ES2302945T3 - Metodos y medios para fomentar la absorcion intestinal. - Google Patents
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Abstract
Una bacteria del ácido láctico productora de EFG que comprende la SEQ ID Nº 1.
Description
Métodos y medios para fomentar la absorción
intestinal.
La presente invención se refiere a bacterias del
ácido láctico que producen factor de crecimiento epidérmico (EGF) y
su uso para aumentar la altura de las vellosidades intestinales y
para fomentar la absorción intestinal. En particular, la invención
se refiere a Lactococcus lactis y Lactobacillus casei
que producen EGF. Dichos organismos pueden ser especialmente útiles
para tratar el síndrome del intestino corto.
La eficacia de la absorción intestinal es
esencial para una buena conversión de los alimentos. La absorción
intestinal está muy determinada por la superficie del intestino, que
es función, entre otros, de la longitud del intestino y de la
altura de las vellosidades. En casos donde es necesaria la
eliminación quirúrgica de parte del intestino, como en el caso del
cáncer o la enfermedad de Crohn, esto puede producir un descenso en
la absorción intestinal, que da como resultado una conversión de los
alimentos insuficiente y una insuficiencia de nutrientes,
deshidratación e incluso cambios metabólicos potencialmente letales.
Estos síndromes producidos por la resección extensa del intestino
delgado se conocen como síndrome del intestino corto. Se han
propuesto varios métodos para mejorar las adaptaciones
posoperatorias de y aumentar la absorción intestinal en pacientes
con el síndrome del intestino corto. US5288703 divulga que tanto la
hormona del crecimiento como el factor de crecimiento semejante a
insulina tienen un efecto positivo sobre la absorción intestinal en
mamíferos. Este efecto positivo se puede aumentar mediante la
administración de glutamina o un equivalente de glutamina. La
administración de glutamina y hormona del crecimiento da como
resultado un aumento la longitud de las vellosidades (Gu et
al., 2001; Zhou et al., 2001). US5972887 demostró una
recuperación de la masa mucosa intestinal reducida y la función
absorbente en pacientes mediante la administración de dosis bajas de
factor de crecimiento de hepatocitos exógeno. También se han usado
los péptido semejantes a glucagón GLP-1 y
GLP-2 con resultados positivos. Estudios con
animales de laboratorio (Scott et al., 1998) así como con
humanos (Jeppesen et al., 2001) mostraron una correlación
positiva entre el aumento de la concentración de
GLP-2 y una mejora en la adaptación intestinal. Los
pacientes de intestino corto, a los cuales se les ha eliminado el
íleon muestran un descenso en la secreción de GLP-2
inducida por alimentos (Jeppesen et al., 1999). Especialmente
esos pacientes pueden ser tratados con éxito con
GLP-2. Se ha mostrado que también la leptina tiene
un efecto positivo sobre la adaptación intestinal en un modelo de
rata (Pearson et al., 2001).
Se ha puesto mucho interés en el efecto del
factor de crecimiento epidérmico (EGF, urogastrona). El EGF es una
hormona relativamente estable al ácido que se produce en las
glándulas salivares y de Brunner. Se encuentra en una gran variedad
de secreciones externas así como en la sangre y líquido amniótico
(Marti et al., 1989). El peso molecular del EGF humano
maduro es de 6,2 kDa (Carpenter et al., 1991). El EGF está
filogenéticamente muy conservado y se produce mucha reactividad
cruzada entre diferentes especies.
Se sabe que el EGF aumenta la absorción de
H_{2}O, Na^{+}, Cl^{-} y glucosa en un modelo de conejo
(Opleta-Madsen et al., 1991). Además, el EGF
estimula la elongación de las vellosidades. Esto da como resultado
un aumento en la superficie apical y un aumento general en la
absorción de nutrientes (Hardin et al., 1999). La absorción
de hidratos de carbono se facilita además por la secreción de la
amilasa pancreática estimulada por EGF (Piiper et al.,
1994).
Varios estudios han mostrado un efecto positivo
de la aplicación de EGF en modelos animales experimentales para el
síndrome del intestino corto (Helmrath et al., 1988; Chaet
et al., 1994; O'Loughlin et al., 1994; Swaniker et
al., 1996; Lukish et al., 1997; Dunn et al.,
1997).
