ES2291583T5 - Utilización de derivados de quinolona y de quinolizinona como agentes quimioterapéuticos. - Google Patents

Utilización de derivados de quinolona y de quinolizinona como agentes quimioterapéuticos. Download PDF

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Abstract

Utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) general donde A es CH, CCl, CBr, C-CH3, C-CN, C-OCH3, C-OCHF2 o N, R1 es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 5 átomos de carbono, 2-fluoroetilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, 2-fluorociclopropilo, 1-oxetan-3-ilo, metilamino, piridilo o fenilo opcionalmente sustituido, o A y R1 forman conjuntamente el grupo C-O-CH2-CH(CH3)-, R2 es hidrógeno, metilo o etilo, R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, amino o NH-NH2, R4 es hidrógeno, halógeno o amino.

Description

[0001] La presente invención se refiere a la utilización de agentes quimioterapéuticos en la producción de un medicamento para el tratamiento vía tópica y/o local de enfermedades de origen bacteriano y/o para la profilaxis en humanos o animales.
[0002] Las bacterias pueden ser la causa de un gran número de enfermedades y, además, pueden afectar a la cicatrización. Por ejemplo, en la región bucal, los gérmenes específicos de la boca provocan caries dental. Las bacterias bucales transforman los carbohidratos de los alimentos en ácidos, los cuales pueden desintegrar el esmalte dental (capa adamantina) y la dentina (sustancia ebúrnea). Cuando la superficie del esmalte está fisurada, las bacterias continúan avanzando hasta la dentina que se encuentra debajo. En los túbulos dentinarios que se prolongan de forma radial se encuentran prolongaciones pulpares, de manera que, durante el desarrollo subsiguiente, se produce una infección parcial o total y, con ello, la inflamación de la pulpa. Una inflamación de la pulpa causa una gran congestión sanguínea. Puesto que la pulpa se encuentra en la cámara pulpar rígida, ésta no puede dilatarse y aparece el dolor. Si no se trata, su consecuencia es la muerte del tejido pulpar (necrosis) y la descomposición bacteriana (gangrena). Si no se eliminan las masas gangrenosas se producen inflamaciones en la parte exterior del ápice radicular del diente. Pueden desarrollarse granulomas, quistes, fístulas o abscesos. En ese momento también se refuerza la aparición del dolor debido a la producción de gas.
[0003] Las bacterias también participan en la inflamación de la estructura de soporte dental (periodonto). La estructura de soporte del diente está compuesta por la encía, el ligamento anular, el ligamento periodontal y las fibras de Sharpey que se encuentran entre éstos. La inflamación, periodontitis, puede abarcar zonas individuales o también a todo el periodonto. La periodontitis, al igual que la caries, está causada por la placa dental (placa) en los bordes de la encía, que se solidifica debido a la acumulación de material calcáreo, formando el cálculo dental. Las bacterias que viven en la placa generan productos metabólicos que causan la enfermedad periodontal. La encía se retrae gradualmente, el ligamento periodontal y el hueso alveolar comienzan a desintegrarse. En el tejido circundante se forman focos de infección. Como consecuencia, continúa la destrucción del hueso y los dientes se aflojan. Finalmente, los dientes se caen. Los daños en la región bucal también pueden llevar a que enfermen otros órganos del cuerpo.
[0004] Para el tratamiento de la caries profunda, tanto en el caso de exposición de la pulpa como también en el caso de la capa de dentina aún cerrada, se utilizan preparados de hidróxido de calcio o de óxido de zinc aceite de clavo (eugenol). La pulpa infectada y necrótica se elimina, en lo posible, por completo y la cavidad pulpar se rellena con materiales de relleno adecuados para la raíz. En el caso de una gangrena pulpar, entonces pueden esperarse buenos resultados únicamente si se consigue desinfectar el conjunto contaminado de los conductos radiculares y la dentina cercana a los conductos. El problema principal consiste en la inaccesibilidad del delta apical de los conductos radiculares infectado por bacterias, que es muy difícil de limpiar, además en el sistema parietal infectado de los conductos, que debe eliminarse, lo que conlleva un despliegue considerable de instrumental. Por tanto, el tratamiento de la gangrena suele ser una solución de compromiso y algunas escuelas lo rechazan completamente. Como contraindicación del tratamiento de la gangrena se incluyen sobre todo los dientes con múltiples raíces y los procesos apicales observables radiológicamente. En esos casos, está indicada la extracción del diente. Las enfermedades periodontales se tratan mediante la eliminación de los cálculos subgingivales. Además, para el tratamiento también se emplean medicamentos como agentes cáusticos, antiinflamatorios o vitaminas.
[0005] Boyce y col. (J. Burn Care & Rehabilitation, V16(2), p: 97-103) dan a conocer la utilización de sustancias antimicrobianas para el tratamiento de infecciones por quemaduras.
[0006] El documento US 5,693,337 da a conocer una emulsión de lípidos estable al almacenamiento que presenta ácido cítrico y metionina, fenilalanina, serina o histidina como estabilizantes. La emulsión de lípidos de acuerdo con el documento US 5,693,337 también puede contener antibióticos, por ejemplo levofloxacina u ofloxacina.
[0007] En el documento US 5,478,829 se describe una composición farmacéutica que contiene esparfloxacino y que es adecuada para la administración parenteral.
[0008] El documento WO 99/07706 da a conocer derivados de quinolona - ácido carboxílico con propiedades antibacterianas y de baja citotoxicidad.
[0009] El documento WO 00/18404 da a conocer composiciones farmacéuticas oftálmicas, óticas y nasales que contienen antibióticos, por ejemplo moxifloxacino.
[0010] Para el tratamiento de las infecciones en la región bucal se utilizan antibióticos con actividad antibacteriana y quimioterapeúticos, los cuales, sin embargo, sólo deberían administrarse en situaciones de indicación crítica. Antibióticos utilizados tal como penicilina G o penicilina oral son los agentes de primera elección. Como alternativa, son convenientes eritromicina, lincomicina, clindamicina, eventualmente también sulfonamidas. En caso de infecciones mixtas con gérmenes gram-negativos, son convenientes las penicilinas de amplio espectro, tal como ampicilina, como agentes de primera elección, los cuales, dado el caso, pueden sustituirse por tetraciclinas. Los antibióticos y los quimioterapéuticos siempre se administran vía sistémica. La opinión especializada generalizada expone que los agentes utilizados como quimioterapéuticos no deben utilizarse como antibióticos locales.
[0011] La utilización actual de sustancias antimicrobianas en odontología se describe en B.M. Owens y
N.J. Schuman (Journal of Clinical Pediatric Dentistry, 1994 (invierno), 18, 129-134; citado en Medline, AN 94331337). Según ello, se diferencian dos categorías de principios activos antimicrobianos, sustancias naturales procedentes de hongos (penicilinas y cefalosporinas), bacterias y actinomicetos (aminoglucósidos) y sus derivados, denominados antibióticos, así como compuestos de origen sintético (sulfanilamidas y quinolonas), denominados quimioterapéuticos. El grupo de antibióticos de especial importancia en odontología lo constituyen penicilinas, cefalosporinas y aminoglucósidos, así como eritromicina. Estos antibióticos son los agentes de elección para muchas, si no para la mayoría, de las infecciones odontogénicas debido a su buena eficacia, su bajo coste y su fácil utilización. Las sustancias de origen sintético tienen poca importancia en odontología. La opinión especializada generalizada expone que suelen caracterizarse por un elevado coste, falta de eficacia y toxicidad para los pacientes.
[0012] S. Eick y col. (Int. J. Antimicrob. Agents, 1999, 12, 41-46) analizó en estudios in vitro la sensibilidad antimicrobiana de los gérmenes que producen una periodontitis progresiva o abscesos odontogénicos frente a los antibióticos y quimioterapéuticos modernos, es decir, penicilina, amoxicilina, cefoxitina, clindamicina, doxiciclina, metronidazol y ciprofloxacino. Como resultado, se aconsejó la clindamicina para el tratamiento antimicrobiano.
[0013] En odontología, para el tratamiento del paciente se utilizaron los antibióticos tanto por vía sistémica como tópica. U. Wahlmann y col. (Int. J. Antimicrob. Agents, 1999, 12, 253-256) informaron sobre los efectos de la administración sistémica de cefuroxima diez minutos antes de la extracción de un diente. El grupo tratado con cefuroxima presentaba una menor frecuencia de bacteriemia que el grupo no tratado.
[0014] K. Kosowska y P.B. Heczko (Med. Dosw. Microbiol, 1977, 29, 101-106; citado en Chemical Abstracts, CA 88:69315) informaron sobre la utilización tópica de diversos antibióticos. Trataban dientes infectados con diversos antibióticos, a saber, eritromicina, neomicina, cloranfenicol, colistina, nistatina o dexametasona. En alrededor del 55% de los casos, se eliminó la flora aerobia en los conductos radiculares. Sin embargo, debido al tratamiento, aumentó la resistencia antibiótica a los microorganismos, que se habían aislado de los conductos radiculares después del tratamiento. La resistencia del Staphylococcus epidermis frente a la eritromicina o la meticilina se triplicó o duplicó. La mayoría de las cepas de Staphylococcus aureus eran resistentes a la eritromicina, el cloranfenicol y la penicilina.
