ES2307630T3 - Procedimiento de fabricacion de anagrelida. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de fabricación de una 6,7-dihalo-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ona de la fórmula (III) a partir de un 2,3-dihalobenzaldehído de la fórmula (IX) que comprende las etapas de: (a) nitrar un compuesto de la fórmula (IX): (Ver fórmula) para formar un compuesto de la fórmula (X): (Ver fórmula) (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (X) en condiciones de reducción para formar un compuesto de la fórmula (XI): (Ver fórmula) (c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XI) en condiciones de cloración para formar un compuesto de la fórmula (VIII): (Ver fórmula) (d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) en condiciones de alquilación para formar un compuesto de la fórmula (VI): (Ver fórmula) (e) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) en condiciones de reducción para formar un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) (f) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (I) en condiciones de bromocianación para formar un compuesto de la fórmula (II): (Ver fórmula) (g) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) que puede estar en forma de la sal de HBr en condiciones de cicloalquilación para formar el compuesto de la fórmula (III): (Ver fórmula) en la que X e Y están seleccionados, de modo independiente, del grupo que comprende F, Cl, Br y I; y V y W están seleccionados, de modo independiente, del grupo que comprende H, F, Cl, Br y 1).
Description
Procedimiento de fabricación de anagrelida.
La invención se refiere a
6,7-dicloro-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ona
(compuesto III), más comúnmente conocido como base de anagrelida y,
más en particular, a un procedimiento de fabricación de la base de
anagrelida.
La anagrelida
(6,7-dicloro-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ona
(compuesto III) es un potente agente reductor de plaquetas
sanguíneas. Se emitieron un número de patentes norteamericanas
acerca de la anagrelida y su procedimiento de preparación, que
incluyen los Nros. 3.932.407; 4.146.718; 4.208.521; 4.357.330; Re
31.617; y 5.801.245.
Comercialmente, tal como desvela en la patente
U. S. N.º 5.801.245 y tal como se indica en la Figura 1, la
anagrelida se preparó como hidrocloruro monohidrato (compuesto IV) a
partir del intermediario,
N-(6-amino-2,3-diclorobencil)glicina
de etilo (compuesto I) por reacción con bromuro de cianógeno en
solución alcohólica caliente o, de preferencia, por reacción con
bromuro de cianógeno en un solvente aprótico, para dar el
intermediario de iminoquinazolina (compuesto II) que se aísla y
luego se hace reaccionar con una base en solución caliente de
alcohol para formar la base de anagrelida (compuesto III).
Figura
1
La sal de anagrelida de hidrocloruro monohidrato
(compuesto IV) se prepara añadiendo ácido clorhídrico a una
suspensión metanólica de base de anagrelida (compuesto III) y
calentando a reflujo. La sal hidrocloruro luego se hidrata en una
cámara con gran humedad. Sin embargo, estas dos etapas insumen
tiempo, y el rendimiento de la sal hidrocloruro puede ser pobre
debido a la competencia de la hidrólisis ácida del anillo lactama y
la formación del éster metílico. Después de 15 minutos a reflujo, el
rendimiento aislado es del 62% y esto disminuye al 40% después de 2
horas.
Normalmente, las sales se preparan cuando la
base libre tiene propiedades no deseables, tales como baja
solubilidad o un estado físico no sólido. En este caso, tanto la
base de anagrelida (compuesto III) como la sal hidrocloruro
(compuesto IV) son sólidos con baja solubilidad en agua. Además, el
agua de cristalización puede acelerar la descomposición de la
molécula principal a través de hidrólisis del anillo lactama y esto
presenta problemas de estabilidad a largo plazo para las
formulaciones farmacéuticas de anagrelida.
Se ha usado la base de anagrelida radiorrotulada
en estudios farmacocinéticos en seres humanos y monos, y los
resultados muestran una absorción completa en plasma sanguíneo que
demuestra que la base es biodisponible. La base libre se convierte
en la sal hidrocloruro en el estómago para mejorar la absorción.
Tanto la sal como la base exhiben efectos farmacológicos
equivalentes, y no hay una ventaja inherente para usar la sal de
hidrocloruro monohidrato como agente farmacéutico activo.
