos de poli(etilén glicol) (PEG) hidrofílico y poli(butilén tereftalato) (PBT) hidrofóbico. Estos poli(eter éster)es son preparados típicamente por policondensación de PEG, butanediol y dimetil tereftalato. De manera alternativa, se puede comprender que están compuestos por bloques repetitivos de poli(etilén glicol) tereftalato (PEGT) y PBT. Estos copolímeros tienen usualmente las características de los elastómeros termoplásticos. En un medio acuoso, forman hidrogeles o redes polímeras similares a hidrogeles en las que las cadenas de polímero no están reticuladas químicamente sino físicamente. Se cree que la reticulación es provocada por la asociación de segmentos de PBT "duros" en dominios cristalinos, mientras que regiones amorfas que comprenden segmentos de PEG "blando" y algunos PBT son responsables del comportamiento del hinchado en el agua. Como contraste a las reticulaciones químicas, estas reticulaciones físicas son reversibles a temperaturas elevadas o en disolventes apropiados.
De acuerdo con la invención, el componente activo es seleccionado entre el grupo de los interferones. Los interferones representan a la familia de proteínas que se presentan de forma natural derivadas de células humanas e involucradas en diferentes funciones del sistema inmune, tales como la lucha de infecciones víricas. Se han desarrollado varios interferones en productos farmacéuticos y se encuentran disponibles en la actualidad como productos de ingeniería genética para la utilización en el tratamiento de leucemias, hepatitis, esclerosis múltiple, y otras enfermedades graves.
Como contraste con otros varios péptidos activos y proteínas que se han desarrollado satisfactoriamente en formulaciones de liberación controlada, los interferones tienen un índice terapéutico relativamente pequeño. En otras palabras, muestran sustancial toxicidad a niveles por encima de las concentraciones de efectividad terapéutica. Por lo tanto, su liberación controlada, de manera precisa, es necesaria para conseguir efectos terapéuticos sin efectos secundarios intolerables.
Una de las clases principales de interferones es la de los alfa-interferones (IFN-alfa o IFN-alpha). Los alfa-interferones comprenden una serie de proteínas naturales y modificadas con peso molecular y funcionalidad similares (ver D. J. A. Crommelin y otros, Pharmaceutical Biotechnology, Harwood Academic Publishers (1997), 219-222). Los leucocitos son uno de los orígenes principales de estas proteínas en los humanos. Como mínimo se conocen 23 subtipos naturales distintos y varias versiones modificadas de IFN-alfa, algunas de las cuales se encuentran a disposición en productos farmacéuticos. Por ejemplo, una mezcla de varios subtipos naturales de IFN-alfa derivada de leucocitos de humanos infectados y reunidos ha sido desarrollada comercialmente. Los miembros más importantes en la actualidad del grupo de IFN-alfa son las variantes recombinantes de IFN-alfa-2a y IFN-alfa-2b. Otro IFN-alfa recombinante utilizado terapéuticamente es el IFN-alfacon-1.
La función básica de estos interferones consiste en la sobreregulación del sistema inmune, tal como la estimulación de células inmunológicas capaces de reconocer y destruir directa o indirectamente células cancerosas o virus. Entre las indicaciones terapéuticas para los alfa-interferones se encuentran hepatitis B (crónica), hepatitis C (crónica), células pilosas de leucemia, leucemia mielógena (crónica), mieloma múltiple, linfoma folicular, tumor carcinoide, melanoma maligno, verrugas genitales, carcinoma de vejiga, carcinoma de cervix, carcinoma de células renales, papilomatosis de laringe, micosis fúngica, condiloma acuminata, SARS, y sarcoma de Kaposi (relacionado con SIDA). En realidad, es preferente en la actualidad, de acuerdo con la invención, que el componente activo sea seleccionado entre el grupo de los alfa-interferones.
Los elementos nativos de los alfa-interferones tienen masas moleculares entre 19-26 kDa y consisten en proteínas con longitudes de 156-166 y 172 aminoácidos. Todos los subtipos IFN-alpha poseen una región de secuencia conservada común entre las posiciones de aminoácidos 115-151 mientras que los extremos terminales amino son variables. Muchos subtipos IFN-alpha difieren en sus secuencias solamente en una o dos posiciones. Las variantes que se presentan de modo natural incluyen también proteínas truncadas por 10 aminoácidos en el extremo terminal carboxi.
Otra clase principal de interferones es la de los beta-interferones (IFN-beta), siendo los representantes más importantes en la actualidad desde el punto de vista terapéutico los IFN-beta-1a e IFN-beta-1b. Estos interferones son utilizados, por ejemplo, en el tratamiento de ciertas formas de esclerosis múltiple, en particular, formas de esclerosis múltiple con relapso, para hacer más lenta la acumulación de discapacidad física y disminuir la frecuencia de exacerbaciones clínicas. Los pacientes con esclerosis múltiple en los que se ha demostrado eficacia incluyen pacientes que han experimentado un primer episodio clínico y tienen características MRI que se corresponden con esclerosis múltiple.
Otra clase de interferones terapéuticamente utilizada es la de los gamma-interferones (IFN-gamma). Estos interferones tienen actividades antivíricas, antiproliferativas e inmunomodulatorias. Un miembro de los interferones gamma, IFN-gamma-1b, es comercializado actualmente para el tratamiento de infecciones graves asociadas con la enfermedad granulomatosa crónica.
Más recientemente, se han descubierto y se han descrito varias clases adicionales de interferones, incluyendo IFN-epsilon, IFN-kappa e IFN-lambda (ver P. Kontsek y otros, Acta Virol. 2003; 47 (4): 201-15).
En particular, un compuesto en el que el interferón es seleccionado entre el grupo de alfa-interferones, y preferentemente del grupo que consiste en IFN-alfa, IFN-alfa-2a, IFN-alfa-2b, IFN- alfacon-1, IFN-alfa-2a pegilado, IFN-alfa-2b pegilado, IFN-alfa-2a truncado, IFN-alfa-2b truncado, proteínas de fusión de IFN-alpha y albúmina y derivados funcionales de los mismos, proporciona muy buenas características. En este contexto, un interferón alfa puede representar también una mezcla de varios interferones variantes, tales como una mezcla de alfa-interferones naturales que son difíciles de separar y purificar o cuya separación y purificación resulta innecesaria. El interferón puede ser extraído a partir de organismos vivos o células aisladas o cultivos celulares. Las células y/o organismos de los que se obtiene el interferón pueden ser modificados, por ejemplo, por infección, a efectos de producir el interferón
deseado.
Un compuesto en el que el interferón es un interferón recombinante producido a partir de organismos o células de ingeniería genética, en los que las células u organismos son seleccionados preferentemente entre mamíferos, insectos, bacterias, levaduras, hongos y células u organismos de plantas superiores, proporciona características especialmente satisfactorias.
Uno de los interferones especialmente adecuados para llevar a cabo la invención es la versión truncada de IFN-alfa-2b u, opcionalmente, una mezcla de más de una versión truncada de IFN-alfa-2b. Por ejemplo, moléculas que comprenden la secuencia de aminoácido IFN-alfa-2b en las que, como mínimo, de 5 a 10 aminoácidos han sido suprimidos del terminal N, pueden ser preparadas por los métodos actualmente disponibles de ingeniería genética. En otra realización, son preferibles variantes de IFN-alfa-2b truncadas por 7 u 8 aminoácidos en el terminal N.
Es preferible que el compuesto que se da a conocer muestre liberación del componente activo a lo largo de un periodo mínimo de unos 7 días. De modo más preferente, el interferón es liberado durante un mínimo de unos 10 días o, como mínimo, unos 14 días. En otras realizaciones, la liberación tiene lugar en un mínimo de 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas y 2 meses, respectivamente. En la actualidad, es claramente preferente la liberación en un periodo de unos 10 días hasta 1 mes. La calidad del polímero que se debe seleccionar y qué características adicionales son útiles para conseguir dicha duración de liberación depende, por lo menos, parcialmente, de la forma de dosificación seleccionada y se describe de manera más detallada más adelante.
También se da a conocer un compuesto farmacéutico para la liberación controlada que comprende un polímero biodegradable y uno o varios compuestos activos seleccionados entre el grupo de interferones, en el que, como mínimo, el 80% en peso aproximadamente del componente activo, basado en el peso total del compuesto activo, es liberado en forma monómera no agregada. De acuerdo con la presente invención, el polímero biodegradable es un copolímero bloque, tal como se define en esta descripción, construido a partir de poli(etilén glicol) tereftalato (PEGT) y poli(butilén tereftalato) (PBT). Se ha descubierto por los inventores que los polímeros bloque descritos en lo anterior pueden formar una matriz sorprendentemente apropiada para incorporar interferones para aplicaciones de liberación controlada. En particular, pueden incorporar grandes cantidades de interferones sin pérdida de bioactividad y parecen preservar el estado monómero, no agregado de los interferones incorporados. Esto es notable, dado que se sabe que los interferones son sensibles a varios polímeros y condiciones de proceso, y tienen especialmente probabilidades de agregación, lo que se asocia frecuentemente con la desactivación. Como contraste, utilizando los copolímeros bloque especificados en esta descripción como portadores para los interferones, es posible conseguir que la mayor parte del interferón incorporado sea liberado en forma de monómero.