[0015] Teniendo en cuenta los resultados, los autores de las citadas fuentes concluyeron que la utilización tópica de antibióticos y quimioterapéuticos administrados en forma de pastillas para chupar, pastillas para la garganta, pastillas, barritas, conos, polvo o pomadas tenían una relevancia mínima debido a la frecuente aparición de un aumento en la resistencia por parte del agente patógeno y a la elevada tasa de hipersensibilización. En general, incluso para las heridas con abundante derrame exterior, el uso terapéutico es bajo. Las sustancias utilizadas no se reabsorben o apenas lo hacen, de manera que no se puede esperar ningún efecto profundo que alcance el tejido. [0016] Por consiguiente, según el estado actual de la técnica, en odontología humana y veterinaria existe una gran necesidad de agentes que presenten una alta actividad frente a los gérmenes que aparecen en las regiones bucal, dental y maxilar o en heridas orales, que tengan un efecto rápido y bactericida, que tengan una buena tolerancia local, que provoquen una baja tendencia a la resistencia antibiótica, que puedan utilizarse tópica y/o localmente y, con ello, sean fáciles de administrar, que produzcan un mínimo daño sistémico del organismo con la administración tópica/local, que tengan una alta accesibilidad a los tejidos y cuya utilización garantice la conservación de los dientes dañados.
[0017] Las bacterias también son importantes en el cuidado de las heridas. Las heridas son defectos tisulares de la superficie corporal y están causados por lesiones, operaciones, infecciones o procesos fisiopatológicos. Las heridas son peligrosas, entre otras cosas, debido a las posibles infecciones por bacterias patógenas invasoras. La colonización bacteriana de la herida puede ralentizar o impedir la cicatrización o conducir a complicaciones ulteriores, como linfangitis, sepsis o infecciones crónicas.
[0018] Debe llevarse a cabo un tratamiento antimicrobiano de las heridas infectadas para luchar contra los gérmenes patógenos. Además, debe añadirse una limpieza de cuerpos extraños y detritus celulares de la herida, de manera semejante al caso de las heridas necróticas, para que pueda pasar a la siguiente fase de curación. Habitualmente, el tratamiento de una herida infectada consiste en un enfoque combinado sistémico y local. En lo
anterior, dado el caso, se utilizan antibióticos y se coloca un vendaje adecuado, que puede actuar en sí mismo de forma antibacteriana. En muchos casos, las infecciones de las heridas se tratan con éxito mediante la administración de antibióticos eficaces vía sistémica. Sin embargo, la administración sistémica de un antibiótico lleva inevitablemente a un daño de todo el organismo. En muchos casos esto puede estar contraindicado, por ejemplo, 5 condicionado por el estado clínico del paciente en caso de enfermedades base en el paciente o cuando existe una posible alergización. En estos casos, la aplicación tópica y/o local del antibiótico es ventajosa, ya que de este modo también puede existir una elevada concentración tisular local. También otros factores, como en caso de determinadas epidemiologías hospitalarias o en aspectos económicos, como gastos necesarios, precio de los medicamentos, coste por efectos adversos, pueden hablar en favor de las aplicaciones tópicas/locales. Sin embargo,
10 la utilización de antibióticos tópicos no se aconseja de manera general, ya que puede llevar a reacciones alérgicas o a la formación de tipos de bacterias resistentes a los antibióticos. Por ello, se ve como especialmente importante el limitar la utilización de los antibióticos tópicos.
[0019] Actualmente, el tratamiento antibiótico local sólo se emplea en infecciones cutáneas superficiales
15 ya que el antibiótico puede actuar directamente sobre el agente patógeno. La utilización local en caso de infecciones cutáneas profundas es ineficaz debido a que los antibióticos no penetran a través de la piel intacta. Actualmente,preferentemente se utilizan tres grupos de antibióticos locales. Éstos son polipéptidos como la bacitracina, tirotricina, colistina y polimixina B o aminoglucósidos como neomicina, canamicina y paromicina o mupirocina. Sin embargo, los antibióticos locales deberían utilizarse solamente con gran reserva en caso de existir una toxicidad local o sistémica
20 y por el peligro de un desarrollo secundario de resistencia por parte de las bacterias. En la terapia local con inhibidores de la girasa, se ha propuesto, junto con las formas de aplicación convencionales, tales como colirios, gotas para los oídos, soluciones de instilación, polvo y pomadas para heridas, la incorporación en materiales de plástico como posibilidades de utilización clínicas (W. Stille, Fortschritte der antimikrobiellen und antineoplastischen Chemotherapie, volumen 6-10, 1987, pp.: 1575-1583).
25 [0020] Por consiguiente, según el estado actual de la técnica, en odontología humana y veterinaria también existe una necesidad de agentes eficaces como antibióticos que se utilicen vía tópica y/o local, que muestren una alta actividad frente a los gérmenes que aparecen en las heridas, que tengan un efecto rápido y bactericida, que tengan una buena tolerancia local, que provoquen una baja tendencia a la resistencia antibiótica,
30 que puedan utilizarse fácilmente vía tópica y/o local y, con ello, sean fáciles de administrar, que produzcan un mínimo daño sistémico del organismo con la administración tópica/local, que tengan una buena accesibilidad a los tejidos, que sean adecuados también para el tratamiento de infecciones profundas y que, además, aceleren el proceso de cicatrización.
35 [0021] Ahora se ha encontrado sorprendentemente que, en caso de utilización tópica y/o local en múltiples formas, determinados quimioterapéuticos tienen un efecto altamente positivo sobre la cicatrización. Los medicamentos que contienen estos quimioterapéuticos pueden utilizarse eficazmente frente a gérmenes que se encuentran en tejidos blandos y/o duros y que desde allí provocan inflamaciones. Además se encontró sorprendentemente que la utilización de estos quimioterapéuticos en medicina humana y veterinaria en múltiples
40 formas también tiene un efecto positivo en el tratamiento y la profilaxis de lesiones. Esto se demostró en el tratamiento de distintos tipos de lesiones, por ejemplo en infecciones quirúrgicas tales como infecciones de heridas postoperatorias o postraumáticas, en la profilaxis perioperatoria, en quemaduras infectadas, en infecciones de las manos, en la sepsis postoperatoria, en úlceras y gangrenas infectadas, en infecciones cutáneas tales como infecciones cutáneas bacterianas agudas y crónicas, en dermatosis infectadas de forma secundaria o acné y acné
45 rosácea. Estos ejemplos son a modo ilustrativo y no suponen ninguna limitación de los campos nombrados.
[0022] Estas enfermedades se tratan según la invención mediante la aplicación local y/o tópica de quimioterapéuticos.
50 [0023] Los quimioterapéuticos en el sentido de la invención son derivados de ácido quinoloncarboxílico o del ácido naftiridoncarboxílico de fórmula (I) general
imagen1
donde
55
A es CH, CCl, CBr, C-CH3, C-CN, C-OCH3, C-OCHF2 o N,
R1
4 es un grupo cicloalquilo, bicicloalquilo o 2-fluorociclopropilo,
R2 es hidrógeno, metilo o etilo, R3 es hidrógeno, halógeno, metilo, amino o NH-NH2, R4 es hidrógeno, halógeno o amino, y R5 es un aliciclo mono, bi o tricíclico, opcionalmente mono o polisustituido, saturado, o que presenta al menos
un doble enlace, con opcionalmente al menos un heteroátomo en el sistema de anillo, o un mono, bi o
triciclo aromático, que presenta opcionalmente al menos un heteroátomo, y/o sus hidratos correspondientes y/o sus sales de adición de ácido correspondientes fisiológicamente tolerables, y/u opcionalmente sales tolerables fisiológicamente de los ácidos carboxílicos correspondientes, donde R2 es H y/o los enantiómeros correspondientes y/o los diastereoisómeros correspondientes y/o los racematos correspondientes y/o mezclas correspondientes de al menos dos de los compuestos mencionados anteriormente.
[0024] En el caso de la administración tópica y/o local, estos compuestos tienen un efecto favorable en el tratamiento de distintos tipos de lesiones en humanos y animales, en infecciones quirúrgicas tales como infecciones postoperatorias o postraumáticas de heridas, en la profilaxis perioperatoria, en quemaduras infectadas, en infecciones de las manos, en la sepsis postoperatoria, en caso de gangrena y de úlceras infectadas, en infecciones cutáneas bacterianas agudas y crónicas, en dermatosis infectadas de forma secundaria o acné y acné rosácea, así como en general para acelerar la cicatrización en humanos y animales.
[0025] Preferentemente se utiliza al menos uno de estos compuestos para la producción de un producto farmacéutico, especialmente un medicamento, para el tratamiento tópico y/o local de enfermedades de origen bacteriano o para la aceleración de la cicatrización.
[0026] Es preferente la utilización de compuestos de fórmula (I) en la que A es CH, CCl, CBr, C-CH3, C-CN, C-OCH3, C-OCHF2 o N, R1 es ciclopropilo, biciclo(1.1.1)pent-1-ilo o 2-fluorociclopropilo, R2 es hidrógeno, metilo o etilo, R3 es hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, amino o NH-NH2, R4 es hidrógeno, F o amino, R5 es ciclopropilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o
imidazolilo, opcionalmente mono o polisustituidos, con lo que, opcionalmente, al menos dos sustituyentes también pueden estar unidos entre sí, [0027] Es especialmente preferente la utilización de compuestos de fórmula (I) en la que A es CH, CCl, C-CN, C-OCH3, o N, R1 es ciclopropilo o 2-fluorociclopropilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o amino, R4 es hidrógeno o F, R5 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, opcionalmente mono o polisustituidos, con lo que, opcionalmente, también al menos dos sustituyentes pueden estar unidos entre sí. [0028] Es particularmente preferente la utilización de compuestos de fórmula (I) en la que A es CH, CCl, C-OCH3 o N, R1 es ciclopropilo, R2 es hidrógeno,
R3 es hidrógeno o amino,
R4 es hidrógeno o F,
R5 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-azabiciclo(3.1.0)hexilo opcionalmente sustituidos con amino, metilo, aminometilo y/o metoxiimino, o piperidinpirrolidinilo.
[0029] Por aliciclos bi o tricíclicos o bi o triciclos aromáticos, según R5 en la fórmula general (I) también se entienden sistemas de anillos condensados, los cuales pueden presentar, opcionalmente, al menos un doble enlace y/o al menos un heteroátomo en el sistema de anillo.
