CN1898258B - 具有混合的雄激素和结合孕激素特性的类固醇 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有混合的雄激素的/结合孕激素的分布图的19-去甲-D-高环类固醇，它们是有口服活性的，防止小梁骨矿质密度(BMD)损失，而且它没有肝脏毒性，具有式(I)的结构，其中，R1是O或NOR，而R是氢、(C1-6)烷基或(C1-6)酰基，R2是甲基或乙基，而且R3是氢或(C1-15)酰基。

Description

具有混合的雄激素和结合孕激素特性的类固醇
本发明涉及具有雄激素活性和结合孕激素活性的混合特性的化合物，涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及它们在治疗中的应用。
雄性避孕寻求通过促性腺激素黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的抑制而抑制精子发生。这导致睾丸内睾酮的缺失和精子发生的停止。
结合孕激素的服用导致垂体促性腺激素的剂量依赖性抑制，结果，引起睾酮水平降低和精子发生的可逆抑制。需要外源雄激素补偿减小的睾酮水平。
同样，可实施雄性激素替代疗法(HRT)，导致睾酮被外源的雄激素替代，它比内源的睾酮对前列腺更安全。
对于雄性避孕和雄性HRT二者来说，应当特别有用的是应用具有雄激素活性和结合孕激素活性的混合特性的化合物，即，在一个分子中固有地具有两种活性的化合物。目标应当是提供具有适宜的效能、口服活性和安全性的化合物。关于安全性，特别重要的是将骨损失的危险性和肝脏毒性减到最小。
既具有雄激素性质又具有结合孕激素性质的化合物是本领域已知的。例如，7α，17α-二甲基南诺龙(米勃酮)是一种还具有结合孕激素活性的高度活性的雄激素(例如参见L.Markiewicz et al.，Methodsand Findings in Experimental and ClinicalPharmaco1ogy(1997)，19(4)，215-222)。它有口服活性，但是有严重肝脏毒性这一缺点(例如参见J.Seaman，Toxicologic Pathology(1985)，13(3)，177-180)。
还已知某些D-高环类固醇(D-homosteroids)具有混合的雄激素和结合孕激素特性。例如(17aβ)-13-乙基-17a-羟基-D-高环甾-4-烯-3-酮、(17aβ)-13-乙基-17a-羟基-17a-甲基-D-高环甾-4-烯-3-酮和(17aβ)-13，17a-二乙基-17a-羟基-D-高环甾-4-烯-3-酮，它们被描述于US 3,959,322，声称它们既具有雄激素活性又具有结合孕激素活性。然而，我们证实了这些化合物没有口服活性。
在WO 85/05361中作为合成的中间体公开了7α-甲基-19-去甲-D-高睾酮。我们证实了该化合物具有混合的雄激素和结合孕激素特性。然而，我们还证实它也没有口服活性。
17aα-甲基-19-去甲-D-高睾酮，指出它具有合成代谢活性，而且我们的工作证实它还有结合孕激素活性，由S.N.Ananchenko等描述于Tetrahedron(1962)，18，1355-67。然而，我们已证实该化合物口服时的低活性和不能防止小梁骨矿质密度(BMD)损失。
现已意外地发现，在一系列19-去甲-D-高环类固醇中，存在混合的雄激素/结合孕激素类固醇，它们具有口服活性，它们防止小梁骨矿质密度损失，而且它们没有肝脏毒性。所以，在第一方面，本发明提供了一系列的式I化合物：
Figure G200480038509XD00021
式I
其中，
R1是O或NOR，其中R是氢、(C1-6)烷基或(C1-6)酰基，
R2是甲基或乙基，而且
R3是氢或(C1-15)酰基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中，R1是O。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中，R 1 是O， 而且R 3 是氢，即，化合物(7α，17aβ)-17a-羟基-7，17a-二甲基-D-高雌-4-烯-3-酮和(7α，17aβ)-17a-乙基-17a-羟基-7-甲基-D-高雌-4-烯-3-酮，特别是化合物(7α，17aβ)-17a-羟基-7，17a-二甲基-D-高雌-4-烯-3-酮。
术语(C1-6)烷基表示具有1～6个碳原子的支化或非支化的烷基。(C1-6)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
