ES2294569T3 - Esteroides que tienen un perfil mixto androgenico y progestagenico. - Google Patents
Esteroides que tienen un perfil mixto androgenico y progestagenico. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2294569T3 ES2294569T3 ES04804830T ES04804830T ES2294569T3 ES 2294569 T3 ES2294569 T3 ES 2294569T3 ES 04804830 T ES04804830 T ES 04804830T ES 04804830 T ES04804830 T ES 04804830T ES 2294569 T3 ES2294569 T3 ES 2294569T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compounds
- androgen
- methyl
- compound
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I: en la que: R1 es O, o NOR, siendo R hidrógeno, alquilo (C1-C6) o acilo (C1-C6), R2 es metilo o etilo, y R3 es hidrógeno, o acilo (C1-C15).
Description
Esteroides que tienen un perfil mixto
androgénico y progestagénico.
La invención se refiere a compuestos que tienen
un perfil mixto de actividades andrógenas y progestágenas, a
composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su
uso en terapia.
La anticoncepción masculina busca suprimir la
espermatogénesis a través de la supresión de la hormona luteinizante
liberadora de gonadotropinas (LH) y la hormona
folículo-estimulante (FSH). Esto tiene como
resultado una depleción de testosterona intratesticular y el cese
de la espermatogénesis.
La administración de progestágeno tiene como
resultado una supresión dependiente de dosis de las gonadotropinas
de la pituitaria y en consecuencia, una disminución de los niveles
de testosterona y una inhibición reversible de la espermatogénesis.
Se requiere un andrógeno exógeno para compensar los menores niveles
de testosterona.
Del mismo modo, la terapia de reemplazamiento de
hormona masculina (HRT) puede llevarse a cabo con el resultado del
reemplazamiento de testosterona con un andrógeno exógeno que es más
seguro en la próstata que la testosterona endógena.
Tanto para la anticoncepción masculina como para
la HRT sería particularmente útil emplear un compuesto con un
perfil mixto de actividades andrógenas y prostágenas, es decir, un
compuesto que posea ambas actividades intrínsecamente dentro de la
molécula. El objetivo sería proporcionar compuestos con una potencia
óptima, actividad oral y seguridad. En lo que respecta a la
seguridad, es particularmente importante reducir al mínimo el
riesgo de pérdida ósea y la toxicidad hepática.
Dentro de la técnica se conocen compuestos con
propiedades tanto andrógenas como progestágenas. Por ejemplo,
7\alpha,17\alpha-dimetilnandrolona (Mibolerona)
es un andrógeno altamente activo que tiene también actividad
prostágena (ver v.g., L. Markiewicz y cols., Methods and Findings in
Experimental and Clinical Pharmacology (1997), 19(4),
215-222). Es oralmente activo pero adolece del
inconveniente de presentar una toxicidad hepática severa (ver,
v.g., J. Seaman, Toxicologic Pathology (1985), 13(3),
177-180).
Se conocen asimismo determinados
D-homoesteroides que poseen un perfil mixto
andrógeno y progestágeno. Por ejemplo, se reivindica que
(17a\beta)-13-etil-17a-hidroxi-D-homologon-4-en-3-ona,
(17a\beta)-13-etil-17a-hidroxi-17a-metil-D-homogon-4-en-3-ona,
y
(17a\beta)-13,17a-dietil-17a-hidroxi-D-homogon-4-en-3-ona,
descritos en US 3.959.322, presentan actividad andrógena y
progestágena. No obstante, los autores de la invención han
demostrado que estos compuestos no son oralmente activos.
En WO 85/05361 se describe
7\alpha-metil-19-nor-D-homotestosterona
como un producto intermedio de síntesis. Los autores de la
invención han demostrado que este compuesto posee un perfil
andrógeno y progestágeno mixto. También han demostrado, sin
embargo, que tampoco es oralmente activo.
En S. N. Ananchenko y cols., en
Tetrahedron (1962), 18, 1355-67 se describe
17a\alpha-metil-19-nor-D-homotestosterona,
que según se indica posee actividad anabólica y, manejado por los
autores de la invención, también actividad progestágena. Los
autores de la invención han demostrado sin embargo, que dicho
compuesto sufre de una combinación de baja actividad tras su
administración oral y es incapaz de prevenir la pérdida de densidad
mineral ósea trabecular (BMD).
Actualmente, se ha observado de manera
inesperada que dentro de una serie de esteroides
19-nor-D-homoesteroides,
existen esteroides andrógenos/progestágenos mixtos, que son
oralmente activos, que previenen la pérdida de densidad mineral
ósea trabecular, y que carecen de toxicidad hepática. Por
consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención
proporciona una serie de compuestos con arreglo a la fórmula I:
en la
que:
R^{1} es O, o NOR, siendo R hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o acilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{2} es metilo o etilo, y
R^{3} es hidrógeno o acilo
(C_{1}-C_{15})
En un modo de realización, la invención
proporciona compuestos con arreglo a la fórmula I en la que R^{1}
es O.
