ES2327267T3 - Compuestos de liberacion controlada para interferon, basados en copolimeros bloque pegt/pbt. - Google Patents
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Abstract
Método para la preparación de micropartículas que comprenden uno o varios componentes activos seleccionados dentro del grupo de los interferones y uno o varios copolímeros bloque biodegradables construidos a partir de poli (etilén glicol) terefalato (PEGT) y poli (butilén terefalato) (PBT), comprendiendo las siguientes etapas: (a) preparar una emulsión que comprende (aa) una fase acuosa interna que comprende el componente activo o los componentes activos, y (ab) una fase externa orgánica que comprende el copolímero bloque biodegradable o copolímeros bloque biodegradables y, como mínimo, un disolvente orgánico; (b) solidificar el copolímero bloque biodegradable o copolímeros bloque biodegradables en micropartículas al eliminar, como mínimo, una fracción del disolvente orgánico de la emulsión preparada en la etapa (a); (c) recoger y secar las micropartículas formadas en la etapa (b) de manera que la etapa (b) es llevada a cabo emulsionando la emulsión preparada en la etapa (a) en una fase acuosa coherente para obtener una emulsión doble w/o/w, de manera que la fase acuosa coherente comprende un agente osmótico, de manera que la osmolalidad de la fase acuosa coherente es superior a la de la fase interna acuosa.
Description
Compuestos de liberación controlada para
interferón, basados en copolímeros bloque PEGT/PBT.
La presente invención se refiere a un método
para la preparación de micropartículas que pueden ser utilizadas
para compuestos farmacéuticos, para la liberación controlada de
componentes activos. Las micropartículas se basan en polímeros
biodegradables y son especialmente útiles para la liberación
controlada de proteínas terapéuticas o péptidos.
Las formas de dosificación parenteral con
liberación lenta del fármaco han sido desarrolladas para dar
respuesta a las necesidades de mejorar la utilización terapéutica
de sustancias medicamentosas que no deben ser administradas
oralmente debido a sus propiedades fisicoquímicas, y que tienen una
media vida relativamente corta a causa de la cual tienen que ser
inyectadas con frecuencia. Las inyecciones frecuentes son incómodas
para los pacientes, y si las inyecciones tienen que ser puestas por
médicos o enfermeras, son más bien costosas. La experiencia de
incomodidad y dolores puede resultar en que el paciente no cumple la
programación y pone en peligro el éxito de la terapia.
El número de sustancias terapéuticas que no
pueden ser administradas por la cómoda ruta oral está aumentando en
la actualidad, básicamente como consecuencia de los avances
recientes de investigación biotecnológica en el área farmacéutica,
lo cual ha conducido a un número creciente de medicamentos altamente
potentes a base de péptidos y proteínas. Quizás con la excepción de
algunos péptidos más pequeños, no obstante, estos componentes son
relativamente inestables en los fluidos gastrointestinales y, de
modo más importante, demasiado grandes e hidrofílicos como
moléculas para ser absorbidos por la mucosa intestinal en una medida
sustancial. Para algunas de estas sustancias medicamentosas las
formulaciones de liberación controlada inyectables o implantables
están siendo desarrolladas a efectos de reducir la frecuencia de
dosificación y reducir por lo tanto la incomodidad del paciente,
consiguiendo un grado mayor de cumplimiento y de éxito
terapéutico.
Las formas de dosificación para liberación
controlada parenteral adoptan habitualmente la forma de implantes
macroscópicos, implantes sólidos únicos o múltiples (tales como
varillas de polímeros y obleas), suspensiones de micropartículas y
más recientemente también geles, incluyendo geles de formación in
situ. Los implantes sólidos con la sustancia medicamentosa se
encuentran a disposición en forma de polímeros no degradables,
dispositivos cerámicos o metálicos que tienen que ser retirados
quirúrgicamente después del periodo destinado a la acción
terapéutica o como formas de polímeros biodegradables que no
requieren retirada. Un ejemplo de un implante no degradable es el
Viadur® de Bayer que libera el péptido medicamentoso, leuprólido,
durante un periodo de un año. Un ejemplo de un implante
biodegradable es el Zoladex® de AstraZeneca, que es una varilla de
polímero capaz de liberar el medicamento péptido, goserelina,
durante periodos de uno y tres meses respectivamente.
Poco tiempo después de la introducción en el
mercado de los primeros implantes biodegradables se pusieron a
disposición micropartículas de liberación controlada, tales como las
formulaciones Lupron®Depot de Takeda, que liberan leuprólido
durante periodos de uno, tres y cuatro meses respectivamente. A
efectos de inyectar estas micropartículas tienen que ser
suspendidas en un portador acuoso. No obstante, por razones de
estabilidad, las micropartículas depositadas no pueden ser
almacenadas habitualmente en una suspensión acuosa sino que tiene
que ser reconstituidas a partir de un material en polvo seco.
Varios diseños de micropartículas cargadas con
la sustancia medicamentosa y métodos para su preparación se
describen en E. Mathiowitz y otros, Microencapsulación, en:
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Vol. 2, p.
493-546, John Wiley & Sons (1999)
(Microencapsulado, Enciclopedia de Liberación Controlada de
Fármacos) (Editorial E. Mathiowitz, Volumen 2, p.
493-546, John Wiley & Sons (1999)).
Para posibilitar la inyección de sistemas de
liberación de fármacos mediante agujas especialmente finas para
proporcionar comodidad cada vez mayor para los pacientes, los
científicos que trabajan en la liberación de fármacos han empezado
a desarrollar en años recientes geles inyectables que son capaces de
formar depósitos subcutáneos o intramusculares. Según uno de estos
conceptos, se diseñan formulaciones de gel que se diluyen
fuertemente por cizalladura y son tixotrópicos. Aplicando una fuerza
de cizalladura antes de la administración, se disminuye
sustancialmente la viscosidad de estos geles, permitiendo la
inyección con una aguja relativamente pequeña, mientras que la
concentración del gel se recupera lentamente después de la
administración. De acuerdo con otro concepto, se formulan
compuestos líquidos que después de la administración, forman geles
como respuesta a cambios de su medio ambiente, tal como pH,
temperatura, concentración iónica. De acuerdo con un tercer enfoque,
se inyectan formulaciones líquidas de polímeros comprendiendo un
disolvente no acuoso. En el momento de la administración, el
disolvente se difunde alejándose del lugar de inyección, lo cual
conduce a la precipitación de partículas poliméricas o a la
formación de un gel.
Los geles biodegradables inyectables han sido
explicados en detalle por A. Hatefi y otros, Journal of Controlled
Release 80 (2002), 9-28 (Revista de Liberación
Controlada).
\newpage
El documento WO 03/041689 da a conocer mezclas
de polímeros biocompatibles comprendiendo un polímero hidrofóbico y
un polímero amfifático y su utilización como portadores poliméricos
en compuestos de liberación mantenida. Un ejemplo de un polímero
amfifático adecuado es un copolímero de polietilén glicol (PEG) y
polibutilen tereftalato (PBT). El ejemplo 2 de la referencia
muestra micropartículas de poli
(láctida-co-glicólido) y una serie
de copolímeros de PEG/PBT cargados con
interferón-\alpha.
El documento EP 0 830 859 se refiere a una clase
de copolímeros de polieterester como matrices para suministro de
fármacos. El documento menciona muchos ingredientes activos posibles
para la incorporación en un compuesto de liberación controlada con
estos copolímeros, incluyendo interferones.
La utilidad terapéutica de varios portadores
poliméricos para la liberación controlada, en particular la de
polímeros y copolímeros de ácido láctico y de ácido glicólico, se ha
demostrado para algunos componentes activos, tales como leuprólido,
goserelina, buserelina y triptorelina, todos los cuales son péptidos
con un índice terapéutico muy amplio, es decir, con una toxicidad
muy baja incluso a niveles muy por encima de las concentraciones
terapéuticamente efectivas. Como contraste, otros componentes
activos menos tolerables tales como las eritropoietinas e
interferones, cuyo suministro precisamente controlado es necesario
para conseguir efectos terapéuticos sin efectos secundarios de
intolerancia, no han sido desarrollados satisfactoriamente como
formas de dosificación de liberación controlada. Una dificultad
principal consiste en que los portadores poliméricos biodegradables
utilizados en que los productos satisfactorios anteriores
aparentemente no son capaces de proporcionar perfiles de liberación
de orden cero o casi cero. En vez de ello, producen una liberación
inicial muy indeseable por emisión repentina después de una
administración. Además, la degradación autocatalítica de polímeros y
copolímeros de ácido láctico y de ácido glicólico puede conducir
también a efectos de dosis excesiva ("dose dumping") en etapas
posteriores de la liberación del fármaco. Por otra parte, otros
nuevos polímeros que han sido explicados como portadores de
liberación controlada mejorados para compuestos terapéuticos no
tienen el historial de seguridad de los poli(láctidos) y
poli(glicólidos).
Por lo tanto, existe una necesidad de un sistema
de liberación polimérica que haya demostrado biocompatibilidad,
pero que sea capaz también de mejor control de la liberación de
compuestos terapéuticos relativamente tóxicos con respecto a los
portadores anteriormente utilizados.
Por lo tanto, es un objetivo de la presente
invención dar a conocer un método para la preparación de compuestos
de liberación controlada que comprenden uno o varios portadores
poliméricos que tienen una excelente biocompatibilidad y un
compuesto terapéutico que es relativamente tóxico y que no debe ser
administrado por vía oral, tal como una proteína.
Otro objetivo de la invención es dar a conocer
micropartículas que comprenden un componente activo que es liberado
a una velocidad controlada. Otros objetivos quedarán evidentes en
base a la descripción siguiente y a las reivindicaciones.
La presente invención da a conocer un método
para la preparación de micropartículas para un compuesto
farmacéutico para la liberación controlada de interferones. De
manera más específica, el compuesto de la invención comprende un
polímero biodegradable y un componente activo seleccionado entre el
grupo de los interferones. El polímero biodegradable es un
copolímero bloque construido a partir de poli(etilén
glicol)-tereftalato (PEGT) y poli(butilén
tereftalato (PBT). Un compuesto activo preferente es un interferón
seleccionado entre la familia de los
alfa-interferones. La invención se define por las
reivindicaciones adjuntas.