术语(C1-6)酰基和(C1-15)酰基表示来自分别具有1～6和1～15个碳原子的羧酸的酰基。所述酰基可包括可能支化的、非支化的、饱和的或未饱和的烃。(C1-6)酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基和新戊酰基；而(C1-15)酰基的实例包括癸酰基和十一酰基。(C1-6)酰基和(C1-15)酰基的定义之中还包括来自二元羧酸的酰基，例如半苹果酰基、半琥珀酰基和半戊二酰基(hemi-glutaroyl)。
其中R1是NOR而R是氢、(C1-6)烷基或(C1-6)酰基的化合物是其中R1是O的化合物的前体药物。同样，其中R3是(C1-15)酰基的化合物是其中R3是氢的相应化合物的前体药物。所述前体药物通常是母体化合物的无活性的衍生物，它们在体内被转化为活性形式。
本发明的19-去甲-D-高环类固醇衍生物具有天然构型8β、9α、10β、13β和14α。在C-7处的构型是7α，而在C-17a处的构型是17aβ。
本发明的化合物可通过通常的有机化学领域、尤其是类固醇化学领域中熟知的方法来合成。参见，例如Fried，J.和Edwards，J.A.，“Organic Reactions in Steroid Chemistry”，第I和II卷，vanNostrand Reinhold Company，New York，1972。制备式I的化合物(其中，R1是O，R2具有前述含义，而且R3是氢)的方便原料例如是(7α)-3-甲氧基-7-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(即，式II的化合物)。该化合物可应用本领域熟知的方法来合成，参见例如，FR 1434172。
Figure G200480038509XD00031
式II
可通过一些方法来实现(7α)-3-甲氧基-7-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的D-环确认。例如，可将它转化为(7α)-17-(氨甲基)-3-甲氧基-7-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇，接着，用例如NaNO2/AcOH处理而产生(7α)-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)-三烯-17a-酮(参见例如Avery，M.A.et al.，Steroids，1990，55，59)。也可将它转化为(7α，17β)-3-甲氧基-7-甲基-16，17-亚甲基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]雌-1，3，5(10)-三烯，接着，用例如氯化铁(III)处理而产生(7α)-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)，16-四烯-17a-酮(参见例如Johns，W.F.et.al.，J.Org.Chem.，1971，36，1952和Ito，Y.et al.，J.Org.Chem.，1976，41，2073)。后者可通过例如催化氢化转化为(7α)-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)-三烯-17a-酮。
(7α)-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)-三烯-17a-酮可用甲基锂或乙基锂或相应的格氏试剂任选在氯化铈(III)存在下处理而产生(7α，17aβ)-17a-烷基-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)-三烯-17a-醇衍生物。后者可与相应的17aα-OH，17aβ-烷基异构体一起产生，此时，通过色谱法或结晶将所需的17aβ-OH，17aα-烷基异构体与不需要的后一种化合物分离。也可将(7α)-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)-三烯-17a-酮与例如三甲基碘化锍和碱反应而给出17a-环氧化物，然后可通过分别与还原剂(例如氢化铝锂或三乙基硼锂)或者甲基铜化合物(例如Me2CuLi)将它转化为17aβ-OH，17aα-甲基化合物或17aβ-OH，17aα-乙基化合物。如Caine，D.Org.reactions，Wiley，New York，1976，23，1中所述将生成的(7α，17aβ)-17a-烷基-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)-三烯-17a-醇衍生物进行Birch还原，接着，将这样获得的Δ2，5(10)二烯衍生物水解，于是提供(7α，17aβ)-17a-羟基-7，17a-二甲基-D-高雌-4-烯-3-酮或(7α，17aβ)-17a-乙基-17a-羟基-7-甲基-D-高雌-4-烯-3-酮。