Como intermediario importante en la síntesis de
anagrelida, se preparó
N-(6-amino-2,3-diclorobencil)glicina
de etilo (compuesto I) a partir de
2,3-dicloro-6-nitrobencilamina
(compuesto V) tal como se indica en la Figura 2. Sin embargo, este
material ya no es asequible en comercios con facilidad, porque el
precursor de
2,3-dicloro-6-nitrobenzonitrilo
tiene propiedades extremadamente tóxicas e irritantes de la
piel.
Figura
2
El proceso convencional para la formación de
N-(6-amino-2,3-diclorobencil)glicina
de etilo (compuesto I) a partir de
1,2,3-triclorobenceno se muestra en la patente U. S.
N.º 4.146.718.
Un proceso mejorado para la formación de
N-(6-amino-2,3-diclorobencil)glicina
de etilo (compuesto I) que incluye el intermediario de haluro de
2,3-dicloro-6-nitrobencilo
(compuesto VIII), donde el haluro es yoduro, cloruro o bromuro, se
desarrolló como una alternativa ambientalmente aceptable (Figura 3).
La ruta de preparación a partir de
2,3-dicloro-6-nitrotolueno
(compuesto VII) se reivindica en la patente U. S. N.º 5.801.245, e
incluye una halogenación de radicales del grupo tolueno. Sin
embargo, las condiciones radicales pueden ser no selectivas, y
podría ser difícil implementar efectivamente una preparación
comercial en gran escala.
Figura
3
En ambas reacciones mostradas en las Fig. 2 y 3,
la
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) se reduce a la
6-amino-2,3-diclorobencilglicina
(compuesto I) por reducción de cloruro de estaño (SnCl_{2}HCl).
Una desventaja de esta ruta es la formación de grandes cantidades de
productos de desecho que contienen estaño. Además, las condiciones
de reacción fuertemente ácidas pueden promover la cloración del
anillo aromático, lo que produce una mezcla de impurezas de
tricloro que son difíciles de eliminar en etapas sucesivas.
Teniendo en cuenta los problemas y deficiencias
de la técnica anterior, por ende, es objeto de la presente
invención proveer un procedimiento para preparar HCl de anagrelida
(compuesto IV) y base de anagrelida (compuesto III).
Es un objeto adicional de la presente invención
suministrar cloruro de
2,3-dicloro-6-nitrobencilo
intermediario (compuesto VIII) a partir de materiales de partida
fácilmente asequibles.
Es otro objeto de la presente invención proveer
un procedimiento para preparar
(6-amino-2,3-diclorobencil)glicina
de etilo intermediaria (compuesto I) a partir de
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) usando ya sea SnCl_{2} o un catalizador de
hidrogenación como agente de reducción.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proveer un procedimiento para la ciclación de
5,6-dicloro-3,4-dihidro-2(1H)iminoquinazolin-3-acetato
HBR (compuesto II) para formar la base de anagrelida (compuesto
III).
Los anteriores y otros objetos, que serán obvios
para los especialistas en la técnica, se logran por medio de la
presente invención que se refiere, en un primer aspecto, a un
procedimiento ambientalmente aceptable para preparar el
intermediario cloruro de
2,3-dicloro-6-nitrobencilo
(compuesto VIII) a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles (Figura 4). Tal como se indica en la Figura 4, el
2,3-diclorobenzaldehído (compuesto IX) se nitra
preferentemente en la posición 6 para formar
2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído
(compuesto X), se separa de su isómero y se reduce en alcohol
2,3-dicloro-6-nitrobencílico
(compuesto XI) en condiciones de hidruro estándar. El tratamiento
del alcohol en condiciones estándar de desplazamiento nucleofílico
da cloruro de
2,3-dicloro-6-nitrobencilo
(compuesto VIII).
Los compuestos anteriores también pueden
contener sustituyentes tales como F, Cl, Br y I y similares. Por
otra parte, los átomos de 2,3-cloro pueden ser
sustituidos probablemente con sustituyentes tales como F, Br y I.
Esto también se aplicará a los demás esquemas de reacción mostrados
en la presente en lo que sigue y, por conveniencia, la descripción
se referirá a compuestos de dicloro no sustituidos.
