ES2325997T3 - Composiciones refrescantes fisiologicas que contienen ester etilico altamente purificado de n-((5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil)carbonil)glicina. - Google Patents

Composiciones refrescantes fisiologicas que contienen ester etilico altamente purificado de n-((5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil)carbonil)glicina. Download PDF

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ES2325997T3 ES05726106T ES05726106T ES2325997T3 ES 2325997 T3 ES2325997 T3 ES 2325997T3 ES 05726106 T ES05726106 T ES 05726106T ES 05726106 T ES05726106 T ES 05726106T ES 2325997 T3 ES2325997 T3 ES 2325997T3
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Abstract

Un producto de consumo que comprende el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina con la siguiente fórmula estructural: ** ver fórmula** en donde el éster etílico tiene una pureza de al menos 96%, siendo dicho producto de consumo una mezcla de sabor, un alimento, confite, bebida, goma de mascar, hilo dental, pasta dentífrica, enjuague bucal, composición contra la placa dental, composición contra la gingivitis, pastilla para la garganta, gotas para la garganta, comprimido antiácido, o una composición farmacéutica o médica.

Description

Composiciones refrescantes fisiológicas que contienen éster etílico altamente purificado de N-[[5-metil-2-(1-metil-
etil)ciclohexil]carbonil]glicina.
Esta invención se refiere en general a productos de consumo que comprenden compuestos poseedores de actividad refrescante fisiológica, muy purificados.
Antecedentes de la invención
Los agentes refrescantes fisiológicos (o simplemente refrescantes) están adquiriendo cada vez más importancia en diversas aplicaciones de consumo por su capacidad de mejorar propiedades sensibles deseables de los productos. Las propiedades sensibles deseadas se explican en general por la acción química de dichos compuestos en las terminaciones nerviosas responsables de la sensación de frío. Las aplicaciones y usos comunes para estos compuestos incluyen, aunque sin quedar limitadas a éstas: alimentos, bebidas, sabores, productos farmacéuticos, perfumes, y artículos cosméticos varios.
Uno de los refrescantes fisiológicos mejor conocidos es el l-mentol, un compuesto que tiene la estructura (1) que se muestra más abajo, y que se ha utilizado desde hace mucho tiempo en varias de las aplicaciones antes mencionadas. En particular, el l-mentol tiene una potencia refrescante excelente, bajo umbral de sensibilidad, y precio relativamente bajo.
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Sin embargo, el mentol presenta también algunas propiedades indeseables, por ejemplo un fuerte olor "punzante", un sabor algo amargo, y tiene una volatilidad relativamente elevada. Estos inconvenientes del l-mentol han limitado en cierta medida su utilidad en diversas aplicaciones y, por tanto, han estimulado una intensa búsqueda de agentes refrescantes fisiológicos adecuados, que posean una baja volatilidad y que tengan un olor relativamente débil o bien carezcan por completo de olor.
La dirección principal de la investigación en compuestos refrescantes fisiológicos se ha enfocado hacia la síntesis de moléculas que tuvieran un esqueleto hidrocarbonado similar al del mentol, pero que contuviesen también un grupo funcional mucho más "pesado" en lugar del grupo funcional hidroxilo. En consecuencia, se han desarrollado y comercializado diversos sustitutos sintéticos del mentol. Estos sustitutos incluyen el lactato de mentilo (2), mentiloxipropanodiol (denominado comúnmente "MPD") (3), succinato de monomentilo (4), y N-etil-p-mentano-3-carboxamida (denominada comúnmente WS-3) (5).
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Se considera al WS-3 el más potente de los refrescantes 2 a 5 arriba ilustrados, y es el representante de un amplio grupo de p-mentano-3-carboxamidas N-monosustituidas, con la estructura general 6 que se muestra a continuación, y que potencialmente también pueden proporcionar propiedades refrescantes deseables.
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Haciendo referencia específica a la estructura 6, el sustituyente "X" está usualmente seleccionado de sustituyentes alquilo inferior lineal o ramificado, sustituyentes alquilo funcionalmente sustituidos, o sustituyentes arilo. Con este objeto, las Patentes de EE.UU. números 4.060.091; 4.136.163; 4.150.052; 4.178.459; 4.193.936 y 4.226.988 ofrecen una comparación de las potencias refrescantes de varias p-mentano-3-carboxamidas N-monosustituidas expresadas numéricamente como umbrales de sensibilidad en \mug, en donde un valor umbral más bajo corresponde a un efecto refrescante más fuerte. De los compuestos comparados, la única p-mentano-3-carboxamida N-monosustituida comercialmente empleada es el refrescante WS-3, que tiene un umbral de sensibilidad de 0,3 \mug.