Preferentemente, la calidad del polímero y las condiciones de proceso se deben seleccionar para asegurar que, como mínimo, 80% aproximadamente del ingrediente activo incorporado, es decir, interferón, es liberado en forma monómera no agregada. Incluso de modo más preferible, como mínimo, aproximadamente 90% del interferón es liberado en forma de monómeros, o de acuerdo con otras realizaciones, como mínimo, aproximadamente 95%, 97% y 98%, respectivamente. Estos porcentajes son en peso, basados en el peso total del ingrediente activo incorporado.
Otras formas preferentes de los compuestos son los que se describen más adelante.
Una unidad de dosis del compuesto, que es la cantidad del compuesto que se administra de una vez, comprende preferentemente una cantidad de componente activo que es equivalente a 1 millón de unidades internacionales (MIU) del interferón respectivo. La cantidad exacta que se incorpora depende, desde luego, del perfil de liberación del compuesto y de la dosis diaria o semanal que debe recibir un paciente específico.
En una de las realizaciones, el compuesto es adaptado para liberar, como mínimo, aproximadamente 5 MIU de interferón a lo largo de 14 días, es decir, a lo largo de los primeros 14 días después de la administración. En otra realización, comprende una dosis de unos 10 a 150 MIU, cuya dosis es liberada a lo largo de un período aproximado de 10 días hasta 1 mes, en particular, a lo largo de un período de unos 14 días. Es asimismo preferente un compuesto que comprende y libera, a lo largo del mismo período de tiempo, una dosis de unos 20 a 100 MIU aproximadamente. Estos compuestos son particularmente preferentes si el ingrediente activo es un alfa-interferón, tal como IFN-alfa-2b o un derivado del mismo.
Calculada para un promedio de días dentro del período de liberación de interferón después de la administración, el compuesto es adaptado preferentemente para liberar una cantidad aproximada de 0,5 a 20 MIU del interferón respectivo, o desde aproximadamente 1 a 10 MIU. Dependiendo de la forma del perfil de liberación, es posible que la cantidad de ingrediente activo liberado dentro del primer día después de la administración sea superior a 10 ó 20 MIU, pero la liberación diaria promedio puede encontrarse todavía en los rangos preferentes.
El compuesto que se da a conocer puede ser diseñado, formulado y procesado a efectos de ser adecuado para una serie de utilizaciones terapéuticas y formas de administración, tales como tópica, oral, rectal, vaginal u oftálmica; preferentemente, no obstante, está adaptado para administración parenteral. Tal como se utiliza en esta descripción, el término administración parenteral comprende cualquier ruta invasiva de administración, tal como subdérmica, intradérmica, subcutánea, intramuscular, locorregional, intratumoral, intraperitoneal, intersitial, intralesional, con una preferencia algo menor en el contexto de la presente invención como intravenosa, intraarterial, etc. Son rutas altamente preferentes de administración del compuesto, la inyección o implantación subcutánea e intramuscular.
Que el compuesto es adecuado para administración parenteral significa en particular que el compuesto es preferentemente estéril y cumple con las exigencias de la farmacopea actual con respecto al contenido de endotoxinas, osmolalidad, etc. Los excipientes son seleccionados preferentemente para que sean seguros y tolerables para administración parenteral. Según otro aspecto, el compuesto es formulado para que sea relativamente isotónico (o isoosmótico), tal como en un rango aproximado de 150 a 500 mOsmol/kg, y preferentemente en la región de aproximadamente 250 a 400 mOsmol/kg. Además, el pH debe encontrarse aproximadamente en el rango fisiológico a efectos de evitar dolor e intolerancia local después de la inyección. Preferentemente, el pH del compuesto se encuentra en la región de 4 a 8,5 aproximadamente, y más preferentemente en la región de 5,0 a 7,5 aproximadamente.
El compuesto está diseñado y formulado a efectos de comprender micropartículas que a su vez comprenden el copolímero bloque biodegradable y el componente activo o, como mínimo, una fracción sustancial del componente activo presente en el compuesto. En este caso, la forma de dosificación del compuesto que se administra es típicamente una suspensión inyectable que comprende las micropartículas y un portador líquido adecuado.
En el contexto de la presente invención, se deben comprender las micropartículas como partículas sólidas o semisólidas que tienen un diámetro en un rango aproximado de 0,1 a 500 \mum, aproximadamente, con independencia de su forma o estructura interna. Por ejemplo, las micropartículas comprendían también microesferas y microcápsulas. En una realización más preferente, las micropartículas tienen un diámetro comprendido aproximadamente entre 1 y
300 \mum. Además, se ha descubierto que las características de liberación deseables se consiguen mejor para interferones incorporados en micropartículas basadas en copolímeros bloque PEGT/PBT que tienen un diámetro para el volumen promedio de aproximadamente 25 a 200 \mum, medido por espectroscopia de correlación de fotones. La selección de este tamaño de partículas asegurará también que una suspensión de estas micropartículas puede ser bien manipulada mediante una jeringa y que puede ser administrada de manera fácil y cómoda por vía intramuscular o subcutánea.
Dentro de este rango de dimensiones, el diámetro puede ser optimizado adicionalmente para aplicaciones específicas del producto o para adaptarse a interferones específicos. Por ejemplo, en el caso de interferón-alfa-2a, o bien opcionalmente truncado, e interferón-alfa-2b es más preferente en la actualidad seleccionar diámetros de micropartículas para volumen promedio comprendidos aproximadamente entre 30 y 175 \mum. En otras realizaciones preferentes, el diámetro promedio se encuentra en un rango de 50 a 150 \mum aproximadamente.
De modo preferente, las micropartículas deben tener una porosidad relativamente baja. En particular, se ha descubierto que se pueden conseguir mejor los perfiles de liberación deseados para aplicaciones de liberación controlada de alfa-interferones cuando se evitan en lo posible la presencia de poros más grandes. En este contexto, poros más grandes pueden ser definidos como poros que tienen un diámetro de unas 5 \mum o más. Por lo tanto, en una de las realizaciones preferentes la mayor parte de las micropartículas se encuentran sustancialmente libres de poros con un diámetro aproximado de 5 \mum o más. En otra realización, la mayoría de las micropartículas se encuentran sustancialmente libres de poros que tengan un diámetro aproximado de 2 \mum o más.
Opcionalmente, las micropartículas pueden estar dotadas de un recubrimiento de una capa de polímero sin fármaco. Esta realización puede ser útil para impedir una liberación inicial en forma brusca del componente activo incorporado, o alcanzar incluso un tiempo de retardo inicial predeterminado hasta que se inicia la liberación, en caso deseado.
Las micropartículas se basan en el copolímero bloque de PEGT y PBT, que se utiliza como portador y agente de liberación controlada. Se ha descubierto, no obstante, que no todos los copolímeros de PEGT y PBT son igualmente útiles para preparar micropartículas para la liberación controlada de interferones. Además, el tiempo de liberación deseado o la duración del efecto es importante para la selección del copolímero bloque. En el caso de los alfa-interferones, se ha descubierto que el copolímero debe comprender preferentemente de 50 a 95% en peso aproximadamente de PEGT, y como consecuencia desde 5 a 50% en peso aproximadamente de PBT. En otra realización, el copolímero comprende desde aproximadamente 70 a 95% en peso de PEGT. De acuerdo con otra realización adicional, el copolímero contiene desde 70 a 85% en peso aproximadamente de PEGT.
Para especificar adicionalmente el compuesto químico del copolímero, el peso molecular de los segmentos de PEG del componente PEGT es un parámetro importante. Se ha descubierto que los alfa-interferones se incorporan muy fácilmente en micropartículas de copolímero cuyo perfil de liberación puede ser ajustado dentro de rangos útiles cuando el peso molecular promedio del PEG está comprendido aproximadamente entre 600 y 3.000 aproximadamente. Incluso de modo más preferente, el promedio de peso molecular del PEG está comprendido desde 1.000 a 2.000 aproximadamente.
La selección del peso molecular promedio del PEG puede tener también en consideración el tamaño promedio de las partículas. Si, por ejemplo, se selecciona un tamaño de partículas relativamente pequeño, por ejemplo, por razones de proceso, tal como por debajo de 100 \mum, o incluso por debajo de 75 \mum, es preferible seleccionar un copolímero bloque con un grado relativamente bajo de hidrofilicidad, es decir, teniendo un peso molecular promedio relativamente bajo del PEG, tal como aproximadamente 1.500 o menos o aproximadamente 1.000 o menos, especialmente si se desea una duración de liberación de dos semanas o más larga. De manera alternativa o adicional, también se puede conseguir un grado bajo de hidrofilicidad seleccionando un contenido relativamente bajo de segmentos de PEGT, tal como no más del 75% en peso aproximadamente.