[0030] Ejemplos de grupos R5 en los compuestos de fórmula (I) son 1-aminociclopropilo, 3hidroxiazetidin-1-ilo, 3-aminoazetidin-1-ilo, 3-metilamino-azetidin-1-ilo, 3-amino-2-metilazetidin-1-il, 3-amino-3metilazetidin-1-ilo, 3-amino-2,3-dimetilazetidin-1-ilo, 3-aminopirrolidin-1-ilo, 3-(2-amino-1-oxopropil)amino-1-pirrolidin1-ilo, 3-norvalil-norvalilamino-1-pirrolidin-1-ilo, 3-amino-3-fluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-amino-4-metilpirrolidin-1-ilo, 3amino-4-fluorometilpirrolidin-1-ilo, 4-amino-2-metilpirrolidin-1-ilo, 4-amino-3,3-dimetil-1-pirrolidin-1-ilo, 3-amino-3fenilpirrolidin-1-ilo, 3-amino-4-ciclopropilpirrolidin-1-ilo, 3-aminometilpirrolidin-1-ilo, 3-etilaminometilpirrolidin-1-ilo, 3(1-aminoetil)-1-pirrolidin-1-ilo, 3-(1-amino-1-metiletil)pirrolidin-1-ilo, 3-aminometil-3-metilpirrolidin-1-ilo, 3-aminometil3-fluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-aminometil-4-metilpirrolidin-1-ilo, 3-aminometil-4-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3aminometil-4-cloropirrolidin-1-ilo, 3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-ilo, 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)pirrolidin-1-ilo, 3-(4-metil-1,2,3-triazo-1-il)pirrolidin-1-ilo, 3-metilaminopiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroxiiminopiperidin1-ilo, piperazin-1-ilo, 3-metil-1-piperazinilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4-((5metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilpiperazin-1-ilo, 4-(3-carboxi-1-oxopropil)piperazin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, 2,4,5-trimetilpiperazin-1-ilo, 3,4,5-trimetilpiperazin-1-ilo, 2-aminometilmorfolin-4-ilo, 2-dimetilaminometil-morfolin-4-ilo, 3-metilaminometil-morfolin-4-ilo, 7-amino-5-azaespiro(2.4)heptan-5-ilo, 8-amino-6-azaespiro(3.4)octan-6-ilo, 6-amino3-azabiciclo(3.1.0)hexan-3-ilo, 6-alanilalanilamino-3-azabiciclo(3.1.0)hexan-3-ilo, 6-amino-1-metil-3azabiciclo(3.2.0)heptan-3-ilo, 6-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1)heptan-2-ilo, 2,5-diazabiciclo(2.2.1)heptan-2-ilo, 8-metil3,8-diazabiciclo(3.2.1)octan-3-ilo, 5-amino-2-aza-2-espiro[4.4]nonilo, 1-aminometil-8-aza-8-biciclo[4.3.0]nonilo, 5aminometil-7-aza-2-oxo-7-biciclo[3.3.0]octilo, 1-aminometil-7-aza-3-oxo-7-biciclo[3.3.0]octilo, 2,7-diaza-7biciclo[3.3.0]octilo, 3,7-diaza-3-biciclo[3.3.0]octilo, 2,8-diaza-8-biciclo[4.3.0]nonilo, 5,8-diaza-2-oxo-8biciclo[4.3.0]nonilo, 3,8-diaza-8-biciclo[4.3.0]nonilo, 2,7-diaza-7-biciclo[4.3.0]nonilo, 3,9-diaza-9-biciclo[4.3.0]nonilo, 3,9-diaza-3-biciclo[4.3.0]nonilo, 7-amino-3-aza-3-biciclo[4.1.0]heptilo, 7-amino-5-azaespiro[2.4]hept-5-ilo o 7metilamino-5-azaespiro[2.4]hept-5-ilo, 2,7-diaza-2-biciclo[3.3.0]octilo, 4-amino-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 3,4dihidro-2(1H)-isoquinolinilo, hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-ilo, octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, hexahidropirrolo[3,4-b]-1,4-oxazin-6(2H)-ilo, 2,3-dihidro-1-metil-1H-isoindol-5-ilo, piridin-4-ilo, 2,6-dimetilpiridin-4-ilo, 1H-pirrol-1-ilo o 1H-imidazol-1-ilo.
[0031] Ejemplos de compuestos de fórmula (I) son: ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[3(metilamino)-1-piperidinil]-4-oxo-3-quinolin-carboxílico (balofloxacino), monoclorhidrato de ácido 8-cloro-1-ciclopropil6-fluor-1,4-dihidro-7-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4-oxo-3-quinolincarboxílico (BAY Y3118), clorhidrato de ácido 1-ciclopropil-6-fluor-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-7-((3S)-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3quinolincarboxílico (caderofloxacino), ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3quinolincarboxílico (ciprofloxacino), ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxílico (clinafloxacino), ácido (1, 5, 6)-(+)-7-(6-amino-1-metil-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il)-1ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico (ecenofloxacino), ácido 1-ciclopropil-7-(4-etil-1piperazinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (enrofloxacino), ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (gatifloxacino), ácido 7-[(4Z)-3-(aminometil)-4(metoxiimino)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico (gemifloxacino), ácido 1ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-5-metil-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (grepafloxacino), ácido 1ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4-oxo-3-quinolincarboxílico (moxifloxacino), ácido 5-amino-7-[(7S)-7-amino-5-azaespiro[2.4]hept-5-il]-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metil-4oxo-3-quinolincarboxílico (olamufloxacino) o ácido 7-[(7S)-7-amino-5-azaespiro[2.4]hept-5-il]-8-cloro-6-fluor-1[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (sitafloxacino).
[0032] Siempre que se utilicen las sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles correspondientes de los compuestos de fórmula general (I), éstas se seleccionan preferentemente del grupo de los clorhidratos, bromhidratos, metanosulfonatos y toluensulfonatos. Siempre que se utilicen las sales fisiológicamente compatibles correspondientes de los ácidos carboxílicos que sirven de base, éstas se seleccionan preferentemente del grupo de sales alcalinas, sales alcalinotérreas, sales de amonio, sales de guanidinio o sales de plata. También pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las sales fisiológicamente compatibles mencionadas anteriormente.
[0033] Los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente son conocidos y se pueden producir según procedimientos habituales conocidos por el experto. También es sabido que los compuestos de fórmula (I) tienen un efecto antibiótico y presentan un espectro antibacteriano contra gérmenes gram-positivos y gramnegativos. También se sabe que los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para el tratamiento sistémico de enfermedades que pueden ser causadas por microorganismos gram-negativos o gram-positivos o similares a las bacterias. También se sabe que puede utilizarse ciprofloxacino en forma tópica en oftalmología.
[0034] Los compuestos de fórmula general (I) pueden utilizarse para el tratamiento tópico y/o local de diferentes enfermedades de origen bacteriano y para la profilaxis, en humanos y animales.
[0035] Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse especialmente en odontología y/o para mejorar la cicatrización en medicina general o en veterinaria. Los usos según la invención de los compuestos de fórmula (I) se refieren preferentemente d) al tratamiento tópico y/o local de infecciones postoperatorias o postraumáticas de heridas y e) al uso en profilaxis perioperatoria, f) en quemaduras infectadas, g) en infecciones en las manos, h) en la sepsis postoperatoria, i) en caso de gangrena o úlceras infectadas, j) en infecciones cutáneas bacterianas agudas y crónicas, k) en dermatosis infectadas de forma secundaria, l) en el acné y el acné rosácea o m) en ulceraciones de las mucosas.
[0036] A continuación se describen a modo de ejemplo los usos preferentes según la invención en el campo de la cicatrización.
Cuidado de las heridas
[0037] En general, pueden aparecer infecciones postoperatorias en las heridas en el caso de una profilaxis insuficiente de la infección después de un procedimiento quirúrgico. Cortes, picaduras, contusiones, mordeduras o disparos pueden causar infecciones postraumáticas de las lesiones. En el caso de operaciones asépticas, puede realizarse una profilaxis perioperatoria local con un riesgo leve de infección. Además de la profilaxis perioperatoria sistémica, también puede emplearse una profilaxis perioperatoria local, por ejemplo en caso de infecciones con un elevado riesgo de infección tales como implantes, en operaciones cardíacas, en trasplantes, en operaciones neuroquirúrgicas, en operaciones en zonas muy contaminadas tales como la cavidad bucal, el esófago, el recto o el colon, en histerectomías, en operaciones del tracto biliar, en operaciones a pacientes con las defensas bajas o en amputaciones. El tratamiento local de quemaduras de primer, segundo o tercer grado puede realizarse de forma profiláctica o después de la infección. En caso de quemaduras graves es muy útil el tratamiento local antibacteriano. Por ejemplo, las infecciones de la mano son panadizo cutáneo, panadizo subcutáneo, panadizo óseo, panadizo articular o tendovaginitis purulenta. En el caso de la sepsis postoperatoria, las heridas infectadas pueden esterilizarse completa o ampliamente mediante la administración tópica de medios antibacterianos. Además de mediante terapia con antibióticos parenterales, la gangrena puede tratarse por tratamiento local con antibióticos. Infecciones cutáneas bacterianas agudas son, por ejemplo, piodermas, erisipela, forúnculos, carbunco, flemones, abscesos, Ulcus cruris, pie de diabético, úlcera de decúbito infectada, vesículas hemorrágicas, erisipeloide o eritrasma. Ejemplos de infecciones cutáneas bacterianas crónicas son lupus vulgar, granulomas de piscinas, úlcera de Buruli o actinomicosis. Las infecciones bacterianas secundarias aparecen, por ejemplo, en caso de infecciones víricas tales como herpes simple, herpes zoster o varicela. Las infecciones bacterianas secundarias de dermatosis aparecen, por ejemplo, en caso de eccemas, neurodermatitis en fase de exudación, dermatosis formadora de vesículas o dermatitis de contacto. Las formas leves y medias de acné y acné rosácea pueden tratarse también localmente. En todos los casos mencionados, la administración local de los compuestos de fórmula (I) puede realizarse bien sola o bien además de una aplicación sistémica.