本发明的化合物，其中R1是NOR而R是氢、(C1-6)烷基或(C1-6)酰基，以及本发明的化合物，其中R3是(C1-15)酰基，容易通过本领域熟知的方法获得。例如，本发明的化合物，其中R3是(C1-15)酰基，容易通过应用例如酰化剂(例如所需的酰氯)在碱(例如三乙胺)存在下将相应的母体(其中，R3是氢)酰化而获得。
本发明的19-去甲-D-高环类固醇适用于治疗，例如，尤其适用于雄性避孕和雄性HRT方面。雄性HRT表示雄激素补充以及睾酮替代。
药物组合物的生产大为有助于本发明的化合物的施用。因此，本发明还涉及药物组合物，它包含与药物上可接受的赋形剂混合的本发明的化合物，所述赋形剂例如描述于Gennaro et al.，Remmington：TheScience and Practice of Pharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams and Wilkins，2000；尤其参见part 5：pharmaceuticalmanufacturing中的那些。合适的赋形剂例如可从the Handbook ofPharmaceutical Excipients，2nd Edition；Editors A.Wade andP.J.Weller，American Pharmaceutical Association，Washington，The Pharmaceutical Press，London，1994得知。可将本发明的化合物与药物上可接受的赋形剂的混合物压制成固体剂量单元，例如片剂，或者加工成胶囊或栓剂。为了制备例如片剂这样的剂量单元，常规添加剂例如填料、着色剂和聚合物粘合剂的应用是预期的。通常，不干扰活性化合物的功能的任何药物上可接受的添加剂都可应用。可制备和施用所述药物组合物的合适的填料包括乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物，或其呈合适的量的混合物。
雄性避孕通常被描述成包括施用多种激素的方案，其中，一种结合孕激素起达到避孕效果的作用，而一种雄激素所起的作用是补充导致降低的睾酮水平。本发明化合物的结合的雄激素/结合孕激素性质能通过基于一种化合物的结合孕激素-雄激素体系达到雄性避孕。
所以，本发明还涉及本发明的类固醇化合物在生产具有避孕活性的药物中的应用(为此，本领域还应用术语“避孕剂”)。
本发明涉及避孕的方法，它包括，按一定剂量和方案对能生育的雄性(特别是人)施用本发明的化合物，所述剂量和方案足以使所述化合物本身在避孕方面有效，而且同时能保持接受该避孕法的雄性受治疗者中足够的雄激素水平。备选地，本发明提出的避孕法包括，对能生育的雄性(特别是人)施用避孕药(sterilitant)，例如结合孕激素，与本发明的化合物的避孕有效组合。作为第二个备选方面，避孕方法包括，作为(结合孕激素的)避孕药施用本发明的化合物，其中，足够的雄激素水平的保持部分地由本发明的化合物的雄激素活性维持，而且它由另外的雄激素补充。
本发明还涉及一种雄性避孕用药盒，它包括施用结合孕激素的单元和施用雄激素的单元，其特征在于，所述单元之一是包含本发明的化合物的药物组合物。
本发明的雄激素/结合孕激素化合物还可用于部分雄激素缺乏(老龄化)雄性中的睾酮补充。
本发明的雄激素/结合孕激素化合物还可用于内源性睾酮的(部分)替代。结合孕激素活性导致本发明的化合物的一个优点在于，内源性睾酮的产生受抑制。雄激素活性的作用是补偿导致的睾酮缺乏。这允许外源性雄激素替代睾酮，它比内源性睾酮更安全。5α-还原酶将内源性睾酮转化为更有效力的5α-二氢睾酮，导致人们熟知的危害作用例如前列腺问题、粉刺和脱发。所以，借助于本发明的雄激素/结合孕激素化合物，人们可以有利地减小内源性睾酮的固有危害作用。因此，更具体地说，本发明的化合物可用于处理良性前列腺肥大(BPH)。
任选地，可将本发明的雄激素/结合孕激素化合物与不是5α-可还原的本领域已知的雄激素(例如MENT)组合，或者与WO 99/67271、WO00/53619、WO 00/59920或WO 01/05806中公开的雄激素组合，或者与本领域已知的结合孕激素组合。
所以，本发明还涉及本发明的化合物在生产用于处理雄激素不足的药物或者用于睾酮替代的药物中的应用。本领域技术人员能领会的是，该应用可能包括本发明的化合物与雄激素的组合施用，或者备选地本发明的化合物与结合孕激素的组合施用。因此，本发明还包括雄激素替代疗法领域中的处理方法，它包括，对雄性施用前述化合物(以合适的药物剂型)。
本发明还涉及处理方法，它包括，对需要雄激素补充或睾酮替代的雄性施用治疗有效量的本发明的化合物，它任选与本领域已知的雄激素组合，或与本领域已知的结合孕激素组合。
如下实施例阐述了本发明。
实施例1
(7α，17aβ)-17a-羟基-7，17a-二甲基-D-高雌-4-烯-3-酮的制备
(7α，17aβ)-17a-羟基-7，17a-二甲基-D-高雌-4-烯-3-酮