Inversamente, puede haber razones para seleccionar un tamaño promedio de partículas relativamente grande, tal como por encima de unas 100 \mum, por ejemplo, basado en consideraciones de proceso o para conseguir un efecto deseado in vivo. En este caso, se prefiere en la actualidad, seleccionar un peso molecular promedio del PEG de 1.000 a 3.000 aproximadamente, o como mínimo de 1.500 aproximadamente, y/o un contenido relativamente alto de PEGT, tal como, como mínimo, aproximadamente 75% en peso.
Además, puede ser útil combinar dos o más copolímeros bloque distintos PEGT/PBT para preparar micropartículas que tienen un comportamiento de liberación optimizado. Los dos o más copolímeros bloque pueden diferir, por ejemplo, en su contenido relativo de PEGT, o pueden diferir en el peso molecular promedio del PEG, o pueden diferir en ambos parámetros. Por ejemplo, mezclas de polímeros útiles para la preparación de micropartículas con alfa-interferón como agente activo pueden comprender dos polímeros ambos con un contenido de PEGT de 80% en peso aproximadamente, pero con pesos moleculares promedio de PEG de aproximadamente 1.000 y 2.000, respectivamente. Otra mezcla útil comprende dos polímeros que tienen un contenido de PEGT de 80% en peso aproximadamente y un promedio de peso molecular PEG de aproximadamente 1.000 y 1.500, respectivamente. Los dos o más polímeros distintos pueden ser mezclados en diferentes proporciones, tales como 50 : 50, 75 : 35, o 75 : 25.
Se ha descubierto que los compuestos que se dan a conocer son adecuados para incorporar alfa-interferones y para conseguir tiempos de liberación de aproximadamente 1 a 8 semanas. Por ejemplo, escogiendo copolímeros bloque apropiados, el perfil de liberación puede ser ajustado para proporcionar efectos de fármaco a lo largo de períodos comprendidos aproximadamente entre 10 días o 2 semanas hasta unas 4 semanas, lo que es en la actualidad el tiempo de liberación más preferente. El tiempo de liberación, o duración de la liberación, se debe comprender como el tiempo en el que se libera como mínimo aproximadamente 80% en peso, y más preferentemente, como mínimo, 90 ó 95% en peso del compuesto activo incorporado. Los perfiles de liberación no muestran ningún efecto pronunciado de descarga brusca, es decir, la liberación inicial (dentro de 4 horas) no es superior al 10% de la dosis incorporada, y más preferentemente, no es superior a aproximadamente el 7% de la dosis incorporada.
Utilizando los copolímeros bloque que se han descrito, es posible preparar micropartículas que incorporan cantidades terapéuticamente útiles de interferones. Por ejemplo, se ha descubierto que los polímero seleccionados, de acuerdo con las presentes realizaciones, pueden incorporar alfa-interferón con un contenido aproximado de 0,1 a 20% en peso con respecto al peso total de las micropartículas. De modo más preferente, el contenido de interferón de las micropartículas está comprendido entre 0,2 y 10% en peso aproximadamente, o bien de 0,5 a 5% en peso aproximadamente, respectivamente. Dentro de estos rangos, el interferón es compatible con la matriz del polímero, con poca o ninguna tendencia a la agregación. Al mismo tiempo, la concentración de la sustancia activa es suficientemente elevada para permitir una administración conveniente de un volumen relativamente pequeño de suspensión de micropartículas que se tiene que inyectar.
De manera típica, la dosis de alfa-interferón por inyección se encontrará en el rango de 3 a 2.400 millones de unidades internacionales (MIU), dependiendo de factores tales como el estado del paciente, el tipo y gravedad de la enfermedad, y en particular la duración de liberación desde las micropartículas. Si las micropartículas están diseñadas para liberar el interferón dentro de un período aproximado de 2 ó 4 semanas, respectivamente, la dosis se encontrará normalmente en un rango desde aproximadamente 10 a 150 MIU aproximadamente. En realidad, en una de las realizaciones preferentes, el compuesto de la invención comprende interferón-alfa-2a, interferón-alfa-2b, o un fragmento de los mismos, con una concentración comprendida aproximadamente entre 10 y 150 MIU por volumen a inyectar. De acuerdo con otra preferencia adicional, el compuesto tiene una concentración en el rango de aproximadamente 20 a 100 MIU por inyección.
A efectos de la comodidad del paciente, el volumen de inyección no debe ser muy elevado, por ejemplo, no superior a unos 3 mL en vista de la ruta de administración preferente, que es inyección intramuscular o subcutánea. En el caso de administración subcutánea, es más preferible que el volumen de inyección no sea superior a 2 mL aproximadamente. Por otra parte, las inyecciones de volúmenes muy pequeñas altamente concentradas son difíciles de dosificar de manera precisa, por cuya razón es preferible que el volumen por inyección sea, como mínimo, de 0,1 mL aproximadamente, y más preferentemente, como mínimo, de unos 0,3 mL. El rango más preferente en la actualidad es aproximadamente de 0,5 mL a 2 mL.
Aunque las inyecciones intramuscular o subcutánea de compuestos de micropartículas son las rutas preferentes de administración, puede ser desde luego posible y útil en el caso de ciertos pacientes o enfermedades el administrar los compuestos por otras rutas. Estas rutas son de manera más típica rutas parenterales, pero también pueden ser rutas pulmonar, nasal, oromucosal -tal como sublingual o bucal-, u otras rutas. Entre las rutas parenterales útiles además de la inyección intramuscular y subcutánea se encuentran en particular las inyecciones intratumoral, instralesional, locoregional, arterial, intersticial, e inyección intraperitoneal.
Las micropartículas y su suspensión para inyección están adaptadas para la administración parenteral, lo que significa que son formuladas y procesadas para cumplir con las exigencias de las formas de dosificación parenteral. Estas exigencias están definidas, por ejemplo, en las principales farmacopeas. Según un aspecto, el compuesto, o sus premezclas o los kits de los que se preparara el compuesto antes de la administración, deben ser estériles. Según otro aspecto, los excipientes se deben seleccionar de manera que sean seguros y tolerables para la administración parenteral. En otro aspecto adicional, los compuestos son formulados de manera que sean relativamente isotónicos (o iso-osmóticos), tal como en un rango aproximado de 150 a 500 mOsmol/kg, y preferentemente en la región aproximada de 250 a 400 mOsmol/kg. Además, el pH debe encontrarse aproximadamente en el rango fisiológico a efectos de evitar dolores e intolerancia local en la inyección. Preferentemente, el pH del compuesto se encuentra en el rango aproximado de 4 a 8,5, y más preferentemente en el rango aproximado de 5,0 a 7,5.
Las micropartículas se hacen habitualmente inyectables por suspensión de las mismas en un portador líquido apropiado, fisiológicamente aceptable, que se basa preferentemente en agua, aunque se pueden utilizar otros disolventes biocompatibles, tales como etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol u otros disolventes orgánicos. En una realización más preferente, el constituyente líquido del portador líquido es acuoso y se encuentra sustancialmente libre de disolventes orgánicos. Por otra parte, la incorporación de otros excipientes farmacéuticos puede ser útil o necesaria para utilizar las características de la formulación, tales como tolerabilidad, comportamiento en términos de liberación de fármaco y estabilidad. Esto puede ser cierto tanto para las propias micropartículas como para el portador líquido. Cualquier fase puede contener uno o varios aditivos que son tolerables fisiológicamente.
De manera típica, las micropartículas son resuspendidas en el portador líquido para formar una suspensión con un contenido aproximado de partículas sólidas de 1 a 20% en peso, y más preferentemente desde 3 a 10% en peso. Las dimensiones de las partículas y la viscosidad del vehículo líquido se seleccionan preferentemente para permitir la inyección con una aguja relativamente fina, por ejemplo, con una aguja de tipo 20 a 22 G. En otra realización preferente, el tamaño de partículas y la viscosidad del vehículo líquido están adaptados para posibilitar inyección subcutánea o intramuscular utilizando una aguja de 23 a 25 G.
Opcionalmente, las micropartículas están diseñadas para la reconstitución utilizando una solución estéril isotónica de cloruro sódico para inyecciones.
Puede ser útil estabilizar el interferón con un excipiente estabilizante o una combinación de excipientes, tal como una o varias sales, azúcares, azúcares alcohol, aminoácidos, péptidos, proteínas, polímeros, tensoactivos, crioprotectores, agentes osmóticas, sales tampón, ácidos o bases. Algunos de estos excipientes pueden ser también útiles por otras razones farmacéuticas, por ejemplo, mejorar la tolerabilidad de las micropartículas o la suspensión de las mismas. Para modular las características del portador polímero o mejorar su estabilidad, puede ser útil incorporar además uno o varios plastificantes, agentes formadores de poros, agentes modificadores de la liberación del fármaco, o antioxidantes.