En otro modo de realización, la invención
proporciona compuestos con arreglo a la fórmula I, en los que
R^{1} es O y R^{3} es hidrógeno, es decir, los compuestos
(7\alpha,17a\beta)-17a-hidroxi-7-17a-dimetil-D-homoestr-4-en-3-ona
y
(7\alpha,17a\beta)-17a-etil-17a-hidroxi-7-metil-D-homoestr-4-en-3-ona,
en particular el compuesto
(7\alpha,17a\beta)-17a-hidroxi-7,17a-dimetil-D-homoestr-4-en-3-ona.
El término alquilo
(C_{1}-C_{6}) representa un grupo alquilo lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los
ejemplos de grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) se
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y butilo
terciario.
El término acilo
(C_{1}-C_{6}) y acilo
(C_{1}-C_{15}) representa un grupo acilo
derivado de un ácido carboxílico que tiene respectivamente de 1 a 6
y de 1 a 15 átomos de carbono. El grupo acilo puede comprender un
hidrocarburo que puede estar ramificado, sin ramificar, saturado o
insaturado. Entre los ejemplos de grupos acilio
(C_{1}-C_{6}) se incluyen formilo, acetilo,
propanoílo, propenoílo y pivaloílo y entre los ejemplos de acilo de
(C_{1}-C_{15}) se incluyen decanoílo y
undecanoílo. También se incluyen dentro de la definición de acilo
(C_{1}-C_{6}) y acilo
(C_{1}-C_{15}) grupos acilo derivados de ácidos
dicarboxílicos como hemi-maloílo,
hemi-succinoílo y
hemi-glutaroílo.
Los compuestos en los que R^{1} es NOR, siendo
R hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo
(C_{1}-C_{6}), son profármacos de los
compuestos en los que R^{1} es O. De igual manera, los compuestos
en los que R^{3} es acilo (C_{1}-C_{15}) son
profármacos de los compuestos correspondientes en los que R^{3} es
hidrógeno. Dichos profármacos son normalmente derivados inactivos
de los compuestos de origen que se convierten a las formas activas
in vivo.
Los derivados
19-nor-D-homo
esteroides de la presente invención tienen las configuraciones
naturales 8\beta, 9\alpha, 10\beta, 13\beta y 14\alpha.
La configuración en C-7 es 7\alpha, y en
C-17a la configuración es 17a\beta.
Los compuestos de la invención se pueden
sintetizar con arreglo a métodos muy conocidos dentro de la
especialidad de la química orgánica en general y, sobre todo, en la
especialidad de la química esteroide. Ver, por ejemplo, Fried, J. y
Edwards, J.A., "Organic Reactions in Steroid Chemistry,"
volúmenes I y II, van Nostrand Reinhold Company, Nueva York, 1972.
Un material de partida conveniente para la preparación de los
compuestos de fórmula I, en la que R^{1} es O, R^{2} tiene el
significado que se ha indicado antes y R^{3} es hidrógeno es por
ejemplo
(7\alpha)-3-metoxi-7-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(es decir, el compuesto de fórmula II). Este compuesto se puede
sintetizar utilizando métodos muy conocidos dentro de la
especialidad, ver por ejemplo RF 1434172.
Se puede llevar a efecto la homologación de
anillo D de
(7\alpha)-3-metoxi-7-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
a través de una serie de métodos. Por ejemplo se puede convertir a
(7\alpha)-17-(aminometil)-3-metoxi-7-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ol
seguido del tratamiento v.g., con NaNO_{2}/AcOH para producir
(7\alpha)-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5(10)-trien-17a-ona
(ver, v.g., Avery, M.A. y cols., Steroids, 1990, 55, 59).
Alternativamente, se puede convertir a
(7\alpha,17\beta)-3-metoxi-7-metil-16,17-metilen-17[(trimetilsili)oxi]estra-1,3,5(10)-trieno
seguido del tratamiento v.g., con cloruro de hierro (III) para
producir
(7\alpha)-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-17a-ona
(ver v.g., Johns, W.F. y cols., J. Org. Chem. 1971, 36, 1952 y Ito,
Y. y cols., J. Org. Chem. 1976, 41, 2073). Éste se puede
convertir a
(7\alpha)-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5(10)-trien-17a-ona,
v.g., por hidrogenación catalítica.
Se puede tratar
(7\alpha)-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5(10)-trien-17a-ona
con metil litio o etil litio, o los reactivos de Grignard
correspondientes, opcionalmente en presencia de cloruro de cerio
(III), para producir un derivado de
(7\alpha,17a\beta)-17a-alquil-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5
(10)-trien-17a-ona.