[0038] La administración local de los compuestos de fórmula (I) ha demostrado ser ventajosa, puesto que también pueden tratarse ventajosamente las infecciones mixtas, debido a la amplia eficacia de estos compuestos. Los antibióticos de aplicación tópica que existen hasta el momento sólo tienen un espectro de acción limitado y, por ello, son menos eficaces. Otra ventaja de los compuestos de fórmula (I) es el rápido comienzo del efecto antibacteriano. Esto ya permite una eficacia terapéutica durante la permanencia del paciente en la consulta. Estos compuestos de fórmula (I) tienen un marcado efecto bactericida y, por ello, son superiores a los antibióticos aplicados vía tópica actuales, los cuales frecuentemente sólo tienen un efecto bacteriostático y, por ello, deben emplearse con una frecuencia mucho mayor y durante más tiempo. Otra ventaja de los compuestos de fórmula (I) frente a los antibióticos locales actuales es su buena accesibilidad a los tejidos. Su penetración a través de la piel intacta hace también posible el tratamiento local eficaz de infecciones cutáneas profundas. También debe considerarse como una ventaja de los compuestos de fórmula (I) el que presentan un potencial esencialmente menor en la producción de resistencias bacterianas que los antibióticos locales tradicionales. Por este motivo pueden emplearse de una manera esencialmente más segura. Otra ventaja de los compuestos de fórmula (I) es un efecto acelerador sobre la cicatrización, que es generalmente observado. La ventaja adicional del uso local de los compuestos de fórmula (I) es el que se impiden complicaciones tales como linfangitis, sepsis o infecciones crónicas locales.
[0039] Sorprendentemente, también se ha demostrado la eficacia especial de los compuestos de fórmula
(I) en aplicación tópica en casos de terapias del síndrome del pie diabético. Según el estado actual de la medicina es válido que cada lesión donde se encuentre localizada una inflamación, con y sin signos sistémicos de infección, requiere una antibiosis inmediata y de amplia cobertura. En ello hay que tener en cuenta que en el proceso inflamatorio se presenta, generalmente, una infección mixta de gérmenes gram-positivos y gram-negativos, así como de anaerobios y aerobios. En un principio se demostró la eficacia de la administración sistémica de amoxicilina, ácido clavulánico o clindamicina, en cada caso en combinación con un inhibidor de la girasa. De manera correspondiente a los resultados del frotis de la herida realizado antes de la administración de antibióticos, se realiza entonces la antibiosis con un objetivo determinado. Sin embargo, se discute con gran polémica la duración necesaria de la terapia antibiótica, especialmente en caso de defectos osteomielíticos. La administración de antibióticos en elevadas dosis vía sistémica durante meses no parece tener sentido si no se reconoce radiológicamente una tendencia de curación demostrable de la osteolisis; en este caso no podrá evitarse una intervención quirúrgica.
[0040] En el caso de la terapia hoy habitual del pie diabético es válido que una condición esencial para la curación sin complicaciones es una lesión libre de gérmenes. Por tanto, en el caso de una lesión infectada, lo principal es el tratamiento rápido y fiable de la infección. Una terapia antibiótica local o sistémica conlleva el riesgo de alergias y de desarrollar resistencias. Los vendajes compuestos por carbono activado y plata elemental han demostrado una especial ventaja. La plata elemental atóxica permite luchar fuertemente de forma local contra la infección. El carbono activado liga microorganismos y detritus celulares y permite la eliminación de las partículas no deseadas en el cambio de vendaje. En este sentido, el desarrollo de resistencias, la irritación local y las alergias quedan descartados, simultáneamente se garantiza el medio húmedo necesario. Las sustancias colorantes ya no tienen importancia como desinfectantes en el tratamiento moderno de las lesiones, a excepción de los complejos de povidona-yodo. El permanganato de potasio es problemático en cuanto a su dosificación y puede llevar a una cauterización grave de la piel. El lactato de etacridina presenta una elevada tasa de alergias y únicamente una eficacia antimicrobiana limitada. El merbromin, que contiene mercurio, es altamente tóxico, afecta a la granulación y es problemático en cuanto a su eliminación. Otras sustancias colorantes, por ejemplo verde malaquita, violeta de metilo y fucsina, están obsoletas debido a su reducida eficacia, pero ante todo por sus efectos nocivos sobre el epitelio.
[0041] Por consiguiente, según el estado actual de la técnica existe la necesidad, también en el caso del tratamiento del pie diabético, de agentes de efecto antibiótico que puedan utilizarse tópica y/o localmente, que presenten una elevada actividad contra los gérmenes que aparecen en las lesiones, que tengan un efecto rápido, que se toleren bien localmente, que causen una escasa tendencia a la resistencia antibiótica, que sean sencillos de administrar en el caso del uso tópico y/o local, que causen un daño sistémico mínimo en el organismo en caso de una administración tópica/local, que presenten una buena accesibilidad a los tejidos, que también sean adecuados para el tratamiento de infecciones profundas y que, además, aceleren el proceso de cicatrización de las lesiones.
[0042] Ahora se ha encontrado que también puede conseguirse una terapia eficaz del síndrome del pie diabético cuando se aplican vía tópica los compuestos de fórmula (I). Esto se demostró especialmente en el hecho de que en los pacientes con microangiopatías graves de los pies con síndrome del pie diabético, los ensayos de tratamiento sistémico con Avalox 400 (moxifloxacino) y/o Clont 400 (2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol) transcurrieron sin que se encontraran alteraciones dignas de mención, puesto que estos principios activos, después de la administración sistémica, sólo pudieron alcanzar concentraciones muy bajas en los tejidos a causa de la marcada microangiopatía. Sin embargo, la aplicación tópica de los compuestos de fórmula (I) sorprendentemente resultó en mejoras significativas del proceso de la enfermedad. Pudo tratarse la úlcera de diferentes grados de gravedad (grados I a V). Se limpiaron las úlceras sucias, se formó una costra, disminuyó su tamaño y se curaron incluso completamente. Esta eficacia en los tratamientos se consiguió después de aplicar varias veces tópicamente los compuestos de fórmula (I) en intervalos de una semana. A este respecto, los compuestos de fórmula (I) se pudieron aplicar sobre la lesión directamente en forma disuelta o, por ejemplo, como gel o mediante compresas o vendajes impregnados. Estos compuestos de fórmula (I) pueden aplicarse sobre la lesión en concentraciones de 0,005 mg/ml a 200 mg/ml, los rangos de concentración preferentes para las soluciones o los geles son aquellos que van de 0,1 a 150 mg/ml. En el caso de las compresas o los vendajes impregnados, pueden utilizarse formas de presentación en forma de gel en concentraciones de 25-150 mg/ml.
[0043] Además, se ha encontrado que el uso local y/o tópico de los compuestos de fórmula (I) también es útil en veterinaria.
[0044] Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse también en combinación con otros antiinfecciosos, tales como principios activos antibacterianos, antifúngicos o antivirales.
[0045] Los compuestos de fórmulas (I) pueden utilizarse en concentraciones de 0,005 mg/ml a 200 mg/ml. Las concentraciones preferentes son aquellas que se encuentran en el intervalo de 0,5 mg/ml a 200 mg/ml. Las concentraciones especialmente preferentes son aquellas que se encuentran en el intervalo de 10 a 150 mg/ml.
[0046] Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse como soluciones, geles, suspensiones, emulsiones, liposomas o en micelas. Las soluciones son, por ejemplo, soluciones en agua o soluciones acuosas en presencia de mejoradores de la solubilidad. Mejoradores de la solubilidad son, por ejemplo, sales, polioles, alcoholes azúcares, poliglicoles o codisolventes tales como glicerina, etilenglicol, propilenglicol, furfural, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, i-propanol, n-propanol o acetona. Los geles acuosos se producen por adición de formadores de geles, por ejemplo pectinas, gel de monometacrilato de etilenglicol, alginatos, hidroxietilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, metacrilatos de poliglicerilo o polisacáridos. Aditivos adecuados son también espesantes, como celulosa, alquilcelulosa, hidroxietilcelulosa, agar-agar, carboximetil-guar, éter de celulosa o solubilizantes hidrotrópicos tales como etilendiamina, urea o ciclodextrinas. Las formas galénicas también pueden contener solubilizantes, así como tensioactivos o conservantes. Componentes de las suspensiones pueden ser, por ejemplo, tragacanto, celulosa, tensioactivos, glicoles, polioles, sustancias viscosas o éter de celulosa. Componentes de las emulsiones pueden ser emulgentes como polisorbatos, tensioactivos, lecitinas, sustancias viscosas, gelatina o carboximetilcelulosa. Formas adecuadas de administración pueden ser también insertos para colocar en la bolsa gingival, que están compuestos por un material inerte de soporte y están impregnados con el principio activo y, dado el caso, con otros adyuvantes, y que liberan gradualmente el principio activo por disolución. Formas de administración para el relleno de la raíz pueden ser, por ejemplo, tampones, torundas o pellets de material esponjoso. En el caso de infecciones de las partes blandas, la aplicación puede realizarse con tiras o inserción de hilos. También pueden emplearse medicamentos o adyuvantes para la adaptación osmótica. Otros adyuvantes para formular los compuestos de fórmula (I) pueden ser antioxidantes, agentes quelantes, desinfectantes, agentes dispersantes, estabilizadores de emulsión, hidrocoloides, conservantes, solubilizantes, tensioactivos, compuestos cuaternarios de amonio, estabilizantes, agentes de suspensión o espesantes. Los componentes mencionados anteriormente pueden utilizarse también combinados entre sí.