La
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) se produce luego por reacción de cloruro de
2,3-dicloro-6-nitrobencilo
(compuesto VIII) con glicina de etilo, el compuesto VI se reduce
para formar el compuesto I que se hace reaccionar para formar el
compuesto II y luego se cicla para formar la base de anagrelida
(compuesto III) tal como se muestra a continuación:
De modo alternativo, el compuesto VI se puede
preparar directamente a partir de
2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído
(compuesto X) por aminación reductiva con un éster de glicina tal
como se indica en la Figura 5. Este es un nuevo enfoque en el
compuesto VI intermediario conocido, que se reduce en el compuesto I
ya sea por hidrogenación catalítica o por cloruro de estaño, según
el procedimiento de la invención.
Figura
5
Normalmente, la hidrogenación catalítica de
compuestos clorados aromáticos tal como
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) está acompañada de una excesiva
desfloración, sin embargo, se halló que un catalizador envenenado
especialmente definido (por ejemplo, platino sulfurado sobre un
soporte de carbón) permite la reducción selectiva del grupo nitro
sin una pérdida significativa de cloro a presiones de hidrógeno
moderadas. Otros catalizadores incluyen níquel Raney, rodio o
paladio sobre soporte de carbón. Esta es una alternativa
ambientalmente aceptable de las reducciones de estaño-ácido usadas
de forma convencional en la preparación de anagrelida dado que el
catalizador envenenado heterogéneo puede ser reciclado. Este nuevo
procedimiento elimina la producción de grandes cantidades de
desechos con contenido de estaño de la técnica anterior y produce
material con mayor rendimiento y pureza que la vía convencional. A
pesar de preferir esta hidrogenación catalítica selectiva, esta
invención también incluye, en otro aspecto, una reducción mejorada
en condiciones de cloruro de estaño/ácido que permite el control de
las impurezas de tricloro.
Otro aspecto de la invención para la preparación
de anagrelida es el descubrimiento de que la reacción de ciclación
final tal como se muestra, por ejemplo, en la Figura 1, para formar
6,7-dicloro-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)ona
(compuesto III) a partir de
5,6-dicloro-3,4-dihidro-2(1H)iminoquinazolin-3-acetato
HBR (compuesto II), se puede lograr a temperatura ambiente por
adición de una base orgánica tales como trietilamina (TEA), piridina
o trimetilamina, con preferencia TEA, a una suspensión del material
de partida en agua. La base de anagrelida se obtiene con una pureza
de aproximadamente el 99,8% por medio de HPLC. La preparación de la
base de anagrelida a partir de hidrobromuro de
5,6-dicloro-3,4-dihidro-2(1H)iminoquinazolin-3-acetato
de etilo (compuesto II) se logra convencionalmente por ciclación en
alcoholes orgánicos en reflujo en presencia de una base. Esto
conduce a la oclusión de solventes residuales o impurezas orgánicas
en el producto final. Debido a la baja solubilidad de la base libre
de anagrelida en la mayoría de los solventes orgánicos, la posterior
purificación en esta etapa está limitada. Como el intermediario de
iminoquinazolina
5,6-dicloro-3,4-dihidro-2(1H)iminoquinazolin-3-acetato
HBR (compuesto II) es insoluble en agua a temperatura ambiente, el
descubrimiento de que este medio logra una base de anagrelida
(compuesto III) mucho más pura es sorprendente y nuevo.
La formación de la sal de hidrocloruro de
anagrelida en metanol/ácido clorhídrico en reflujo posee un potente
efecto de purificación, al remover con facilidad las impurezas
orgánicas y de solvente. Sin embargo, en condiciones de reflujo, la
hidrólisis ácida es rápida y el rendimiento de la sal de
hidrocloruro se reduce rápidamente con el paso del tiempo. Con los
grandes tamaños de los lotes necesarios para la preparación
comercial, el tiempo que pasa la mezcla de reacción en reflujo es
significativo. Así, la formación de la sal de hidrocloruro es un
medio menos eficiente de purificación que la preparación de la base
de anagrelida (compuesto III) con alta pureza usando el
procedimiento de la invención.