Para evitar la aglomeración de las micropartículas cuando se efectúa su suspensión en un portador acuoso, el portador acuoso puede contener también uno o varios tensoactivos fisiológicamente aceptables. En realidad, dependiendo de la presentación real de la forma de dosificación, se puede incorporar un excipiente necesario, tal como un tensoactivo en el portador acuoso o en el compuesto seco que comprende las micropartículas. La selección de un tensoactivo apropiado puede ayudar también a asegurar que las micropartículas se reconstituyen de manera fácil y rápida, por ejemplo, en un tiempo que no supera unos 3 minutos, o preferentemente dentro de unos 60 segundos, y de modo más preferente en un tiempo no superior a unos 30 segundos. Se incluyen entre los ejemplos de los tensoactivos potencialmente útiles los poloxámeros, polisorbatos, fosfolípidos y vitamina E-TPGS.
Se da a conocer además un kit farmacéutico que comprende las mismas partículas que se han descrito anteriormente. En este contexto, un kit farmacéutico puede ser definido como un conjunto, como mínimo, de dos compuestos que se tienen que combinar y utilizar para un objetivo terapéutico, preventivo o diagnóstico específico. En el caso actual, el kit comprende un primer y un segundo compartimentos estancos que pueden ser miembros del mismo envase primario o de dos distintos envases primarios. El primer compartimento comprende el compuesto de la reivindicación 1 sustancialmente en forma seca, mientras que el segundo compartimento comprende un portador acuoso líquido para la reconstitución de dicho compuesto seco formando una suspensión inyectable de micropartículas. Opcionalmente, el kit contiene dos o varios conjuntos formados cada uno de ellos de dichos primer y segundo compartimentos.
De manera típica, el compuesto sustancialmente seco comprendido en el primer compartimento forma una dosis única a inyectar, y habitualmente también el segundo compartimento contiene el volumen de líquido portador necesario para reconstituir el contenido del primer compartimento. En la actualidad, son menos preferentes los compartimentos que contienen más de una dosis a inyectar al mismo tiempo. Por lo tanto, es preferible que el contenido del interferón en el primer compartimento esté comprendido aproximadamente entre 10 y 150 MIU, y que el volumen de portador líquido acuoso en el segundo compartimento que puede ser retirado con una aguja está comprendido aproximadamente entre 0,3 mL y 3 mL, en particular, entre 0,5 mL y 2 mL aproximadamente.
El kit proporciona además un envase secundario que es adecuado para recibir el conjunto o conjuntos de dichos primer y segundo compartimentos.
El primer y segundo compartimentos pueden representar diferentes cámaras de un dispositivo único o un envase primario único. Por ejemplo, pueden ser las dos cámaras de una jeringa de cámara doble. La ventaja de las jeringas de cámara doble prellenada es que la preparación y la administración es segura y cómoda puesto que no requiere la manipulación de varios contenedores en condiciones asépticas. Uno de los inconvenientes de dichas jeringas es que son costosas de proporcionar, y no siempre posibilitan una reconstitución completa y fiable.
De modo alternativo, los dos compartimentos de un conjunto pueden ser miembros de dos contenedores o envases primarios distintos. Por ejemplo, el primer compartimento puede comprender sustancialmente del compuesto en micropartículas secas puede estar dispuesto en forma de botella o vial de vidrio o plástico apropiado, y el portador líquido acuoso puede estar dispuesto en una botella, vial o ampolla. En otra realización el primer compartimiento es la cámara de la jeringa y el segundo compartimiento queda dispuesto en forma de botella, vial o ampolla.
Opcionalmente, uno de los contenedores está diseñado como cartucho para un dispositivo de auto-inyección. Al combinar el compuesto seco y el portador acuoso líquido, la suspensión líquida preparada para la utilización se mantiene en el cartucho y puede ser cargada en el autoinyector.
También en este caso, se debe hacer notar que o bien el compuesto sustancialmente seco del primer compartimiento o el portador líquido acuoso, o ambos, pueden comprender uno o más excipientes adicionales, tales como cargas, agentes de volumen, tensoactivos, conservantes, ácidos, bases, sales, azúcares, azúcares alcoholes, aminoácidos, estabilizantes, antioxidantes, polímeros, tampones, polioles, proteínas, tales como serum albúmina humana, y plastificantes.
El compuesto seco que comprende las micropartículas y el portador líquido acuoso están adaptados para proporcionar una suspensión reconstituida que es adecuada para la inyección, es decir, que es estéril, relativamente isotónica e isoosmotíca, y sustancialmente libre de ingredientes tóxicos cuando se administran parenteralmente. La viscosidad debe ser suficientemente baja para permitir la inyección con una aguja de medida 17 o superior, y más preferentemente con una aguja de medida 20 o superior, o incluso con una aguja de 22. Tal como se utiliza en esta descripción, la capacidad de la administración se refiere a las características reológicas que permiten la inyección con el tipo de aguja especificado sin requerir una fuerza de inyección superior aproximadamente a 25 N. Más preferentemente, las características reológicas están adaptadas, y la aguja se selecciona para posibilitar la inyección con una fuerza no superior aproximadamente a 20 N, e incluso de manera más preferente con una fuerza de inyección no superior a 15 N aproximadamente, para permitir que la administración sea llevada a cabo también por médicos, enfermeras o pacientes, no especialmente vigorosos. Desde luego, otro prerrequisito para los tamaños de aguja es que el diámetro de las micropartículas sea suficientemente pequeño y que las micropartículas no se agreguen después de la reconstitución. Tal como se ha mencionado en lo anterior, el diámetro del peso promedio de la mayor parte de las micropartículas no debe ser superior a unos 200 \mum, y más preferentemente, ser en un rango aproximado de 30 a 175 \mum.
De acuerdo con la presente invención, las micropartículas son producidas por un método basado en emulsión que incluye las etapas (a) preparar una emulsión que comprende un fase interna acuosa con el ingrediente activo, y una fase orgánica externa que comprende el polímero biodegradable y, como mínimo, un disolvente orgánico; (b) solidificar el polímero biodegradable en micropartículas al eliminar, como mínimo, una fracción del disolvente orgánico de la emulsión preparada en la fase (a), y (c) recoger y secar las micropartículas formadas en la etapa (b). El procedimiento básico se describe, por ejemplo, en la publicación de JM. Bezemer y otros en J. Control Release 2000, 67 (2-3), 233-248 y 249-260, y J. Control Release 2000, 66 (2-3), 307-320.
De modo general, las micropartículas están formadas a partir de una solución de polímero orgánico que se dispersa en forma de gotitas en una fase acuosa o hidrofílica. Para solidificarse en partículas, el disolvente orgánico debe ser retirado, por lo menos, parcialmente de la fase dispersa. Esto se puede conseguir por una etapa de extracción de disolvente o evaporación de disolvente, o una combinación de ambos. La extracción de disolvente significa que la fase acuosa continua es modificada en medida tal, que es capaz de disolver o extraer una parte sustancial del disolvente orgánico de la fase dispersa. Por ejemplo, si el disolvente orgánico tiene una miscibilidad moderada en agua, la dilución o incremento del volumen de la fase acuosa puede afectar ya una extracción sustancial de la fase orgánica. De manera alternativa, el compuesto de la fase externa se puede modificar añadiendo uno o varios disolventes orgánicos que son miscibles con agua, pero que pueden actuar como cosolventes para disolver y extraer el disolvente orgánico de la fase dispersa. Por ejemplo, se pueden utilizar como cosolventes etanol, metanol, acetona, isopropil alcohol.
La evaporación del disolvente, por otra parte, no requiere la adición de componentes para influir directamente en el compuesto ni en las características de la fase orgánica, sino que utiliza de manera típica la presión de vapor mucho más elevada del disolvente orgánico de la fase dispersa en comparación con el de la fase acuosa: aplicando vacío y, o calor, el disolvente orgánico se puede evaporar. Al alcanzar una determinada concentración de polímero en la fase orgánica, el polímero se solidifica y se forman micropartículas. Es importante observar que cualquier evaporación de disolvente de la fase dispersa incluirá usualmente también la presencia del mecanismo de extracción de disolvente.
A efectos de incorporar componentes hidrofílicos activos en las micropartículas puede no ser aconsejable cargar la fase orgánica con el ingrediente activo directamente. En primer lugar esto puede conducir a una eficacia desfavorable de incorporación puesto que los componentes hidrofílicos se separarán en la fase acuosa cuando se forma la emulsión. En segundo lugar, muchos compuestos de interés, en especial péptidos y proteínas tales como los interferones que se tienen que incorporar de acuerdo con la presente invención, son bastante sensibles a los disolventes orgánicos y pueden resultar inactivados. Por lo tanto, de acuerdo con la invención, el interferón es incorporado en forma de una solución acuosa que es emulsionada en una solución orgánica del copolímero bloque para formar una emulsión de "agua en aceite" que a continuación es emulsionada en otra fase acuosa para formar una emulsión doble de "agua en aceite en agua" (w/o/w). Cuando se lleva a cabo la etapa de extracción del disolvente o evaporación del disolvente tal como se ha descrito en lo anterior, la fase acuosa interna que comprende el interferón pasa a quedar encapsulada en las micropartículas de polímero.