De acuerdo con las referencias de patente antes mencionadas, algunas p-mentano-3-carboxamidas N-monosustituidas de la estructura general 6 anterior han demostrado ser refrescantes más potentes que WS-3. Por ejemplo, el compuesto 7, en donde X representa un sustituyente m,p-dimetilfenilo, tiene un umbral de sensibilidad de 0,1 \mug; el compuesto 8, en donde X representa un sustituyente m-hidroxi-p-metilfenilo, tiene un umbral de sensibilidad de 0,1 \mug; el compuesto 9, en donde X representa un sustituyente p-metoxifenilo, tiene un umbral de sensibilidad de 0,1 \mug; y un derivado de glicina con la estructura 10, en donde X representa -CH_{2}COOC_{2}H_{5}, tiene un umbral de sensibilidad de 0,2 \mug. Así, el compuesto 10 es 1,5 veces más potente que WS-3 (compuesto 5).
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La falta de interés comercial en los compuestos 7, 8 y 9 se debe, como ha sido reconocido, a las consideraciones toxicológicas a que obliga la presencia del anillo bencénico. Sin embargo, no está claro el porqué el derivado de glicina 10 no ha atraído el interés comercial, especialmente a la vista de un artículo con datos adicionales corregidos sobre la potencia de los refrescantes de p-mentano-3--carboxamida, y que informaba de que el derivado de glicina 10 tiene realmente un umbral de sensibilidad de 0,13 \mug, aproximadamente 1,5 veces más potente que el compuesto 5, que tiene realmente un umbral de 0,2 \mug (J. Soc. Cosmet. Chem., 1978, volumen 29, páginas 185-200). La respuesta a este interrogante se puede encontrar en el documento de Patente Alemana DE 2.503.555, que enseña que el compuesto 10 realmente comunica a una composición de sabor un gusto más amargo que el de un control con el cual se compara.
Por tanto, sigue existiendo en la técnica la necesidad de un agente refrescante fisiológico adecuado que posea una elevada actividad refrescante.
Compendio de la invención
La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 sustancialmente puro es un agente refrescante fisiológico con una potencia entre aproximadamente 2 veces y aproximadamente 3 veces mayor que el agente WS-3, comercialmente acreditado. De acuerdo con ello, en diversos aspectos, el éster etílico de N-[[5-metil-2--(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 sustancialmente puro es un agente refrescante fisiológico con una potencia al menos 2,0 veces, al menos 2,5 veces, o al menos 3,0 veces mayor que el agente WS-3, comercialmente acreditado.
Incluso más sorprendentemente, el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina sustancialmente puro no presenta un gusto amargo u otros efectos sensoriales adversos, como se podía haber pensado con anterioridad. Por consiguiente, se ha descubierto que el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina sustancialmente puro es adecuado para el uso en diversos productos de consumo en donde se desee un efecto refrescante fisiológico. Además, el compuesto 10 tiene una volatilidad mucho menor que el mentol, y es casi inodoro, lo cual se suma a las ventajas de su empleo en productos de consumo.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un producto de consumo que comprende el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina con la fórmula estructural 10:
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en donde el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina tiene una pureza de al menos 96%, siendo dicho producto de consumo una mezcla de sabor, un alimento, confite, bebida, goma de mascar, hilo dental, pasta dentífrica, enjuague bucal, composición contra la placa dental, composición contra la gingivitis, pastilla para la garganta, gotas para la garganta, comprimido antiácido, o una composición farmacéutica o médica.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un producto de consumo que comprende el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina con la fórmula estructural 10:
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en donde están ausentes del producto de consumo impurezas que causan un regusto amargo y/o agrio.
Un método para fabricar el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina sustancialmente puro con la fórmula estructural 10:
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comprende los pasos de proporcionar el éster etílico de N-[[5--metil-2-(1-metiletil)-ciclohexil]carbonil]glicina en forma impura; y purificar el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina impuro, mediante al menos un método de purificación que comprende cristalización, sublimación o precipitación, o una combinación de éstos, en donde el método de purificación es eficaz para proporcionar el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina en una forma con una pureza de al menos 96%.
En la descripción que sigue se expondrán ventajas adicionales de la invención, que serán en parte obvias a partir de la descripción, o bien se pueden aprender por la práctica de la invención. Las ventajas de la invención se pondrán de manifiesto y se lograrán por medio de los elementos y combinaciones señalados en particular en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se puede comprender con más facilidad haciendo referencia a la descripción detallada que sigue, a las realizaciones preferidas de la invención, y a los Ejemplos que se incluyen en la misma.