Éste se puede producir junto con el isómero
17a\alpha-OH,17a\beta-alquilo
correspondiente, en cuyo caso se separa el isómero
17a\beta-OH,17a\alpha-alquilo
deseado de este último compuesto no deseado por cromatografía o
cristalización. Alternativamente se puede hacer reaccionar
(7\alpha)-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5(10)-trien-17a-ona,
por ejemplo con yoduro de trimetilsulfonio y base para dar el
17a-epóxido que se puede convertir después al
compuesto
17a\beta-OH,17a\alpha-metilo o
el compuesto
17a\beta-OH,17a\alpha-etilo por
reacción con un agente de reducción (v.g., hidruro de aluminio y
litio y trietilborano de litio) o compuesto de metil cobre (v.g.,
Me_{2}CuLi), respectivamente. La reducción de Birch del derivado
(7\alpha,17a\beta)-17a-alquil-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5(10)-trien-17a-ol
resultante tal como se describe en Caine, D. Org. reactions,
Wiley, Nueva York, 1976, 23, 1, seguido de hidrólisis de los
derivados \Delta^{2,5(10)} dieno así obtenidos
proporciona después
(7\alpha,17a\beta)-17a-hidroxi-7-17a-dimetil-D-homoestra-4-en-3-ona
o
(7\alpha,17a\beta)-17a-etil-17a-hidroxi-7-metil-D-homoestr-4-en-3-ona.
Los compuestos de la invención en los que
R^{1} es NOR, siendo R hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), acilo
(C_{1}-C_{6}) y los compuestos de la invención
en los que R^{3} es acilo (C_{1}-C_{15}) se
obtienen fácilmente a través de métodos conocidos dentro de la
especialidad. Por ejemplo, se pueden obtener fácilmente los
compuestos de la invención en los que R^{3} es acilo
(C_{1}-C_{15}) por acilación de los precursores
correspondientes en los que R^{3} es hidrógeno, empleando por
ejemplo un agente de acilación, como por ejemplo el cloruro de
ácido deseado en presencia de una base como trietilamina.
Los
19-nor-D-homoesteroides
de la invención son adecuados para su uso en terapia, v.g., entre
otros, en anticoncepción masculina y HRT masculina. HRT masculina
se refiere tanto a la suplementación de andrógeno como al
reemplazamiento de testosterona.
La administración de un compuesto según la
invención se puede favorecer enormemente con la fabricación de
composiciones farmacéuticas. La presente invención se refiere por lo
tanto a una composición farmacéutica que comprende un compuesto con
arreglo a la invención mezclado con un excipiente farmacéuticamente
aceptable como los descritos en Gennaro y cols., Remmington: The
Science and Practice of Pharmacy, 20ª ed., Lippincott, Williams
and Wilkins, 2000; ver sobre todo la parte 5: fabricación
farmacéutica. En Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición,
editores A. Wade y P.J. Weller, American Pharmaceutical Association,
Washington, The Pharmaceutical Press, Londres, 1994, se describen
excipientes adecuados. Es posible comprimir las mezclas de un
compuesto según la presente invención y un excipiente
farmacéuticamente aceptable en dosis unitarias sólidas, como
tabletas, o se pueden procesar en cápsulas o supositorios. Para
obtener dosis unitarias, v.g, tabletas, se contempla el uso de
aditivos convencionales como cargas, colorantes y aglutinantes
poliméricos. En general, se puede utilizar cualquier aditivo
farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los
compuestos activos. Entre las cargas adecuadas con las que se pueden
preparar y administrar las composiciones farmacéuticas se incluyen
lactosa, almidón, celulosa y derivados de los mismos, así como
mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas.
La anticoncepción masculina se describe
frecuentemente por comprender un régimen de administración de
hormonas en el que un progestágeno sirve para conseguir un efecto
anticonceptivo y un andrógeno sirve para suplementar el menor nivel
de testosterona resultante. La naturaleza combinada de
andrógeno/progestágeno de los compuestos de la invención permite la
obtención de anticoncepción masculina a través del sistema de
progestágeno-andrógeno basándose en un único
compuesto.
Por consiguiente, la invención se refiere
también al uso de un compuesto esteroide con arreglo a la invención
para la fabricación de un medicamento que tiene actividad
anticonceptiva (para lo que, dentro de la especialidad, se utiliza
también el término "agente anticonceptivo").
La invención abarca un método de anticoncepción
que comprende la administración a un animal macho, fértil,
notablemente humano, de un compuesto según la invención en una
cantidad de dosis y un régimen que es suficiente para que dicho
compuesto sea efectivo como anticonceptivo por sí mismo, y sirva de
manera simultánea para mantener un nivel de andrógeno suficiente en
el sujeto masculino para este método anticonceptivo.