Uno de los disolventes orgánicos preferentes en este momento para disolver el copolímero bloque y proporcionar la fase orgánica de la emulsión o/w o la emulsión doble w/o/w es el diclorometano. El contenido de polímero de la fase orgánica puede variar de acuerdo con el compuesto polímero específico y el disolvente o disolventes orgánicos que se utilizan realmente, y puede estar comprendido entre 1 y 300 mg/mL aproximadamente. De modo más preferente el contenido de polímero debe encontrarse en un rango aproximado de 50 a 250 mg/mL, o incluso desde 100 a
150 mg/mL en el caso de que se utilice diclorometano como disolvente.
El ingrediente activo, es decir el interferón, es incorporado en forma de una solución acuosa que es emulsionada en la solución de polímero orgánico. La solución acuosa de interferón puede ser estabilizada mediante excipientes tales como ácidos, bases o sales tampón para conseguir y mantener un cierto valor de pH, o por agentes osmóticos tales como una o varias sales, azúcares, azúcares alcohol, aminoácidos, etc. Algunos de estos excipientes pueden ser también valiosos para efectos estabilizantes distintos de los referentes a la osmolalidad. No obstante, se ha descubierto que el interferón y en particular los alfa-interferones pueden ser incorporados fácilmente utilizando la técnica de emulsión doble w/o/w utilizando una simple solución acuosa de interferón como fase de emulsión interna que no contiene otros excipientes.
El contenido de interferón de la fase acuosa interna influirá evidentemente en el contenido de interferón de las micropartículas y por lo tanto puede ser seleccionado de acuerdo con las características deseadas de las micropartículas. En el caso de los alfa-interferones, por ejemplo, el contenido puede variar aproximadamente entre 1 y 100 mg/mL y más preferentemente entre 10 y 50 mg/mL aproximadamente.
La proporción del volumen de la fase acuosa interna con respecto a la fase orgánica también tendrá impacto en el contenido del ingrediente activo de las micropartículas. Además puede influir en otras características importantes de las partículas tales como su porosidad y perfil de liberación. Por lo tanto, la proporción se debe ajustar cuidadosamente a las características deseadas del producto en cada caso individual. Si las características de la fase acuosa interna y fase orgánica son seleccionadas de acuerdo con las preferencias que se han explicado en lo anterior, se ha observado que es útil una proporción de volumen aproximada de 1:3 a aproximadamente 1:15 (fase acuosa interna : fase orgánica). De acuerdo con una de las realizaciones preferentes, la proporción de volumen se selecciona aproximadamente de 1:5 a 1:10 aproximadamente.
Para estabilizar la emulsión doble w/o/w puede ser útil incorporar uno o varios estabilizantes que tienen características tensoactivas en la fase acuosa externa. Los estabilizantes útiles pueden ser moléculas amfifílicas pequeñas, tales como tensoactivos o detergentes iónicos o no iónicos, o polímeros tensoactivos. Por ejemplo, se ha observado que el alcohol polivinílico es un aditivo útil capaz de estabilizar la emulsión sin tener ningún efecto perjudicial sustancialmente sobre el método de preparación o el producto final. Los alcoholes polivinílicos utilizables pueden tener un peso molecular promedio comprendido aproximadamente entre 10000 y 1 millón, y pueden tener un grado de hidrólisis aproximadamente entre 80 y 99%, y más preferentemente entre 85 y 90% aproximadamente. De manera alternativa, se pueden utilizar polivinil pirrolidona o polisacáridos tensoactivos. El contenido de estabilizante en la fase externa depende de su naturaleza química y también de la naturales y volumen relativo de la fase orgánica dispersa. En el caso de polivinil alcoholes, por ejemplo, puede estar comprendido entre aproximadamente 0,1 y 10% en peso y más preferentemente desde aproximadamente 0,5 y 5% en peso. En el caso de la polivinil pirrolidona los rangos utilizables están comprendidos aproximadamente de 1 a 30% en peso y más preferentemente desde aproximadamente 5 a 25% en peso.
La fase acuosa externa puede contener también otros excipientes tales como agentes tampón, agentes osmóticos o codisolventes. De acuerdo con la invención, la fase acuosa externa comprende un agente osmótico. Se pueden utilizar codisolventes tales como etanol o metanol para modular la hidrofilicidad de la fase acuosa y para mejorar cualquier etapa de extracción de disolvente del proceso de preparación. Los agentes osmóticos pueden ser seleccionados, por ejemplo, entre el grupo formado por sales, azúcares, azúcar alcoholes, oligosacáridos, glicoles y otros alcoholes, así como aminoácidos. En una de las realizaciones preferentes se utiliza cloruro sódico como agente osmótico. Se debe observar que asimismo cualquier sistema tampón presente en la fase externa inducirá una cierta presión osmótica.
De acuerdo con la invención, la osmolalidad de la fase externa tiene un valor superior al de la fase acuosa interna de la emulsión doble. De esta manera la difusión activada osmóticamente del agua desde la fase acuosa externa a la fase acuosa interna se puede evitar ampliamente. Se ha descubierto que este proceso de difusión puede aumentar la porosidad de las micropartículas formadas por extracción de disolvente y/o evaporación de disolvente en una etapa subsiguiente. De modo más preferente, la osmolalidad de la fase acuosa externa es ajustada sustancialmente para superar la de fase acuosa interna, por ejemplo incorporando cloruro sódico a un nivel aproximado de 3 a 6% en peso.
El volumen relativo de la fase externa debe ser seleccionado por encima del volumen mínimo necesario para la incorporación de las otras dos fases y por lo tanto depende también de la naturaleza y composición de todas las fases, en particular de la fase orgánica y de la fase acuosa externa. Por encima del volumen mínimo el volumen real de la fase acuosa externa es importante básicamente teniendo en cuenta la extracción subsiguiente de disolvente y/o proceso de evaporación de disolvente. Usualmente, el volumen de la fase acuosa externa es mayor que el de la emulsión w/o a incorporar. Por ejemplo, puede ser como mínimo el doble del volumen de la emulsión w/o. Más preferentemente, es aproximadamente de 5 a 40 o 50 veces más grande.
\newpage
La preparación de la emulsión interna w/o puede ser llevada a cabo utilizando equipos convencionales de alta cizalladura tales como dispositivos de alta velocidad rotor-stator, por ejemplo del tipo Ultra-Turrax, si el ingrediente activo es relativamente estable a la fuerza de cizalladura. Para emulsionar esta emulsión en una fase acuosa que comprende un componente tenso activo puede no ser necesario aplicar una elevada cizalladura o agitación, ya que puede ser suficiente un equipo de agitación convencional. La preparación de las emulsiones w/o y w/o/w se lleva a cabo preferentemente a temperatura ambiente o a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo entre 0ºC y 25ºC aproximadamente, y a presión normal. Evidentemente, el método de emulsión utilizado influirá en el diámetro promedio resultante y en la distribución de la fase dispersa así como en el tamaño y distribución de tamaños de las micropartículas. Otros factores que influirán en estos parámetros son las composiciones de las respectivas fases y en particular la naturaleza del disolvente orgánico y del tipo y contenido del estabilizante tenso activo en la fase externa.
La solidificación del polímero disuelto en la fase orgánica para formar micropartículas puede ser inducida por evaporación de disolvente como mecanismo principal. Esto puede ser conseguido incrementando la temperatura de la emulsión doble w/o/w con agitación y/o aplicación de vacío.
No obstante, de modo más preferente, la formación de micropartículas es inducida por una etapa que incluye extracción de disolvente. Para ello, la fase externa de la emulsión doble w/o/w es diluida con solución acuosa adicional que opcionalmente puede ser similar o incluso idéntica en su composición a la de la fase acuosa externa. Si el contenido de estabilizador de la fase de emulsión acuosa externa es suficientemente elevado, la solución acuosa que es añadida para inducir el proceso de extracción de disolvente puede no requerir el contenido de ningún estabilizante adicional. Por otra parte se recomienda que la solución acuosa que se añade contenga un ingrediente osmóticamente activo tal como una o varias sales, azúcares, azúcares alcoholes, oligosacáridos, glicoles, otros alcoholes y aminoácidos, a efectos de mantener cualquier gradiente osmótico entre las fases acuosas interna y externa de la emulsión doble, y para evitar la difusión de agua a la fase interna. De modo opcional, la solución acuosa a añadir puede contener también un cosolvente tal como metanol o etanol o un agente tampón.
El volumen de la solución acuosa que se añade a la emulsión doble es de manera típica como mínimo tan grande como el de la emulsión antes de llevar a cabo la extracción del disolvente. De modo más preferente, el volumen varía de 1 a 5 veces el de la emulsión doble. Puede ser aconsejable añadir la solución lentamente con una agitación constante para evitar fallos de homogeneidad locales dentro del recipiente. Opcionalmente la temperatura se puede elevar y/o se puede aplicar un cierto vacío para eliminar una parte del disolvente orgánico extraído. Después de la adición de la solución acuosa se puede continuar la agitación durante un cierto tiempo para permitir una extracción de disolvente más extensa de la fase orgánica y quizás posibilitar la difusión de agua desde la fase acuosa interna de la emulsión a la fase externa.