i)-将二异丙胺(42.4ml)的无水四氢呋喃(294ml)溶液冷却到-30℃。滴加n-BuLi(在己烷中的1.6M溶液，173ml)(T＜-10℃)并且在-30℃下继续搅拌10min。将反应混合物冷却到-78℃，并且滴加(7α)-3-甲氧基-7-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮[参见FR1434172；25.0g]的无水四氢呋喃(398ml)溶液。在-78℃下继续搅拌1h。添加三甲基氯硅烷(31.5ml，新从CaH蒸馏出的)，让温度升高到室温。添加TMSCl后将混合物搅拌30min，冷却到0℃，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。用乙酸乙酯提取混合物；用盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥并减压浓缩而给出(7α)-3-甲氧基-7-甲基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]雌-1，3，5(10)，16-四烯(35.5g)。该产物没有进一步纯化而用于下一步。
ii)-将前一步骤中获得的产物(35.5g)和二碘甲烷(27.3ml)在无水二氯甲烷(503ml)中的溶液冷却到0℃。添加二乙基锌的己烷(15％wt.，305ml)溶液(T＜5℃)，移去冰浴，在室温下将反应混合物搅拌1h。添加冰，将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液，再用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，再在减压下浓缩而给出(7α)-3-甲氧基-7-甲基-16，17-亚甲基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]雌-1，3，5(10)-三烯(35.5g)。该产物没有进一步纯化而用于下一步。
iii)-将前一步骤中获得的产物(35.5g)的无水二甲基甲酰胺(169ml)溶液加到冰冷却的氯化铁(III)(很干燥，40.8g)在相同溶剂(169ml)的溶液中。移去冰浴，在室温下将反应混合物搅拌1.5h。在冷却下，用盐酸水溶液(2M)逐滴猝灭该混合物。将混合物倾入水中并且用乙酸乙酯提取；用水和盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，再在减压下浓缩。柱色谱法给出(7α)-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)，16-四烯-17a-酮(10.0g)。
iv)-将活性炭负载的钯(10％；5g)在水(50ml)中的悬浮液加到前一步骤中获得的产物(67g)在乙醇(1250ml)和THF(250ml)混合物的溶液中，在室温下的氢气氛(5巴)中将混合物搅拌一夜。在C盐(celite)上过滤反应混合物的样品，减压浓缩滤液。1H-NMR指示70％的转化率。添加另一份Pd/C(10％，2.5g)并在氢气氛(5巴)中持续搅拌一夜。如前述那样处理而给出(7α)-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)-三烯-17a-酮(61g)。该产物没有进一步纯化而用于下一步。
v)-将甲基锂(1.4M的乙醚溶液，475ml)和无水THF(5000ml)的混合物冷却到-40℃。添加前一步骤中获得的产物(54g)的无水THF(1000ml)溶液并在室温下将反应混合物搅拌一夜。将该混合物倾入饱和氯化铵水溶液(7500ml)并且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，再在减压下浓缩。柱色谱法给出(7α，17aβ)-3-甲氧基-7，17a-二甲基-D-高雌-1，3，5(10)-三烯-17a-醇(19.9g)。
vi)-将前一步骤中获得的产物(1.0g)的无水四氢呋喃(25ml)溶液加到液氨(100ml)中，冷却到-45℃。添加锂(0.65g)并且在-45℃下将反应混合物搅拌2h。滴加2-丙醇(10ml)和无水THF(10ml)的混合物，将混合物搅拌一夜，同时让氨蒸发。添加饱和氯化铵水溶液(100ml)，接着添加乙酸乙酯(250ml)。用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，再在减压下浓缩而给出(7α，17aβ)-3-甲氧基-7，17a-二甲基-D-高雌-2，5(10)-二烯-17a-醇(1.02g)。该产物没有进一步纯化而用于下一步。