El compuesto está diseñado para comprender
micropartículas que contienen el copolímero bloque y, como mínimo,
alguno de los interferones comprendidos en el compuesto. Este
compuesto es particularmente útil como formulación de liberación
controlada parenteral que puede ser inyectada por vía intramuscular
o subcutánea.
La figura 1 representa la liberación de
interferón desde micropartículas de copolímero in vitro y en
hámsters.
La figura 2 representa la liberación de
interferón desde micropartículas de copolímero in vitro y en
monos.
En el proceso descubierto que ha conducido a la
presente invención, se ha encontrado que muchos de los polímeros
que han sido sugeridos como agentes de liberación controlada para
componentes activos, tales como polímeros de ácido láctico y/o
ácido glicólico, no son muy adecuados para la liberación de
componentes activos relativamente tóxicos, tales como interferones.
En particular, el comportamiento de liberación se mostró poco
controlable, especialmente cuando los polímeros están constituidos
en forma de micropartículas o geles. Por ejemplo, parece difícil
evitar la llamada liberación brusca ("burst"), es decir, una
liberación rápida de una fracción significativa del componente
activo incorporado poco después de la administración, cuando se
utilizan los portadores de polímeros convencionales. Dependiendo
del índice terapéutico del componente activo correspondiente, esta
liberación brusca puede producir efectos más bien tóxicos en los
pacientes.
Como contraste, se ha descubierto de manera
sorprendente que copolímeros bloque de PEGT y PBT son capaces de
incorporar y liberar los interferones (los componentes antes
mencionados) de forma mucho mejor controlada, con poco o ningún
efecto de descarga brusca, tal como se explicará más adelante en
esta descripción.
Por lo tanto, se da a conocer un compuesto
farmacéutico para la liberación controlada que comprende un polímero
biodegradable y un compuesto activo seleccionado entre el grupo de
interferones, en el que el polímero biodegradable es un copolímero
bloque construido a partir de poli (etilén
glicol)-tereftalato (PEGT) y poli(butilén
tereftalato) (PBT).
También se ha descubierto por los inventores que
los polímeros bloque descritos en lo anterior pueden formar una
matriz sorprendentemente adecuada para incorporar interferones para
aplicaciones de liberación controlada. En particular, pueden
incorporar grandes cantidades de interferones sin pérdida de
bioactividad.
Otra razón por la que los copolímeros indicados
son particularmente adecuados es que son capaces de controlar la
liberación de interferones incorporados en una amplia gama de
perfiles de liberación que se pueden considerar deseables
dependiendo de la aplicación terapéutica específica. El portador
polímero puede ser desarrollado en varias formas de dosificación,
tales como micropartículas, películas, geles, e implantes sólidos, y
puede involucrar una serie de pesos moleculares y grados de
hidrofilicidad que, junto con la geometría de la forma de
dosificación, o una unidad de la misma, pueden conseguir diferentes
duraciones de la liberación de interferón y diferentes tipos de
perfiles de liberación.
Un compuesto farmacéutico queda definido como
compuesto que se utiliza típicamente para finalidades terapéuticas
o de diagnóstico, o para la prevención de enfermedades. Si bien
muchos compuestos farmacéuticos están diseñados y formulados por la
liberación inmediata de los componentes activos incorporados,
existen también compuestos que poseen características de liberación
controlada a efectos de proporcionar una duración de la efectividad
ampliada. Se han utilizado varios términos para describir varios
tipos de características de liberación controlada. Tal como se
utiliza en esta descripción, la liberación controlada se refiere a
la liberación modificada de cualquier componente activo, tal como
la liberación retrasada, liberación prolongada, liberación constante
o de orden cero, liberación ampliada, liberación mantenida,
liberación lenta, liberación bifásica, etc.
El compuesto comprende un polímero
biodegradable. De acuerdo con la terminología IUPAC, un polímero se
define como una sustancia compuesta por macromoléculas. A su vez,
una macromolécula es una molécula de elevada masa molecular
relativa, cuya estructura comprende esencialmente la repetición
múltiple de una serie de unidades constitucionales. En lenguaje
común, no obstante, la distinción entre un polímero y las
macromoléculas que comprende no se hace en todos los casos. Esto es
también cierto para la descripción actual que puede atribuir
características al polímero que estrictamente hablando deberían ser
atribuidas a las macromoléculas.
La biodegradabilidad puede ser definida como la
capacidad de una sustancia de ser degradada químicamente en
condiciones fisiológicas, en medios fisiológicos, o mediante acción
enzimática. En el contexto de la invención, es preferible que el
polímero biodegradable sea degradable en un medio fisiológico, tal
como fluidos fisiológicos a temperatura corporal, incluso en
ausencia de enzimas en el sentido de que tiene lugar una degradación
sustancial en el curso de horas, días, semanas, meses o años. La
degradación puede comprender diferentes mecanismos químicos
incluyendo hidrólisis u oxidación. Para evitar malos entendidos, la
biodegradabilidad no significa que el polímero biodegradable deba
degradarse en las correspondientes unidades monómeras. Es suficiente
que el proceso de degradación conduzca a especies moleculares
solubles que pueden ser eliminadas del organismo por procesos tales
como excreción renal o hepática. En la presente invención, el
polímero sirve típicamente como portador para el compuesto activo y
como agente de control de liberación.
Además, el polímero biodegradable es
seleccionado entre el grupo de copolímeros bloque construidos a
partir de poli(etilen glicol) tereftalato (PEGT) y
poli(butilén tereftalato) (PBT). Se define un copolímero como
un polímero derivado de más de un tipo de monómero. En un
copolímero bloque (o polímero bloque), las macromoléculas que lo
constituyen tienen bloques adyacentes que son constitutivamente
distintos, es decir, bloques adyacentes que comprenden unidades
constitucionales derivadas a partir de diferentes tipos de monómeros
o de la misma especie de monómero pero con una composición distinta
o distribución de secuencia de unidades constitutivas. Un bloque
puede ser definido como una porción de una macromolécula que
comprende un número múltiple de unidades constitucionales que
tienen, como mínimo, una característica que no se encuentra en las
porciones adyacentes.
Una serie de copolímeros bloque que comprenden
PEGT y PBT han sido descritos en la técnica anterior, por ejemplo,
por J. M. Bezemer y otros (J. Control Release 1999, 62 (3),
393-405; J. Biomed. Mater. Res. 2000, 52 (1),
8-17; J. Control Release 2000,
66(2-3), 307-320; J. Control
Release 2000, 67(2-3),
249-260; J. Control Release 2000, 67
(2-3), 233-248; J. Control Release
2000, 64 (1-3), 179-192), R.
Dijkhuizen-Radersma y otros (Biomaterials 2002, 23
(24), 4719-4729; J. Biomed. Mater. Res. 2004, 71A
(1), 118; Biomaterials 2002, 23 (6), 1527-1536;
Pharm. Res. 2004, 21 (3), 484-491; Int. J. Pharm.
2002, 248 (1-2), 229-237; Eur. J.
Pharm. Biopharm. 2002, 54 (1), 89-93), y J. Sohier
y otros (J. Control Release 2003, 87 (1-3),
57-68; Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003, 55 (2),
221-228), y en WO 93/21858, EP 0 830 859 A2, y EP 1
090 928 A1.
Estos copolímeros pueden ser comprendidos como
compuestos por bloques repetitivos de poli(etilén glicol)
(PEG) hidrofílico y poli(butilén tereftalato) (PBT)
hidrofóbico. Estos poli(eter éster)es son preparados
típicamente por policondensación de PEG, butanediol y dimetil
tereftalato. De manera alternativa, se puede comprender que están
compuestos por bloques repetitivos de poli(etilén glicol)
tereftalato (PEGT) y PBT. Estos copolímeros tienen usualmente las
características de los elastómeros termoplásticos. En un medio
acuoso, forman hidrogeles o redes polímeras similares a hidrogeles
en las que las cadenas de polímero no están reticuladas químicamente
sino físicamente. Se cree que la reticulación es provocada por la
asociación de segmentos de PBT "duros" en dominios
cristalinos, mientras que regiones amorfas que comprenden segmentos
de PEG "blando" y algunos PBT son responsables del
comportamiento del hinchado en el agua. Como contraste a las
reticulaciones químicas, estas reticulaciones físicas son
reversibles a temperaturas elevadas o en disolventes apropiados.
De acuerdo con la invención, el componente
activo es seleccionado entre el grupo de los interferones. Los
interferones representan a la familia de proteínas que se presentan
de forma natural derivadas de células humanas e involucradas en
diferentes funciones del sistema inmune, tales como la lucha de
infecciones víricas. Se han desarrollado varios interferones en
productos farmacéuticos y se encuentran disponibles en la actualidad
como productos de ingeniería genética para la utilización en el
tratamiento de leucemias, hepatitis, esclerosis múltiple, y otras
enfermedades graves.
Como contraste con otros varios péptidos activos
y proteínas que se han desarrollado satisfactoriamente en
formulaciones de liberación controlada, los interferones tienen un
índice terapéutico relativamente pequeño. En otras palabras,
muestran sustancial toxicidad a niveles por encima de las
concentraciones de efectividad terapéutica. Por lo tanto, su
liberación controlada, de manera precisa, es necesaria para
conseguir efectos terapéuticos sin efectos secundarios
intolerables.
Una de las clases principales de interferones es
la de los alfa-interferones
(IFN-alfa o IFN-alpha). Los
alfa-interferones comprenden una serie de proteínas
naturales y modificadas con peso molecular y funcionalidad similares
(ver D. J. A. Crommelin y otros, Pharmaceutical Biotechnology,
Harwood Academic Publishers (1997), 219-222). Los
leucocitos son uno de los orígenes principales de estas proteínas en
los humanos. Como mínimo se conocen 23 subtipos naturales distintos
y varias versiones modificadas de IFN-alfa, algunas
de las cuales se encuentran a disposición en productos
farmacéuticos. Por ejemplo, una mezcla de varios subtipos naturales
de IFN-alfa derivada de leucocitos de humanos
infectados y reunidos ha sido desarrollada comercialmente. Los
miembros más importantes en la actualidad del grupo de
IFN-alfa son las variantes recombinantes de
IFN-alfa-2a y
IFN-alfa-2b. Otro
IFN-alfa recombinante utilizado terapéuticamente es
el IFN-alfacon-1.