Después de que las micropartículas se han solidificado pueden ser recogidas por ejemplo por centrifugación, filtrado o cribado. La centrifugación filtrado o cribado repetidos, después de resuspender las micropartículas en solución acuosa reciente, tal como tampón, se deben llevar a cabo para eliminar sustancialmente todos los disolventes orgánicos restantes y todos los componentes solubles cuya presencia en las micropatículas no es deseada. Opcionalmente las micropartículas pueden ser cribadas para separar una determinada fracción de tamaño de partículas.
Después del lavado, las micropartículas pueden ser secadas para su almacenamiento. Un método de secado preferente es la liofilización. Por ejemplo, las micropartículas pueden ser congeladas en nitrógeno líquido y a continuación secadas en vacío para sublimar el agua residual. Usualmente, el proceso de secado comprende una primera fase de secado que es llevada a cabo a temperaturas por debajo de 0ºC, seguida de una fase de secado secundario a temperatura ambiente o más elevada.
Las micropartículas secas pueden ser mezcladas con otros excipientes opcionales, tal como se ha descrito en lo anterior, para conseguir el compuesto de la invención. Por ejemplo, una mezcla en polvo que comprende las micropartículas y uno o varios excipientes en estado sólido seleccionados dentro del grupo de los tenso activos, agentes resuspendidos, agentes osmóticos y agentes tampón, pueden representar el compuesto según la reivindicación 1. Preferentemente, las micropartículas y los excipientes se facilitan de forma estéril y la mezcla se conduce de forma aséptica. Esta mezcla en polvo puede ser llenada de forma aséptica en botellas o viales. Tal como se ha mencionado en lo anterior, las botellas o viales pueden ser combinados con un portador líquido acuoso para reconstituir el polvo con kits farmacéuticos.
El compuesto del copolímero bloque puede ser seleccionado tal como se ha explicado en el contexto de las micropartículas en lo anterior. Un tipo de excipiente que puede ser particularmente útil en implantes es un plastificante, que puede disminuir el rango de punto de fusión o de transición a estado vítreo del polímero o polímeros a una temperatura que no tiene un impacto negativo sobre la estabilidad del interferón incorporado. Los plastificantes potencialmente utilizados incluyen glicerol, propilenglicol y polietilen glicol.
La utilización farmacéutica es la preparación de un producto medicamentoso para el tratamiento de enfermedades y estados que se pueden tratar o cuyo progreso puede ser impedido o desacelerado por la administración de un interferón y más preferentemente por la administración de un alfa-interferón. Se incluyen entre los ejemplos de estas enfermedades y estados la hepatitis B aguda y crónica, hepatitis C aguda y crónica, leucemia de células pilosas, leucemia mielógena aguda y crónica, mieloma múltiple, linfoma folicular, tumor carcinoide, melanoma maligno, condiloma acuminata, SARS, y sarcoma de Kaposi, tal como sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA.
El compuesto que se da a conocer proporciona la ventaja sobre las formulaciones convencionales de interferón para inyección de que la frecuencia de inyección se puede reducir notablemente en virtud de sus características de liberación controlada, tal como una inyección cada 2 ó 4 semanas en vez de varias inyecciones por semana. Como consecuencia, la comodidad del paciente y el cumplimiento por parte del mismo se incrementan y se reducen los costes asociados potencialmente con inyecciones frecuentes. Con respecto a otros sistemas polímeros de liberación controlada para inyección o implantación, la presente invención proporciona una compatibilidad excelente con los interferones, control de liberación mejorado sin efecto de descarga brusca, dosis excesiva o degradación y erosión autocatalítica del polímero. Además, los presentes sistemas de suministro son bien tolerados fisiológicamente sin producir efecto secundario alguno significativo relacionado con el portador.
Sin desear limitación alguna por una teoría específica, el comportamiento de liberación satisfactorio de los sistemas de suministro presentes parece estar relacionado con el hecho de que el componente activo es liberado básicamente por difusión y no por erosión, tal como es el caso en muchos de los sistemas actualmente conocidos de suministro basados en poliláctidos y/o glicólidos. Utilizando copolímeros bloque anfifílicos no hay degradación autocatalítica de polímero involucrada en el proceso de liberación. Como contraste con respecto a los sistemas de suministro conocidos, los copolímeros bloque no producen un microentorno ácido hostil a componentes biológicos sensibles. Por otra parte, los bloques hidrofílicos de los copolímeros bloque proporcionan probablemente un microentorno hidrofílico que incrementa la estabilidad in-situ de estos componentes biológicos sensibles. En particular, parece que los interferones, especialmente los interferones de familia alfa, son estabilizados en estado no agregado en el microentorno proporcionado por los copolímeros bloque anfifílicos en el sistema portador de la invención.
También se cree que la porosidad relativamente baja de las micropartículas formadas a partir de los copolímeros bloque es una de las causas del bajo efecto de descarga brusca observado en el compuesto que se da a conocer.
Otras realizaciones, aplicaciones y ventajas de la invención quedarán evidentes de los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Preparación de una emulsión doble w/o/w que contiene interferón-alfa-2b
El interferón-alfa-2b (IFN-a-2b) recombinante, no glicosilado, proteína compuesta por 165 aminoácidos, con un peso molecular aproximado de 19.000 Da y un punto isoeléctrico aproximado de 6,0, fue obtenido en forma de solución acuosa con una concentración de proteína aproximadamente de 10 mg/mL. El copolímero bloque de 80% en peso PEGT y 20% en peso PBT con segmentos PEG con peso molecular promedio de 1.500 fue obtenido de IsoTis, Bilthoven, Holanda. Se preparó una solución de 1 g de polímero en 7 mL de diclorometano. Para preparar una emulsión w/o se añadió a la solución de polímero con agitación 1 mL de la solución de IFN-alfa-2b seguido de homogeneización mediante ultra turrax a 19.000 rpm durante 30 segundos aproximadamente.
Se prepararon dos emulsiones dobles distintas w/o/w vertiendo las dos emulsiones w/o preparadas tal como se ha descrito anteriormente de forma separada en 50 mL de (a) un tampón PBS acuoso que contiene 4% de PVA (w/v) (peso molecular aproximado 130.000, grado de hidrólisis aproximado 87%), o (b) una solución acuosa de cloruro sódico (5% peso/volumen) conteniendo también 4% de PVA (peso/volumen) con agitación a 700 rpm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Preparación de micropartículas por extracción de disolvente y evaporación
Las emulsiones dobles preparadas de acuerdo con el ejemplo 1 fueron procesadas adicionalmente para preparar micropartículas. A cada una de las dos emulsiones dobles se añadió lentamente con agitación continua a 700 rpm, 100 mL de tampón PBS acuoso. La solución de PBS añadida condujo a una expansión de la fase acuosa externa de las emulsiones dobles. A continuación se continuó con la agitación durante una hora aproximadamente para extraer la mayor parte del diclorometano en la fase acuosa externa, y para la solidificación del polímero en fase orgánica. A continuación, las micropartículas solidificadas fueron centrifugadas a 2.500 rpm a temperatura ambiente. El sobrenadante fue eliminado y el aglomerado fue resuspendido en tampón PBS reciente para su nueva centrifugación. El procedimiento fue repetido tres veces. Finalmente, las micropartículas fueron congeladas en nitrógeno líquido y liofilizadas aproximadamente durante 12-24 horas. El rendimiento del encapsulado se determinó que era aproximadamente 85% para las micropartículas procedentes de la emulsión doble w/o/w cuya fase externa contenía 5% de cloruro sódico y aproximadamente 25% para el otro lote. Las micropartículas fueron examinadas al microscopio electrónico (SEM) y se observó que eran básicamente esféricas y predominantemente en un rango de dimensiones de 50 a 120 \mum aproximadamente.
Ejemplo 3 Liberación de interferón-alfa-2b a partir de micropartículas in vitro
Para comprobar su comportamiento de liberación, aproximadamente 15 mg de cada uno de los lotes de micropartículas preparados según el ejemplo 2 fueron dispuestos en frascos de 1,5 mL por triplicado. A cada frasco, se añadió 1 mL de PBS. Los frascos se mantuvieron en un baño de agua a 37ºC. En los momentos de muestreo, las micropartículas fueron centrifugadas a 1.000 rpm durante 2 minutos a temperatura ambiente. Se retiraron muestras de 700 \mul y se sustituyeron por tampón PBS reciente. La cantidad de IFN-alfa-2b de cada muestra se determinó con un ensayo de proteínas totales de tipo Micro con ácido biquincónico.
Se observó que ambos lotes demostraban claramente características de liberación mantenidos. El lote obtenido a partir de la emulsión doble w/o/w cuya fase externa contenía 5% de cloruro sódico mostró un efecto inicial de descarga brusca de menos de 10% aproximadamente, mientras que el otro lote tenía un efecto de descarga brusca de 20% aproximadamente. Ambos lotes liberaron 50% de su contenido de interferón dentro de un periodo de 3-4 días y 75% dentro de 7-8 días. Después de 14 días aproximadamente, se había liberado 85-90% de la dosis incorporada.