Alternativamente, el método de anticoncepción que proporciona la
presente invención comprende la administración a un animal macho
fértil, notablemente humano, de una combinación efectiva como
anticonceptivo de un esterilizante, como progestágeno, y un
compuesto según la invención. Como segunda alternativa, el método de
anticoncepción implica la administración de un compuesto según la
invención como esterilizante (progestágeno), al mismo tiempo que se
vigila el mantenimiento de un nivel de andrógeno suficiente, en
parte, mediante la actividad andrógena del compuesto de la
invención y que se suplementa con un andrógeno adicional.
La invención abarca asimismo un equipo para
anticoncepción masculina que comprende medios para la administración
de un progestágeno y medios para la administración de un andrógeno,
caracterizado porque uno de los medios es una composición
farmacéutica que comprende un compuesto según la presente
invención.
Los compuestos andrógenos/progestágenos de la
invención se pueden utilizar también para suplementación de
testosterona en el animal macho (de edad) parcialmente deficiente en
andrógeno.
Los compuestos andrógenos/progestágenos de la
invención se pueden utilizar también para el reemplazamiento
(parcial) de testosterona endógena. La actividad progestágena supone
una ventaja de los compuestos de la invención ya que se suprime la
producción de testosterona endógena. La actividad andrógena sirve
para compensar la deficiencia en testosterona resultante. Esto
permite el reemplazamiento de testosterona con un andrógeno exógeno,
que es más seguro que testosterona endógena. Se convierte la
testosterona endógena mediante 5\alpha-reductasa
en una 5\alpha-dihidrotestosterona más potente que
tiene como resultado efectos negativos muy conocidos como problemas
de próstata, acné y pérdida del cabello. Según esto, en virtud de
los compuestos andrógenos/progestágenos de la invención, es posible
disminuir ventajosamente los efectos negativos intrínsecos de
testosterona endógena. Por consiguiente, y más específicamente, los
compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento
de hipertrofia de próstata benigna
(BPH).
(BPH).
\newpage
Opcionalmente, se pueden combinar los compuestos
de andrógeno/progestágeno de la invención con un andrógeno conocido
en la especialidad que no es 5\alpha-reducible,
como MENT, o los andrógenos descritos en WO 99/67271, WO 00/53619,
WO 00/59920 o WO 01/05806, o un progestágeno conocido en la
especialidad.
Por consiguiente, la invención se refiere
también al uso de un compuesto según la invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
insuficiencia de andrógeno o un medicamento para reemplazamiento de
testosterona. Las personas especializadas en este campo podrán
apreciar que este uso puede comprender la administración combinada
de un compuesto con arreglo a la invención y un andrógeno o,
alternativamente, el uso combinado de un compuesto con arreglo a la
invención y un progestágeno. Por lo tanto, la invención incluye
también un método de tratamiento en el campo de la terapia de
reemplazamiento de hormona masculina que comprende la
administración al animal macho de un compuesto tal como se ha
descrito anteriormente (en una forma de dosis farmacéutica
adecuada).
La invención abarca también un método de
tratamiento que comprende la administración a un animal macho que
lo necesita de un suplemento andrógeno o una cantidad efectiva para
terapia de reemplazamiento de testosterona de un compuesto según la
invención, opcionalmente en combinación con un andrógeno conocido en
la especialidad o un progestágeno conocido en la especialidad.
La invención quedará ilustrada con los
siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
1) Se enfrió una solución de diisopropilamina
(42,4 ml) en tetrahidrofurano deshidratado (294 ml) a -30ºC. Se
añadió gota a gota n-BuLi (solución 1,6 M en
hexanos, 173 ml), gota a gota (T < -10ºC) y se continuó agitando
a -30ºC durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a -78ºC
y se añadió una solución de
(7\alpha)-3-metoxi-7-metilestr-1,3,5(10)-tien-17-ona
[ver Fr 1434172, 25,0 g] en tetrahidrofurano deshidratado (398 ml),
gota a gota. Se continuó agitando durante 1 hora a -78ºC. Se añadió
clorotrimetilsilano (31,5 ml, se destiló nuevamente desde CaH) y se
dejó elevar la temperatura hasta la temperatura ambiente. Se agitó
la mezcla durante 30 minutos tras la adición de TMSCl, se enfrió a
0ºC y después se enfrió rápidamente con solución acuosa saturada de
cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo; se
lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar
(7\alpha)3-metoxi-7-metil-17-[(trimetilsilil)oxi]estra-1,3,5(10),
16-tetraeno (35,5 g). Se utilizó el producto en la
siguiente etapa sin posterior purificación.
ii) Se enfrió una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (35,5 g) y diclorometano (27,3 ml) en
diclorometano deshidratado (503 ml) a 0ºC. Se añadió una solución de
dietilzinc en hexano (15% en peso, 305 ml) (T < 5ºC), se eliminó
el baño con hielo y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se añadió hielo, se vertió la mezcla de
reacción en solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
y se concentraron a presión reducida para dar
(7\alpha)-3-metoxi-7-metil-16,17-metilen-17-[(trimetilsili)oxi]estra-1,3,5(10)-trieno
(35,5 g). Se utilizó el producto en la siguiente etapa sin
posterior purificación.
iii) Se añadió una solución del producto
obtenido en la etapa anterior (35,5 g) en dimetilformamida
deshidratado (169 ml) a una solución enfriada con hielo de cloruro
de hierro (III) (muy deshidratado, 40,8 g) en el mismo disolvente
(169 ml). Se separó el baño de hielo y se agitó la mezcla de
reacción durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Con enfriado, se
extinguió gota a gota la mezcla con ácido clorhídrico acuoso (2M).
Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo; se
lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida.
La cromatografía de columna dio
(7\alpha)3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5(10),16-tetraen-17a-ona
(10,0 g).
iv) Se añadió una suspensión de paladio sobre
carbono activo (10%; 5 g) en agua (50 ml) a una solución del
producto obtenido en la etapa anterior (67 g) en una mezcla de
etanol (1250 ml) y THF (250 ml) y se agitó la mezcla bajo hidrógeno
(5 bar) a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró una
muestra de la mezcla de reacción sobre celite y se concentró el
filtrado a presión reducida. La ^{1}HRMN indicó una conversión
del 70%. Se añadió otra porción de Pd/C (10%, 2,5 g) y se continuó
agitando durante toda la noche bajo hidrógeno (5 bar). El
tratamiento descrito dio
(7\alpha)-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5(10)-trien-17a-ona
(61 g). Se utilizó el producto en la siguiente etapa sin posterior
purificación.
v) Se enfrió una mezcla de metil litio (solución
1,4 M en éter dietílico, 475 ml) y THF deshidratado (5000 ml) a
-40ºC. Se añadió una solución del producto obtenido en la etapa
anterior (54 g) en THF deshidratado (1000 ml) y se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se vertió
la mezcla en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio
(7500 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y
se concentró a presión reducida. La cromatografía de columna dio
(7\alpha,17a\beta)-3-metoxi-1,17a-dimetil-D-homoestra-1,3,5(10)-trien-17a-ol
(19,9 g).
\newpage
vi) Se añadió el producto obtenido en la etapa
anterior (1,0 g) en tetrahidrofurano deshidratado (25 ml) a
amoníaco líquido (100 ml), se enfrió a -45ºC. Se añadió litio (0,65
g) y se agitó la mezcla de reacción a -45ºC durante 2 horas. Se
añadió una mezcla de 2-propanol (10 ml) y THF
deshidratado (10 ml), gota a gota, y se agitó la mezcla durante
toda la noche al mismo tiempo que se dejaba evaporar el amoníaco. Se
añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml)
seguido de acetato de etilo (250 ml). Se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a
presión reducida para dar
(7\alpha,17a\beta)-3-metoxi-7,17a-dimetil-D-homoestra-2,5(10)-dien-17a-ol
(1,02 g). Se utilizó el producto en la siguiente etapa sin
posterior purificación.
vii) Se trató una solución del producto obtenido
en la etapa anterior (1,02 g) en acetona (50 ml) con ácido
clorhídrico (6M, 5 ml). Al cabo de 2 horas de agitación a
temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla de reacción con una
solución acuosa saturada de hidrogen carbonato sódico y se extrajo
el producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentró a presión reducida. La cristalización dio
(7\alpha,17a\beta)-17a-hidroxi-7,17a-dimetil-D-homoestr-4-en-3-ona
(p.f. 152ºC).
Ejemplo
2
1) Se agitó una suspensión de cloruro de cerio
(III) (1,8 g) en tetrahidrofurano deshidratado (40 ml) durante toda
la noche, y a continuación se enfrió a -78ºC. Se añadió cloruro de
etil magnesio en tetrahidrofurano (25%, 3,3 ml) y se continuó
agitando durante 1 hora. Se añadió
(7\alpha)-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5(10)-trien-17a-ona
[Ejemplo 1, etapa iv; 0,50 g] y se dejó que la mezcla de reacción
alcanzara la temperatura ambiente en 1,5 horas. Se vertió la mezcla
en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo el
producto en acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró a presión reducida. La cromatografía de columna dio
(7\alpha,17a\beta)-17a-etil-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-1,3,5(10)-trien-17a-ol
(0,11 g).
ii) Se añadió el producto obtenido en la etapa
anterior (0,11 g) en tetrahidrofurano deshidratado (10 ml) a
amoniaco líquido en reflujo (50 ml). Se añadió litio (0,65 g) y se
agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se añadió una
solución de terc-butanol en tetrahidroburano y se
continuó agitando durante 1,5 horas más. Después del enfriado a
-78ºC, se extinguió la mezcla con etanol y se dejó evaporar el
amoníaco. Se añadió agua y se extrajo el producto en acetato de
etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida,
para dar
(7\alpha,17a\beta)-17a-etil-3-metoxi-7-metil-D-homoestra-2,5(10)-dien-17a-ol.