[0047] Formulaciones de tipo gel estables y adecuadas son aquellas que, junto con los compuestos de fórmula (I), están formadas por poliéteres y celulosas modificadas y agua. Las formulaciones preferentes para los geles son aquellas que contienen los compuestos de fórmula (I) en mezclas de propilenglicol, solución de Tween-20 e hidroxietilcelulosa muc. Las composiciones preferentes están compuestas por compuestos de fórmula (I) en cantidades de 0,001 a 100 mg/ml, polipropilenglicol en cantidades de 5 a 250 mg/ml, solución de Tween-20 al 1% en cantidades de 5 a 200 mg/ml e hidroxietilcelulosa muc. ad 1 g/ml. Las formulaciones de tipo gel especialmente preferentes están compuestas por los compuestos de fórmula (I), 1 a 100 mg/ml, propilenglicol, 50 a 200 mg/ml, solución de Tween-20 al 1%, 3 a 150 mg/ml, e hidroxicelulosa muc. Ad, 1 g/ml.
[0048] Los siguientes ejemplos sirven para explicar la presente invención pero no limitan la idea general de la misma.
EJEMPLOS
Ejemplos de diferentes formulaciones
Ejemplo 1: Solución de moxifloxacino·HCl
[0049] Clorhidrato de moxifloxacino 500 mg
Aqua pro injectione hasta 100 ml
Ejemplo 2: Formulación altamente viscosa: gel de moxifloxacino·HCl
[0050] Clorhidrato de moxifloxacino 1,0 g
Hidroxietilcelulosa 0,5 g
Propilenglicol 1,5 g
Agua destilada hasta 10,0 g
Ejemplo 3: Formulación de baja viscosidad con estabilizador: gel de moxifloxacino·HCl
[0051] Clorhidrato de moxifloxacino 1,0 g
Hidroxietilcelulosa 0,25 g
Propilenglicol 1,5 g
Solución de Tween-20 al 1% 1,0 g
Agua destilada hasta 10,0 g
Ejemplo 4: Gel de moxifloxacino·HCl
[0052] Clorhidrato de moxifloxacino 0,1 g Hidroxietilcelulosa 0,25 g
Propilenglicol 1,5 g
Solución de Tween-20 al 1% 1,0 g
Agua destilada hasta 10,0 g
Ejemplos de referencia A1.1-A3.23. Enfermedades endodónticas
A.1 Tratamiento tópico de pulpitis debidas a enfermedades relacionadas con la caries
[0053] Paciente A 1.1 (varón, 43 años). Diagnóstico clínico: diente 24 defecto por caries en mesial (esmalte/dentina), diente vital, intensificación del dolor al frío. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries. Capa de dentina restante insignificantemente reblandecida. Inserción de pellets (bolitas) impregnados con gel de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 4 días: el paciente no presentaba molestias. Relleno de base con Dropsin, relleno final con composite. Exploración de control después de 3 semanas: diente vital, paciente sin molestias.
[0054] Paciente A 1.2 (varón, 33 años). Diagnóstico clínico: dientes 11, 13, grandes defectos por caries en distal y mesial (esmalte/dentina), todos los dientes vitales, diente 11 con dolores al frío, diente 13 con ligeras molestias al calor. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries. Capa de dentina restante dura. Inserción de pellets con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control después de 1 semana: dientes 11 y 13 sin molestias. Relleno de base con Dropsin, relleno final con composite. Exploración de control después de 14 días: dientes vitales, paciente sin molestias.
[0055] Paciente A 1.3 (mujer, 18 años). Diagnóstico clínico: diente 24, gran defecto por caries en distal (esmalte/dentina), diente vital, dolor al frío, al comer cosas dulces y ácidas. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries. Capa de dentina restante dura. Inserción de pellets con gel de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control después de una semana: todavía algunas molestias, no claras, repetición de la inserción. Exploración de control a los 3 días: diente vital, paciente sin molestias. Relleno de base con Dropsin, relleno final con cemento de ionómero de vidrio.
[0056] Paciente A 1.4 (varón, 23 años). Diagnóstico clínico: diente 11, gran defecto por caries en mesial (esmalte/dentina), diente vital, dolor al calor y al frío, dolor nocturno. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries. Capa de dentina restante ligeramente reblandecida. Inserción de pellets con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control después de 7 días: paciente sin molestias, diente vital. Relleno de base con cemento de fosfato de zinc, relleno final con cemento de ionómero de vidrio.
[0057] Paciente A 1.5 (varón, 43 años). Diagnóstico clínico: diente 13, gran defecto por caries en distal, diente débilmente vital, dolores al frío, dolor nocturno. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries. Capa de dentina restante dura. Inserción de pellets con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 4 días: paciente sin molestias, diente vital. Relleno de base con Dropsin, relleno final con composite.
[0058] Paciente A 1.6 (mujer, 42 años). Diagnóstico clínico: diente 36, gran defecto por caries en mesial, diente con vitalidad reducida, dolores al frío y al calor, dolor nocturno. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, inserción de pellets con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 6 días: aún leves dolores al frío y al calor. Repetición de la inserción. Exploración de control a los 7 días: paciente sin molestias, diente vital. Relleno de base con cemento de fosfato de zinc, relleno final con composite.
[0059] Paciente A 1.7 (mujer, 18 años). Diagnóstico clínico: diente 44, gran defecto por caries en mesial, diente con vitalidad reducida, dolores al frío calor, dolor nocturno. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries. Capa de dentina restante levemente reblandecida. Inserción de pellets con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 4 días: paciente sin molestias, relleno de base con cemento de fosfato de zinc, relleno final con composite.
[0060] Paciente A 1.8 (varón, 38 años). Diagnóstico clínico: diente 36, gran defecto por caries en distal, diente con vitalidad reducida, dolores al frío, al calor, al comer cosas dulces y ácidas, ligeramente sensible a la percusión, dolor nocturno. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries. Capa de dentina restante levemente reblandecida. Inserción de pellets con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad.
[0061] Exploración de control a las 3 semanas: paciente sin molestias, diente vital, relleno de base con cemento de fosfato de zinc, relleno final con composite.
[0062] Paciente A 1.9 (mujer, 50 años). Diagnóstico clínico: diente 27, gran defecto por caries en distal, diente vital, molestias al frío, leves molestias al calor, leve dolor nocturno. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, capa de dentina restante reblandecida. Inserción de pellets con gel de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml), cierre provisional. Exploración de control a los 7 días: paciente sin molestias, diente vital.
[0063] Paciente A 1.10 (varón, 17 años). Diagnóstico clínico: dientes 16, 17, 27, 36, 37, 46, cariados en oclusal, dientes vitales, dolores al frío, al comer cosas dulces y ácidas, a veces al calor, no puede localizarse. Pauta de tratamiento: eliminación de las caries. Capas de dentina restantes duras. Inserción de pellets con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 14 días: paciente sin molestias, dientes vitales. Relleno de base con Dropsin, relleno final con composite.
[0064] Paciente A 1.11 (varón, 33 años). Diagnóstico clínico: diente 22, defecto por caries en distal (esmalte/dentina), diente vital, dolores leves al calor. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, capa de dentina restante levemente reblandecida. Inserción de pellets con gel de grepafloxacino (25 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 5 días: el paciente no presentaba molestias. Relleno de base con cemento de fosfato de zinc, relleno final con composite. Exploración de control a las 4 semanas: diente vital, paciente sin molestias.
[0065] Paciente A 1.12 (varón, 38 años). Diagnóstico clínico: dientes 22, 23, con grandes defectos por caries en distal (esmalte/dentina), dientes vitales, dolores al frío. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, capa de dentina restante dura. Inserción de pellets con gel de grepafloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a la semana: dientes sin molestias. Relleno de base con Dropsin, relleno final con composite. Exploración de control a los 14 días: dientes vitales, paciente sin molestias.
[0066] Paciente A 1.13 (mujer, 48 años). Diagnóstico clínico: diente 14, gran defecto por caries en mesial (esmalte/dentina), diente vital, dolores al frío y al comer cosas ácidas. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, capa de dentina restante dura. Inserción de pellets con gel de mesilato de gemifloxacino (25 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a las 3 semanas: aún leves molestias. Repetición de la inserción. Exploración de control a los 4 días: diente vital, paciente sin molestias. Relleno de base con Dropsin, relleno final con cemento de ionómero de vidrio.
[0067] Paciente A 1.14 (varón, 53 años). Diagnóstico clínico: diente 13, gran defecto por caries en mesial, diente vital, dolores al calor, dolor nocturno. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, capa de dentina restante levemente reblandecida. Inserción de pellets con gel de levofloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 14 días: paciente sin molestias, diente vital. Relleno de base con Dropsin, relleno final con composite.
[0068] Paciente A 1.15 (varón, 22 años). Diagnóstico clínico: diente 44, gran defecto por caries en mesial, diente vital, dolores al frío, dolor nocturno. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, capa de dentina restante coriácea. Inserción de pellets con gel de mesilato de trovafloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 9 días: paciente sin molestias, diente vital. Relleno de base con Dropsin, relleno final con composite.
[0069] Paciente A 1.16 (mujer, 15 años). Diagnóstico clínico: diente 46, gran defecto por caries en distal, diente con vitalidad reducida, dolores al frío y al calor. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, inserción de pellets con gel de esparfloxacino (25 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 4 días: aún leves dolores al calor. Repetición de la inserción. Exploración de control a los 14 días: paciente sin molestias, diente vital. Relleno de base con Dropsin, relleno final con composite.
A.2. Profilaxis de lesiones de la dentina
[0070] Paciente A 2.1 (varón, 30 años). Diagnóstico clínico: dientes 33 y 36, defectos por caries en los dos dientes. Dientes vitales. Pauta de tratamiento: preparación de los dientes 33 y 36, elaboración de un puente provisional. Aplicación de solución de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml) sobre la cavidad, secado en ligera corriente de aire. Fijación del puente con cemento provisorio. Después de 8 días colocación definitiva del puente con cemento de fosfato de zinc. Exploración de control a las 3 semanas: paciente sin molestias.