Ejemplo 4 Preparación de un compuesto que comprende micropartículas incorporando IFN-alfa-2b truncado
Un compuesto conteniendo micropartículas fue preparado del modo siguiente, utilizando condiciones asépticas. Se pesaron y disolvieron en 54 g de diclorometano estéril, una cantidad de 6 g de un copolímero bloque estéril de 77% en peso de PEGT y 23% en peso de PBT con segmentos de PEG con un peso molecular promedio de 1.500. La solución de polímero orgánico fue combinada con 5,5 mL de solución acuosa estéril comprendiendo una mezcla de moléculas de INF-alfa-2b con terminación N truncada que tenían como promedio una longitud aproximada de 158 residuos de aminoácidos, una actividad específica aproximada de 0,25 a 0,35 MIU por \mug, y una concentración de interferón de 10 mg/mL aproximadamente. Se utilizó el dispositivo ultraturrax para obtener una emulsión homogénea de agua en aceite.
A continuación, la emulsión fue combinada con agitación con 445 g de una solución acuosa estéril de alcohol polivinílico (4% peso/volumen) que contenía también cloruro sódico (5% peso/volumen). De este modo se obtuvo una emulsión doble w/o/w en la que la solución de alcohol polivinílico formaba la fase acuosa externa.
En la fase siguiente, se formaron micropartículas y se endurecieron por la eliminación del disolvente de la fase orgánica, lo que fue acompañado de una combinación de extracción de disolvente y evaporación del mismo. Se llevó a cabo una cierta extracción de disolvente por la adición de tampón PBS estéril a la fase continua de la emulsión doble y otra parte de diclorometano fue evaporada soplando nitrógeno estéril a un caudal aproximado de 5-10 L/min sobre la superficie de la emulsión doble durante unas 24 horas.
Las micropartículas fueron recogidas y lavadas con una solución de manitol estéril (26,7 g/L) y resuspendidas en un volumen apropiado de solución de manitol para ajustar la osmolalidad a un valor fisiológicamente tolerable y para posibilitar la adecuada formación de torta después de la liofilización. Se introdujeron partes alícuotas de la suspensión en viales de vidrio estériles y se liofilizaron, con el resultado de liofilizados de color blanco. Los viales fueron cerrados con tapones de plástico y caperuzas de aluminio.
La prueba analítica mostró que el diámetro promedio de las micropartículas era de 83 \mum aproximadamente, y del contenido de interferón se llegó a la conclusión de que el rendimiento de encapsulado era superior al 90%. El diclorometano residual se encontraba sustancialmente por debajo de 600 ppm. Las micrografías electrónicas de las micropartículas mostraron poca porosidad; en particular, la mayor parte de las partículas no tenían poros con un diámetro superior a 2-5 \mum.
Ejemplo 5 Prueba in vivo de micropartículas que comprenden IFN-alfa-2b truncado
Compuestos conteniendo micropartículas preparadas de forma análoga al ejemplo 4 fueron comprobados en cuanto a su comportamiento in vivo en hamsters y monos. Los compuestos liofilizados sólidos fueron suspendidos en una solución acuosa estéril de carboximetil celulosa sódica (0,1% peso/volumen) comprendiendo además opcionalmente manitol para ajustar la osmolalidad de la fase líquida. Las cantidades de solución acuosa fueron calculadas basándose en el contenido de ingrediente activo y la dosis a administrar para conseguir volúmenes de inyección de 0,5 a 1,0 mL por cada administración. Cada uno de los diez hamsters recibió una dosis de 0,99 mg/kg del componente activo administrado por inyección subcutánea cada 7 días, y otro grupo de 10 hamsters recibió 3,46 mg/kg cada 7 días. Se obtuvieron muestras de suero de los animales a intervalos seleccionados, cuyas muestras fueron almacenadas en forma congelada y analizadas más tarde en cuanto a su contenido de interferón. Todos los animales demostraron tolerar bien el tratamiento.
\newpage
Basándose en los perfiles de suero, se calcularon los perfiles de liberación in vivo del componente activo. En un experimento separado, los perfiles de liberación in vitro fueron determinados tal como se describe en el ejemplo 3. Una comparación de los perfiles de liberación in vivo e in vitro demostró que había buena correlación entre los respectivos perfiles, tanto en la forma como en la duración de la liberación, y que el comportamiento de liberación in vitro parece ser un excelente predictor del comportamiento in vivo de los compuestos. No había efecto de descarga brusca significativo in vivo o in vitro.
La figura 1 muestra los perfiles de liberación in vivo promedio calculados del grupo de hamsters de baja dosis, del grupo de dosis elevada y el correspondiente perfil de liberación in vitro normalizados al 100% de liberación total.
En otra serie de experimentos, se administraron por vía subcutánea a monos macho y hembra muestras del mismo compuesto. La dosis de ingrediente activo fue de 180 \mug por animal, y se utilizó el mismo líquido de reconstitución para dispersar el compuesto a un volumen de 0,5 a 1,0 ml por inyección. Empezando en el tiempo de inyección se obtuvieron muestras de suero a intervalos de tiempo seleccionados durante un periodo de 14 días. Nuevamente se utilizaron las concentraciones de suero para calcular los perfiles de liberación in vivo que se compararon a continuación con los perfiles de liberación in vitro determinados por otras muestras de un mismo lote del compuesto de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 3.
Como resultado, la correlación entre los respectivos perfiles fue notable. Tanto in vitro como in vivo el compuesto liberaba el contenido de interferón de manera continuada durante un periodo de 14 días, sin sustanciales descargas bruscas.
La figura 2 muestra el perfil de liberación in vivo promedio calculado y el respectivo perfil de liberación in vitro normalizado hasta el 100% de liberación total.
Ejemplo 6 Pureza del interferón liberado
Muestras del interferón liberado obtenidas a partir de las pruebas de liberación in vitro que se han descrito en los ejemplos 4 y 5 fueron analizadas por cromatografía de exclusión de tamaño de alto rendimiento para determinar la fracción de interferón que era liberada en forma monómera. De forma notable, se observó que menos del 1% del componente activo liberado se encontraba en forma de dímeros o agregados más grandes, aunque los alfa-interferones se sabe que se aglomeran fácilmente. Por lo tanto, el compuesto en micropartículas ha contribuido aparentemente a la estabilización sustancial del interferón.

Claims (5)

1. Método para la preparación de micropartículas que comprenden uno o varios componentes activos seleccionados dentro del grupo de los interferones y uno o varios copolímeros bloque biodegradables construidos a partir de poli (etilén glicol) terefalato (PEGT) y poli (butilén terefalato) (PBT), comprendiendo las siguientes etapas:
(a)
preparar una emulsión que comprende
(aa)
una fase acuosa interna que comprende el componente activo o los componentes activos, y
(ab)
una fase externa orgánica que comprende el copolímero bloque biodegradable o copolímeros bloque biodegradables y, como mínimo, un disolvente orgánico;
(b)
solidificar el copolímero bloque biodegradable o copolímeros bloque biodegradables en micropartículas al eliminar, como mínimo, una fracción del disolvente orgánico de la emulsión preparada en la etapa (a);
(c)
recoger y secar las micropartículas formadas en la etapa (b) de manera que la etapa (b) es llevada a cabo emulsionando la emulsión preparada en la etapa (a) en una fase acuosa coherente para obtener una emulsión doble w/o/w, de manera que la fase acuosa coherente comprende un agente osmótico, de manera que la osmolalidad de la fase acuosa coherente es superior a la de la fase interna acuosa.
2. Método, según la reivindicación 1, en el que el agente osmótico es una sal.
3. Método, según la reivindicación 2, en el que la sal es cloruro sódico.
4. Método, según la reivindicación 3, en el que el cloruro sódico se encuentra presente a un nivel aproximado de 3 a 6% en peso.
5. Método, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el interferón se selecciona entre el grupo de los alfa-interferones.
ES06700417T 2005-01-07 2006-01-06 Compuestos de liberacion controlada para interferon, basados en copolimeros bloque pegt/pbt. Active ES2327267T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05075043A EP1679065A1 (en) 2005-01-07 2005-01-07 Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
EP05075043 2005-01-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2327267T3 true ES2327267T3 (es) 2009-10-27

Family

ID=34937981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06700417T Active ES2327267T3 (es) 2005-01-07 2006-01-06 Compuestos de liberacion controlada para interferon, basados en copolimeros bloque pegt/pbt.