Se utilizó el producto en la siguiente etapa sin posterior
purificación.
iii) Siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en vii del ejemplo 1, se convirtió el producto obtenido en
la etapa anterior a
(7\alpha,17a\beta)-17a-etil-17a-hidroxi-7-metil-D-homoestr-4-en-3-ona
(0,071 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 5,83
(ancho s, 1H), 2,48-0,94 (m), 0,90 (t, 3H, J = 7,8
Hz), 0,72 (d, 3H, J = 7,4).
Ejemplo
3
Se sometieron a prueba los compuestos según la
invención para determinar su actividad andrógena y su actividad
progestágena.
Se midió la actividad agonista de andrógeno
transcripcional de los compuestos de la invención en células de
ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con receptor de
andrógeno humano (hAR) en combinación con un virus de tumor mamario
de ratón (MMTV) y gen receptor de luciferasa (tiempo de incubación
16 horas, temperatura 37ºC) y se comparó con la actividad de
5\alpha-dihidrotestosterona (con arreglo al
procedimiento descrito por Schoonen, W.G.E.J. y cols., Analyt.
Biochem. 261, 222-224 (1998)].
Se midió la actividad agonista de progestágeno
transcripcional de los compuestos de la invención en células de
ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con el receptor de
progesterona humano B (hPRB), en combinación con un virus de tumor
mamario de ratón (MMTV) y gen de receptor de luciferasa (tiempo de
incubación 16 h, temperatura 37ºC) y se comparó con la actividad de
(16\alpha)-16-etil-21-hidroxi-19-norpregn-4-eno-3,20-diona
[con arreglo al procedimiento descrito por Schoonen, W.G.E.J. y
cols. Analyt. Biochem. 261, 222-224 (1998)].
En la tabla 1 se recogen los resultados.
Se determinó la potencia in vivo de los
compuestos de la invención en un modelo de rata castrada madura
macho.
En este modelo, el nivel de LH en suero es alto
(aproximadamente 20 veces más alto que el de ratas intactas debido
a la ausencia de retroalimentación negativa de testosterona
testicular). Se trata a estas ratas p.o durante 4 días diariamente,
administrándolas un compuesto determinado de la invención en un
fluido en suspensión de aceite de araquis o aceite de araquis + 5 ó
10% de etanol. Antes de la dosificación y 3 horas después de la
última dosis oral se recoge sangre a través de la vena de la cola y
se determina LH en suero. La potencia (p.o) de los compuestos de la
invención (dosis activa mínima MAD) se expresa como la cantidad
(mg/kg) de un compuesto de la invención que suprime LH en suero
para un 65% (con un intervalo de confianza de 95%).
Se ha desarrollado el Ensayo Inmuno
Fluorométrico de tiempo resuelto de LH en rata
(TR-IFMA) incorporado utilizando reactivos caseros,
un anticuerpo de atrapado monoclonal dirigido contra la subunidad
\beta de corion gonadotropina humano (hCG, que reacciona
cruzadamente con la subunidad \beta de rata) y un anticuerpo de
detección etiquetado con biotina (anticuerpo policlonal de conejo
dirigido contra la subunidad alfa de LH recombinante de rata). Se
preparó LH de rata recombinante con arreglo a métodos conocidos,
v.g., el método descrito por Hakola y cols., Molecular &
Cellular Endocrinology (1997), 128, 47-56. En este
IFMA de dos lados, solamente se determina LH de rata intacta
mediante una incubación final con
estreptavidina-europio. La detección en el IFMA se
basa en la fluorescencia de europio de lantánida durante un período
de excitación relativamente prolongado. El intervalo de
concentración de LH de rata normal es 0,001-10
ng/ml, para medidas de precisión óptimas de LH se diluyeron
muestras de suero 8 veces con tampón de ensayo (J.I. van Casteren y
cols., Biol. Reprod. (2000), 62, 886-894). En la
tabla 1 se muestran los resultados.
En este ensayo, se evaluó la eficacia oral de un
compuesto de la invención para la prevención de pérdida de la
densidad mineral ósea trabecular (BMD) inducida por castración en
ratas macho.
Se utilizaron ratas Wistar macho maduras
(350-400 g). Se llevó a cabo una orquidectomía (orx)
o una operación simulada con anestesia con isoflurano. Tras la
recuperación de la anestesia, en el curso de 24 horas, se trató a
las ratas una vez al día, durante 6 semanas, p.o, con diferentes
dosis de los compuestos de la invención o vehículo solamente
(intactas placebo, orx placebo) con un volumen de 1 ml/kg (n = 5).