En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a diversos términos que se definen con los siguientes significados:
Un porcentaje en peso de un componente, salvo que se indique expresamente lo contrario, está basado en el peso total de la formulación o composición en la cual está incluido el componente.
Tal como se emplea en la presente memoria, el término "impuro" se refiere a un éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina que comprenda una impureza que comunique un regusto amargo y/o agrio. Típicamente, un éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina "impuro" tiene una pureza igual o inferior a 95,0%. Los ejemplos no limitantes de impurezas de las que se sabe que comunican un regusto amargo y/o agrio incluyen el ácido neomentano-3--carboxílico, el ácido p-mentano-3-carboxílico, y mezclas de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto ahora que el gusto amargo indeseado asociado con el compuesto 10 puede atribuirse a impurezas que resultan de los procesos conocidos para la obtención del compuesto 10. Más específicamente, los documentos DE 2.205.255; GB 1.351.761; US 4.150.052; US 4.178.459; US 4.193.936 y US 4.226.988 (de Watson y otros) enseñan un método para obtener el compuesto 10 mediante la reacción del cloroanhídrido p-mentano-3-carboxílico 11 con hidrocloruro de éster etílico de glicina 12, en presencia de NaHCO_{3} en éter.
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Después de la reacción se seca la capa de éter sobre MgSO_{4} y se destila a vacío, proporcionando, de acuerdo con el documento DE 2,205,255, un producto que hierve a 150-162ºC/0,1 torr, o bien, de acuerdo con el documento US 4,193,936, un producto que hierve a 150-152ºC/0,1 torr, en forma de un líquido que solidifica rápidamente.
De manera significativa, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se ha descubierto que estos procedimientos no consiguen producir un compuesto que tenga una pureza superior a 93%. Específicamente, la presente invención ha descubierto también que el producto final destilado contiene trazas de los subproductos ácido neomentano-3-carboxílico, ácido p-mentano-3-carboxílico, y diversas impurezas desconocidas que destilan junto con éstos, algunas de las cuales, o todas, comunican un regusto amargo y/o agrio, y actúan reduciendo la potencia refrescante del compuesto refrescante. Además, la presente invención ha descubierto también que, incluso después de un paso de redestilación adicional, la pureza del compuesto 10 no supera aún el 95%, lo cual afecta de manera adversa a las propiedades organolépticas del producto, y ha hecho al compuesto de estructura 10 indeseable para el uso comercial.
Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un producto de consumo que comprende el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina que tiene la estructura general de la fórmula 10:
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en donde el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina tiene una pureza de al menos 96%, siendo dicho producto de consumo una mezcla de sabor, un alimento, confite, bebida, goma de mascar, hilo dental, pasta dentífrica, enjuague bucal, composición contra la placa dental, composición contra la gingivitis, pastilla para la garganta, gotas para la garganta, comprimido antiácido, o una composición farmacéutica o médica.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "sustancialmente puro" se refiere al éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina que carece sustancialmente de impurezas que comunican un regusto amargo y/o agrio. Es sustancialmente puro un éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]- glicina con un pureza de al menos 96,0%. En ciertas condiciones, el nivel de pureza puede ser inferior a 96,0%, por ejemplo cuando está presente un alto contenido de material inerte que no comunique un regusto amargo y/o agrio. En otros aspectos, la pureza puede ser de al menos 97,0%, al menos 98,0%, al menos 99,0%, o al menos 99,5%. El límite superior de pureza puede llegar a ser incluso aproximadamente 100%, dependiendo del nivel de purificación empleado.
Debe entenderse también que, en un aspecto, el porcentaje de pureza puede incluir la suma de uno o más esteroisómeros del éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina. Los isómeros adecuados incluyen el isómero 10a que tiene la configuración l-mentilo, el isómero 10b que tiene una configuración neomentilo, el isómero 10c que tiene una configuración isomentilo, y el isómero 10d que tiene la configuración neoisomentilo.
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También están incluidos dentro del ámbito definido del porcentaje de pureza definido, uno cualquiera o varios de los isómeros 13a-d, que representan los cuatro enantiómeros de las estructuras 10a-d precedentes.
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De acuerdo con ello, en diversos aspectos el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina de fórmula 10 está purificado al menos hasta un nivel de una concentración al menos 96,0%, al menos 97,0%, al menos 98,0%, al menos 99,0%, o al menos 99,5%, de la suma de estereoisómeros 10a-d y 13a-d. En otro aspecto adicional, el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina de fórmula 10 está purificado hasta el nivel de una concentración de al menos 96,0% exclusivamente del isómero l-mentilo 10a. En otros aspectos adicionales, el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina de fórmula 10 es el esteroisómero 10a con una pureza de al menos 97%, al menos 98%, al menos 98,5%, al menos 99%, al menos 99,5%, o aproximadamente 100%.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un producto de consumo que comprende el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina que tiene la estructura general de la fórmula 10:
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en donde están ausentes en el producto de consumo impurezas que causan un regusto amargo y/o agrio. Al hablar de "impurezas" se pretende que estén ausentes todos los tipos de impurezas, sea un solo tipo de impurezas o múltiples impurezas, según sea apropiado para la composición, que causen regusto amargo y/o agrio, lo que conducirá a una composición que tenga, en comparación con la composición impura, un regusto amargo y/o agrio muy reducido, un regusto amargo y/o agrio sólo nominal, o bien ningún regusto amargo y/o agrio. Al hablar de "regusto amargo y/o agrio" se pretende que la composición purificada tenga un regusto amargo y/o agrio muy reducido, o que tenga un regusto amargo y/o agrio sólo nominal o, de hecho, que no tenga en absoluto regusto amargo y/o agrio en comparación con la composición impura. En un aspecto, en la composición está ausente el ácido neomentano-3-carboxílico. En otro aspecto, en la composición está ausente el ácido p-mentano-3-carboxílico. En un aspecto adicional, en la composición están ausentes el ácido neomentano-3-carboxílico y el ácido p-mentano-3-carboxílico.
Un método para fabricar el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina sustancialmente puro que tiene la fórmula estructural 10:
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comprende los pasos de: a) proporcionar el éter etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)-ciclohexil]carbonil]glicina en forma impura: y b) purificar el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina impuro proporcionado en el paso a) mediante al menos un método de purificación que comprende cristalización, sublimación, o precipitación, o una combinación de los mismos, en donde el método de purificación es eficaz para proporcionar el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina en una forma que tiene una pureza de al menos 96%.
En la técnica se conocen diversos métodos para preparar el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina impuro, y por tanto no se discutirá en la presente memoria el mecanismo de reacción para proporcionar un éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina impuro. Sin embargo, se debe señalar que los métodos adecuados incluyen, sin limitación, la reacción de cloanhídrido p-mentano-3-carboxílico con hidrocloruro de éster etílico de glicina en presencia de NaHCO_{3} en éter, tal como se describe en los documentos DE 2.205.255; GB 1.351.761; US 4.150.052; US 4.178.459; US 4.193.936 y US 4.226.988 en especial para la producción del compuesto 10 impuro.
La purificación del éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina impuro se puede llevar a cabo empleando métodos generales de purificación conocidos en la técnica para purificar un compuesto orgánico que incluyen, pero sin quedar limitados a éstos: cristalización, precipitación, sublimación, o una combinación de los mismos. En un aspecto, el paso de purificación comprende la cristalización o recristalización del éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina en el seno de un disolvente apropiado.
Los disolventes adecuados comprenden, pero sin quedar limitados a éstos: un hidrocarburo alifático (por ejemplo heptano), un hidrocarburo aromático (por ejemplo benceno, tolueno, o un xileno), alcohol (por ejemplo etanol), éster (por ejemplo acetato de etilo), éter (por ejemplo éter etílico), cetona (por ejemplo acetona), hidrocarburo clorado (por ejemplo diclorometano), o amida (por ejemplo dimetilformamida), o una mezcla de éstos.
En otro aspecto, el paso de purificación comprende precipitación. De acuerdo con este aspecto, el paso de precipitación se lleva a cabo disolviendo por completo el compuesto impuro en un disolvente apropiado, por ejemplo metanol, seguido de la adición de un exceso de un segundo disolvente en el cual el compuesto 10 tenga escasa solubilidad, por ejemplo agua. Otro ejemplo es etanol o isopropanol como primer disolvente y heptano como segundo disolvente.
Las composiciones purificadas pueden ser empleadas en cualquier artículo de consumo capaz de emplear un agente refrescante. En un aspecto, los artículos de consumo que comprenden éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]- glicina de estructura 10 sustancialmente puro son adecuados para el consumo humano.
Las composiciones que comprenden el compuesto de fórmula 10 sustancial- mente puro pueden ser empleadas también en combinación con compuestos auxiliares que facilitan la incorporación del éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina sustancialmente puro en los artículos de consumo antes mencionados. Los ejemplos de tales compuestos auxiliares incluyen, aunque sin quedar limitados a éstos: disolventes tales como etanol o propilenglicol, agentes para control de la liberación o agentes formadores de gel, tales como hidroxialquilcelulosa o almidón, y diversos soportes tales como sílice amorfa, alúmina o carbón activado.