Los efectos mediados por EGF después de la
resección intestinal son muy dependientes de la dosis: hasta un
cierto límite, la adaptación aumenta al aumentar la dosis. En
estudios intestinales, la dosis normal se sitúa entre 30 y 300
\mug/kg de peso corporal/día. La aplicación sistémica así como la
parenteral parecen eficaces. Sin embargo, se puede no querer la
aplicación sistémica por sus posibles efectos secundarios: varias
neoplasias tienen receptores de EGF, y un aumento general en la
concentración de EGF en sangre podría estimular la formación de
tumores. La aplicación entérica de EGF, sin embargo, es menos eficaz
ya que la pepsina puede procesar el EGF maduro a una forma truncada
que sólo tiene el 25% de la actividad biológica inicial (Playford
et al., 1995).
De forma sorprendente, se ha sido capaz de
demostrar que se puede administrar el EGF in situ mediante
bacterias del ácido láctico recombinantes que producen EGF. La
producción y secreción eficaces de EGF por bacterias del ácido
láctico no es obvia, y necesita la optimización de la secuencia
codificante. Además, no se puede pronosticar que las bacterias del
ácido láctico sobrevivan lo suficiente el paso a través del estómago
para producir la cantidad apropiada de EGF para estimular el
crecimiento de las vellosidades, para fomentar la absorción de
nutrientes y para tratar el síndrome de intestino corto.
Es un primer aspecto de la invención
proporcionar una bacteria del ácido láctico productora de EGF.
Preferiblemente, dicha bacteria del ácido láctico secreta el EGF
producido al medio de crecimiento. Preferiblemente, dicha bacteria
del ácido láctico es un Lactococcus lactis o un
Lactobacillus casei. Incluso más preferiblemente, dicha
bacteria del ácido láctico comprende la SEQ ID Nº 1 y/o la SEQ ID Nº
3. Una forma de realización preferida es un Lactococcus
lactis que produce EGF que comprende la SEQ ID Nº 3. Otra forma
de realización preferida es un Lactobacillus casei que
comprende la SEQ ID Nº 3.
\newpage
Otro aspecto de la invención es el uso de una
bacteria del ácido láctico productora de EGF según la invención que
fomenta la absorción intestinal. Los métodos para medir la absorción
intestinal son conocidos para el experto en la materia. Aún otro
aspecto de la invención es el uso de una bacteria del ácido láctico
productora de EGF según la invención para tratar el síndrome del
intestino corto. Preferiblemente, la bacteria del ácido láctico
según la invención se aplica de forma oral; se puede tratar mediante
cualquier tratamiento conocido por el experto en la materia para
mejorar su supervivencia durante el paso del aparato digestivo. Como
un ejemplo no limitante, se puede liofilizar o secar mediante
rociado, y/o encapsular en un contenedor adecuado de modo que las
bacterias solo se liberan en el intestino delgado. La encapsulación
y los métodos para la administración en el intestino delgado se han
descrito, entre otras en US5972685, WO0018377 y WO0022909.
La bacteria del ácido láctico, según la
invención, se puede combinar con otros compuestos que tienen un
efecto positivo en la absorción intestinal, y/o aumentan el efecto
positivo del EGF. Como un ejemplo no limitado, se puede usar
glutamina en combinación con la bacteria del ácido láctico según la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: Esbozo de la construcción de pT1hEGF.
La construcción de pT1mEGF se lleva a cabo de una manera
similar.
Figura 2: Expresión de mEGF (A) y hEGF (B) en
L. lactis y L. casei. Los sobrenadantes de los
cultivos según se indica se separan en un gel de poliacrilamida del
20% y las proteínas se detectan usando inmunotransferencia.
Figura 3: Longitud media de las vellosidades de
los ratones tratados con Lactococcus lactis o
Lactobacillus casei, transformadas con el vector vacío pT1NX
(pT1NX), el vector pT1mEGF, que expresa EGF murino (mEGF) o con el
vector pT1hEGF que expresa EGF humano (hEGF). Se usan ratones
tratados con medio BM9 como un control negativo adicional (BM9).