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7736674B2 (es)
EP (4) EP1679065A1 (es)
JP (2) JP2008526837A (es)
KR (2) KR20070118225A (es)
CN (2) CN101791396A (es)
AT (1) ATE431134T1 (es)
AU (2) AU2006213168B2 (es)
BR (1) BRPI0606514A2 (es)
CA (1) CA2594434A1 (es)
CY (1) CY1109297T1 (es)
DE (1) DE602006006797D1 (es)
DK (1) DK1843749T3 (es)
ES (1) ES2327267T3 (es)
HK (1) HK1152644A1 (es)
HR (1) HRP20090434T1 (es)
IL (2) IL184431A (es)
MX (1) MX2007008293A (es)
PL (1) PL1843749T3 (es)
PT (1) PT1843749E (es)
RS (1) RS51129B (es)
RU (2) RU2409348C2 (es)
SG (1) SG158856A1 (es)
SI (1) SI1843749T1 (es)
WO (1) WO2006085747A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1679065A1 (en) 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
EP2175865A4 (en) * 2007-07-25 2012-01-11 Biolex Therapeutics Inc INTERFERON DRUG PRODUCTS WITH CONTROLLED RELEASE AND TREATMENT OF HCV INFECTIONS THEREWITH
JP5733981B2 (ja) 2007-10-23 2015-06-10 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ ポリマー微粒子を調製する方法及びデバイス
EP2055299A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-06 Koninklijke Philips Electronics N.V. Methods for preparing polymer microparticles
WO2010001325A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-07 Silenseed Ltd Methods, compositions and systems for local delivery of drugs
MX2011008963A (es) 2009-03-05 2012-02-01 Ascendis Pharma As Profarmacos portadores de interferon alfa.
CA2830948A1 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Selecta Biosciences, Inc. Osmotic mediated release synthetic nanocarriers
ES2527544T1 (es) 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
AR088463A1 (es) 2011-10-21 2014-06-11 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2919874T3 (es) 2014-09-24 2022-07-28 Vital Beverages Global Inc Composiciones y métodos para el suministro selectivo en el tubo gastrointestinal
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN114096234A (zh) 2019-07-12 2022-02-25 巴斯夫欧洲公司 生产载有挥发性有机活性物的微粒的方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE634668A (es) * 1962-07-11
US5372808A (en) * 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5192743A (en) * 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
JPH07505813A (ja) 1992-04-24 1995-06-29 オステオテク，インコーポレイテッド 組織癒着予防装置
US5711968A (en) 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
ATE161716T1 (de) * 1992-08-07 1998-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Herstellung von mikrokapseln, die wasserlösliche arzneimittel enthalten
US5643605A (en) 1993-10-25 1997-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
US5612052A (en) 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
AU722042B2 (en) 1995-11-30 2000-07-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
US5980948A (en) * 1996-08-16 1999-11-09 Osteotech, Inc. Polyetherester copolymers as drug delivery matrices
EP2030614A1 (en) 1997-02-27 2009-03-04 Novartis AG Pharmaceutical Composition comprising 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol and a lecithin
DE69819145T2 (de) * 1997-04-17 2004-08-19 Amgen Inc., Thousand Oaks Bioabbaubare mikropartikeln mit verzögerter wirkstofffreisetzung
MY118835A (en) 1997-04-18 2005-01-31 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions and the process for their preparation
US6531154B1 (en) 1997-06-10 2003-03-11 Brown University Research Foundation Modulated release from biocompatible polymers
HUP0004169A3 (en) * 1997-10-24 2001-06-28 Lilly Co Eli Insoluble insulin compositions and process for production thereof
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
US6194006B1 (en) 1998-12-30 2001-02-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of microparticles having a selected release profile
EP1145713A4 (en) * 1999-01-12 2003-08-06 Kyowa Hakko Kogyo Kk Telomerase inhibitors
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
US20030206928A1 (en) * 1999-04-07 2003-11-06 Pertti Tormala Bioactive, bioabsorbable surgical polyethylene glycol and polybutylene terephtalate copolymer composites and devices
US6291013B1 (en) 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
NZ516466A (en) 1999-07-15 2003-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof
EP1090928B1 (en) 1999-09-30 2004-05-26 Chienna B.V. Polymers loaded with bioactive agents
US6465425B1 (en) 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
US6479065B2 (en) 2000-08-10 2002-11-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
US6471995B1 (en) 2000-09-27 2002-10-29 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Apparatus and method for preparing microparticles using liquid-liquid extraction
JP4557409B2 (ja) * 2000-11-13 2010-10-06 日東電工株式会社 多孔質ポリイミドの製造方法及び多孔質ポリイミド
EP1341522B1 (de) 2000-12-13 2005-11-16 Merckle Gmbh Mikropartikel mit verbessertem freisetzungsprofil und verfahren zu deren herstellung
US8637077B2 (en) 2000-12-28 2014-01-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release preparation
RU2191012C1 (ru) 2001-06-20 2002-10-20 Научно-исследовательский испытательный центр (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины МО РФ Глазные капли для лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы
WO2003035030A1 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Pari Gmbh Kit for the preparation of a pharmaceutical composition
WO2003041689A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Biocompatible polymer blends and uses thereof
TWI252111B (en) 2001-12-14 2006-04-01 Solvay Pharm Gmbh Matrix film tablet with controlled release of a natural mixture of conjugated estrogens
AU2002367105A1 (en) 2001-12-26 2003-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel microsphere and method for production thereof
DK1532985T3 (en) 2002-06-25 2016-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE
US8871269B2 (en) 2003-07-15 2014-10-28 Evonik Corporation Method for the preparation of controlled release formulations
CN1968700A (zh) 2004-04-15 2007-05-23 阿尔克姆斯有限公司 聚合物基的持续释放装置
EP1679065A1 (en) 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers

Also Published As

Publication number Publication date
EP1843749A1 (en) 2007-10-17
CN101137349A (zh) 2008-03-05
ATE431134T1 (de) 2009-05-15
EP1886668B1 (en) 2012-11-14
EP2266535A2 (en) 2010-12-29
EP1679065A1 (en) 2006-07-12
WO2006085747A1 (en) 2006-08-17
IL208175A0 (en) 2010-12-30
MX2007008293A (es) 2007-12-07
EP1843749B1 (en) 2009-05-13
IL184431A0 (en) 2007-10-31
EP1886668A1 (en) 2008-02-13
RU2409348C2 (ru) 2011-01-20
US20100074868A1 (en) 2010-03-25
US7736674B2 (en) 2010-06-15
CA2594434A1 (en) 2006-08-17
AU2006213168B2 (en) 2011-09-15
KR20100109983A (ko) 2010-10-11
US20090226532A1 (en) 2009-09-10
HK1152644A1 (en) 2012-03-09
CN101137349B (zh) 2013-01-02
EP2266535A3 (en) 2011-06-15
BRPI0606514A2 (pt) 2010-01-19
RS51129B (sr) 2010-10-31
HRP20090434T1 (hr) 2009-09-30
PL1843749T3 (pl) 2009-10-30
KR101354521B1 (ko) 2014-01-22
US7867518B2 (en) 2011-01-11
DE602006006797D1 (de) 2009-06-25
AU2010224413B2 (en) 2012-03-22
RU2010138739A (ru) 2012-03-27
KR20070118225A (ko) 2007-12-14
US20080008733A1 (en) 2008-01-10
PT1843749E (pt) 2009-08-17
IL184431A (en) 2012-03-29
DK1843749T3 (da) 2009-09-07
CY1109297T1 (el) 2014-07-02
JP2008526837A (ja) 2008-07-24
SI1843749T1 (sl) 2009-10-31
SG158856A1 (en) 2010-02-26
AU2006213168A1 (en) 2006-08-17
US8163307B2 (en) 2012-04-24
AU2010224413A1 (en) 2010-10-14
JP4887542B2 (ja) 2012-02-29
CN101791396A (zh) 2010-08-04
JP2011016836A (ja) 2011-01-27
EP2266535B1 (en) 2013-03-06
RU2007130090A (ru) 2009-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2327267T3 (es) Compuestos de liberacion controlada para interferon, basados en copolimeros bloque pegt/pbt.
Vaishya et al. Long-term delivery of protein therapeutics
ES2318860T3 (es) Gel sensible a la temperatura para el aporte sostenido de farmacos a base de proteinas.
ES2397712T3 (es) Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada
ES2283394T3 (es) Kit para implantacion que contiene una fase de soporte y un disolvente.
ES2309768T3 (es) Una formulacion que contiene una biomolecula en forma de suspension de una estabilidad aumentada y administrable a traves de un dispositivo de liberacion implantable.
CA2453507C (en) A controlled release biodegradable gel matrix
US6287588B1 (en) Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof
ES2313346T3 (es) Composicion de gel de polimeros cargados.
US20080241267A1 (en) Hydrogel Microspheres with Improved Release Profile
US20030049320A1 (en) Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system
JP2008528698A (ja) 埋め込み可能なインターフェロン含有デバイス
NZ500018A (en) Diffusional implantable delivery system with capillary tube of cross-sectional area and length to deliver beneficial agent
JP2000507912A (ja) 作用剤の徐放性組成物
ES2979169T3 (es) Proceso para la preparación de micropartículas que contienen acetato de glatiramero
ES2194590B2 (es) Microesferas biodegradables con liberacion prolongada y su procedimiento de preparacion.