La función básica de estos interferones consiste
en la sobreregulación del sistema inmune, tal como la estimulación
de células inmunológicas capaces de reconocer y destruir directa o
indirectamente células cancerosas o virus. Entre las indicaciones
terapéuticas para los alfa-interferones se
encuentran hepatitis B (crónica), hepatitis C (crónica), células
pilosas de leucemia, leucemia mielógena (crónica), mieloma múltiple,
linfoma folicular, tumor carcinoide, melanoma maligno, verrugas
genitales, carcinoma de vejiga, carcinoma de cervix, carcinoma de
células renales, papilomatosis de laringe, micosis fúngica,
condiloma acuminata, SARS, y sarcoma de Kaposi (relacionado con
SIDA). En realidad, es preferente en la actualidad, de acuerdo con
la invención, que el componente activo sea seleccionado entre el
grupo de los alfa-interferones.
Los elementos nativos de los
alfa-interferones tienen masas moleculares entre
19-26 kDa y consisten en proteínas con longitudes
de 156-166 y 172 aminoácidos. Todos los subtipos
IFN-alpha poseen una región de secuencia conservada
común entre las posiciones de aminoácidos 115-151
mientras que los extremos terminales amino son variables. Muchos
subtipos IFN-alpha difieren en sus secuencias
solamente en una o dos posiciones. Las variantes que se presentan
de modo natural incluyen también proteínas truncadas por 10
aminoácidos en el extremo terminal carboxi.
Otra clase principal de interferones es la de
los beta-interferones (IFN-beta),
siendo los representantes más importantes en la actualidad desde el
punto de vista terapéutico los
IFN-beta-1a e
IFN-beta-1b. Estos interferones son
utilizados, por ejemplo, en el tratamiento de ciertas formas de
esclerosis múltiple, en particular, formas de esclerosis múltiple
con relapso, para hacer más lenta la acumulación de discapacidad
física y disminuir la frecuencia de exacerbaciones clínicas. Los
pacientes con esclerosis múltiple en los que se ha demostrado
eficacia incluyen pacientes que han experimentado un primer episodio
clínico y tienen características MRI que se corresponden con
esclerosis múltiple.
Otra clase de interferones terapéuticamente
utilizada es la de los gamma-interferones
(IFN-gamma). Estos interferones tienen actividades
antivíricas, antiproliferativas e inmunomodulatorias. Un miembro de
los interferones gamma,
IFN-gamma-1b, es comercializado
actualmente para el tratamiento de infecciones graves asociadas con
la enfermedad granulomatosa crónica.
Más recientemente, se han descubierto y se han
descrito varias clases adicionales de interferones, incluyendo
IFN-epsilon, IFN-kappa e
IFN-lambda (ver P. Kontsek y otros, Acta Virol.
2003; 47 (4): 201-15).
En particular, un compuesto en el que el
interferón es seleccionado entre el grupo de
alfa-interferones, y preferentemente del grupo que
consiste en IFN-alfa,
IFN-alfa-2a,
IFN-alfa-2b, IFN-
alfacon-1,
IFN-alfa-2a pegilado,
IFN-alfa-2b pegilado,
IFN-alfa-2a truncado,
IFN-alfa-2b truncado, proteínas de
fusión de IFN-alpha y albúmina y derivados
funcionales de los mismos, proporciona muy buenas características.
En este contexto, un interferón alfa puede representar también una
mezcla de varios interferones variantes, tales como una mezcla de
alfa-interferones naturales que son difíciles de
separar y purificar o cuya separación y purificación resulta
innecesaria. El interferón puede ser extraído a partir de organismos
vivos o células aisladas o cultivos celulares. Las células y/o
organismos de los que se obtiene el interferón pueden ser
modificados, por ejemplo, por infección, a efectos de producir el
interferón
deseado.
deseado.
Un compuesto en el que el interferón es un
interferón recombinante producido a partir de organismos o células
de ingeniería genética, en los que las células u organismos son
seleccionados preferentemente entre mamíferos, insectos, bacterias,
levaduras, hongos y células u organismos de plantas superiores,
proporciona características especialmente satisfactorias.
Uno de los interferones especialmente adecuados
para llevar a cabo la invención es la versión truncada de
IFN-alfa-2b u, opcionalmente, una
mezcla de más de una versión truncada de
IFN-alfa-2b. Por ejemplo, moléculas
que comprenden la secuencia de aminoácido
IFN-alfa-2b en las que, como mínimo,
de 5 a 10 aminoácidos han sido suprimidos del terminal N, pueden
ser preparadas por los métodos actualmente disponibles de ingeniería
genética. En otra realización, son preferibles variantes de
IFN-alfa-2b truncadas por 7 u 8
aminoácidos en el terminal N.
Es preferible que el compuesto que se da a
conocer muestre liberación del componente activo a lo largo de un
periodo mínimo de unos 7 días. De modo más preferente, el interferón
es liberado durante un mínimo de unos 10 días o, como mínimo, unos
14 días. En otras realizaciones, la liberación tiene lugar en un
mínimo de 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas y 2 meses,
respectivamente. En la actualidad, es claramente preferente la
liberación en un periodo de unos 10 días hasta 1 mes. La calidad
del polímero que se debe seleccionar y qué características
adicionales son útiles para conseguir dicha duración de liberación
depende, por lo menos, parcialmente, de la forma de dosificación
seleccionada y se describe de manera más detallada más adelante.
También se da a conocer un compuesto
farmacéutico para la liberación controlada que comprende un polímero
biodegradable y uno o varios compuestos activos seleccionados entre
el grupo de interferones, en el que, como mínimo, el 80% en peso
aproximadamente del componente activo, basado en el peso total del
compuesto activo, es liberado en forma monómera no agregada. De
acuerdo con la presente invención, el polímero biodegradable es un
copolímero bloque, tal como se define en esta descripción,
construido a partir de poli(etilén glicol) tereftalato
(PEGT) y poli(butilén tereftalato) (PBT). Se ha descubierto
por los inventores que los polímeros bloque descritos en lo
anterior pueden formar una matriz sorprendentemente apropiada para
incorporar interferones para aplicaciones de liberación controlada.
En particular, pueden incorporar grandes cantidades de interferones
sin pérdida de bioactividad y parecen preservar el estado monómero,
no agregado de los interferones incorporados. Esto es notable, dado
que se sabe que los interferones son sensibles a varios polímeros y
condiciones de proceso, y tienen especialmente probabilidades de
agregación, lo que se asocia frecuentemente con la desactivación.
Como contraste, utilizando los copolímeros bloque especificados en
esta descripción como portadores para los interferones, es posible
conseguir que la mayor parte del interferón incorporado sea liberado
en forma de monómero.
Preferentemente, la calidad del polímero y las
condiciones de proceso se deben seleccionar para asegurar que, como
mínimo, 80% aproximadamente del ingrediente activo incorporado, es
decir, interferón, es liberado en forma monómera no agregada.
Incluso de modo más preferible, como mínimo, aproximadamente 90% del
interferón es liberado en forma de monómeros, o de acuerdo con
otras realizaciones, como mínimo, aproximadamente 95%, 97% y 98%,
respectivamente. Estos porcentajes son en peso, basados en el peso
total del ingrediente activo incorporado.
Otras formas preferentes de los compuestos son
los que se describen más adelante.
Una unidad de dosis del compuesto, que es la
cantidad del compuesto que se administra de una vez, comprende
preferentemente una cantidad de componente activo que es equivalente
a 1 millón de unidades internacionales (MIU) del interferón
respectivo. La cantidad exacta que se incorpora depende, desde
luego, del perfil de liberación del compuesto y de la dosis diaria o
semanal que debe recibir un paciente específico.
En una de las realizaciones, el compuesto es
adaptado para liberar, como mínimo, aproximadamente 5 MIU de
interferón a lo largo de 14 días, es decir, a lo largo de los
primeros 14 días después de la administración. En otra realización,
comprende una dosis de unos 10 a 150 MIU, cuya dosis es liberada a
lo largo de un período aproximado de 10 días hasta 1 mes, en
particular, a lo largo de un período de unos 14 días. Es asimismo
preferente un compuesto que comprende y libera, a lo largo del
mismo período de tiempo, una dosis de unos 20 a 100 MIU
aproximadamente. Estos compuestos son particularmente preferentes si
el ingrediente activo es un alfa-interferón, tal
como IFN-alfa-2b o un derivado del
mismo.
Calculada para un promedio de días dentro del
período de liberación de interferón después de la administración,
el compuesto es adaptado preferentemente para liberar una cantidad
aproximada de 0,5 a 20 MIU del interferón respectivo, o desde
aproximadamente 1 a 10 MIU. Dependiendo de la forma del perfil de
liberación, es posible que la cantidad de ingrediente activo
liberado dentro del primer día después de la administración sea
superior a 10 ó 20 MIU, pero la liberación diaria promedio puede
encontrarse todavía en los rangos preferentes.
El compuesto que se da a conocer puede ser
diseñado, formulado y procesado a efectos de ser adecuado para una
serie de utilizaciones terapéuticas y formas de administración,
tales como tópica, oral, rectal, vaginal u oftálmica;
preferentemente, no obstante, está adaptado para administración
parenteral. Tal como se utiliza en esta descripción, el término
administración parenteral comprende cualquier ruta invasiva de
administración, tal como subdérmica, intradérmica, subcutánea,
intramuscular, locorregional, intratumoral, intraperitoneal,
intersitial, intralesional, con una preferencia algo menor en el
contexto de la presente invención como intravenosa, intraarterial,
etc. Son rutas altamente preferentes de administración del
compuesto, la inyección o implantación subcutánea e
intramuscular.
Que el compuesto es adecuado para administración
parenteral significa en particular que el compuesto es
preferentemente estéril y cumple con las exigencias de la
farmacopea actual con respecto al contenido de endotoxinas,
osmolalidad, etc. Los excipientes son seleccionados preferentemente
para que sean seguros y tolerables para administración parenteral.
Según otro aspecto, el compuesto es formulado para que sea
relativamente isotónico (o isoosmótico), tal como en un rango
aproximado de 150 a 500 mOsmol/kg, y preferentemente en la región de
aproximadamente 250 a 400 mOsmol/kg. Además, el pH debe encontrarse
aproximadamente en el rango fisiológico a efectos de evitar dolor e
intolerancia local después de la inyección. Preferentemente, el pH
del compuesto se encuentra en la región de 4 a 8,5 aproximadamente,
y más preferentemente en la región de 5,0 a 7,5 aproximadamente.
El compuesto está diseñado y formulado a efectos
de comprender micropartículas que a su vez comprenden el copolímero
bloque biodegradable y el componente activo o, como mínimo, una
fracción sustancial del componente activo presente en el compuesto.
En este caso, la forma de dosificación del compuesto que se
administra es típicamente una suspensión inyectable que comprende
las micropartículas y un portador líquido adecuado.
En el contexto de la presente invención, se
deben comprender las micropartículas como partículas sólidas o
semisólidas que tienen un diámetro en un rango aproximado de 0,1 a
500 \mum, aproximadamente, con independencia de su forma o
estructura interna. Por ejemplo, las micropartículas comprendían
también microesferas y microcápsulas. En una realización más
preferente, las micropartículas tienen un diámetro comprendido
aproximadamente entre 1 y
300 \mum. Además, se ha descubierto que las características de liberación deseables se consiguen mejor para interferones incorporados en micropartículas basadas en copolímeros bloque PEGT/PBT que tienen un diámetro para el volumen promedio de aproximadamente 25 a 200 \mum, medido por espectroscopia de correlación de fotones. La selección de este tamaño de partículas asegurará también que una suspensión de estas micropartículas puede ser bien manipulada mediante una jeringa y que puede ser administrada de manera fácil y cómoda por vía intramuscular o subcutánea.
300 \mum. Además, se ha descubierto que las características de liberación deseables se consiguen mejor para interferones incorporados en micropartículas basadas en copolímeros bloque PEGT/PBT que tienen un diámetro para el volumen promedio de aproximadamente 25 a 200 \mum, medido por espectroscopia de correlación de fotones. La selección de este tamaño de partículas asegurará también que una suspensión de estas micropartículas puede ser bien manipulada mediante una jeringa y que puede ser administrada de manera fácil y cómoda por vía intramuscular o subcutánea.
Dentro de este rango de dimensiones, el diámetro
puede ser optimizado adicionalmente para aplicaciones específicas
del producto o para adaptarse a interferones específicos. Por
ejemplo, en el caso de
interferón-alfa-2a, o bien
opcionalmente truncado, e
interferón-alfa-2b es más preferente
en la actualidad seleccionar diámetros de micropartículas para
volumen promedio comprendidos aproximadamente entre 30 y 175 \mum.
En otras realizaciones preferentes, el diámetro promedio se
encuentra en un rango de 50 a 150 \mum aproximadamente.
De modo preferente, las micropartículas deben
tener una porosidad relativamente baja. En particular, se ha
descubierto que se pueden conseguir mejor los perfiles de liberación
deseados para aplicaciones de liberación controlada de
alfa-interferones cuando se evitan en lo posible la
presencia de poros más grandes. En este contexto, poros más grandes
pueden ser definidos como poros que tienen un diámetro de unas 5
\mum o más. Por lo tanto, en una de las realizaciones preferentes
la mayor parte de las micropartículas se encuentran sustancialmente
libres de poros con un diámetro aproximado de 5 \mum o más. En
otra realización, la mayoría de las micropartículas se encuentran
sustancialmente libres de poros que tengan un diámetro aproximado de
2 \mum o más.
Opcionalmente, las micropartículas pueden estar
dotadas de un recubrimiento de una capa de polímero sin fármaco.
Esta realización puede ser útil para impedir una liberación inicial
en forma brusca del componente activo incorporado, o alcanzar
incluso un tiempo de retardo inicial predeterminado hasta que se
inicia la liberación, en caso deseado.
Las micropartículas se basan en el copolímero
bloque de PEGT y PBT, que se utiliza como portador y agente de
liberación controlada. Se ha descubierto, no obstante, que no todos
los copolímeros de PEGT y PBT son igualmente útiles para preparar
micropartículas para la liberación controlada de interferones.
Además, el tiempo de liberación deseado o la duración del efecto es
importante para la selección del copolímero bloque. En el caso de
los alfa-interferones, se ha descubierto que el
copolímero debe comprender preferentemente de 50 a 95% en peso
aproximadamente de PEGT, y como consecuencia desde 5 a 50% en peso
aproximadamente de PBT. En otra realización, el copolímero comprende
desde aproximadamente 70 a 95% en peso de PEGT. De acuerdo con otra
realización adicional, el copolímero contiene desde 70 a 85% en peso
aproximadamente de PEGT.
Para especificar adicionalmente el compuesto
químico del copolímero, el peso molecular de los segmentos de PEG
del componente PEGT es un parámetro importante. Se ha descubierto
que los alfa-interferones se incorporan muy
fácilmente en micropartículas de copolímero cuyo perfil de
liberación puede ser ajustado dentro de rangos útiles cuando el
peso molecular promedio del PEG está comprendido aproximadamente
entre 600 y 3.000 aproximadamente. Incluso de modo más preferente,
el promedio de peso molecular del PEG está comprendido desde 1.000 a
2.000 aproximadamente.
La selección del peso molecular promedio del PEG
puede tener también en consideración el tamaño promedio de las
partículas. Si, por ejemplo, se selecciona un tamaño de partículas
relativamente pequeño, por ejemplo, por razones de proceso, tal
como por debajo de 100 \mum, o incluso por debajo de 75 \mum, es
preferible seleccionar un copolímero bloque con un grado
relativamente bajo de hidrofilicidad, es decir, teniendo un peso
molecular promedio relativamente bajo del PEG, tal como
aproximadamente 1.500 o menos o aproximadamente 1.000 o menos,
especialmente si se desea una duración de liberación de dos semanas
o más larga. De manera alternativa o adicional, también se puede
conseguir un grado bajo de hidrofilicidad seleccionando un contenido
relativamente bajo de segmentos de PEGT, tal como no más del 75% en
peso aproximadamente.
Inversamente, puede haber razones para
seleccionar un tamaño promedio de partículas relativamente grande,
tal como por encima de unas 100 \mum, por ejemplo, basado en
consideraciones de proceso o para conseguir un efecto deseado in
vivo. En este caso, se prefiere en la actualidad, seleccionar un
peso molecular promedio del PEG de 1.000 a 3.000 aproximadamente, o
como mínimo de 1.500 aproximadamente, y/o un contenido relativamente
alto de PEGT, tal como, como mínimo, aproximadamente 75% en
peso.
Además, puede ser útil combinar dos o más
copolímeros bloque distintos PEGT/PBT para preparar micropartículas
que tienen un comportamiento de liberación optimizado. Los dos o más
copolímeros bloque pueden diferir, por ejemplo, en su contenido
relativo de PEGT, o pueden diferir en el peso molecular promedio del
PEG, o pueden diferir en ambos parámetros. Por ejemplo, mezclas de
polímeros útiles para la preparación de micropartículas con
alfa-interferón como agente activo pueden comprender
dos polímeros ambos con un contenido de PEGT de 80% en peso
aproximadamente, pero con pesos moleculares promedio de PEG de
aproximadamente 1.000 y 2.000, respectivamente. Otra mezcla útil
comprende dos polímeros que tienen un contenido de PEGT de 80% en
peso aproximadamente y un promedio de peso molecular PEG de
aproximadamente 1.000 y 1.500, respectivamente. Los dos o más
polímeros distintos pueden ser mezclados en diferentes
proporciones, tales como 50 : 50, 75 : 35, o 75 : 25.
Se ha descubierto que los compuestos que se dan
a conocer son adecuados para incorporar
alfa-interferones y para conseguir tiempos de
liberación de aproximadamente 1 a 8 semanas. Por ejemplo, escogiendo
copolímeros bloque apropiados, el perfil de liberación puede ser
ajustado para proporcionar efectos de fármaco a lo largo de
períodos comprendidos aproximadamente entre 10 días o 2 semanas
hasta unas 4 semanas, lo que es en la actualidad el tiempo de
liberación más preferente. El tiempo de liberación, o duración de la
liberación, se debe comprender como el tiempo en el que se libera
como mínimo aproximadamente 80% en peso, y más preferentemente, como
mínimo, 90 ó 95% en peso del compuesto activo incorporado. Los
perfiles de liberación no muestran ningún efecto pronunciado de
descarga brusca, es decir, la liberación inicial (dentro de 4 horas)
no es superior al 10% de la dosis incorporada, y más
preferentemente, no es superior a aproximadamente el 7% de la dosis
incorporada.
Utilizando los copolímeros bloque que se han
descrito, es posible preparar micropartículas que incorporan
cantidades terapéuticamente útiles de interferones. Por ejemplo, se
ha descubierto que los polímero seleccionados, de acuerdo con las
presentes realizaciones, pueden incorporar
alfa-interferón con un contenido aproximado de 0,1
a 20% en peso con respecto al peso total de las micropartículas. De
modo más preferente, el contenido de interferón de las
micropartículas está comprendido entre 0,2 y 10% en peso
aproximadamente, o bien de 0,5 a 5% en peso aproximadamente,
respectivamente. Dentro de estos rangos, el interferón es compatible
con la matriz del polímero, con poca o ninguna tendencia a la
agregación. Al mismo tiempo, la concentración de la sustancia
activa es suficientemente elevada para permitir una administración
conveniente de un volumen relativamente pequeño de suspensión de
micropartículas que se tiene que inyectar.
De manera típica, la dosis de
alfa-interferón por inyección se encontrará en el
rango de 3 a 2.400 millones de unidades internacionales (MIU),
dependiendo de factores tales como el estado del paciente, el tipo y
gravedad de la enfermedad, y en particular la duración de
liberación desde las micropartículas. Si las micropartículas están
diseñadas para liberar el interferón dentro de un período aproximado
de 2 ó 4 semanas, respectivamente, la dosis se encontrará
normalmente en un rango desde aproximadamente 10 a 150 MIU
aproximadamente. En realidad, en una de las realizaciones
preferentes, el compuesto de la invención comprende
interferón-alfa-2a,
interferón-alfa-2b, o un fragmento
de los mismos, con una concentración comprendida aproximadamente
entre 10 y 150 MIU por volumen a inyectar. De acuerdo con otra
preferencia adicional, el compuesto tiene una concentración en el
rango de aproximadamente 20 a 100 MIU por inyección.
A efectos de la comodidad del paciente, el
volumen de inyección no debe ser muy elevado, por ejemplo, no
superior a unos 3 mL en vista de la ruta de administración
preferente, que es inyección intramuscular o subcutánea. En el caso
de administración subcutánea, es más preferible que el volumen de
inyección no sea superior a 2 mL aproximadamente. Por otra parte,
las inyecciones de volúmenes muy pequeñas altamente concentradas son
difíciles de dosificar de manera precisa, por cuya razón es
preferible que el volumen por inyección sea, como mínimo, de 0,1 mL
aproximadamente, y más preferentemente, como mínimo, de unos 0,3 mL.
El rango más preferente en la actualidad es aproximadamente de 0,5
mL a 2 mL.
Aunque las inyecciones intramuscular o
subcutánea de compuestos de micropartículas son las rutas
preferentes de administración, puede ser desde luego posible y útil
en el caso de ciertos pacientes o enfermedades el administrar los
compuestos por otras rutas. Estas rutas son de manera más típica
rutas parenterales, pero también pueden ser rutas pulmonar, nasal,
oromucosal -tal como sublingual o bucal-, u otras rutas. Entre las
rutas parenterales útiles además de la inyección intramuscular y
subcutánea se encuentran en particular las inyecciones
intratumoral, instralesional, locoregional, arterial, intersticial,
e inyección intraperitoneal.
Las micropartículas y su suspensión para
inyección están adaptadas para la administración parenteral, lo que
significa que son formuladas y procesadas para cumplir con las
exigencias de las formas de dosificación parenteral. Estas
exigencias están definidas, por ejemplo, en las principales
farmacopeas. Según un aspecto, el compuesto, o sus premezclas o los
kits de los que se preparara el compuesto antes de la
administración, deben ser estériles. Según otro aspecto, los
excipientes se deben seleccionar de manera que sean seguros y
tolerables para la administración parenteral. En otro aspecto
adicional, los compuestos son formulados de manera que sean
relativamente isotónicos (o iso-osmóticos), tal
como en un rango aproximado de 150 a 500 mOsmol/kg, y
preferentemente en la región aproximada de 250 a 400 mOsmol/kg.
Además, el pH debe encontrarse aproximadamente en el rango
fisiológico a efectos de evitar dolores e intolerancia local en la
inyección. Preferentemente, el pH del compuesto se encuentra en el
rango aproximado de 4 a 8,5, y más preferentemente en el rango
aproximado de 5,0 a 7,5.
Las micropartículas se hacen habitualmente
inyectables por suspensión de las mismas en un portador líquido
apropiado, fisiológicamente aceptable, que se basa preferentemente
en agua, aunque se pueden utilizar otros disolventes
biocompatibles, tales como etanol, glicerol, propilen glicol,
polietilen glicol u otros disolventes orgánicos. En una realización
más preferente, el constituyente líquido del portador líquido es
acuoso y se encuentra sustancialmente libre de disolventes
orgánicos. Por otra parte, la incorporación de otros excipientes
farmacéuticos puede ser útil o necesaria para utilizar las
características de la formulación, tales como tolerabilidad,
comportamiento en términos de liberación de fármaco y estabilidad.
Esto puede ser cierto tanto para las propias micropartículas como
para el portador líquido. Cualquier fase puede contener uno o varios
aditivos que son tolerables fisiológicamente.
De manera típica, las micropartículas son
resuspendidas en el portador líquido para formar una suspensión con
un contenido aproximado de partículas sólidas de 1 a 20% en peso, y
más preferentemente desde 3 a 10% en peso. Las dimensiones de las
partículas y la viscosidad del vehículo líquido se seleccionan
preferentemente para permitir la inyección con una aguja
relativamente fina, por ejemplo, con una aguja de tipo 20 a 22 G.
En otra realización preferente, el tamaño de partículas y la
viscosidad del vehículo líquido están adaptados para posibilitar
inyección subcutánea o intramuscular utilizando una aguja de 23 a 25
G.
Opcionalmente, las micropartículas están
diseñadas para la reconstitución utilizando una solución estéril
isotónica de cloruro sódico para inyecciones.
Puede ser útil estabilizar el interferón con un
excipiente estabilizante o una combinación de excipientes, tal como
una o varias sales, azúcares, azúcares alcohol, aminoácidos,
péptidos, proteínas, polímeros, tensoactivos, crioprotectores,
agentes osmóticas, sales tampón, ácidos o bases. Algunos de estos
excipientes pueden ser también útiles por otras razones
farmacéuticas, por ejemplo, mejorar la tolerabilidad de las
micropartículas o la suspensión de las mismas. Para modular las
características del portador polímero o mejorar su estabilidad,
puede ser útil incorporar además uno o varios plastificantes,
agentes formadores de poros, agentes modificadores de la liberación
del fármaco, o antioxidantes.
Para evitar la aglomeración de las
micropartículas cuando se efectúa su suspensión en un portador
acuoso, el portador acuoso puede contener también uno o varios
tensoactivos fisiológicamente aceptables. En realidad, dependiendo
de la presentación real de la forma de dosificación, se puede
incorporar un excipiente necesario, tal como un tensoactivo en el
portador acuoso o en el compuesto seco que comprende las
micropartículas. La selección de un tensoactivo apropiado puede
ayudar también a asegurar que las micropartículas se reconstituyen
de manera fácil y rápida, por ejemplo, en un tiempo que no supera
unos 3 minutos, o preferentemente dentro de unos 60 segundos, y de
modo más preferente en un tiempo no superior a unos 30 segundos. Se
incluyen entre los ejemplos de los tensoactivos potencialmente
útiles los poloxámeros, polisorbatos, fosfolípidos y vitamina
E-TPGS.
Se da a conocer además un kit farmacéutico que
comprende las mismas partículas que se han descrito anteriormente.
En este contexto, un kit farmacéutico puede ser definido como un
conjunto, como mínimo, de dos compuestos que se tienen que combinar
y utilizar para un objetivo terapéutico, preventivo o diagnóstico
específico. En el caso actual, el kit comprende un primer y un
segundo compartimentos estancos que pueden ser miembros del mismo
envase primario o de dos distintos envases primarios. El primer
compartimento comprende el compuesto de la reivindicación 1
sustancialmente en forma seca, mientras que el segundo compartimento
comprende un portador acuoso líquido para la reconstitución de
dicho compuesto seco formando una suspensión inyectable de
micropartículas. Opcionalmente, el kit contiene dos o varios
conjuntos formados cada uno de ellos de dichos primer y segundo
compartimentos.
De manera típica, el compuesto sustancialmente
seco comprendido en el primer compartimento forma una dosis única a
inyectar, y habitualmente también el segundo compartimento contiene
el volumen de líquido portador necesario para reconstituir el
contenido del primer compartimento. En la actualidad, son menos
preferentes los compartimentos que contienen más de una dosis a
inyectar al mismo tiempo. Por lo tanto, es preferible que el
contenido del interferón en el primer compartimento esté comprendido
aproximadamente entre 10 y 150 MIU, y que el volumen de portador
líquido acuoso en el segundo compartimento que puede ser retirado
con una aguja está comprendido aproximadamente entre 0,3 mL y 3 mL,
en particular, entre 0,5 mL y 2 mL aproximadamente.
El kit proporciona además un envase secundario
que es adecuado para recibir el conjunto o conjuntos de dichos
primer y segundo compartimentos.
El primer y segundo compartimentos pueden
representar diferentes cámaras de un dispositivo único o un envase
primario único. Por ejemplo, pueden ser las dos cámaras de una
jeringa de cámara doble. La ventaja de las jeringas de cámara doble
prellenada es que la preparación y la administración es segura y
cómoda puesto que no requiere la manipulación de varios
contenedores en condiciones asépticas. Uno de los inconvenientes de
dichas jeringas es que son costosas de proporcionar, y no siempre
posibilitan una reconstitución completa y fiable.
De modo alternativo, los dos compartimentos de
un conjunto pueden ser miembros de dos contenedores o envases
primarios distintos. Por ejemplo, el primer compartimento puede
comprender sustancialmente del compuesto en micropartículas secas
puede estar dispuesto en forma de botella o vial de vidrio o
plástico apropiado, y el portador líquido acuoso puede estar
dispuesto en una botella, vial o ampolla. En otra realización el
primer compartimiento es la cámara de la jeringa y el segundo
compartimiento queda dispuesto en forma de botella, vial o
ampolla.
Opcionalmente, uno de los contenedores está
diseñado como cartucho para un dispositivo de
auto-inyección. Al combinar el compuesto seco y el
portador acuoso líquido, la suspensión líquida preparada para la
utilización se mantiene en el cartucho y puede ser cargada en el
autoinyector.
También en este caso, se debe hacer notar que o
bien el compuesto sustancialmente seco del primer compartimiento o
el portador líquido acuoso, o ambos, pueden comprender uno o más
excipientes adicionales, tales como cargas, agentes de volumen,
tensoactivos, conservantes, ácidos, bases, sales, azúcares, azúcares
alcoholes, aminoácidos, estabilizantes, antioxidantes, polímeros,
tampones, polioles, proteínas, tales como serum albúmina humana, y
plastificantes.
El compuesto seco que comprende las
micropartículas y el portador líquido acuoso están adaptados para
proporcionar una suspensión reconstituida que es adecuada para la
inyección, es decir, que es estéril, relativamente isotónica e
isoosmotíca, y sustancialmente libre de ingredientes tóxicos cuando
se administran parenteralmente. La viscosidad debe ser
suficientemente baja para permitir la inyección con una aguja de
medida 17 o superior, y más preferentemente con una aguja de medida
20 o superior, o incluso con una aguja de 22. Tal como se utiliza en
esta descripción, la capacidad de la administración se refiere a
las características reológicas que permiten la inyección con el
tipo de aguja especificado sin requerir una fuerza de inyección
superior aproximadamente a 25 N. Más preferentemente, las
características reológicas están adaptadas, y la aguja se selecciona
para posibilitar la inyección con una fuerza no superior
aproximadamente a 20 N, e incluso de manera más preferente con una
fuerza de inyección no superior a 15 N aproximadamente, para
permitir que la administración sea llevada a cabo también por
médicos, enfermeras o pacientes, no especialmente vigorosos. Desde
luego, otro prerrequisito para los tamaños de aguja es que el
diámetro de las micropartículas sea suficientemente pequeño y que
las micropartículas no se agreguen después de la reconstitución.
Tal como se ha mencionado en lo anterior, el diámetro del peso
promedio de la mayor parte de las micropartículas no debe ser
superior a unos 200 \mum, y más preferentemente, ser en un rango
aproximado de 30 a 175 \mum.
De acuerdo con la presente invención, las
micropartículas son producidas por un método basado en emulsión que
incluye las etapas (a) preparar una emulsión que comprende un fase
interna acuosa con el ingrediente activo, y una fase orgánica
externa que comprende el polímero biodegradable y, como mínimo, un
disolvente orgánico; (b) solidificar el polímero biodegradable en
micropartículas al eliminar, como mínimo, una fracción del
disolvente orgánico de la emulsión preparada en la fase (a), y (c)
recoger y secar las micropartículas formadas en la etapa (b). El
procedimiento básico se describe, por ejemplo, en la publicación de
JM. Bezemer y otros en J. Control Release 2000, 67
(2-3), 233-248 y
249-260, y J. Control Release 2000, 66
(2-3), 307-320.
De modo general, las micropartículas están
formadas a partir de una solución de polímero orgánico que se
dispersa en forma de gotitas en una fase acuosa o hidrofílica. Para
solidificarse en partículas, el disolvente orgánico debe ser
retirado, por lo menos, parcialmente de la fase dispersa. Esto se
puede conseguir por una etapa de extracción de disolvente o
evaporación de disolvente, o una combinación de ambos. La extracción
de disolvente significa que la fase acuosa continua es modificada
en medida tal, que es capaz de disolver o extraer una parte
sustancial del disolvente orgánico de la fase dispersa. Por ejemplo,
si el disolvente orgánico tiene una miscibilidad moderada en agua,
la dilución o incremento del volumen de la fase acuosa puede afectar
ya una extracción sustancial de la fase orgánica. De manera
alternativa, el compuesto de la fase externa se puede modificar
añadiendo uno o varios disolventes orgánicos que son miscibles con
agua, pero que pueden actuar como cosolventes para disolver y
extraer el disolvente orgánico de la fase dispersa. Por ejemplo, se
pueden utilizar como cosolventes etanol, metanol, acetona,
isopropil alcohol.
La evaporación del disolvente, por otra parte,
no requiere la adición de componentes para influir directamente en
el compuesto ni en las características de la fase orgánica, sino que
utiliza de manera típica la presión de vapor mucho más elevada del
disolvente orgánico de la fase dispersa en comparación con el de la
fase acuosa: aplicando vacío y, o calor, el disolvente orgánico se
puede evaporar. Al alcanzar una determinada concentración de
polímero en la fase orgánica, el polímero se solidifica y se forman
micropartículas. Es importante observar que cualquier evaporación
de disolvente de la fase dispersa incluirá usualmente también la
presencia del mecanismo de extracción de disolvente.
A efectos de incorporar componentes hidrofílicos
activos en las micropartículas puede no ser aconsejable cargar la
fase orgánica con el ingrediente activo directamente. En primer
lugar esto puede conducir a una eficacia desfavorable de
incorporación puesto que los componentes hidrofílicos se separarán
en la fase acuosa cuando se forma la emulsión. En segundo lugar,
muchos compuestos de interés, en especial péptidos y proteínas tales
como los interferones que se tienen que incorporar de acuerdo con
la presente invención, son bastante sensibles a los disolventes
orgánicos y pueden resultar inactivados. Por lo tanto, de acuerdo
con la invención, el interferón es incorporado en forma de una
solución acuosa que es emulsionada en una solución orgánica del
copolímero bloque para formar una emulsión de "agua en aceite"
que a continuación es emulsionada en otra fase acuosa para formar
una emulsión doble de "agua en aceite en agua" (w/o/w). Cuando
se lleva a cabo la etapa de extracción del disolvente o evaporación
del disolvente tal como se ha descrito en lo anterior, la fase
acuosa interna que comprende el interferón pasa a quedar
encapsulada en las micropartículas de polímero.
Uno de los disolventes orgánicos preferentes en
este momento para disolver el copolímero bloque y proporcionar la
fase orgánica de la emulsión o/w o la emulsión doble w/o/w es el
diclorometano. El contenido de polímero de la fase orgánica puede
variar de acuerdo con el compuesto polímero específico y el
disolvente o disolventes orgánicos que se utilizan realmente, y
puede estar comprendido entre 1 y 300 mg/mL aproximadamente. De modo
más preferente el contenido de polímero debe encontrarse en un
rango aproximado de 50 a 250 mg/mL, o incluso desde 100 a
150 mg/mL en el caso de que se utilice diclorometano como disolvente.
150 mg/mL en el caso de que se utilice diclorometano como disolvente.
El ingrediente activo, es decir el interferón,
es incorporado en forma de una solución acuosa que es emulsionada
en la solución de polímero orgánico. La solución acuosa de
interferón puede ser estabilizada mediante excipientes tales como
ácidos, bases o sales tampón para conseguir y mantener un cierto
valor de pH, o por agentes osmóticos tales como una o varias sales,
azúcares, azúcares alcohol, aminoácidos, etc. Algunos de estos
excipientes pueden ser también valiosos para efectos estabilizantes
distintos de los referentes a la osmolalidad. No obstante, se ha
descubierto que el interferón y en particular los
alfa-interferones pueden ser incorporados fácilmente
utilizando la técnica de emulsión doble w/o/w utilizando una simple
solución acuosa de interferón como fase de emulsión interna que no
contiene otros excipientes.
El contenido de interferón de la fase acuosa
interna influirá evidentemente en el contenido de interferón de las
micropartículas y por lo tanto puede ser seleccionado de acuerdo con
las características deseadas de las micropartículas. En el caso de
los alfa-interferones, por ejemplo, el contenido
puede variar aproximadamente entre 1 y 100 mg/mL y más
preferentemente entre 10 y 50 mg/mL aproximadamente.
La proporción del volumen de la fase acuosa
interna con respecto a la fase orgánica también tendrá impacto en
el contenido del ingrediente activo de las micropartículas. Además
puede influir en otras características importantes de las
partículas tales como su porosidad y perfil de liberación. Por lo
tanto, la proporción se debe ajustar cuidadosamente a las
características deseadas del producto en cada caso individual. Si
las características de la fase acuosa interna y fase orgánica son
seleccionadas de acuerdo con las preferencias que se han explicado
en lo anterior, se ha observado que es útil una proporción de
volumen aproximada de 1:3 a aproximadamente 1:15 (fase acuosa
interna : fase orgánica). De acuerdo con una de las realizaciones
preferentes, la proporción de volumen se selecciona aproximadamente
de 1:5 a 1:10 aproximadamente.
Para estabilizar la emulsión doble w/o/w puede
ser útil incorporar uno o varios estabilizantes que tienen
características tensoactivas en la fase acuosa externa. Los
estabilizantes útiles pueden ser moléculas amfifílicas pequeñas,
tales como tensoactivos o detergentes iónicos o no iónicos, o
polímeros tensoactivos. Por ejemplo, se ha observado que el alcohol
polivinílico es un aditivo útil capaz de estabilizar la emulsión sin
tener ningún efecto perjudicial sustancialmente sobre el método de
preparación o el producto final. Los alcoholes polivinílicos
utilizables pueden tener un peso molecular promedio comprendido
aproximadamente entre 10000 y 1 millón, y pueden tener un grado de
hidrólisis aproximadamente entre 80 y 99%, y más preferentemente
entre 85 y 90% aproximadamente. De manera alternativa, se pueden
utilizar polivinil pirrolidona o polisacáridos tensoactivos. El
contenido de estabilizante en la fase externa depende de su
naturaleza química y también de la naturales y volumen relativo de
la fase orgánica dispersa. En el caso de polivinil alcoholes, por
ejemplo, puede estar comprendido entre aproximadamente 0,1 y 10% en
peso y más preferentemente desde aproximadamente 0,5 y 5% en peso.
En el caso de la polivinil pirrolidona los rangos utilizables están
comprendidos aproximadamente de 1 a 30% en peso y más
preferentemente desde aproximadamente 5 a 25% en peso.
La fase acuosa externa puede contener también
otros excipientes tales como agentes tampón, agentes osmóticos o
codisolventes. De acuerdo con la invención, la fase acuosa externa
comprende un agente osmótico. Se pueden utilizar codisolventes
tales como etanol o metanol para modular la hidrofilicidad de la
fase acuosa y para mejorar cualquier etapa de extracción de
disolvente del proceso de preparación. Los agentes osmóticos pueden
ser seleccionados, por ejemplo, entre el grupo formado por sales,
azúcares, azúcar alcoholes, oligosacáridos, glicoles y otros
alcoholes, así como aminoácidos. En una de las realizaciones
preferentes se utiliza cloruro sódico como agente osmótico. Se debe
observar que asimismo cualquier sistema tampón presente en la fase
externa inducirá una cierta presión osmótica.
De acuerdo con la invención, la osmolalidad de
la fase externa tiene un valor superior al de la fase acuosa
interna de la emulsión doble. De esta manera la difusión activada
osmóticamente del agua desde la fase acuosa externa a la fase
acuosa interna se puede evitar ampliamente. Se ha descubierto que
este proceso de difusión puede aumentar la porosidad de las
micropartículas formadas por extracción de disolvente y/o
evaporación de disolvente en una etapa subsiguiente. De modo más
preferente, la osmolalidad de la fase acuosa externa es ajustada
sustancialmente para superar la de fase acuosa interna, por ejemplo
incorporando cloruro sódico a un nivel aproximado de 3 a 6% en
peso.
El volumen relativo de la fase externa debe ser
seleccionado por encima del volumen mínimo necesario para la
incorporación de las otras dos fases y por lo tanto depende también
de la naturaleza y composición de todas las fases, en particular de
la fase orgánica y de la fase acuosa externa. Por encima del volumen
mínimo el volumen real de la fase acuosa externa es importante
básicamente teniendo en cuenta la extracción subsiguiente de
disolvente y/o proceso de evaporación de disolvente. Usualmente, el
volumen de la fase acuosa externa es mayor que el de la emulsión
w/o a incorporar. Por ejemplo, puede ser como mínimo el doble del
volumen de la emulsión w/o. Más preferentemente, es aproximadamente
de 5 a 40 o 50 veces más grande.
\newpage
La preparación de la emulsión interna w/o puede
ser llevada a cabo utilizando equipos convencionales de alta
cizalladura tales como dispositivos de alta velocidad
rotor-stator, por ejemplo del tipo
Ultra-Turrax, si el ingrediente activo es
relativamente estable a la fuerza de cizalladura. Para emulsionar
esta emulsión en una fase acuosa que comprende un componente tenso
activo puede no ser necesario aplicar una elevada cizalladura o
agitación, ya que puede ser suficiente un equipo de agitación
convencional. La preparación de las emulsiones w/o y w/o/w se lleva
a cabo preferentemente a temperatura ambiente o a temperaturas por
debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo entre 0ºC y 25ºC
aproximadamente, y a presión normal. Evidentemente, el método de
emulsión utilizado influirá en el diámetro promedio resultante y en
la distribución de la fase dispersa así como en el tamaño y
distribución de tamaños de las micropartículas. Otros factores que
influirán en estos parámetros son las composiciones de las
respectivas fases y en particular la naturaleza del disolvente
orgánico y del tipo y contenido del estabilizante tenso activo en
la fase externa.
La solidificación del polímero disuelto en la
fase orgánica para formar micropartículas puede ser inducida por
evaporación de disolvente como mecanismo principal. Esto puede ser
conseguido incrementando la temperatura de la emulsión doble w/o/w
con agitación y/o aplicación de vacío.
No obstante, de modo más preferente, la
formación de micropartículas es inducida por una etapa que incluye
extracción de disolvente. Para ello, la fase externa de la emulsión
doble w/o/w es diluida con solución acuosa adicional que
opcionalmente puede ser similar o incluso idéntica en su composición
a la de la fase acuosa externa. Si el contenido de estabilizador de
la fase de emulsión acuosa externa es suficientemente elevado, la
solución acuosa que es añadida para inducir el proceso de extracción
de disolvente puede no requerir el contenido de ningún
estabilizante adicional. Por otra parte se recomienda que la
solución acuosa que se añade contenga un ingrediente osmóticamente
activo tal como una o varias sales, azúcares, azúcares alcoholes,
oligosacáridos, glicoles, otros alcoholes y aminoácidos, a efectos
de mantener cualquier gradiente osmótico entre las fases acuosas
interna y externa de la emulsión doble, y para evitar la difusión de
agua a la fase interna. De modo opcional, la solución acuosa a
añadir puede contener también un cosolvente tal como metanol o
etanol o un agente tampón.
El volumen de la solución acuosa que se añade a
la emulsión doble es de manera típica como mínimo tan grande como
el de la emulsión antes de llevar a cabo la extracción del
disolvente. De modo más preferente, el volumen varía de 1 a 5 veces
el de la emulsión doble. Puede ser aconsejable añadir la solución
lentamente con una agitación constante para evitar fallos de
homogeneidad locales dentro del recipiente. Opcionalmente la
temperatura se puede elevar y/o se puede aplicar un cierto vacío
para eliminar una parte del disolvente orgánico extraído. Después
de la adición de la solución acuosa se puede continuar la agitación
durante un cierto tiempo para permitir una extracción de disolvente
más extensa de la fase orgánica y quizás posibilitar la difusión de
agua desde la fase acuosa interna de la emulsión a la fase
externa.
Después de que las micropartículas se han
solidificado pueden ser recogidas por ejemplo por centrifugación,
filtrado o cribado. La centrifugación filtrado o cribado repetidos,
después de resuspender las micropartículas en solución acuosa
reciente, tal como tampón, se deben llevar a cabo para eliminar
sustancialmente todos los disolventes orgánicos restantes y todos
los componentes solubles cuya presencia en las micropatículas no es
deseada. Opcionalmente las micropartículas pueden ser cribadas para
separar una determinada fracción de tamaño de partículas.
Después del lavado, las micropartículas pueden
ser secadas para su almacenamiento. Un método de secado preferente
es la liofilización. Por ejemplo, las micropartículas pueden ser
congeladas en nitrógeno líquido y a continuación secadas en vacío
para sublimar el agua residual. Usualmente, el proceso de secado
comprende una primera fase de secado que es llevada a cabo a
temperaturas por debajo de 0ºC, seguida de una fase de secado
secundario a temperatura ambiente o más elevada.
Las micropartículas secas pueden ser mezcladas
con otros excipientes opcionales, tal como se ha descrito en lo
anterior, para conseguir el compuesto de la invención. Por ejemplo,
una mezcla en polvo que comprende las micropartículas y uno o
varios excipientes en estado sólido seleccionados dentro del grupo
de los tenso activos, agentes resuspendidos, agentes osmóticos y
agentes tampón, pueden representar el compuesto según la
reivindicación 1. Preferentemente, las micropartículas y los
excipientes se facilitan de forma estéril y la mezcla se conduce de
forma aséptica. Esta mezcla en polvo puede ser llenada de forma
aséptica en botellas o viales. Tal como se ha mencionado en lo
anterior, las botellas o viales pueden ser combinados con un
portador líquido acuoso para reconstituir el polvo con kits
farmacéuticos.
El compuesto del copolímero bloque puede ser
seleccionado tal como se ha explicado en el contexto de las
micropartículas en lo anterior. Un tipo de excipiente que puede ser
particularmente útil en implantes es un plastificante, que puede
disminuir el rango de punto de fusión o de transición a estado
vítreo del polímero o polímeros a una temperatura que no tiene un
impacto negativo sobre la estabilidad del interferón incorporado.
Los plastificantes potencialmente utilizados incluyen glicerol,
propilenglicol y polietilen glicol.
La utilización farmacéutica es la preparación de
un producto medicamentoso para el tratamiento de enfermedades y
estados que se pueden tratar o cuyo progreso puede ser impedido o
desacelerado por la administración de un interferón y más
preferentemente por la administración de un
alfa-interferón. Se incluyen entre los ejemplos de
estas enfermedades y estados la hepatitis B aguda y crónica,
hepatitis C aguda y crónica, leucemia de células pilosas, leucemia
mielógena aguda y crónica, mieloma múltiple, linfoma folicular,
tumor carcinoide, melanoma maligno, condiloma acuminata, SARS, y
sarcoma de Kaposi, tal como sarcoma de Kaposi relacionado con
SIDA.
El compuesto que se da a conocer proporciona la
ventaja sobre las formulaciones convencionales de interferón para
inyección de que la frecuencia de inyección se puede reducir
notablemente en virtud de sus características de liberación
controlada, tal como una inyección cada 2 ó 4 semanas en vez de
varias inyecciones por semana. Como consecuencia, la comodidad del
paciente y el cumplimiento por parte del mismo se incrementan y se
reducen los costes asociados potencialmente con inyecciones
frecuentes. Con respecto a otros sistemas polímeros de liberación
controlada para inyección o implantación, la presente invención
proporciona una compatibilidad excelente con los interferones,
control de liberación mejorado sin efecto de descarga brusca, dosis
excesiva o degradación y erosión autocatalítica del polímero.
Además, los presentes sistemas de suministro son bien tolerados
fisiológicamente sin producir efecto secundario alguno significativo
relacionado con el portador.
Sin desear limitación alguna por una teoría
específica, el comportamiento de liberación satisfactorio de los
sistemas de suministro presentes parece estar relacionado con el
hecho de que el componente activo es liberado básicamente por
difusión y no por erosión, tal como es el caso en muchos de los
sistemas actualmente conocidos de suministro basados en
poliláctidos y/o glicólidos. Utilizando copolímeros bloque
anfifílicos no hay degradación autocatalítica de polímero
involucrada en el proceso de liberación. Como contraste con respecto
a los sistemas de suministro conocidos, los copolímeros bloque no
producen un microentorno ácido hostil a componentes biológicos
sensibles. Por otra parte, los bloques hidrofílicos de los
copolímeros bloque proporcionan probablemente un microentorno
hidrofílico que incrementa la estabilidad
in-situ de estos componentes biológicos
sensibles. En particular, parece que los interferones,
especialmente los interferones de familia alfa, son estabilizados
en estado no agregado en el microentorno proporcionado por los
copolímeros bloque anfifílicos en el sistema portador de la
invención.
También se cree que la porosidad relativamente
baja de las micropartículas formadas a partir de los copolímeros
bloque es una de las causas del bajo efecto de descarga brusca
observado en el compuesto que se da a conocer.
Otras realizaciones, aplicaciones y ventajas de
la invención quedarán evidentes de los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
El
interferón-alfa-2b
(IFN-a-2b) recombinante, no
glicosilado, proteína compuesta por 165 aminoácidos, con un peso
molecular aproximado de 19.000 Da y un punto isoeléctrico aproximado
de 6,0, fue obtenido en forma de solución acuosa con una
concentración de proteína aproximadamente de 10 mg/mL. El copolímero
bloque de 80% en peso PEGT y 20% en peso PBT con segmentos PEG con
peso molecular promedio de 1.500 fue obtenido de IsoTis, Bilthoven,
Holanda. Se preparó una solución de 1 g de polímero en 7 mL de
diclorometano. Para preparar una emulsión w/o se añadió a la
solución de polímero con agitación 1 mL de la solución de
IFN-alfa-2b seguido de
homogeneización mediante ultra turrax a 19.000 rpm durante 30
segundos aproximadamente.
Se prepararon dos emulsiones dobles distintas
w/o/w vertiendo las dos emulsiones w/o preparadas tal como se ha
descrito anteriormente de forma separada en 50 mL de (a) un tampón
PBS acuoso que contiene 4% de PVA (w/v) (peso molecular aproximado
130.000, grado de hidrólisis aproximado 87%), o (b) una solución
acuosa de cloruro sódico (5% peso/volumen) conteniendo también 4%
de PVA (peso/volumen) con agitación a 700 rpm.
\vskip1.000000\baselineskip
Las emulsiones dobles preparadas de acuerdo con
el ejemplo 1 fueron procesadas adicionalmente para preparar
micropartículas. A cada una de las dos emulsiones dobles se añadió
lentamente con agitación continua a 700 rpm, 100 mL de tampón PBS
acuoso. La solución de PBS añadida condujo a una expansión de la
fase acuosa externa de las emulsiones dobles. A continuación se
continuó con la agitación durante una hora aproximadamente para
extraer la mayor parte del diclorometano en la fase acuosa externa,
y para la solidificación del polímero en fase orgánica. A
continuación, las micropartículas solidificadas fueron centrifugadas
a 2.500 rpm a temperatura ambiente. El sobrenadante fue eliminado y
el aglomerado fue resuspendido en tampón PBS reciente para su nueva
centrifugación. El procedimiento fue repetido tres veces.
Finalmente, las micropartículas fueron congeladas en nitrógeno
líquido y liofilizadas aproximadamente durante 12-24
horas. El rendimiento del encapsulado se determinó que era
aproximadamente 85% para las micropartículas procedentes de la
emulsión doble w/o/w cuya fase externa contenía 5% de cloruro
sódico y aproximadamente 25% para el otro lote. Las micropartículas
fueron examinadas al microscopio electrónico (SEM) y se observó que
eran básicamente esféricas y predominantemente en un rango de
dimensiones de 50 a 120 \mum aproximadamente.
Para comprobar su comportamiento de liberación,
aproximadamente 15 mg de cada uno de los lotes de micropartículas
preparados según el ejemplo 2 fueron dispuestos en frascos de 1,5 mL
por triplicado. A cada frasco, se añadió 1 mL de PBS. Los frascos
se mantuvieron en un baño de agua a 37ºC. En los momentos de
muestreo, las micropartículas fueron centrifugadas a 1.000 rpm
durante 2 minutos a temperatura ambiente. Se retiraron muestras de
700 \mul y se sustituyeron por tampón PBS reciente. La cantidad
de IFN-alfa-2b de cada muestra se
determinó con un ensayo de proteínas totales de tipo Micro con
ácido biquincónico.
Se observó que ambos lotes demostraban
claramente características de liberación mantenidos. El lote
obtenido a partir de la emulsión doble w/o/w cuya fase externa
contenía 5% de cloruro sódico mostró un efecto inicial de descarga
brusca de menos de 10% aproximadamente, mientras que el otro lote
tenía un efecto de descarga brusca de 20% aproximadamente. Ambos
lotes liberaron 50% de su contenido de interferón dentro de un
periodo de 3-4 días y 75% dentro de
7-8 días. Después de 14 días aproximadamente, se
había liberado 85-90% de la dosis incorporada.
Un compuesto conteniendo micropartículas fue
preparado del modo siguiente, utilizando condiciones asépticas. Se
pesaron y disolvieron en 54 g de diclorometano estéril, una cantidad
de 6 g de un copolímero bloque estéril de 77% en peso de PEGT y 23%
en peso de PBT con segmentos de PEG con un peso molecular promedio
de 1.500. La solución de polímero orgánico fue combinada con 5,5 mL
de solución acuosa estéril comprendiendo una mezcla de moléculas de
INF-alfa-2b con terminación N
truncada que tenían como promedio una longitud aproximada de 158
residuos de aminoácidos, una actividad específica aproximada de 0,25
a 0,35 MIU por \mug, y una concentración de interferón de 10
mg/mL aproximadamente. Se utilizó el dispositivo ultraturrax para
obtener una emulsión homogénea de agua en aceite.
A continuación, la emulsión fue combinada con
agitación con 445 g de una solución acuosa estéril de alcohol
polivinílico (4% peso/volumen) que contenía también cloruro sódico
(5% peso/volumen). De este modo se obtuvo una emulsión doble w/o/w
en la que la solución de alcohol polivinílico formaba la fase acuosa
externa.
En la fase siguiente, se formaron
micropartículas y se endurecieron por la eliminación del disolvente
de la fase orgánica, lo que fue acompañado de una combinación de
extracción de disolvente y evaporación del mismo. Se llevó a cabo
una cierta extracción de disolvente por la adición de tampón PBS
estéril a la fase continua de la emulsión doble y otra parte de
diclorometano fue evaporada soplando nitrógeno estéril a un caudal
aproximado de 5-10 L/min sobre la superficie de la
emulsión doble durante unas 24 horas.
Las micropartículas fueron recogidas y lavadas
con una solución de manitol estéril (26,7 g/L) y resuspendidas en
un volumen apropiado de solución de manitol para ajustar la
osmolalidad a un valor fisiológicamente tolerable y para
posibilitar la adecuada formación de torta después de la
liofilización. Se introdujeron partes alícuotas de la suspensión en
viales de vidrio estériles y se liofilizaron, con el resultado de
liofilizados de color blanco. Los viales fueron cerrados con
tapones de plástico y caperuzas de aluminio.
La prueba analítica mostró que el diámetro
promedio de las micropartículas era de 83 \mum aproximadamente, y
del contenido de interferón se llegó a la conclusión de que el
rendimiento de encapsulado era superior al 90%. El diclorometano
residual se encontraba sustancialmente por debajo de 600 ppm. Las
micrografías electrónicas de las micropartículas mostraron poca
porosidad; en particular, la mayor parte de las partículas no tenían
poros con un diámetro superior a 2-5 \mum.
Compuestos conteniendo micropartículas
preparadas de forma análoga al ejemplo 4 fueron comprobados en
cuanto a su comportamiento in vivo en hamsters y monos. Los
compuestos liofilizados sólidos fueron suspendidos en una solución
acuosa estéril de carboximetil celulosa sódica (0,1% peso/volumen)
comprendiendo además opcionalmente manitol para ajustar la
osmolalidad de la fase líquida. Las cantidades de solución acuosa
fueron calculadas basándose en el contenido de ingrediente activo y
la dosis a administrar para conseguir volúmenes de inyección de 0,5
a 1,0 mL por cada administración. Cada uno de los diez hamsters
recibió una dosis de 0,99 mg/kg del componente activo administrado
por inyección subcutánea cada 7 días, y otro grupo de 10 hamsters
recibió 3,46 mg/kg cada 7 días. Se obtuvieron muestras de suero de
los animales a intervalos seleccionados, cuyas muestras fueron
almacenadas en forma congelada y analizadas más tarde en cuanto a su
contenido de interferón. Todos los animales demostraron tolerar
bien el tratamiento.
\newpage
Basándose en los perfiles de suero, se
calcularon los perfiles de liberación in vivo del componente
activo. En un experimento separado, los perfiles de liberación
in vitro fueron determinados tal como se describe en el
ejemplo 3. Una comparación de los perfiles de liberación in
vivo e in vitro demostró que había buena correlación
entre los respectivos perfiles, tanto en la forma como en la
duración de la liberación, y que el comportamiento de liberación
in vitro parece ser un excelente predictor del comportamiento
in vivo de los compuestos. No había efecto de descarga brusca
significativo in vivo o in vitro.
La figura 1 muestra los perfiles de liberación
in vivo promedio calculados del grupo de hamsters de baja
dosis, del grupo de dosis elevada y el correspondiente perfil de
liberación in vitro normalizados al 100% de liberación
total.
En otra serie de experimentos, se administraron
por vía subcutánea a monos macho y hembra muestras del mismo
compuesto. La dosis de ingrediente activo fue de 180 \mug por
animal, y se utilizó el mismo líquido de reconstitución para
dispersar el compuesto a un volumen de 0,5 a 1,0 ml por inyección.
Empezando en el tiempo de inyección se obtuvieron muestras de suero
a intervalos de tiempo seleccionados durante un periodo de 14 días.
Nuevamente se utilizaron las concentraciones de suero para calcular
los perfiles de liberación in vivo que se compararon a
continuación con los perfiles de liberación in vitro
determinados por otras muestras de un mismo lote del compuesto de
acuerdo con el método descrito en el ejemplo 3.
Como resultado, la correlación entre los
respectivos perfiles fue notable. Tanto in vitro como in
vivo el compuesto liberaba el contenido de interferón de manera
continuada durante un periodo de 14 días, sin sustanciales descargas
bruscas.
La figura 2 muestra el perfil de liberación
in vivo promedio calculado y el respectivo perfil de
liberación in vitro normalizado hasta el 100% de liberación
total.
Muestras del interferón liberado obtenidas a
partir de las pruebas de liberación in vitro que se han
descrito en los ejemplos 4 y 5 fueron analizadas por cromatografía
de exclusión de tamaño de alto rendimiento para determinar la
fracción de interferón que era liberada en forma monómera. De forma
notable, se observó que menos del 1% del componente activo liberado
se encontraba en forma de dímeros o agregados más grandes, aunque
los alfa-interferones se sabe que se aglomeran
fácilmente. Por lo tanto, el compuesto en micropartículas ha
contribuido aparentemente a la estabilización sustancial del
interferón.
Claims (5)
1. Método para la preparación de micropartículas
que comprenden uno o varios componentes activos seleccionados
dentro del grupo de los interferones y uno o varios copolímeros
bloque biodegradables construidos a partir de poli (etilén glicol)
terefalato (PEGT) y poli (butilén terefalato) (PBT), comprendiendo
las siguientes etapas:
- (a)
- preparar una emulsión que comprende
- (aa)
- una fase acuosa interna que comprende el componente activo o los componentes activos, y
- (ab)
- una fase externa orgánica que comprende el copolímero bloque biodegradable o copolímeros bloque biodegradables y, como mínimo, un disolvente orgánico;
- (b)
- solidificar el copolímero bloque biodegradable o copolímeros bloque biodegradables en micropartículas al eliminar, como mínimo, una fracción del disolvente orgánico de la emulsión preparada en la etapa (a);
- (c)
- recoger y secar las micropartículas formadas en la etapa (b) de manera que la etapa (b) es llevada a cabo emulsionando la emulsión preparada en la etapa (a) en una fase acuosa coherente para obtener una emulsión doble w/o/w, de manera que la fase acuosa coherente comprende un agente osmótico, de manera que la osmolalidad de la fase acuosa coherente es superior a la de la fase interna acuosa.
2. Método, según la reivindicación 1, en el que
el agente osmótico es una sal.
3. Método, según la reivindicación 2, en el que
la sal es cloruro sódico.
4. Método, según la reivindicación 3, en el que
el cloruro sódico se encuentra presente a un nivel aproximado de 3
a 6% en peso.
5. Método, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el interferón se selecciona
entre el grupo de los alfa-interferones.
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