\vskip1.000000\baselineskip
- M17:
- - 5 g de triptona Bacto
- \quad
- - 5 g de soytona Bacto
- \quad
- - 5 g de digerido de carne
- \quad
- - 2,5 g de digerido de levadura
- \quad
- - 0,5 g de ácido ascórbico
- \quad
- - 0,25 g de MgSO_{4}
- \quad
- - 19 g de \beta-glicerofosfato de disodio en 1 l de agua desionizada.
GM17: M17 con glucosa al 0.5%.
\vskip1.000000\baselineskip
- Medio de recuperación:
- - 1 ml de 2 X M17
- \quad
- - 0,5 ml de sacarosa 2 M
- \quad
- - 50 \mul de glucosa al 20%
- \quad
- - 40 \mul de MgCl_{2} 1 M
- \quad
- - 4 \mul de CaCl_{2} 1 M
- \quad
- - 406 \mul de H_{2}O
El medio de agar se obtiene añadiendo agar al
1,2%.
\newpage
- Medio de expresión BM9:
- - 60 g de Na_{2}HPO_{4}
- \quad
- - 30 g de KH_{2}PO_{4}
- \quad
- - 10 g de NH_{4}Cl
- \quad
- - 5 g de NaCl
- \quad
- - tampón CO_{3} 50 mM
- \quad
- - MgSO_{4} 2 mM
- \quad
- - CaCl_{2} 0,1 mM
- \quad
- - casitona al 0.5% (Difco)
- \quad
- - glucosa al 0,5%
- \quad
- en 1 litro de H_{2}O.
L. lactis MG1363 es un derivado libre de
plásmido y profago de la cepa NCDO 712 de L. lactis
(Gasson,
1983).
1983).
\vskip1.000000\baselineskip
Tanto el murino como el humano están disponibles
en bases de datos públicas (http//:www.ncbi.nlm.nih.gov número de
acceso X04571 para hEGF y NM_010113 para mEGF). Las secuencias
codificantes se adaptaron para optimizar la expresión en
Lactococcus. En base a estas secuencias, se diseñaron series
de cebadores para ensamblar las secuencias codificantes optimizadas
tanto de hEGF como de mEGF. En el extremo 3' de la secuencia
codificante, se introdujo un sitio de restricción SpeI. Los
cebadores se muestran en la tabla 1 (hEGF) y tabla 2 (mEGF).
\vskip1.000000\baselineskip
Los oligonucleótidos se disolvieron en agua a
una concentración de 100 \muM, y se usaron a una concentración
diluida 10 veces.
Se añadió 1 \mul de cada oligonucleótido a 10
\mul de tampón de Taq, 8 \mul de Mg^{2+} 2 mM, 2 \mul de
XTP 0,5 mM, 5u de ADN polimerasa Taq (Boehringer, Mannheim,
Alemania) y 1 u de ADN polimera Pfu (Promega, Madison, EE.UU.). A
la mezcla de reacción se añadió agua hasta 100 \mul. La reacción
de PCR se lleva a cabo durante 300 segundos a 94ºC, seguido por 30
veces el ciclo de 45 segundos a 94ºC, 30 segundos a 48ºC y 30
segundos a 72ºC, con un paso final de 10 segundos a 15ºC. Después
del ensamblaje hEGF y mEGF se amplifican en una mezcla de PCR que
contienen 1 \mul de ADN polimerasa Vent (New England Biolabs;
Beverly, EE.UU.), 10 \mul de tampón de Taq, 4 \mul de XTP 0,5
mM, 5 \mul de cada oligonucleótido 0,5 \muM, 1 \mul de ADN
molde, 1 \mul de Mg_{2}SO_{4} 2 mM y 74 \mul de
H_{2}O.
En el caso de hEGF se usaron HEGF01 y HEGF06
como cebadores, para mEGF, se usaron MEGF01 y MEGF06. Para hEGF, se
usó el mismo plan de temperaturas que para el primer paso. En el
caso de mEGF el paso de hibridación se llevó a cabo a 52ºC en lugar
de 48ºC.
Después del ensamblaje, el tamaño de los
fragmentos de genes optimizados se confirmó en un gel de agarosa al
2%.