[0071] Paciente A 2.2 (varón, 48 años). Diagnóstico clínico: dientes 22, 23, 24, con pequeños defectos por caries en distal (esmalte/dentina), todos los dientes vitales, dolores al frío. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, aplicación previa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a las 2 semanas: dientes sin molestias. Relleno de base con Dropsin, relleno final con composite. Exploración de control a las 4 semanas: dientes vitales, paciente sin molestias.
[0072] Paciente A 2.3 (mujer, 28 años). Diagnóstico clínico: dientes 14, 15, 16, 17, con erosiones cervicales (esmalte/dentina), dolores al frío y al comer cosas dulces. Pauta de tratamiento: preparación, aplicación previa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), secado suave en corriente de aire. Restauración adhesiva con composite. Exploración de control a las 3 semanas: paciente sin molestias.
[0073] Paciente A 2.4 (varón, 33 años). Diagnóstico clínico: dientes 11, 12, 21, 22, con defectos por caries en el primer tercio de la dentina, dientes vitales. Pauta de tratamiento: preparación para coronas de cerámica. Aplicación previa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml), secado en corriente de aire suave, colocación de coronas provisionales. Después de 14 días incorporación de las coronas definitivas con cemento de fosfato de zinc. Exploración de control a las 3 semanas: paciente sin molestias.
[0074] Paciente A 2.5 (varón, 62 años). Diagnóstico clínico: diente 44, defecto por caries en mesial en el primer tercio de la dentina, dolores al frío. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, aplicación previa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 9 días: paciente sin molestias. Relleno de base con Dropsin, relleno final con composite.
[0075] Paciente A 2.6 (mujer, 18 años). Diagnóstico clínico: diente 43, defecto por caries en distal en el primer tercio de la dentina. Pauta de tratamiento: eliminación de la caries, aplicación previa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml), relleno de base con Dropsin, relleno final con composite. La paciente no se presentó a la exploración de control.
[0076] Paciente A 2.7 (mujer, 28 años). Diagnóstico clínico: dientes 15, 14, 13, 12, 11, 21, 22, 23, 24, 25, con erosiones cervicales, fuerte hipersensibilidad. Pauta de tratamiento: limpieza de las zonas de erosión, aplicación previa de solución de esparfloxacino (50 mg/ml), secado suave en corriente de aire. Restauración adhesiva con composite.
[0077] Paciente A 2.8 (mujer, 33 años). Diagnóstico clínico: dientes 13, 14, 15, con defectos por caries en mesial y distal, en el primer tercio de la dentina, dolores al frío. Pauta de tratamiento: preparación de las cavidades, eliminación de la caries, aplicación previa de solución de mesilato de trovafloxacino (25 mg/ml), secado en corriente suave de aire. Restauración adhesiva con cemento de ionómero de vidrio.
A.3 Tratamiento tópico del conducto radicular infectado y de la región periapical
[0078] Paciente A 3.1 (mujer, 40 años). Diagnóstico clínico: diente 45, periodontitis apical derivada de pulpitis purulenta, ligeras molestias al morder. Radiológicamente, espacio periodontal levemente ensanchado, no gangrenoso. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice. Inserción con solución de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml) en el conducto mediante inyección, a continuación relleno de gel de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias, relleno de la raíz con endometasona. Exploración de control a los 14 días: paciente continúa sin molestias, relleno final con composite.
[0079] Paciente A 3.2 (varón, 70 años). Diagnóstico clínico: diente 23, gangrenoso, molestias al morder. Radiológicamente, ningún hallazgo. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con solución de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml) en el conducto mediante inyección, a continuación relleno de gel de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml), cierre provisional de la cavidad. Exploración de control a los 14 días: paciente sin molestias, conducto sin olor. Relleno de la raíz con endometasona.
[0080] Paciente A 3.3 (mujer, 22 años). Diagnóstico clínico: diente 11, periodontitis apical derivada de gangrena, molestias al morder. Radiológicamente, espacio periodontal ensanchado. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto mediante inyección, a continuación relleno de gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamentosa con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Cierre provisional. Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias, conducto sin olor.
[0081] Paciente A 3.4 (varón, 40 años). Diagnóstico clínico: diente 11, periodontitis apical derivada de pulpitis purulenta, no gangrenoso, molestias al morder. Radiológicamente, espacio periodontal ensanchado. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto radicular, cierre provisional. Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona, cierre provisional. Exploración de control a las 3 semanas: paciente continúa sin molestias. Relleno final con composite.
[0082] Paciente A 3.5 (mujer, 43 años). Diagnóstico clínico: diente 35, periodontitis apical derivada de gangrena, leves molestias al morder. Radiológicamente, débil zona clara visible. Pauta de tratamiento: no es posible la preparación del conducto hasta el ápice. Inserción con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto radicular mediante inyección, a continuación relleno de gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamentosa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Exploración de control a los 7 días: sin olor gangrenoso, sin molestias al morder. Relleno de la raíz con N2 medical. Exploración de control a los 7 días: paciente sin molestias. Relleno final con composite.
[0083] Paciente A 3.6 (varón, 29 años). Diagnóstico clínico: diente 36, periodontitis apical derivada de gangrena, molestias al morder. Radiológicamente ningún hallazgo. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto radicular e inyección intraligamentosa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Exploración de control a los 8 días: sin olor gangrenoso, paciente sin molestias. Relleno de la raíz con N2 medical. Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias. Relleno final con composite.
[0084] Paciente A 3.7 (mujer, 50 años). Diagnóstico clínico: diente 14, periodontitis apical derivada de gangrena, molestias al morder. Radiológicamente, débil zona clara. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con gel de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml) en el conducto radicular e inyección intraligamentosa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional. Exploración de control a los 7 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona. Exploración de control a las 3 semanas: paciente continúa sin molestias. Relleno final con composite.
[0085] Paciente A 3.8 (mujer, 42 años). Diagnóstico clínico: diente 34, periodontitis apical derivada de gangrena, molestias al morder. Radiológicamente, débil zona clara visible. Pauta de tratamiento: no es posible la preparación del conducto hasta el ápice. Inserción con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto radicular e inyección intraligamentosa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional. Exploración de control a las 13 semanas: paciente sin molestias, conducto sin olor. Relleno de la raíz con endometasona. Relleno final con cemento de ionómero de vidrio.
[0086] Paciente A 3.9 (mujer, 17 años). Diagnóstico clínico: diente 46, periodontitis apical derivada de pulpitis purulenta, leves molestias al morder, diente no gangrenoso. Radiológicamente, espacio periodontal levemente ensanchado en la raíz por mesial. Pauta de tratamiento: preparación de los conductos hasta el ápice, inserción con gel de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml) en el conducto radicular e inyección intraligamentosa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Exploración de control a los 7 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona, relleno final. La paciente no se presentó a la exploración de control siguiente.
[0087] Paciente A 3.10 (mujer 24 años). Diagnóstico clínico: diente 14, fístula en la región del ápice radicular, diente gangrenoso. Leves molestias al morder. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice. Lavado del conducto y de la fístula con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) mediante inyección, inserción con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto e inyección intraligamentosa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). El conducto se cierra solamente con una torunda. Exploración de control a los 3 días: paciente aún con molestias. El conducto presentaba aún un olor gangrenoso insignificante. Repetición del lavado con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) y de la inserción con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto. Exploración de control a los 8 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona. Exploración de control a las 3 semanas: paciente sin molestias. Relleno final con composite.
[0088] Paciente A 3.11 (varón, 51 años). Diagnóstico clínico: diente 34, periodontitis apical derivada de pulpitis purulenta, no gangrenoso, sin molestias al morder. Fístula en la región del ápice radicular. Radiológicamente, leve zona clara. Pauta de tratamiento: no es posible la preparación del conducto hasta el ápice en la raíz por palatal. Inserción con gel de clorhidrato de moxifloxacino (100 mg/ml) en el conducto radicular, cierre provisional. Exploración de control a los 10 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona. El paciente no se presentó a la exploración de control.
[0089] Paciente A 3.12 (mujer, 34 años). Diagnóstico clínico: diente 44, fistulización, dificultades al morder, gangrenoso. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice. Inserción con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto radicular con ayuda de una punta de papel e inyección intraligamentosa con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional. Exploración de control a los 8 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona, relleno final con composite.
[0090] Paciente A 3.13 (mujer, 78 años). Diagnóstico clínico: diente 15, periodontitis apical derivada de pulpitis purulenta, leves molestias al morder, no gangrenoso. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto mediante inyección y a continuación relleno de gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamentosa con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional. Exploración de control a los 9 días: paciente sin molestias, relleno de la raíz con endometasona. Exploración de control a los 10 días: paciente continúa sin molestias, relleno final con composite.
[0091] Paciente A 3.14 (varón, 30 años). Diagnóstico clínico: diente 13, gangrenoso, molestias al morder, radiológicamente ningún hallazgo. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto mediante inyección y a continuación relleno de gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamentosa con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional. Exploración de control a los 9 días: paciente sin molestias, relleno de la raíz con endometasona. Exploración de control a los 10 días: paciente sin molestias, conducto sin olor, relleno de la raíz con endometasona.
[0092] Paciente A 3.15 (mujer, 32 años). Diagnóstico clínico: diente 31, periodontitis apical derivada de gangrena, molestias al morder, radiológicamente espacio periodontal ensanchado. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto mediante inyección, a continuación relleno de gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) e inyección intraligamentosa con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), cierre provisional. Exploración de control a los 9 días: paciente sin molestias, conducto sin olor.
[0093] Paciente A 3.16 (varón, 40 años). Diagnóstico clínico: diente 46, periodontitis apical derivada de pulpitis purulenta, no gangrenoso, radiológicamente espacio periodontal ensanchado visible. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con gel de grepafloxacino (50 mg/ml) en el conducto radicular, cierre provisional. Exploración de control a las 3 semanas: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona, cierre provisional. Exploración de control a la semana: paciente continúa sin molestias, relleno final con composite.
[0094] Paciente A 3.17 (mujer, 33 años). Diagnóstico clínico: diente 32, periodontitis apical derivada de gangrena, leves molestias al morder, radiológicamente débil zona clara visible. Pauta de tratamiento: no es posible la preparación del conducto hasta el ápice. Inserción con solución de grepafloxacino (20 mg/ml) en el conducto radicular mediante inyección, a continuación relleno de gel de grepafloxacino (20 mg/ml) e inyección intraligamentosa con solución de grepafloxacino (50 mg/ml). Exploración de control a los 6 días: sin olor gangrenoso, sin molestias al morder. Relleno de la raíz con N2 medical. Exploración de control a los 4 días: paciente sin molestias. Relleno final con composite.
[0095] Paciente A 3.18 (mujer, 55 años). Diagnóstico clínico: diente 34, periodontitis apical derivada de gangrena, leves molestias al morder, radiológicamente, débil zona clara visible. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con gel de mesilato de trovafloxacino (100 mg/ml) en el conducto radicular e inyección intraligamentosa con solución de mesilato de trovafloxacino (50 mg/ml), cierre provisional. Exploración de control a los 12 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona. Exploración de control a las 3 semanas: paciente continúa sin molestias. Relleno final con composite.
[0096] Paciente A 3.19 (mujer, 22 años). Diagnóstico clínico: diente 11, periodontitis apical derivada de gangrena simple. Pauta de tratamiento: no es posible la preparación del conducto hasta el ápice. Inserción con solución de mesilato de trovafloxacino (50 mg/ml) en el conducto radicular, cierre provisional. Exploración de control a las 3 semanas: paciente sin molestias, conducto sin olor. Relleno de la raíz con endometasona. Relleno final con cemento de ionómero de vidrio.
[0097] Paciente A 3.20 (mujer, 77 años). Diagnóstico clínico: diente 47, periodontitis apical derivada de pulpitis purulenta, diente no gangrenoso, radiológicamente espacio periodontal levemente ensanchado en la raíz por mesial. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice. Inserción con gel de tosilato de tosufloxacino (100 mg/ml) en el conducto radicular. Exploración de control a los 8 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona. Relleno final. La paciente no se presentó a la exploración de control siguiente.
[0098] Paciente A 3.21 (mujer 54 años). Diagnóstico clínico: diente 22, fístula en la región del ápice radicular, diente gangrenoso, leves molestias al morder. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, lavado del conducto y de la fístula con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) mediante inyección, inserción con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto e inyección intraligamentosa de solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). El conducto se cerró solamente con una torunda. Exploración de control a los 8 días: paciente aún con molestias, el conducto presentaba aún un olor insignificante. Repetición del lavado de la inserción. Exploración de control a los 10 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona. Exploración de control a la semana: paciente sin molestias. Relleno final con composite.
[0099] Paciente A 3.22 (varón, 50 años). Diagnóstico clínico: diente 35, periodontitis apical derivada de pulpitis purulenta, no gangrenoso, sin molestias al morder. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con gel de tosilato de tosufloxacino (50 mg/ml) en el conducto radicular, cierre provisional. Exploración de control a los 10 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona. El paciente no se presentó a la exploración de control.
[0100] Paciente A 3.23 (mujer, 64 años). Diagnóstico clínico: diente 34, fistulización, dificultades al morder, gangrenoso. Pauta de tratamiento: preparación del conducto hasta el ápice, inserción con solución de grepafloxacino (50 mg/ml) en el conducto radicular con ayuda de una punta de papel, inyección intraligamentosa de solución de grepafloxacino (50 mg/ml), cierre provisional. Exploración de control a los 10 días: paciente sin molestias. Relleno de la raíz con endometasona, relleno final con composite.
Ejemplos de referencia B1-B8
Tratamiento tópico de enfermedades periodontales
[0101] Paciente B 1 (mujer, 33 años). Diagnóstico clínico: dientes 26 y 27, periodontitis marginal con cemento radicular al descubierto, profundidad de las bolsas de 4 a 5 mm, fuerte halitosis. Pauta de tratamiento: eliminación de cálculos mediante ultrasonido y de manera manual, colocación de los hilos con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Recubrimiento con un vendaje gingival Gingipac. Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias, regiones gingivales y bolsas libres de inflamación.
[0102] Paciente B 2 (mujer, 60 años). Diagnóstico clínico: dientes 14 a 18, fuerte periodontitis marginal con cemento radicular al descubierto, profundidad de las bolsas de 5 a 6 mm. Pauta de tratamiento: eliminación de cálculos mediante ultrasonido, colocación de los hilos con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), recubrimiento con un vendaje gingival Gingipac. Exploración de control a los 4 días: paciente sin molestias, regiones gingivales y bolsas libres de inflamación.
[0103] Paciente B 3 (varón, 49 años). Diagnóstico clínico: dientes 24 a 28, periodontitis marginal con cemento radicular al descubierto, profundidad de las bolsas de 4 a 6 mm. Pauta de tratamiento: eliminación de cálculos mediante ultrasonido y de manera manual, colocación de los hilos con clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), recubrimiento con un vendaje gingival Gingipac. Exploración de control a los 5 días: paciente sin molestias, regiones gingivales y bolsas libres de inflamación.
[0104] Paciente B 4 (mujer, 20 años). Diagnóstico clínico: periodontitis marginal en región maxilar superior e inferior completa, fuerte halitosis, profundidad de las bolsas de 4 a 5 mm. Pauta de tratamiento: eliminación de cálculos mediante ultrasonido, colocación de una férula con medicamentos durante 4 días, durante 10 minutos, respectivamente, con gel de clorhidrato de moxifloxacino (0,25 mg/ml). Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias, ya no se encuentran inflamaciones.
[0105] Paciente B 5 (mujer, 53 años). Diagnóstico clínico: diente 37, periodontitis marginal con cemento radicular al descubierto, profundidad de la bolsa de 5 mm, fuerte halitosis. Pauta de tratamiento: eliminación de cálculos mediante ultrasonido y de manera manual, colocación de los hilos con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), recubrimiento con un vendaje gingival Gingipac. Exploración de control a los 8 días: paciente sin molestias, regiones gingivales y bolsas libres de inflamación.
[0106] Paciente B 6 (mujer, 30 años). Diagnóstico clínico: dientes 25 - 28, fuerte periodontitis marginal con cemento radicular al descubierto, profundidad de las bolsas de 4 mm. Pauta de tratamiento: eliminación de cálculos mediante ultrasonido, colocación de los hilos con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), inyección intraligamentosa con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Recubrimiento con un vendaje gingival Gingipac. Exploración de control a los 10 días: paciente sin molestias, regiones gingivales y bolsas libres de inflamación.
[0107] Paciente B 7 (varón, 35 años). Diagnóstico clínico: dientes 14 - 17, periodontitis marginal con cemento radicular al descubierto, profundidad de las bolsas de 4 mm. Pauta de tratamiento: eliminación de cálculos mediante ultrasonido y de manera manual, colocación de los hilos con gel de grepafloxacino (50 mg/ml), inyección intraligamentosa con solución de grepafloxacino (50 mg/ml), recubrimiento con un vendaje gingival Gingipac. Exploración de control a los 9 días: paciente sin molestias, regiones gingivales y bolsas libres de inflamación.
[0108] Paciente B 8 (mujer, 33 años). Diagnóstico clínico: periodontitis marginal en región maxilar superior e inferior completa, fuerte halitosis, profundidad de las bolsas de 3 - 5 mm. Pauta de tratamiento: eliminación de cálculos mediante ultrasonido, colocación de una férula con medicamentos durante 6 días, durante, 10 minutos, respectivamente, con gel de mesilato de trovafloxacino (0,25 mg/ml). Exploración de control a los 6 días: paciente sin molestias, ya no se encuentran inflamaciones.
Ejemplos de referencia C1-C9
Tratamiento tópico de lesiones osteomucosas
[0109] Paciente C 1 (varón, 14 años). Diagnóstico clínico: dientes 011 y 012, cuidado de las heridas tras la extracción, dientes reimplantados. Pauta de tratamiento: resorción radiológica, anquilosis y secuestros. Después de cuidar la herida, legrado. Aplicación de un depósito de gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) mediante tiras de gasa. Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias, buena adaptación de los bordes de la herida. [0110] Paciente C 2 (varón, 16 años). Diagnóstico clínico: región 36, cuidado de la herida tras grandes procedimientos quirúrgicos, leve hinchazón submucosa, fistulización tras pulpitis purulenta en el diente 36. Pauta de tratamiento: incisión, lavado con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), inserción de tiras con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias, buen y rápido desarrollo de la curación.
[0111] Paciente C 3 (mujer, 34 años). Diagnóstico clínico: dientes 26 y 46 con granulomas apicales, graves molestias al morder. Pauta de tratamiento: extracción en la fase inflamatoria (osteotomía), sin sutura. Solución de clorhidrato de moxifloxacina (50 mg/ml), recubrimiento con un vendaje gingival Gingipac. Exploración de control a los 10 días: paciente sin molestias, regiones gingivales y bolsas libres de inflamación.
[0112] Paciente B 7 (varón, 35 años). Diagnóstico clínico: dientes 14 - 17, periodontitis marginal con cemento radicular al descubierto, profundidad de las bolsas de 4 mm. Pauta de tratamiento: eliminación de cálculos mediante ultrasonido y de manera manual, colocación de los hilos con gel de grepafloxacino (50 mg/ml), inyección intraligamentosa con solución de grepafloxacino (50 mg/ml), recubrimiento con un vendaje gingival Gingipac. Exploración de control a los 9 días: paciente sin molestias, regiones gingivales y bolsas libres de inflamación.