La nitración de
2,3-diclorobenzaldehído (compuesto IX) para formar
2,3-dicloro-6-nitro
benzaldehído (compuesto X) se lleva a cabo preferentemente
añadiendo ácido nítrico concentrado a una solución del compuesto IX
en ácido sulfúrico usando un baño de hielo para mantener una
temperatura de reacción de más de -10 a 40ºC, con preferencia de
20-25ºC. La mezcla de reacción se agita, en general,
a esta temperatura durante una hora o más y luego se suspende
preferentemente en agua y se filtra. La torta filtrante se lava
preferentemente con agua para obtener una mezcla del compuesto X y
su isómero 5-nitrobenzaldehído. Los isómeros se
pueden preparar usando un solvente orgánico como hexano, hasta
eliminar el isómero 5-nitro.
Para formar alcohol
2,3-dicloro-6-nitrobencílico
(compuesto XI) a partir de
2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído
(compuesto X), se solubiliza preferentemente el compuesto X en un
solvente tales como tolueno y metanol. La solución del compuesto X
se añade a una solución de reducción como borhidruro de sodio en un
solvente orgánico durante un período para mantener una temperatura
de reacción a menos de aproximadamente 40ºC, con preferencia a
25ºC. La reacción se agita preferentemente durante 24 horas a
temperatura ambiente bajo nitrógeno y luego se lava con agua. Tras
eliminar la capa acuosa, la capa orgánica se seca azeotrópicamente y
se concentra, formando alcohol
2,3-dicloro-6-nitrobencílico
(compuesto XI).
Para formar cloruro de
2,3-dicloro-6-nitrobencilo
(compuesto VIII) a partir de alcohol
2,3-dicloro-6-nitrobencílico
(compuesto XI), se prepara preferentemente una solución concentrada
del compuesto XI y se añade una base tal como trietilamina a la
solución concentrada. A esta solución se añade un material de
cloración, preferentemente cloruro de tionilo, durante
aproximadamente 15 minutos. Después de la adición, la solución se
calienta durante una cantidad de horas como 45-50ºC
durante 18 horas y luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se
añaden agua y solventes orgánicos tales como tolueno a la mezcla de
reacción y la mezcla se filtra. La capa orgánica se lava con agua y
se seca por destilación azeotrópica y la solución se concentra para
dar cloruro de
2,3-dicloro-6-nitrobencilo
(compuesto VIII).
Se forma
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) a partir de cloruro de
2,3-dicloro-6-nitrobencilo
(compuesto VIII) haciendo reaccionar con preferencia bajo nitrógeno
una base orgánica como trietilamina, un glicinetiléster y un
catalizador de transferencia de fase como bromuro de
cetiltrimetilamonio a una temperatura elevada como 80ºC durante 24
horas. A una mezcla enfriada se añade una solución salina como
cloruro de sodio y la fase orgánica se separa, se lava con agua y
se concentra. La sal
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) se prepara por tratamiento del material
crudo con HCl e isopropanol y filtrando el precipitado.
Se prepara preferentemente
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) por aminación reductiva de
2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído
(compuesto X) con una mezcla de TEA y un alcohol. Se añade un agente
de reducción tal como cianoborhidruro de sodio en pequeñas
porciones y se agita la mezcla de reacción. El producto se aísla
por filtración.
Se prepara preferentemente
(6-amino-2,3-diclorobencil)glicina
de etilo (compuesto I) a partir de
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) usando una mezcla de cloruro de estaño y
ácido clorhídrico, según el procedimiento de la invención. Se añade
lentamente una solución de
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) a la solución de estaño y la mezcla de
reacción resultante se calienta a una temperatura elevada de
aproximadamente 40-50ºC a aproximadamente dos
horas. Los sólidos se filtran y la torta filtrada se disuelve en
agua y un solvente orgánico como cloruro de metileno. El pH de la
solución se ajusta a aproximadamente 12,5 con hidróxido de sodio y
la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se
secan azeotrópicamente y la solución se concentra, se añade un
solvente orgánico y la solución se enfría hasta -20 a -30ºC. Los
sólidos precipitados se recogen por filtración y el producto crudo
se recristaliza en heptano u otro solvente orgánico.
También se puede hidrogenar catalíticamente
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) usando un catalizador sulfurado sobre
carbón a presión de hidrógeno. El catalizador luego se elimina por
filtración y el filtrado se concentra, se diluye con agua y un
solvente orgánico y se alcaliniza usando un álcali hasta un pH de
aproximadamente 9-10. La fase orgánica se separa y
se concentra y el material crudo se purifica por recristalización a
baja temperatura para dar
(6-amino-2,3-diclorobencil)glicina
de etilo (compuesto 1).