Se liga el EGF ensamblado (tanto para hEGF como
para mEGF) cortado con SpeI en un pT1NX digerido con NaeI y SpeI
(Steidler et al., 1995), que da como resultado pT1hEGF y
pT1mEGF. Se muestra una visión de conjunto esquemática de la
construcción pT1hEGF en la figura 1. Los plásmidos se transforman en
células competentes de L. lactis mediante electroporación. Se
electroporan 50 \mul de células en una cubeta de 2 mm previamente
enfriada, a 25 \muF, 2,5 kV y 400 \Omega (electroporador de
Bio-Rad). L. lactis se hacen competentes
haciendo crecer una dilución 1/100 de un cultivo saturado, en 200 ml
de GM17 con glicina al 2,5%, hasta una OD_{600} de 0,5 (Wells
et al., 1993). Después de la electroporación, se añade 1 ml
de medio de recuperación, y las células se incuban durante 1,5 horas
a 28ºC. Las células se siembran en medio GM17 sólido, que comprende
eritromicina 5 \mug/ml.
Para la transformación de L. casei, el
plásmido se aísla de L. lactis mediante un
Qiagen-tip 100, según las instrucciones del
fabricante. El ADN se transforma en células competentes de L.
casei. Las células de L. casei se hacen competentes
haciendo crecer una dilución 1/50 de un cultivo crecido durante la
noche en 50 ml de MRS (Oxoid LTD., Basingstoke, Hampshire,
Inglaterra) con glicina al 1% a 37ºC, hasta una OD_{600} de 0,6.
Las células se recogen y se lavan dos veces con 10 ml de
Na_{3}PO_{4} 5 mM pH 7,4, MgCl_{2} 1 mM, y se resuspenden en
500 \mul de tampón de electroporación (sacarosa 0,3 M,
Na_{3}PO_{4} 5 mM pH 7,4, MgCl_{2} 1 mM). Se añaden 10 \mul
del ADN a 50 \mul de células competentes y la electroporación se
lleva a cabo en un electroporador de Bio-Rad.
Después de la electroporación, se añaden 450 \mul de MRS y las
células se incuban durante 2 horas a 37ºC. Las células se siembran
en MRS agar con eritromicina 5 \mug/ml. La presencia del plásmido
se confirma usando PCR.
Las cepas de L. lactis MG1363 [pT1NX],
MG1363 [pT1mEGF] y MG1363 [pT1hEGF] transformadas se inoculan en 5
ml de GM17 que comprende eritromicina 5 \mug/ml, y se hacen crecer
durante la noche a 30ºC. Este precultivo se diluye 1/100 en 5 ml de
GM17 con eritromicina, y se incuba durante 3 horas a 28ºC. El
cultivo se centrifuga y se resuspende en medio de expresión BM9, y
se incuba durante la noche a 28ºC. Las cepas de L. casei
transformadas se hacen crecer en condiciones similares, pero usando
MRS como precultivo, y BM9 como medio de expresión.
Al sobrenadante del cultivo, se añade 1/10
volúmenes de desoxicolato de sodio, y la mezcla se mantiene en hielo
durante 10 minutos. Se añade 1/10 de volumen de TCA al 100% y la
mezcla se incuba en hielo durante 15 minutos. Después de
centrifugar, el sedimento se disuelve en 50 \mul de H_{2}O y 50
\mul de Tris-HCl 1 M pH 9,5. Las proteínas se
analizan en un gel de proteínas de Laemmli del 20%. La detección se
lleva a cabo usando inmunotransferencia, con anti hEGF policlonal
de ratón, y anti mEGF de conejo como anticuerpos primarios. Los
anticuerpos secundarios anti-ratón y
anti-conejo marcados con fosfatasa alcalina eran de
Southern Biotechnology (Birmingham, EE.UU.). Los resultados se
resumen en la figura 2.
Para evaluar el efecto de las bacterias del
ácido láctico transformadas y el crecimiento de las vellosidades y
la absorción intestinal, se trataron siete grupos de ratones Balb/c
(IFFA CREDO CR Broekman/Sulzfield) con una cepa de bacterias del
ácido láctico que expresaba mEGF o hEGF. Se dio a los ratones L.
lactis y L. casei transformadas con un vector vacío
pT1NX, o con medio BM9 como control negativo.
Se inoculan 600 \mul de L. casei en 15
ml de MRS con eritromicina 10 \mug/ml. En el caso de L.
lactis, se usa GM17 en lugar de MRS, y solo se usan 5 \mug/ml
de eritromicina para la selección. L. casei se incuba
durante la noche a 37ºC, para L. lactis, se usan 30ºC. El
cultivo crecido durante la noche se recoge por centrifugación, y el
sedimento se resuspende en 1,5 ml de medio de expresión BM9. Se
suministran 100 \mul de esta solución a diario, durante un
período de cuatro semanas. Al final del experimento, los ratones se
sacrifican y se aísla el intestino. El tejido se fija en
formaldehído tamponado y las secciones finas se colorean usando
hematoxilina y eosina G, para el análisis microscópico de las
vellosidades. Se mide la longitud de las vellosidades en varios
puntos para obtener una media representativa. Todas las secciones se
tomaron del íleon terminal.
Los resultados se resumen en la figura 3.
Especialmente L. casei [pT1hEGF] tiene un efecto positivo
sobre el crecimiento de vellosidades, y debería fomentar la
absorción intestinal.
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<160> 24
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<170> PatentIn version 3.1
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<212> ADN
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<213> Homo sapiens
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<220>
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<221> CDS
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<221> característica miscelánea
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<213> Homo sapiens
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<220>
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<221> característica miscelánea
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<213> Mus musculus
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<221> CDS
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<222> (1)...(150)
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<223>
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<221> característica miscelánea
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<212> PRT
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<213> Mus musculus
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<220>
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<221> característica miscelánea
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<223> mEGF
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<212> ADN
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<223> HEGF04
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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\hskip-.1em\dddseqskipaactagtctg cagaatctag
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<213> Secuencia artificial
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<223> HEGF06
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\hfill40
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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\hfill40
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<220>
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<223> HEGF09
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\hskip-.1em\dddseqskipacaaacacca tcgtgcaaac agtaaccatc gtgtgaaagt
\hfill40
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<212> ADN
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<211> 40
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> MEGF01
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<400> 15
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\hskip-.1em\dddseqskipaactcatacc caggttgtcc atcatcatac gatggttact
\hfill40
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<210> 16
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<212> ADN
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> MEGF02
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<400> 16
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\hskip-.1em\dddseqskipgtttgaacgg tggtgtttgt atgcacatcg attcacttga
\hfill40
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<210> 17
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> MEGF03
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<400> 17
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttcatacact tgtaactgtg ttatcggtta ctcaggtgat
\hfill40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
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<211> 40
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> MEGF04
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> MEGF05
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<212> ADN
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<223> MEGF06
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<400> 20
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\hskip-.1em\dddseqskipctagattctg cagactagtt aacgaagttc ccaccaacgc
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<212> ADN
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<223> MEGF07
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\hskip-.1em\dddseqskipaaatcacgag tttgacaacg atcacctgag taaccgataa
\hfill40
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> MEGF08
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\hfill40
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<210> 23
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> MEGF09
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<400> 23
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\hskip-.1em\dddseqskipacaaacacca ccgttcaaac agtaaccatc gtatgatgat
\hfill40
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<210> 24
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<211> 20
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<223> MEGF10
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<400> 24
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggacaacctg ggtatgagtt
\hfill20
Claims (10)
1. Una bacteria del ácido láctico productora de
EFG que comprende la SEQ ID Nº 1.
2. Una bacteria del ácido láctico productora de
EFG que comprende la SEQ ID Nº 3.
3. Una bacteria del ácido láctico según la
reivindicación 1 ó 2 en donde dicha bacteria del ácido láctico es
Lactococcus lactis.
4. Una bacteria del ácido láctico según la
reivindicación 1 ó 2 en donde dicha bacteria del ácido láctico es
Lactobacillus casei.
5. El uso de una bacteria del ácido láctico
productora de EGF para fomentar la absorción intestinal.
6. El uso de una bacteria del ácido láctico
productora de EGF para la fabricación de un medicamento para tratar
el síndrome del intestino corto.
7. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, en donde la bacteria del ácido láctico
comprende la SEQ ID Nº 1.
8. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, en donde la bacteria del ácido láctico
comprende la SEQ ID Nº 3.
9. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en donde dicha bacteria del ácido láctico es
Lactococcus lactis.
10. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en donde dicha bacteria del ácido láctico es
Lactobacillus casei.
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