En otro aspecto adicional, las composiciones que contienen el compuesto sustancialmente puro de fórmula 10 se pueden emplear en forma secada por pulverización, co-secada, o microencapsulada.
Se debe señalar que un especialista en la técnica sabrá cómo incorporar la composición de la presente invención en un artículo de consumo.
Parte experimental
Los siguientes Ejemplos se exponen con el fin de proporcionar a los especialistas con pericia ordinaria en la técnica una revelación y descripción completas de cómo se obtienen, se emplean y/o se evalúan el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)-ciclohexil]carbonil]glicina sustancialmente puro y los procedimientos y métodos asociados. Se ha intentado asegurar la exactitud con respecto a los números (por ejemplo cantidades, temperaturas, etc.) y a las evaluaciones de gusto y potencia refrescante, pero se debe tener en cuenta que pueden existir algunos errores y desviaciones. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, la temperatura se expresa en ºC (Celsius) o bien es la temperatura ambiente, y la presión es la atmosférica o una presión cercana a la atmosférica.
De acuerdo con los siguientes Ejemplos, el análisis por cromatografía gaseosa (siglas inglesas GC) de los productos de todos los Ejemplos se llevó a cabo utilizando una columna capilar Stabilwax estándar de 30 metros, un detector FID, e hidrógeno como gas portador, en las siguientes condiciones: temperatura inicial 100ºC, programación 15ºC/minuto hasta 240ºC.
Por otra parte, las disoluciones acuosas de productos para ensayos organolépticos se obtuvieron disolviendo en dipropilenglicol (DPG) cantidades adecuadas de los productos, y añadiendo la disolución en DPG a una cantidad adecuada de agua.
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Ejemplo Comparativo sintético y organoléptico 1
Preparación y purificación de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina 10 según el Ejemplo 2 de la Patente Alemana DE 2.205.255
A una disolución de carbonato sódico (21 g, 0,25 moles) e hidrocloruro de éster etílico de glicina 12 (17,5 g, 0,125 moles) en 250 ml de agua se añadió una disolución de cloruro de p-mentoílo 11 (25 g, 0,125 moles) en 125 ml de éter, y se agitó enérgicamente la mezcla resultante durante 2 horas. Después se separó la capa de éter y se secó con sulfato magnésico. Se eliminó el disolvente para proporcionar 31,7 g de un material sólido oleoso, que fue destilado bajo presión reducida, recogiendo 25,4 g de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina con un intervalo de ebullición de 150ºC a 162ºC a \sim13,33 Pa (\sim0,1 torr) en forma de un líquido amarillo, que solidificó al cabo de aproximadamente una hora. Se trituró el material para proporcionar un polvo amarillo, con un punto de fusión de 55-58ºC. El análisis de este material mediante el método GC mostró una pureza de sólo el 86,93%, que incluía 86,34% del isómero principal 10a y 0,59% del isómero neo 10b. Las impurezas detectadas comprendían: ácido neomentano-3-carboxílico 0,76%, ácido p-mentano-3-carboxílico 5,91%, 3,89% de un compuesto desconocido con un tiempo de retención (t.r.) de 13,9 minutos, 1,14% de un compuesto desconocido con un tiempo de retención de 23,1 minutos, y el 1,36% restante estaba distribuido entre 11 compuestos desconocidos.
Un ensayo visual y organoléptico de una disolución acuosa con 25 ppm del producto obtenido en este Ejemplo proporcionó los siguientes resultados: color amarillo muy pálido, sensación de cosquilleo/refrescante apreciable, y gusto y regusto amargos y agrios muy notables.