La
6,7-dicloro-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)ona
(compuesto III) se puede preparar a partir del compuesto II
suspendiendo el
5,6-dicloro-3,4-dihidro-2(1H)iminoquinazolin-3-acetato
HBR (compuesto II) en agua y añadiendo una base orgánica como TEA.
Después de filtrar la solución, la torta filtrada se lava en agua y
los sólidos se suspenden en alcohol. Después de filtrar, los sólidos
se enjuagan en un alcohol y se secan para dar el compuesto III.
Una solución de 40 g de
2,3-diclorobenzaldehído (compuesto IX) en 160 mL de
ácido sulfúrico concentrado (95-98% p/p) se
calienta hasta 40ºC y se agita para formar una solución, luego se
enfría hasta 20-25ºC. Se añade ácido nítrico
concentrado (69-71% p/p; 24,7 g) a esta solución
durante 20 minutos (se usa un baño de hielo para mantener una
temperatura de reacción de 20-30ºC). La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se
añade en porciones a 600 mL de agua. La suspensión resultante se
agita durante 2 horas y se filtra. La torta filtrante se lava (3 x
50 mL de agua). La torta filtrante se agita con 200 mL de agua
durante 2 horas y se filtra. La torta filtrante se lava (3 x 50 mL
de agua) y se seca al vacío para dar una mezcla del compuesto X y
el isómero,
2,3-dicloro-5-nitrobenzaldehído.
El producto crudo se tritura con hexanos durante
3 horas y se filtra. La torta filtrante se lava con hexanos (2 x 70
mL). Este procedimiento de trituración se repite con hexanos frescos
hasta eliminar el isómero 5-nitro. La torta
filtrante luego se seca al vacío para dar el compuesto X purificado
con un rendimiento del 44 al 50%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,8
(d, 1H); 8,0 (d, 1H); 10,4 (s, 1H).
Una solución de 40 g de
2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído
(compuesto X) en 200 mL de tolueno se agitó durante cinco minutos.
Luego, se añadieron 7,4 mL de metanol y se continuó mezclando hasta
que se hubieran disuelto todos los sólidos. Por separado, se
preparó una solución de 2,41 g de borhidruro de sodio en 120 mL de
tolueno. La solución de benzaldehído se añadió en gotas a la
solución de borhidruro durante 20 minutos para mantener la
temperatura de reacción a menos de 25ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante 24 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se
añadieron 40 mL de agua y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La
capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 40
mL). La capa orgánica se secó azeotrópicamente usando una trampa de
Dean-Stark, y se concentró hasta 280 mL. El alcohol
2,3-dicloro-6-nitrobencílico
(compuesto XI) se usó sin ulterior purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,8
(d, 1H); 7,6 (d, 1H); 5,0 (s, 2H).
Bajo nitrógeno, se añadieron 27,9 mL de
trietilamina a la solución concentrada de alcohol
2,3-dicloro-6-nitrobencílico
(compuesto XI) preparada en la etapa previa. A esta solución se
añadieron 14,6 mL de cloruro de tionilo a través de un embudo de
adición durante 15 minutos. Después de la adición, la solución se
calienta hasta 45-50 ºC durante 18 horas, luego se
enfrió hasta temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadieron agua
y tolueno a la mezcla de reacción y la mezcla se filtró. El
filtrado se diluyó con agua, y la capa acuosa se eliminó. La capa
orgánica se lavó con agua (4 x 40 mL), y se secó por destilación
azeotrópica. La solución se concentró para dar
1,2-dicloro-3-clorometil-4-nitrobenceno
(compuesto VIII), que se pudo usar sin ulterior purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,8
(d, 1H); 7,6 (d, 1H); 5,0 (s, 2H).
Bajo nitrógeno, se añaden 47,5 mL de
trietilamina, 25,9 g de hidrocloruro de glicinetiléster y 2,8 g de
bromuro de cetiltrimetilamonio a la solución toluénica de
1,2-dicloro-3-clorometil-4-nitrobenceno
(compuesto VIII) preparada en la etapa previa. La mezcla de
reacción se calienta a 80ºC durante 24 horas. A la mezcla enfriada
se añaden 40 mL de solución al 20% de NaCl. La fase orgánica se
separa, se lava con agua y se concentra. La sal (compuesto VI) se
prepara con un rendimiento del 66 al 71% tratando el material crudo
con HCl en isopropanol y filtrando el precipitado.