Una vez al día tras la última administración, se llevó a cabo la
autopsia y se diseccionó el fémur derecho. Se midió la densidad
mineral ósea trabecular de la parte metafísica del fémur con una
pQCT (máquina de tomografía informatizada cuantitativa periférica;
XCT 960 A, Stratec, Birkenfeld, Alemania). En la tabla 2 se recogen
los resultados.
El principal objetivo de este ensayo fue la
evaluación de la función renal, midiendo la eliminación de una
dosis única, inyectada i.v., de bromosulfoftaleína (BSP) al cabo de
7 días (una vez diaria) de tratamiento p.o. de conejos castrados
macho.
Brevemente, se llevó a cabo este ensayo en
conejos macho castrados maduros NZW. Al menos dos semanas después
de la castración, se sometió a tratamiento a los animales durante
siete días (una vez diaria) con los compuestos de la invención en
tabletas o en vehículo aceite de araquis + 5% de etanol con el
resultado de dosis de 10 mg/kg. 24 horas después de la última
administración se sedó ligeramente a los conejos con 0,15 ml de
Hipnorm i.m. y se les inyectó BSP (15 mg/kg iv., disuelto en 5%
(m/v) de manitol/H_{2}O). Se recogió sangre a los 5, 10, 15 y 20
minutos y se determinó el contenido de BSP en plasma con un
espectrofotómetro. Se calculó el T½ en relación con BSP a partir de
los datos obtenidos (ver tabla 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es O, o NOR, siendo R hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o acilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{2} es metilo o etilo, y
R^{3} es hidrógeno, o acilo
(C_{1}-C_{15}).
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} es O.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque R^{1} es O y R^{3} es hidrógeno.
4. Un compuesto
(17\alpha,17a\beta)-17a-hidroxi-7,17a-dimetil-D-homoestr-4-en-3-ona.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 para su uso en terapia.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento que
tiene actividad anticonceptiva.
8. Un estuche para anticoncepción masculina que
comprende medios para la administración de un prostágeno y medios
para la administración de un andrógeno, que se caracteriza
porque uno de los medios es una composición farmacéutica con
arreglo a la reivindicación 6.
9. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de insuficiencia de andrógeno o un
medicamento para reemplazamiento de testosterona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03104898 | 2003-12-22 | ||
| EP03104898 | 2003-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2294569T3 true ES2294569T3 (es) | 2008-04-01 |
Family
ID=34707282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04804830T Active ES2294569T3 (es) | 2003-12-22 | 2004-12-15 | Esteroides que tienen un perfil mixto androgenico y progestagenico. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7582622B2 (es) |
| EP (1) | EP1720895B1 (es) |
| JP (1) | JP2007515455A (es) |
| KR (1) | KR20060123484A (es) |
| CN (1) | CN1898258B (es) |
| AR (1) | AR046966A1 (es) |
| AT (1) | ATE373674T1 (es) |
| AU (1) | AU2004303524A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0417781A (es) |
| CA (1) | CA2549148A1 (es) |
| CY (1) | CY1106935T1 (es) |
| DE (1) | DE602004009107T2 (es) |
| DK (1) | DK1720895T3 (es) |
| EC (1) | ECSP066666A (es) |
| ES (1) | ES2294569T3 (es) |
| HR (1) | HRP20070492T3 (es) |
| IL (1) | IL175890A0 (es) |
| IS (1) | IS8488A (es) |
| MX (1) | MXPA06007195A (es) |
| NO (1) | NO20062585L (es) |
| NZ (1) | NZ547772A (es) |
| PE (1) | PE20050677A1 (es) |
| PL (1) | PL1720895T3 (es) |
| PT (1) | PT1720895E (es) |
| RU (1) | RU2357972C2 (es) |
| SI (1) | SI1720895T1 (es) |
| TW (1) | TW200521134A (es) |
| UA (1) | UA84037C2 (es) |
| WO (1) | WO2005061528A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200604976B (es) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3959322A (en) | 1960-09-22 | 1976-05-25 | Herchel Smith | Synthesis of 13-alkyl-gon-4-ones |
| FR1434172A (fr) | 1963-12-24 | 1966-04-08 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouvelles oestrones substituées |
| NL125071C (es) | 1963-12-24 | |||
| US4412993A (en) * | 1980-01-25 | 1983-11-01 | The Upjohn Company | Method of treating pseudopregnancy, galactorrhea and mastitis in mammals |
| US4788218A (en) * | 1984-05-21 | 1988-11-29 | Sri International | 17 a β-hydroxy-7 α-methyl-d-homo-19-norandrost-4,16-diene-3-one and the 17-esters thereof: methods of preparation and uses |