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Ejemplo Comparativo sintético y organoléptico 2
Preparación y purificación de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina 10 según el Ejemplo 2 de la Patente Británica GB 1.351.761 (el mismo procedimiento o similar aparece en las Patentes de EE.UU. 4.150.052; 4.178.459; 4.193.936 y 4.226.988)
Se disolvieron en agua (250 ml) bicarbonato sódico (21 g, 0,25 moles) e hidrocloruro de éster etílico de glicina 12 (17,5 g, 0,125 moles), se añadió una disolución de cloruro de p-ment-3-oílo 11 (25 g, 0,125 moles) en éter (125 ml) y se agitó enérgicamente la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Al cabo de este tiempo se separó la capa de éter y se secó (MgSO_{4}). La eliminación del disolvente dejó un sólido oleoso (30,8 g). Se destiló éste bajo presión reducida y se recogieron 17,4 g de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina con un intervalo de ebullición de 150ºC a 152ºC a \sim13,33 Pa (\sim0,1 torr) en forma de un líquido de color amarillo pálido, que solidificó al cabo de aproximadamente media hora. Se trituró el material para proporcionar un polvo de color amarillo pálido, con un punto de fusión de 75-76ºC. El análisis de este material mediante el método GC mostró una pureza de 93,27%, que incluía 92,63% del isómero principal 10a y 0,64% del isómero neo 10b. Las impurezas detectadas comprendían: ácido neomentano-3-carboxílico 0,09%, ácido p-mentano-3-carboxílico 0,83%, 3,79% de un compuesto desconocido con tiempo de retención 13,9 minutos, 1,03% de un compuesto desconocido con tiempo de retención 23,1 minutos, y el 0,99% restante está distribuido entre 9 compuestos desconocidos.
Un ensayo visual y organoléptico de una disolución acuosa con 25 ppm del producto obtenido en este Ejemplo proporcionó los siguientes resultados: color amarillo muy pálido, fuerte sensación de cosquilleo/refrescante, y gusto y regusto amargos y agrios apreciables.
Una redestilación adicional del producto en las mismas condiciones proporcionó 12,7 g de un material de color amarillento muy pálido, con una pureza de 94,95% (que incluía 94,30% del isómero principal 10a y 0,65% del isómero neo 10b). La concentración de la impureza desconocida con tiempo de retención 13,9 minutos permaneció prácticamente inalterada (3,81%), lo que indica que por destilación no es posible separar esta impureza del producto deseado.
Las propiedades organolépticas del producto estaban también prácticamente inalteradas. Un segundo ensayo visual y organoléptico de una disolución acuosa con 25 ppm del producto obtenido en tras la redestilación adicional proporcionó los siguientes resultados: color amarillo muy pálido, fuerte sensación de cosquilleo/refrescante, y gusto y regusto amargos y agrios apreciables.
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Ejemplo de la Invención 1
Preparación, purificación adicional mediante cristalización y evaluación organoléptica de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 según la invención
Parte sintética. La parte sintética de este Ejemplo se llevó a cabo siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 2 de la Patente Británica GB 1.351.761, con el fin de ilustrar que el efecto obtenido en la presente invención no es debido a diferencias en el procedimiento de síntesis entre la presente memoria descriptiva y los métodos descritos en la técnica anterior. Específicamente, se disolvieron en agua (1 litro) bicarbonato sódico (84 g, 1 mol) e hidrocloruro de éster etílico de glicina 12 (70 g, 0,5 moles), se añadió una disolución de cloruro de p-ment-3-oílo 11 (100 g, 0,5 moles) en éter (500 ml) y se agitó enérgicamente la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Al cabo de este tiempo se separó la capa de éter, y se secó (MgSO_{4}). La eliminación del disolvente dejó un sólido oleoso (123,3 g). Se destiló éste bajo presión reducida y se recogieron 72,0 g de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina con un intervalo de ebullición de 150ºC a 152ºC a \sim13,33 Pa (\sim0,1 torr) en forma de un líquido de color amarillo pálido, que solidificó al cabo de aproximadamente media hora. El análisis de este material mediante el método GC mostró una composición y pureza muy similares a la composición y pureza indicadas para el producto destilado del Ejemplo Comparativo sintético y organoléptico 2.
Paso de purificación adicional. Equipo empleado: cristalizador de vidrio equipado con un agitador, termopar para el control de la temperatura, condensador de reflujo, y camisa calefactora/refrigerante de vidrio conectada a un sistema enfriador/calefactor con mezcla etilenglicol/agua como medio de intercambio térmico.
Se fundió el material obtenido en la parte sintética, se cargó al cristalizador y se disolvió en 145 g de heptano a 45-50ºC. Se agitó y enfrió lentamente hasta aproximadamente 0ºC la disolución de color amarillo pálido obtenida, lo que produjo la cristalización masiva del producto. Se transfirió rápidamente la mezcla a un filtro de vidrio fritado (poroso), se separaron rápidamente por filtración los cristales y las aguas madres y se secaron aquéllos con aire, en el filtro, para proporcionar 64,5 g de cristales perfectamente blancos de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina 10 con un intervalo de fusión de 80,4-80,6ºC. El análisis GC mostró una pureza de 99,60%, que incluía 98,38% del isómero principal 10a y 1,22% del isómero neo 10b.
El ensayo visual y organoléptico de una disolución acuosa con 25 ppm del producto obtenido en este Ejemplo proporcionó los siguientes resultados: disolución transparente incolora, sensación de cosquilleo/refrescante muy fuerte, y ausencia de gusto o regusto amargos y agrios.
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Ejemplo de la Invención 2
Preparación, purificación por cristalización y evaluación organoléptica de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10
En este Ejemplo, la parte sintética y la purificación adicional se llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de la Invención 1, con la única diferencia de que se utilizó acetato de etilo como disolvente para la cristalización en lugar de heptano. Se obtuvieron 28,7 g de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina 10 en forma de cristales perfectamente blancos, con un punto de fusión de 80,9-81,0ºC. El análisis GC mostró una pureza de 99,68%, que incluía 98,83% del isómero principal 10a y 0,85% del isómero neo 10b.
El ensayo visual y organoléptico de una disolución acuosa con 25 ppm del producto obtenido en este Ejemplo proporcionó los siguientes resultados: disolución transparente incolora, sensación de cosquilleo/refrescante muy fuerte, y ausencia de gusto o regusto amargos y agrios.
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Ejemplo de la Invención 3
Preparación, purificación mediante doble cristalización y evaluación organoléptica de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10
Este Ejemplo utilizó un procedimiento sintético modificado, seguido de una purificación adicional mediante doble destilación en heptano.
Parte sintética. A una disolución de 70 g (0,66 moles) de carbonato sódico y 100 g (0,71 moles) de hidrocloruro de éster etílico de glicina 12 en 500 ml de agua se añadió gota a gota una disolución de cloruro de p-ment-3-oílo 11 (101 g, 0,5 moles) en 70 g de heptano. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y, tras añadir 140 g de acetato de etilo, se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con 250 g de ácido clorhídrico al 5%, después con 250 g de disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con agua y después se secó con sulfato sódico. Después de evaporar rotativamente los disolventes, se destiló el residuo bajo presión reducida (punto de ebullición 158-160ºC a aproximadamente 6,7 Pa (0,5 torr), para proporcionar 107,8 g de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 destilado bruto.
Paso de purificación adicional, parte A. El éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 destilado bruto fue cristalizado en 1100 g de heptano, de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de la Invención 1, para proporcionar 91,7 g de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 que contenía, por GC, sólo el isómero principal 10a (99,24%), pero que contenía también 0,76% de la impureza desconocida con tiempo de retención 13,9 minutos.
El ensayo visual y organoléptico (A) de una disolución acuosa con 25 ppm de este producto proporcionó los siguientes resultados: disolución transparente incolora, sensación de cosquilleo/refrescante muy fuerte, y débil regusto amargo.
Paso de purificación adicional, parte B. Se recristalizó adicionalmente el producto en 300 g de heptano caliente, de una manera similar a la descrita más arriba, para proporcionar 87,0 g de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]-glicina 10 que contenía sólo el isómero principal 10a (prácticamente 100% por GC). El punto de fusión de este material era 80,9-81,1ºC.
El ensayo visual y organoléptico (B) de una disolución acuosa con 25 ppm del producto cristalizado dos veces proporcionó los siguientes resultados: disolución transparente incolora, sensación de cosquilleo/refrescante extremadamente intensa y agradable, sin gusto o regusto amargos o agrios.
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Ejemplo de la Invención 4
Preparación, purificación adicional por precipitación y evaluación organoléptica de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10
La parte sintética de este Ejemplo se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de la Invención 3, pero la parte de purificación adicional se realizó de manera diferente (mediante precipitación). Se disolvió el material destilado bruto en una cantidad suficiente de etanol y después se precipitó con una cantidad en exceso de agua desionizada y se filtró. Se secó con aire en el filtro el producto obtenido y después se secó en vacío para proporcionar 106,9 g de sólido con un color ligeramente blanquecino, en gránulos finos, con un intervalo de fusión de 78-80ºC. Pureza mediante GC. 96,12% del isómero principal 10a, 0,91% del isómero neo 10b, y 0,98% de la impureza desconocida con tiempo de retención 13,9 minutos, siendo el resto otras impurezas menores.
El ensayo visual y organoléptico de una disolución acuosa con 25 ppm de este producto proporcionó los siguientes resultados: disolución transparente casi incolora, sensación de cosquilleo/refrescante muy intensa. Presentaba también un gusto y regusto algo amargos, pero más débiles que el de los productos sin purificar de la técnica anterior.
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Ejemplo de la Invención 5
Preparación, purificación adicional por sublimación y evaluación organoléptica de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10
La parte sintética de este Ejemplo se llevó a cabo exactamente de la misma manera que en el Ejemplo de la Invención 3, pero la parte de purificación adicional se realizó mediante sublimación a vacío. El material sublimado (cristales blancos) tenía un intervalo de fusión de 79-80ºC y contenía, por GC, 98,37% del isómero principal 10a, 1,09% del isómero neo 10b, y 0,25% de la impureza desconocida con tiempo de retención 13,9 minutos, siendo el resto otras impurezas menores.
El ensayo visual y organoléptico de una disolución acuosa con 25 ppm de este producto proporcionó los siguientes resultados: disolución transparente incolora, sensación de cosquilleo/refrescante muy intensa, y gusto y regusto amargos muy débiles, mucho más débiles que el de los productos sin purificar de la técnica anterior.
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Ejemplo de la Invención 6
Comparación de la potencia refrescante de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 sumamente purificado con la potencia refrescante de WS-3
Este Ejemplo utilizó el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina 10 sumamente purificado obtenido en el Ejemplo de la Invención 1.
Se preparó como base de comparación una disolución acuosa de WS-3 (compuesto 5) que contenía una concentración de WS-3 de 10 ppm.
Se prepararon disoluciones acuosas que contenían diversas concentraciones del compuesto 10 purificado: 2 ppm, 3 ppm, 4 ppm, 5 ppm, y superiores. Se ensayaron estas disoluciones en administración oral, comparándolas con la disolución base que contenía 10 ppm de WS-3. Se halló que la disolución con 5 ppm de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 sumamente purificado proporcionaba un efecto refrescante más intenso y de mayor duración que la disolución base con 10 ppm de WS-3. Se halló también que la disolución con 4 ppm de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 sumamente purificado proporcionaba un efecto refrescante aproximadamente igual al de la disolución base que contenía 10 ppm de WS-3.
Por tanto, el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 sumamente purificado del Ejemplo de la Invención 1 es aproximadamente 2,5 veces más potente que el compuesto WS-3 (compuesto 5).
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Ejemplo de la Invención 7
Comparación de la potencia refrescante de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 sumamente purificado con la potencia refrescante de WS-3
Este Ejemplo utilizó el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-carbonil]glicina 10 sumamente purificado (cristalizado dos veces) obtenido en el Ejemplo de la Invención 3.
Se preparó como base de comparación una disolución acuosa de WS-3 (compuesto 5) que contenía una concentración de WS-3 de 10 ppm.
Se prepararon disoluciones acuosas que contenían diversas concentraciones del compuesto 10 purificado: 2 ppm, 3 ppm, 3,5 ppm, 4 ppm, 5 ppm, y superiores. Se ensayaron estas disoluciones en administración oral, comparándolas con la disolución base que contenía 10 ppm de WS-3. Se halló que la disolución con 4 ppm de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 sumamente purificado proporcionaba un efecto refrescante más intenso y de mayor duración que la disolución base con 10 ppm de WS-3. Se halló también que la disolución con 3,5 ppm de éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 sumamente purificado proporcionaba un efecto refrescante aproximadamente igual al de la disolución base con 10 ppm de WS-3.
Por tanto, el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina 10 sumamente purificado del Ejemplo de la Invención 1 es aproximadamente 3 veces más potente que el compuesto WS-3 (compuesto 5).

Claims (6)

1. Un producto de consumo que comprende el éster etílico de N-[[5-metil-2-(1--metiletil)ciclohexil]carbonil]glicina con la siguiente fórmula estructural:
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en donde el éster etílico tiene una pureza de al menos 96%, siendo dicho producto de consumo una mezcla de sabor, un alimento, confite, bebida, goma de mascar, hilo dental, pasta dentífrica, enjuague bucal, composición contra la placa dental, composición contra la gingivitis, pastilla para la garganta, gotas para la garganta, comprimido antiácido, o una composición farmacéutica o médica.
2. El producto de consumo según la reivindicación 1, en el cual están ausentes impurezas que causan un regusto amargo y/o agrio en el producto de consumo.
3. El producto de consumo según la reivindicación 1, en el cual el éster etílico tiene una pureza de al menos 98%.
4. El producto de consumo según la reivindicación 1, en el cual el éster etílico tiene una pureza de al menos 99%.
5. El producto de consumo según la reivindicación 1, en el cual el éster etílico comprende al menos 98% del estereoisómero que tiene la configuración siguiente:
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6. El producto de consumo según la reivindicación 1, en el cual el éster etílico se ha purificado mediante al menos un método seleccionado del grupo consistente en cristalización, sublimación, precipitación, y sus combinaciones, hasta a una pureza de al menos 96%, antes de su empleo en el producto de consumo.
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