El compuesto (VI) se puede tratar por aminación
reductiva de
2,3-dicloro-6-nitrobenzaldehído
(compuesto X) con 1,1 equivalentes de hidrocloruro de
glicinetiléster en una mezcla de trietilamina anhidra sobre KOH y
una mezcla al 95:5% de etanol e isopropanol. Se añade
cianoborhidruro de sodio (2,5 equivalentes) en pequeñas porciones y
la mezcla de reacción se agita durante 16 horas. El producto se
aísla por filtración. El filtrado se concentra, se disuelve en
acetato de etilo y se lava con solución acuosa saturada de cloruro
de sodio. La base orgánica se extrae (HCl 2 N, 4x), las fases
acuosas se combinan y se neutralizan con carbonato de potasio
acuoso saturado. La fase acuosa se extrae luego con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan (sulfato de sodio) y
se concentran para dar el producto con un rendimiento del 60%.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,89 (br s, NH); 8.23 (d,
1H, J = 9,2 Hz, C(2)-H); 8,08 (d, 1H, J =
8,8 Hz, C(3)-H); 4,69 (s, 2H,
C(7)-H2); 4,23 (q, J = 7 Hz, 2H,
C(10)-H2); 4,12 (s, 2H,
C(8)-H2); 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H,
CH_{3})
^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,90 (C11); 44,86 (C7);
47,74 (C8); 125,06 (C2); 127,72 (C6); 132,90 (C3); 135,65 (C5);
137,99 (C4); 149,11 (C1); 166,43 (C9)
UV: 214 nm (\Sigma = 18447 M^{-1}cm^{-1});
266 nm (\Sigma = 7054 M^{-1}cm^{-1}); 328 nm (\Sigma = 1593
M^{-1}cm^{-1})
MS: 307 (M^{+})
IR (dispersión KBr): 1750 cm^{-1} (C=O); 1520
(NO_{2}); 1350 (NO_{2}); 1210 (C-O); 875
(C-N).
Se preparó una suspensión de 30 g de
hidrocloruro de
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) en 120 mL de ácido clorhídrico concentrado.
Por separado, se prepara una mezcla de cloruro de estaño dihidratado
(88,6 g) en 60 mL de ácido clorhídrico. La solución de glicina se
añade lentamente a la solución de estaño y la mezcla de reacción
resultante se calienta durante 2 horas a 40-50ºC.
Los sólidos se filtran, y la torta filtrante se disuelve en agua y
cloruro de metileno. El pH de esta solución se ajusta a 12,5 con
NaOH al 50%. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae
con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con agua, y se secan azeotrópicamente. La solución se concentra, se
añaden isopropanol y heptano, y la solución se enfría hasta -20 a
-30ºC. Los sólidos precipitados se recogen por filtración. El
producto crudo se recristaliza en heptano para dar el compuesto I
con un rendimiento del 58 al 67%.
Se agitó una solución de 0,344 g de hidrocloruro
de
N-(2,3-dicloro-6-nitrobencil)glicina
de etilo (compuesto VI) en 1,5 mL de agua y 1,5 mL de etanol (con
isopropanol al 5%) y platino sulfurado al 5% sobre carbón bajo
hidrógeno (50 a 100 psi G 344,7 a 689,5 kPa) durante 16 horas. El
catalizador se eliminó por filtración. El filtrado se concentró, se
diluyó con agua y tolueno, y se alcalinizó (hidróxido de sodio
acuoso o carbonato de potasio) hasta pH 9-10. La
fase orgánica se separó, se concentró, y el material crudo se
purificó por recristalización a baja temperatura a partir de
tolueno en hexano para dar el compuesto I con un rendimiento del
72%.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz);
6,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 5,74 (s, 2H); 4,11 (q, 2H, J = 7,35 Hz);
3,84 (s, 2H); 3,34 (s, 2H); 1,21 (t, J = 7,35 Hz, 3H)
^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 14,12 (C11); 46,63 (C8);
49,01 (C7); 60,12 (C10); 114,51 (C2); 117,39 (C4); 121,65 (C6);
129,0 (C3); 131,46 (C5); 148,40 (C1); 172,34 (C9)
UV: 210 nm (\Sigma = 38378 M^{-1}
cm^{-1}); 251 nm (\Sigma = 13254 M^{-1} cm^{-1}); 307 nm
(\Sigma = 3368 M^{-1} cm^{-1})
MS: 277 (M^{+}); 176 (M^{+}
-C_{4}H_{9}NO_{2}); 116 (M^{+} -C_{6}H_{4}NCl_{2})
IR (dispersión KBr): 3420 cm^{-1}, 3300 (NH);
1730 (C=O); 1620 (NH); 1190 (C-O).
Se disolvió
N-(6-amino-2,3-diclorobencil)glicina
de etilo en 4 partes de tolueno. Una solución de bromuro de
cianógeno (1,1 equivalentes) en 4 partes de tolueno se añadió luego
mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción a
menos de 30ºC. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1
hora. La mezcla se enfrió hasta 0-5ºC y se agitó a
0-5ºC durante 1 hora. La mezcla se filtró y los
sólidos se enjuagaron con tolueno (2 X 1 parte). Los sólidos se
secaron a 50ºC en un horno de alto vacío durante la noche para dar
el compuesto II con un rendimiento del 96-98%.
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz);
7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 4,67 (S, 2H); 4,55 (S, 2H); 4,19 (q, 2H,
J = 7,0 Hz); 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz)
^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 14,15; 48,07; 50,46; 61,80;
115,05; 118,42; 126,22; 128,19; 129; 130,16; 132,92; 167,09
UV: 217 nm (\Sigma = 40337 M^{-1}cm^{-1});
262 nm (\Sigma = 18961 M^{-1}cm^{-1})
MS: 302 (M^{t}-HBr); 256
(M^{+}-C_{2}H_{7}OBr)
IR: (dispersión KBr): 3200 cm^{-1}; 1740
(C=O); 1666 (C=N); 1200 (C-O).
Se suspendió
5,6-dicloro-3,4-dihidro-2(1H)iminoquinazolin-3-acetato
HBR (compuesto II) en 46 partes de agua. Se añadió TEA (1,5 equiv.)
en una porción, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se
filtró, y la torta filtrante se lavó con agua (2 x 3 partes). Los
sólidos se suspendieron en etanol (20 partes) y se agitaron durante
4 horas. La solución se filtró. Los sólidos se enjuagaron con etanol
(2 x 2/3 partes), y se secaron a 40ºC en un horno de alto vacío
durante la noche para dar el compuesto III con un rendimiento del
86 al 88%. Punto de fusión: 338 - 341ºC.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}, TFA-d_{1}); \delta
13 (br s, NH); 7,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz,
C(3)-H); 7,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz,
C(2)-H); 4,71 (s, 2H,
C(7)-H_{2}); 4,29 (s, 2H,
C(8)-H_{2})
^{13}C RMN (75 MHz,
DMSO-d_{6}, TFA-d_{1}): \delta
44,01 (C7); 52,56 (C8); 117,10 (C2); 127,92 (C4); 129,58 (C6);
130,52 (C3); 132,11 (C5); 153,28 (C1); 171,34 (C9)
UV: 210 nm (\Sigma = 18772 M^{-1}cm^{-1});
255 nm (\Sigma = 22708 M^{-1} cm^{-1})
MS: 256 (M^{+}); 221
(M-Cl)
IR (dispersión KBr): 3010, 3000, 1700 (C=O),
1630 (C=N), 1562, 1468, 1437 (C=C), 1197, 1187 cm^{-1}.
Claims (11)
1. Un procedimiento de fabricación de una
6,7-dihalo-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ona
de la fórmula (III) a partir de un
2,3-dihalobenzaldehído de la fórmula (IX) que
comprende las etapas de:
(a) nitrar un compuesto de la fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de la
fórmula
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(X) en condiciones de reducción para formar un compuesto de la
fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(XI) en condiciones de cloración para formar un compuesto de la
fórmula (VIII):
\newpage
(d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(VIII) en condiciones de alquilación para formar un compuesto de la
fórmula (VI):
(e) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(VI) en condiciones de reducción para formar un compuesto de la
fórmula (I):
(f) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(I) en condiciones de bromocianación para formar un compuesto de la
fórmula (II):
(g) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(II) que puede estar en forma de la sal de HBr en condiciones de
cicloalquilación para formar el compuesto de la fórmula (III):
en la que X e Y están
seleccionados, de modo independiente, del grupo que comprende F, Cl,
Br y I; y V y W están seleccionados, de modo independiente, del
grupo que comprende H, F, Cl, Br y
1).
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la
N-(2,3-dihalo-6-nitrobencil)glicina
de etilo de la fórmula (VI) se reduce para formar una
N-(6-amino-2,3-dihalobencil)glicina
de etilo de la fórmula (I) en un procedimiento que comprende las
etapas de:
formar una suspensión de dicha
N-(2,3-dihalo-6-nitrobencil)glicina
de etilo en HCl concentrado;
formar una mezcla de cloruro de estaño en HCl
concentrado;
añadir la suspensión de glicina a la solución de
estaño a una temperatura elevada;
filtrar los sólidos y disolver los sólidos en
agua y un solvente orgánico;
ajustar el pH de la solución a un pH
alcalino;
separar la fase orgánica y extraer la fase
acuosa con un solvente orgánico;
combinar las fases orgánicas y concentrar la
solución para precipitar los sólidos; y
recoger los sólidos como dicha
N-(6-amino-2,3-dihalobencil)glicina
de etilo de la fórmula (I).
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la
N-(2,3-dihalo-6-nitrobencil)glicina
de etilo de la fórmula (VI) se reduce para formar una
N-(6-amino-2,3-dihalobencil)glicina
de etilo de la fórmula (I) en un procedimiento que comprende las
etapas de:
formar una solución de dicha
N-(2,3-dihalo-6-nitrobencil)glicina
de etilo de la fórmula (VI) en agua y un solvente orgánico;
mezclar la solución con un catalizador de
platino sulfurado sobre carbón bajo presión de hidrógeno;
eliminar el catalizador;
concentrar el filtrado;
diluir el concentrado con agua y un solvente
orgánico y adjustar el pH a alcalino;
separar la fase orgánica;
concentrar la fase orgánica; y
recristalizar dicha
N-(6-amino-2,3-dihalobencil)glicina
de etilo de la fórmula (I) en la fase orgánica.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que un
5,6-dihalo-3,4-dihidro-2(1H)iminoquinazolin-3-acetato
HBr de la fórmula (II) se cicla para formar una
6,7-dihalo-1,5-dihidroiimidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-ona
de la fórmula (III) en un procedimiento que comprende las etapas
de:
suspender la sal de iminoquinazolina en
agua;
añadir una base orgánica a la suspensión y
mezclar; y
separar y secar los sólidos para formar dicha
6,7-dihalo-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-ona
de la fórmula (III).
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que una
N-(2,3-dihalo-6-nitrobencil)glicina
de etilo de la fórmula (VI) se prepara a partir de un
2,3-dihalobenzaldehído de la fórmula (IX) en un
procedimiento que comprende las etapas de:
nitrar el compuesto de la fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para formar un compuesto de la fórmula (X):
hacer reaccionar el compuesto de la
fórmula (X) en condiciones de aminación reductiva para formar dicho
compuesto de la fórmula
(VI):
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que la nitración se lleva a cabo disolviendo
el compuesto de la fórmula (IX) en ácido sulfúrico y luego
añadiendo ácido nítrico a la solución.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que la aminación reductiva se lleva a cabo
disolviendo el compuesto de la fórmula (X) en alcohol,
neutralizando con una base orgánica y luego reduciendo.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que la base orgánica es trietilamina y el
agente de reducción es cianoborhidruro de sodio.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que un cloruro de
2,3-dihalo-6-nitrobencilo
de la fórmula (VIII) se prepara a partir de un
2,3-dihalobenzaldehído de la fórmula (IX) en un
procedimiento que comprende las etapas de:
(a) nitrar el compuesto de la fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de la
fórmula
(X):
\newpage
(b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(X) en condiciones de reducción para formar un compuesto de la
fórmula (XI):
(c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula
(XI) en condiciones de cloración para formar el compuesto de la
fórmula (VIII):
10. Un procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que V y W son ambos H.
11. Un procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que X e Y son ambos Cl.
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