vii)-用盐酸(6M，5ml)处理前一步骤中获得的产物(1.02g)的丙酮(50ml)溶液。在室温下搅拌2h后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，再将产物提取入乙酸乙酯。用盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，再在减压下浓缩。结晶后给出(7α，17aβ)-17a-羟基 -7，17a-二甲基-D-高雌-4-烯-3-酮(m.p.152℃)。
实施例2
(7α，17aβ)-17a-乙基-17a-羟基-7-甲基-D-高雌-4-烯-3-酮的制备
(7α，17aβ)-17a-乙基-17a-羟基-7-甲基-D-高雌-4-烯-3-酮
i)-将氯化铈(III)(1.8g)在无水四氢呋喃(40ml)中的悬浮液搅拌一夜，然后冷却到-78℃。添加氯化乙基镁的四氢呋喃溶液(25％，3.3ml)并且继续搅拌1h。添加固体(7α)-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)-三烯-17a-酮[实施例1，步骤iv；0.50g]，让反应混合物在1.5h内达到室温。将混合物倾入饱和氯化铵水溶液，再将产物提取入乙酸乙酯。用盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，再在减压下浓缩。柱色谱法给出(7α，17aβ)-17a-乙基-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-1，3，5(10)-三烯-17a-醇(0.11g)。
ii)-将前一步骤中获得的产物(0.11g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液加到正在回流的液氨(50ml)中。添加锂(0.65g)并将反应混合物搅拌10min。添加叔丁醇的四氢呋喃溶液，又继续搅拌1.5h。冷却到-78℃后，用乙醇猝灭混合物并且让氨蒸发。添加水，再将产物提取入乙酸乙酯。用盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，再在减压下浓缩而给出(7α，17aβ)-17a-乙基-3-甲氧基-7-甲基-D-高雌-2，5(10)-二烯-17a-醇。该产物没有进一步纯化而用于下一步。
iii)-按照与实施例1的vii所述相似的操作，将前一步骤中获得的产物转化为(7α，17aβ)-17a-乙基-17a-羟基-7-甲基-D-高雌-4-烯 -3-酮(0.071g)。1H-NMR(CDCl3)5.83(bs，1H)，2.48-0.94(m)，0.90(t，3H，J＝7.8Hz)，0.72(d，3H，J＝7.4)。
实施例3
本发明化合物的雄激素的和结合孕激素的兴奋活性
测试了本发明化合物的雄激素活性和结合孕激素活性。
在用人雄激素受体(hAR)与小鼠乳癌病毒(MMTV)和萤光素酶受体基因组合转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)中(保温时间16h，温度37℃)，测试了本发明化合物的反式激活的雄激素兴奋活性，并且与5α-二氢睾酮的活性比较[根据Schoonen，W.G.E.J.etal.，Analyt.Biochem.261，222-224(1998)描述的方法]。
在用人孕酮受体B(hPRB)与小鼠乳癌病毒(MMTV)和萤光素酶受体基因组合转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)中(保温时间16h，温度37℃)，测试了本发明化合物的反式激活的结合孕激素兴奋活性，并且与(16α)-16-乙基-21-羟基-19-去甲孕-4-烯-3，20-二酮的活性比较[根据Schoonen，W.G.E.J.et al.，Analyt.Biochem.261，222-224(1998)描述的方法]。将结果收集在表1中。
LH抑制分析
在成熟雄性阉割的大鼠模型中测试了本发明的化合物的体内效能。
该模型中，血清LH高(比完整的大鼠高约20×倍，这是由于不存在睾丸睾酮的负反馈)。用花生油或花生油+5或10％乙醇的悬浮液中的给定的本发明化合物每天口服处理这些大鼠达4天。在给药以前和最后口服给药3小时后，经尾静脉采集血样并且测定血清LH。本发明的化合物的效能(口服)(最小活性剂量，MAD)表示为抑制血清LH达65％(以95％的置信区间)所需本发明的化合物的量(mg/kg)。
应用自制试剂，即，抗人绒毛促性腺激素的β-亚基(hCG，它与大鼠β-亚基交叉反应)的单克隆传染性抗体和生物素标记的检测抗体(抗重组大鼠LH的α-亚基的兔多克隆抗体)，开发了室内大鼠LH时间分辨荧光免疫测定(TR-IFMA)。按照已知方法制备了重组大鼠LH，例如Hakola et al.，Molecular & Cellular Endocrinology(1997)，128，47-56描述的方法。在该两位点-IFMA中，通过与链霉抗生物素-铕一起的最后保温仅仅测定了完整的大鼠LH。在该IFMA中的测定基于镧系铕在较长激发时期内的荧光。大鼠LH标准物的浓度范围是0.001-10ng/ml，为了血清LH的最适准确性的测定，用分析缓冲液将血清样品稀释8倍(J.I.van Casteren et al.，Biol.Reprod.(2000)，62，886-894)。将结果收集在表1中。