| JPS61502186A (ja) * | 1984-05-21 | 1986-10-02 | エス・ア−ル・アイ・インタ−ナシヨナル | １７αβ−ヒドロキシ−７α−メチル−Ｄ−ホモ−１９−ノルアンドロスト−４，１６−ジエン−３−オンおよびその１７−エステル、ならびにその製法および使用 |
| PT1087986E (pt) | 1998-06-19 | 2002-08-30 | Akzo Nobel Nv | Undecanoato de 7alfa-metil-19-nortestosterona com actividade androgenica |
| JP4749550B2 (ja) | 1999-03-08 | 2011-08-17 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | アンドロゲンとしての１４β，１７α−ヒドロキシメチルアンドロスタン誘導体 |
| US6756366B1 (en) | 1999-04-06 | 2004-06-29 | Akzo Nobel N.V. | Orally active androgens |
| TW548277B (en) | 1999-07-16 | 2003-08-21 | Akzo Nobel Nv | Orally active androgens |
-
2004
- 2004-12-10 PE PE2004001245A patent/PE20050677A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-12-13 TW TW093138599A patent/TW200521134A/zh unknown
- 2004-12-15 US US10/584,006 patent/US7582622B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-15 WO PCT/EP2004/053475 patent/WO2005061528A2/en active Application Filing
- 2004-12-15 SI SI200430485T patent/SI1720895T1/sl unknown
- 2004-12-15 DE DE602004009107T patent/DE602004009107T2/de active Active
- 2004-12-15 AU AU2004303524A patent/AU2004303524A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-15 RU RU2006126632/04A patent/RU2357972C2/ru active
- 2004-12-15 NZ NZ547772A patent/NZ547772A/en unknown
- 2004-12-15 CA CA002549148A patent/CA2549148A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-15 AT AT04804830T patent/ATE373674T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-12-15 DK DK04804830T patent/DK1720895T3/da active
- 2004-12-15 EP EP04804830A patent/EP1720895B1/en active Active
- 2004-12-15 JP JP2006546159A patent/JP2007515455A/ja active Pending
- 2004-12-15 PL PL04804830T patent/PL1720895T3/pl unknown
- 2004-12-15 CN CN200480038509XA patent/CN1898258B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-15 KR KR1020067013992A patent/KR20060123484A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-15 BR BRPI0417781-9A patent/BRPI0417781A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-15 ES ES04804830T patent/ES2294569T3/es active Active
- 2004-12-15 MX MXPA06007195A patent/MXPA06007195A/es active IP Right Grant
- 2004-12-15 UA UAA200606330A patent/UA84037C2/ru unknown
- 2004-12-15 PT PT04804830T patent/PT1720895E/pt unknown
- 2004-12-20 AR ARP040104787A patent/AR046966A1/es unknown
-
2006
- 2006-05-24 IL IL175890A patent/IL175890A0/en unknown
- 2006-05-26 IS IS8488A patent/IS8488A/is unknown
- 2006-06-06 NO NO20062585A patent/NO20062585L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-06-15 ZA ZA200604976A patent/ZA200604976B/en unknown
- 2006-06-21 EC EC2006006666A patent/ECSP066666A/es unknown
-
2007
- 2007-10-16 CY CY20071101335T patent/CY1106935T1/el unknown
- 2007-10-23 HR HR20070492T patent/HRP20070492T3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2317312T3 (es) | Esteroides 15beta-sustituidos que tienen actividad estrogenica selectiva. | |
| AU2010319697B2 (en) | Mammalian metabolites of steroids | |
| JP2000256390A (ja) | 性ステロイド活性を抑制するために用いるエストロゲン核誘導体の医薬組成物 | |
| ES2255983T3 (es) | 16-hidroxiestratrienos como estrogenos eficaces selectivamente. | |
| ES2294569T3 (es) | Esteroides que tienen un perfil mixto androgenico y progestagenico. | |
| US20050130944A1 (en) | Method of making and using 7alpha,11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate | |
| AU2002331916A1 (en) | Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators | |
| ES2330673T3 (es) | Esteroides que tienen un perfil mixto de efectos androgenos y progestagenos. | |
| ES2204613T3 (es) | Androgenos 7-alfa alquilo oralmente activos. | |
| JP4563032B2 (ja) | アンドロゲン受容体モジュレータとしての１７−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスタン−３−オン | |
| AU2006211907B2 (en) | Nandrolone 17beta-carbonates | |
| NO860177L (no) | 17a-beta-hydroksy-7 alfa-metyl-d-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on- og 17a-beta-hydroksyestere derav, deres fremstilling og anvendelser. | |
| US20060211670A1 (en) | Antitumoral18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3yl 2-substituted sulfamates | |
| ES2305131T3 (es) | Metileno esteroides como nuevos androgenos. | |
| KR20010055766A (ko) | 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체의 금속염 | |
| JPS61503032A (ja) | 立体異性的に純粋な１７α−エチニル−エストラ−２−エン−１７β−オ−ルおよびその１７β−エステル、製造方法および用途 | |
| HRP20040193A2 (en) | 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect |