JP2011016836A - Pegt/pbtブロックコポリマーを基にしたインターフェロンのための制御放出組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ポリ(エチレングリコール)テレフタレート(PEGT)およびポリ(ブチレンテレフタレート)(PBT)から構築される生分解性ブロックコポリマーを含み、注射可能な微粒子、自己ゲル化の性質を有しうる注射可能な液体、又は固体インプラントの形態であり、さらに、組成物を含む薬学的キット、組成物を調製するための方法、及びそれに関する薬学的使用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、活性化合物の制御放出のための薬学的組成物に関する。組成物は、ポリマー微粒子、インサイチューゲルまたは固体インプラントの形態にある。それらは生分解性ポリマーを基にしており、治療用のタンパク質またはペプチドの制御送達のために特に有用である。さらに、本発明は、組成物中に含まれるポリマー微粒子、およびこのような微粒子を製造する方法にも関する。さらなる局面において、本発明は、組成物を含む薬学的キットおよびこのようなキットの使用に関する。
緩徐な薬物放出特性を有する非経口剤形は、その物理化学的性質のために経口投与すべきでない薬物、および半減期が比較的短く、そのために頻回に注射しなければならない薬物の治療的使用を改善させる必要性に応えるために開発されている。頻回の注射は患者にとって不快であり、注射が医師または看護師によって行われなければならないならば、それらはかなり費用もかかる。不快感および疼痛の経験は、患者のコンプライアンス不良を招いて、治療の成功を危うくする恐れがある。
本発明に至る発見プロセスにおいて、乳酸および/またはグリコール酸のポリマーなどのような、活性化合物に対する制御放出剤として提案されてきたポリマーの多くが、インターフェロンなどの比較的毒性の強い活性化合物の送達のためには特に適していないことが明らかになった。具体的には、放出挙動はほとんど制御不能であるように思われ、特にポリマーが微粒子またはゲルとして形成されている場合にはそう思われた。例えば、従来のポリマー担体を用いた場合には、いわゆるバースト放出、すなわち、組み込まれた活性化合物のかなりの割合が投与後間もなく急に放出されることを避けることは困難であるように思われる。それぞれの活性化合物の治療指数によっては、このようなバースト放出は患者においてむしろ毒性作用を生じる恐れがある。
165アミノ酸から構成され、分子量が約19,000Daであって等電点が約6.0のタンパク質である、グリコシル化されていない組換えインターフェロン-α-2b(IFN-a-2b)を、タンパク質濃度が約10mg/mLである水溶液の形態として入手した。PEGTが80重量%でPBTが20重量%であって、PEG区域の平均分子量が1,500であるブロックコポリマーを、IsoTis社、Bilthoven、Netherlandsから入手した。7mLのジクロロメタン中にポリマー1gを含む溶液を調製した。w/o型エマルションを調製するためには、1mLのIFN-α-2b溶液を、ポリマー溶液に攪拌しながら添加し、その後にultra turraxにより19,000rpmで約30秒間かけてホモジネート化した。
実施例1に従って調製したダブルエマルションを、さらに微粒子を調製するための加工処理にかけた。2つのダブルエマルションのそれぞれに対して、100mLの水性PBS緩衝液を、700rpmで連続攪拌しながらゆっくりと添加した。添加されたPBS溶液は、ダブルエマルションの外部水相の拡張をもたらした。その後に、ジクロロメタンの主要部分を外部水相中に抽出するため、および有機相におけるポリマーの固体化のために、攪拌を約1時間続けた。その後に、固体化した微粒子を2,500rpmおよび室温で遠心した。上清を廃棄し、ペレットを新たなPBS緩衝液中に再懸濁させて再び遠心を行った。この手順を3回繰り返した。最後に、微粒子を液体窒素中で凍結させ、約12〜24時間にわたって凍結乾燥させた。封入効率は、外部相が5%塩化ナトリウムを含むw/o/w型ダブルエマルションからの微粒子に関しては約85%であり、もう一方のバッチに関しては約25%であることが明らかにされた。微粒子を電子顕微鏡(SEM)によって検査したところ、大まかに球状であって、サイズの範囲は主として約50〜約120μmであることが見いだされた。
その放出挙動について試験するために、実施例2に従って調製した微粒子の約15mgの各バッチを、1.5mLフラスコ内で3回ずつ秤量した。それぞれのフラスコに対して、1mLのPBS緩衝液を添加した。フラスコは37℃の水浴中に保った。試料採取の時点で、微粒子を1,000rpmにて室温で2分間遠心した。700μlの試料を取り出して、新たなPBS緩衝液と交換した。各試料におけるIFN-α-2bの量を、Microビチンコン酸(bichinchonic acid)総タンパク質アッセイを用いて決定した。
微粒子を含む組成物を、無菌条件を用いて以下の通りに調製した。PEGTが77重量%でPBTが23重量%であってPEG区域の平均分子量が1,500である、量6gの無菌ブロックコポリマーを秤量し、54gの無菌ジクロロメタン中に溶解させた。この有機ポリマー溶液を、平均で長さが約158アミノ酸残であって比活性が1μg当たり約0.25〜0.35MIUで、インターフェロン濃度が約10mg/mLであるN末端短縮型INF-α-2b分子を含む混合物を含む、5.5mLの無菌水溶液と混ぜ合わせた。ultraturraxデバイスを用いて、均一な油中水型エマルションを得た。
実施例4に類似したやり方で調製した、微粒子を含む組成物を、ハムスターおよびサルにおいてインビボ成績に関して試験した。凍結乾燥させた固体組成物を、液相の重量オスモル濃度を調整するために任意でさらにマンニトールを含む、カルボキシメチルセルロースナトリウムの無菌水溶液(0.1%w/v)中に懸濁させた。活性成分の含有量および投与される用量に基づいて水溶液の量を算出し、単回投与当たりの注射容量が0.5〜1.0mLとなるようにした。10匹のハムスターのそれぞれに用量0.99mg/kgの活性化合物を7日毎の皮下注射によって投与し、別の10匹のハムスターの群には7日毎に3.46mg/kgを投与した。選択された間隔で動物から血清試料を入手し、それらの試料を凍結形態で貯蔵して、そのインターフェロン含有量に関して後に分析した。すべての動物が投与に対して十分な認容性があるように思われた。
実施例4および5に記載されたインビトロ放出試験から得られた、放出されたインターフェロンの試料を、モノマー形態で放出されたインターフェロンの割合を決定するために、高速サイズ排除クロマトグラフィーによって分析した。注目すべきことに、α-インターフェロンは容易に凝集することが知られているとはいえ、放出された活性化合物の1%は二量体またはさらに大きい凝集体の形態にあることが見いだされた。したがって、この微粒子組成物はインターフェロンの実質的な安定化の原因になるように思われた。
PEGTが80重量%でPBTが20重量%であって、PEG区域の平均分子量が2,000である、量0.5gのブロックコポリマーを秤量し、3.5mLのジクロロメタン中に溶解させた。1.94mgの凍結乾燥インターフェロン-βを、ultraturraxを用いて溶液中に分散させた。調整可能な薄膜アプリケーターを用いて、この分散液をガラス板の鋳型に入れた。ジクロロメタンの蒸発後に薄膜が得られ、これをガラス板から剥離させた。この薄膜を換気フード中にてさらに数時間乾燥させた。
インターフェロン-α-2a、ならびにPEGTを85重量%で含み、PEG区域の平均分子質量が約1,000であるPEGT/PBTブロックコポリマーを乾燥形態として入手した。ポリマーを安息香酸ベンジルとベンジルアルコールとの混合物(98:2)中に20重量%の濃度で溶解させた。インターフェロンを粉末形態として4重量%の濃度で溶解させ、ポリマー溶液と十分に混合した。その結果得られた混合物を針の付いたシリンジに充填し、37℃のPBS緩衝液中に注入した。注射したところ、不規則なゲルがゆっくりと沈殿した。このゲルを連続的に攪拌しながら37℃に保った。試料を適切な時間間隔で取り出し、新たなPBS緩衝液と混合した。試料をそのIFN-α-2bの含有量に関して分析したところ、放出時間が約14日を上回ること(90%の放出)が確かめられた。
Claims (38)
- 生分解性ポリマーと、インターフェロンの群より選択される1つまたは複数の活性化合物とを含み、生分解性ポリマーがポリ(エチレングリコール)テレフタレート(PEGT)およびポリ(ブチレンテレフタレート)(PBT)から構築されるブロックコポリマーである、制御放出のための薬学的組成物。
- インターフェロンが、α-インターフェロンの群、好ましくはIFN-α、IFN-α-2a、IFN-α-2b、IFN-αcon-1、ペグ化IFN-α-2a、ペグ化IFN-α-2b、短縮型(truncated)IFN-α-2a、短縮型IFN-α-2b、IFN-αとアルブミンとの融合タンパク質、およびそれらの機能的誘導体からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- インターフェロンが、遺伝的に操作された細胞または生物体から産生される組換えインターフェロンであり、細胞または生物体が好ましくは哺乳動物、昆虫、細菌、酵母、真菌、および高等植物の細胞または生物体より選択される、請求項1または2記載の組成物。
- 活性化合物を少なくとも7日、好ましくは少なくとも10日の期間にわたって放出するように適合化されている、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- 生分解性ポリマーと、インターフェロンの群より選択される1つまたは複数の活性化合物とを含み、活性化合物の少なくとも約80%がモノマー性の非凝集形態として放出される、制御放出のための薬学的組成物。
- 組成物の単位用量が少なくとも約5MIU(百万国際単位)の活性化合物を14日の期間にわたって放出するように適合化されており、該期間が単位用量の投与時点に始まる、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- 無菌であり、かつ非経口投与、特に皮下または筋肉内への注射または植込みに適するように製剤化されている、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- 活性化合物およびブロックコポリマーを含む微粒子を含む、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
- 微粒子の大半が、約5μmを上回る直径を有する孔を実質的に有しない、請求項8記載の組成物。
- ブロックコポリマーが約50〜約95重量%のPEGT、好ましくは約70〜約85重量%のPEGTを含む、請求項8または9記載の組成物。
- PEGTブロックのPEG区域の平均分子量が約600〜約3,000、好ましくは約1,000〜約2,000である、請求項8〜10のいずれか一項記載の組成物。
- ポリエチレングリコールテレフタレート(PEGT)およびポリブチレンテレフタレート(PBT)から構築される少なくとも2種のブロックコポリマーを含み、この少なくとも2種のブロックコポリマーがPEGTおよびPBTの相対含有量ならびに/またはPEGTブロックのPEG区域の平均分子量の点で互いに異なる、請求項8〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 微粒子の重量平均直径が約25〜約200μm、好ましくは約50〜約150μmである、請求項8〜12のいずれか一項記載の組成物。
- 微粒子中のインターフェロンの含有量が約0.1〜約20重量%、より好ましくは約0.2〜約10重量%である、請求項8〜13のいずれか一項記載の組成物。
- 増量剤、充填剤、界面活性剤、保存料、酸、塩基、塩、糖、糖アルコール、アミノ酸、安定化剤、抗酸化剤、ポリマー、緩衝液、ポリオール、ヒト血清アルブミンなどのタンパク質、および可塑剤からなる群より選択される1つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項8〜14のいずれか一項記載の組成物。
- 第1および第2の密閉された区画または複数のそれを含む薬学的キットであって、第1の区画が、前記請求項のいずれか一項記載の組成物を実質的に乾燥した形態で含み、第2の区画が、組成物を注射可能な微粒子懸濁液へと再構成するための水性液体担体を含む、キット。
- 第1の区画における活性化合物の含有量が約10〜約150百万国際単位(MIU)である、請求項16記載のキット。
- 水性液体担体の容量が約0.5〜約3mL、好ましくは約1〜約2mLである、請求項16または17記載のキット。
- 水性液体担体が、界面活性剤、保存料、酸、塩基、塩、糖、糖アルコール、アミノ酸、安定化剤、浸透圧剤、抗酸化剤、およびポリマーからなる群より選択される1つまたは複数の賦形剤を含む、請求項16〜18のいずれか一項記載のキット。
- 第1および第2の密閉された区画が、2つの一次パッケージング容器の形態で提供される、請求項16〜19のいずれか一項記載のキット。
- 第1の区画が瓶またはバイアルの形態で提供され、第2の区画がシリンジの形態で提供される、請求項20記載のキット。
- 第1および第2の密閉された区画が、二腔シリンジの2つの腔の形態で提供される、請求項16〜19のいずれか一項記載のキット。
- 以下の段階を含む、請求項8〜15のいずれか一項記載の組成物の調製のための方法:
(a)(aa)活性化合物を含む水性内部相と、
(ab)生分解性ポリマーおよび少なくとも1つの有機溶媒を含む有機外部相とを含むエマルションを調製する段階;
(b)段階(a)で調製されたエマルションから有機溶媒の少なくとも一部を除去することによって、生分解性ポリマーを微粒子へと固体化させる段階;
(c)段階(b)で形成された微粒子を収集して乾燥させる段階。 - 段階(b)が、w/o/w型ダブルエマルションを入手するために、段階(a)で調製されたエマルションをコヒーレントな(coherent)水相中で乳化させることによって行われる、請求項23記載の方法。
- w/o/w型ダブルエマルションのコヒーレントな水相が、界面活性剤および水溶性ポリマーからなる群より選択される安定化剤を含む、請求項24記載の方法。
- コヒーレントな水相の重量オスモル濃度が、w/o/w型ダブルエマルションの内部水相の重量オスモル濃度と少なくとも同じ高さである、請求項24または25記載の方法。
- 活性化合物およびブロックコポリマーが、注射可能な液体製剤の形態で液体担体中に溶解または分散されている、請求項1〜7記載の組成物。
- 注射可能な液体製剤の容量が約0.5〜約3mL、好ましくは約1〜約2mLである、請求項27記載の組成物。
- ブロックコポリマーが約75〜約95重量%のPEGT、好ましくは約80〜約90重量%のPEGTを含む、請求項27または28記載の組成物。
- PEGTブロックのPEG区域の平均分子量が約600〜約2,000である、請求項27〜29のいずれか一項記載の組成物。
- 液体担体が非水性の生体適合性溶媒を含む、請求項27〜30のいずれか一項記載の組成物。
- 非水性の生体適合性溶媒が、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、安息香酸ベンジル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンジルアルコール、およびこれらの任意のものの混合物からなる群より選択される、請求項31記載の組成物。
- 界面活性剤、保存料、酸、塩基、塩、糖、糖アルコール、アミノ酸、安定化剤、抗酸化剤、およびポリマーからなる群より選択される1つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項27〜32のいずれか一項記載の組成物。
- 哺乳動物へ筋肉内注射または皮下注射された場合にゲル形成が可能であるように適合化されている、請求項27〜33のいずれか一項記載の組成物。
- 肉眼で見える固体インプラントとして成形される、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
- 固体インプラントが棒状体として成形される、請求項35記載の組成物。
- 以下の段階を含む、請求項35または36記載の組成物の調製のための方法:
(a)ブロックコポリマー、活性化合物、および任意でさらに賦形剤を混合する段階、ならびにその後に
(b)溶融押出によってコヒーレントな固体ストランドを形成する段階、それに続いて
(c)該コヒーレントな固体物品を固体インプラントへと分ける段階。 - 急性もしくは慢性のB型肝炎、急性もしくは慢性のC型肝炎、有毛状細胞性白血病、急性もしくは慢性の骨髄性白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、カルチノイド腫瘍、悪性黒色腫、尖圭コンジローム、SARS、またはAIDS関連カポジ肉腫などのカポジ肉腫の治療のための薬学的製品の製造のための、請求項1〜15および請求項27〜36のいずれか一項記載の組成物の使用。
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