表1.本发明的化合物(实施例1和2)和现有技术的化合物(A-C)的雄激素的和结合孕激素的兴奋活性/LH抑制数据
  化合物   雄激素活性(％)   促孕活性(％)   LH-抑制MAD口服(mg/kg)
  实施例1的化合物   42.9   53.3   8.5
  实施例2的化合物   9.9   29.7   10
  参比化合物A   71.6   98.0   ＞30
  参比化合物B   25.3   10.6   ＞30
  参比化合物C   220   45   1.0
参比化合物A：(17aβ)-17a-羟基-17a-甲基-D-高雌-4-烯-3-酮。
参比化合物B：(7α，17aβ)-17a-羟基-7-甲基-D-高雌-4-烯-3-酮。
参比化合物C：(7α，17β)-17-羟基-7，17-二甲基雌-4-烯-3-酮(米勃酮)。
在成熟雄性阉割大鼠中的抗骨质疏松试验(6周的处理)
在该试验中，评估了本发明的化合物防止雄性大鼠中阉割引起的小梁骨矿质密度(BMD)损失的口服效能。
应用了成熟的雄性Wistar大鼠(350-400g)。在异氟烷麻醉下，进行了睾丸切除术(orx)或假手术。麻醉恢复后，在24小时内，用不同剂量的本发明的化合物或者仅用1ml/kg量的载体(安慰剂完整的，安慰剂orx)每天一次口服处理大鼠达6周(n＝5)。最后一次给药一天后，进行尸体解剖，分割出右股骨。用pQCT(外周定量计算的体层摄影仪(peripheral Quantitative Computed Tomography machine)；XCT 960A，Stratec，Birkenfeld，Germany)测定股骨的干骺端部分的小梁骨矿质密度。将结果收集在表2中。
表2.骨质疏松测定结果
 化合物   剂量   BMD(g平均±sem)   骨密度的比例中项差异
 安慰剂完整的   0mg/kg   217±27   100％
 安慰剂orx   0mg/kg   100±17   0％
 实施例1的化合物   8mg/kg   255±22   133％
 参比化合物A   16mg/kg   133±20   28％
肝脏安全性的测定：BSP保持检测
该试验的主要目的是肝功能的评价，即，在口服处理雄性阉割兔7天(每天一次)后，测定静脉注射单一剂量的磺溴酞钠(BSP)的清除率。
简单地说，该试验是在成熟雄性阉割NZW兔中进行的。阉割至少两周后，用片剂中或者溶于载体花生油+5％乙醇中的本发明的化合物(导致10mg/kg的剂量)处理动物达7天(每天一次)。最后一次给药24小时后，用0.15ml Hypnorm肌内注射使兔轻度镇静，再注射BSP(15mg/kg静脉内，溶于5％(w/v)甘露糖醇/H2O)。在5、10、15和20分钟采集血样，用分光光度计测定血浆中的BSP含量，从获得的数据计算BSP的T1/2(见表3)。
表3.本发明的化合物的BSP数据
 化合物   载体  T1/2BSP(min.)
 实施例1的化合物   片剂   6.3
 睾酮   片剂   5.2
 参比化合物C   片剂   13.6
 实施例1的化合物   花生油+5％乙醇   4.6
 睾酮   花生油+5％乙醇   4.2
 参比化合物C   花生油+5％乙醇   7.1

Claims (8)

1.式I的化合物，
Figure F200480038509XC00011
式I
其中，
R1是O或NOR，其中R是氢、C1-6烷基或C1-6酰基，
R2是甲基或乙基，而且
R3是氢或C1-15酰基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，R1是O。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于，R1是O，而且R3是氢。
4.化合物(7α，17aβ)-17a-羟基-7，17a-二甲基-D-高雌-4-烯-3-酮。
5.一种药物组合物，它包含权利要求1～4任一项的化合物和药物上可接受的赋形剂。
6.权利要求1～4任一项的化合物在生产具有避孕活性的药物中的应用。
7.一种雄性避孕用药盒，它包括施用结合孕激素的单元和施用雄激素的单元，其特征在于，所述单元之一是权利要求5的药物组合物。
8.权利要求1～4任一项的化合物在生产用于处理雄激素不足的药物或者用于睾酮替代的药物中的应用。
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