[0113] Paciente B 8 (mujer, 33 años). Diagnóstico clínico: periodontitis marginal en región maxilar superior e inferior completa, fuerte halitosis, profundidad de las bolsas de 3 - 5 mm. Pauta de tratamiento: eliminación de cálculos mediante ultrasonido, colocación de una férula con medicamentos durante 6 días, durante 10 minutos, respectivamente, con gel de mesilato de trovafloxacino (0,25 mg/ml). Exploración de control a los 6 días: paciente sin molestias, ya no se encuentran inflamaciones.
Tratamiento tópico de lesiones osteomucosas
[0114] Paciente C 1 (varón, 14 años). Diagnóstico clínico: dientes 011 y 012, cuidado de las heridas tras la extracción, dientes reimplantados. Pauta de tratamiento: resorción radiológica, anquilosis y secuestros. Después de cuidar la herida, legrado. Aplicación de un depósito de gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) mediante tiras de gasa. Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias, buena adaptación de los bordes de la herida.
[0115] Paciente C 2 (varón, 16 años). Diagnóstico clínico: región 36, cuidado de la herida tras grandes procedimientos quirúrgicos, leve hinchazón submucosa, fistulización tras pulpitis purulenta en el diente 36. Pauta de tratamiento: incisión, lavado con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), inserción de tiras con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias, buen y rápido desarrollo de la curación.
[0116] Paciente C 3 (mujer, 34 años). Diagnóstico clínico: dientes 26 y 46 con granulomas apicales, graves molestias al morder. Pauta de tratamiento: extracción en la fase inflamatoria (osteotomía), sin sutura. Cuidado de la herida con gasa, impregnada con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Exploración de control a los 2 días: paciente sin molestias.
[0117] Paciente C 4 (mujer, 34 años). Diagnóstico clínico: diente 48, impactado y luxado. Pauta de tratamiento: cuidado de la herida tras grandes procedimientos quirúrgicos (osteotomía), cuidado de la herida con gasa, impregnada con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Cierre de la herida con dos suturas en botón. Exploración de control a los 2 días: leves dolores en la herida, sin edema postoperatorio. Exploración de control a la semana: retirada de los puntos, buena adaptación de los bordes de la herida, paciente sin problemas.
[0118] Paciente C 5 (varón, 52 años). Diagnóstico clínico: diente 34, pulpitis purulenta, fistulización, hinchazón submucosa. Pauta de tratamiento: trepanación, incisión, lavado del conducto radicular y de la fístula con solución de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), inserción con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) en el conducto, cierre solamente con torunda, inserción de gasa en la zona afectada, impregnada con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml), sin sutura. Exploración de control a los 3 días: buen desarrollo de la curación, paciente sin molestias. Relleno del conducto radicular con endometasona. Exploración de control a las 3 semanas: paciente sin molestias.
[0119] Paciente C 6 (varón, 44 años). Diagnóstico clínico: diente 36, cuidado de la herida tras la extracción. Pauta de tratamiento: dolor post, refrescamiento de los alvéolos, aplicación de un depósito de gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml) mediante tiras de gasa. Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias, buena adaptación de los bordes de la herida.
[0120] Paciente C 7 (varón, 36 años). Diagnóstico clínico: diente 22, cuidado de la herida tras la resección del ápice radicular debido a un quiste. Pauta de tratamiento: incisión, inserción de tiras con gel de clorhidrato de moxifloxacino (50 mg/ml). Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias, buen desarrollo de la curación. [0121] Paciente C 8 (mujer, 31 años). Diagnóstico clínico: dientes 26 y 26 con granulomas apicales, molestias al morder. Pauta de tratamiento: extracción en fase inflamatoria (osteotomía), cuidado de la herida con gasa, impregnada en gel de grepafloxacino (50 mg/ml). Exploración de control a los 3 días: paciente sin molestias.
[0122] Paciente C 9 (varón, 22 años). Diagnóstico clínico: diente 14, pulpitis purulenta, fistulización, hinchazón submucosa. Pauta de tratamiento: trepanación, incisión, lavado del conducto radicular y de la fístula con solución de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml), inserción con gel de grepafloxacino (25 mg/ml) en el conducto, cierre solamente con torunda. Inserción de gasa en la zona afectada, impregnada con gel de clorhidrato de moxifloxacino (25 mg/ml), sin sutura. Exploración de control a los 6 días: paciente sin molestias. Relleno del conducto radicular con endometasona. Exploración de control a las 2 semanas: paciente sin molestias.
D Cuidado de heridas
[0123] Paciente D 1 (varón, 33 años). Diagnóstico: Combustio escharotica (quemadura de tercer grado) en antebrazo izquierdo. Pauta de tratamiento: higiene de la herida, aplicación de gel de clorhidrato de moxifloxacino (al 1%), recubrimiento de la herida. Regeneración del epitelio de la piel cerrándose completamente la herida después de una semana.
[0124] Paciente D 2 (varón, 25 años). Diagnóstico: panadizo purulento en el dedo corazón derecho. Pauta de tratamiento: anestesia de bloqueo, apertura en el borde de la uña, antibiosis local con gel de clorhidrato de moxifloxacino (al 1%), inserción de una férula de goma. Paciente sin molestias.
[0125] Paciente D 3 (varón, 70 años). Diagnóstico: Diabetes mellitus, estancia en el hospital a causa de microangiopatía diabética grave de los pies con síndrome de pie diabético. Después atención ambulatoria del pie. Hallazgo: a) úlcera profunda con un tamaño de 2 x 1,5 cm debajo del dedo gordo del pie derecho, sucia; b) gran úlcera de grado III, 5 mm de diámetro; c) gran fisura grado IV / V; fuerte queratinización de todo el pie. Pauta de tratamiento: intento de tratamiento sistémico con Avalox 400 y Clont 400 sin alteraciones en el hallazgo dignas de mención. Después aplicación de vendajes con gel de clorhidrato de moxifloxacino (al 1%) a intervalos semanales. Control de las heridas a la semana: a) úlcera grado I, 1 x 0,5 cm, limpia; b) úlcera grado III, limpia; c) úlcera grado IV / grado V, con costra. Control de las heridas a las 2 semanas: a) úlcera grado I, del tamaño de la cabeza de un alfiler, limpia; b) úlcera de grado III, tejido limpio de granulación; c) úlcera de grado IV / V curada. Control de las heridas a las 3 semanas: a) úlcera de grado I sin alteraciones: b) úlcera de grado III del tamaño de la cabeza de un alfiler. Control de las heridas a las 4 semanas: a) úlcera de grado I curada; b) úlcera de grado III curada.
[0126] Paciente D 4 (varón, 62 años). Diagnóstico: Diabetes mellitus, microangiopatía diabética del pie derecho con síndrome de pie diabético. Hallazgo: úlcera con un tamaño de 1 x 1 cm, sucia; fuerte queratinización de todo el pie. Pauta de tratamiento: aplicación de vendajes con gel de clorhidrato de moxifloxacino (al 1%) a intervalos semanales. Control de la herida a la semana: úlcera de 0,2 x 0,4 cm, limpia. Control de la herida a las 2 semanas: úlcera curada.
[0127] Paciente D 5 (mujer, 67 años). Diagnóstico: gangrena diabética en el dedo gordo del pie izquierdo. Pauta de tratamiento: higiene de la herida, eliminar hiperqueratosis y necrosis. Se aplica cuatro veces gel de clorhidrato de moxifloxacino (al 1%) a intervalos semanales, se cubre la herida respectivamente. Regeneración del epitelio de la piel cerrándose completamente la herida, revascularización.
[0128] Paciente D 6 (varón, 34 años). Diagnóstico: erisipela en la pierna derecha. Pauta de tratamiento: inmovilización, antibiosis local con gel de clorhidrato de moxifloxacino (al 1%), envoltura local. Después de 2 días de profilaxis de recidiva. Paciente sin molestias.
[0129] Paciente D 7 (mujer, 52 años). Diagnóstico: flemones en la palma de la mano izquierda. Pauta de tratamiento: incisión y amplia apertura del área de tejido afectado, antibiosis local con gel de clorhidrato de moxifloxacino (al 1%), cuidado de la herida. Después de dos días repetición de la antibiosis local. Paciente sin molestias.
[0130] Paciente D 8 (mujer, 28 años). Diagnóstico: forúnculo en el antebrazo izquierdo. Pauta de tratamiento: incisión y tratamiento de la herida abierta con solución de clorhidrato de moxifloxacino (al 1%). Paciente sin molestias.
[0131] Paciente D 9 (mujer, 44 años). Diagnóstico: carbunco en el cuello. Pauta de tratamiento: recorte de todas las áreas necróticas, tratamiento de la herida abierta con envoltura impregnada en clorhidrato de moxifloxacino. Paciente sin molestias.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) general
    imagen1
    donde
    A
    es CH, CCl, CBr, C-CH3, C-CN, C-OCH3, C-OCHF2 o N,
    5
    R1 es un grupo cicloalquilo, bicicloalquilo o 2-fluorociclopropilo,
    R2
    es hidrógeno, metilo o etilo,
    R3
    es hidrógeno, halógeno, metilo, amino o NH-NH2,
    R4
    es hidrógeno, halógeno o amino,
    10
    R5 es un aliciclo mono, bi o tricíclico, opcionalmente mono o polisustituido, saturado, o que presenta al menos un doble enlace, con opcionalmente al menos un heteroátomo en el
    sistema de anillo, o un mono, bi o triciclo aromático, que presenta opcionalmente al
    menos un heteroátomo,
    y/o sus hidratos correspondientes y/o sus sales de adición de ácido correspondientes, fisiológicamente
    15
    compatibles, y/u opcionalmente sus sales correspondientes fisiológicamente compatibles de ácidos carboxílicos donde R2 es H, y/o sus enantiómeros correspondientes y/o sus diastereoisómeros
    correspondientes y/o sus racematos correspondientes y/o una mezcla correspondiente de al menos dos de
    los
    compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente otros adyuvantes fisiológicamente
    compatibles,
    20
    para la producción de un medicamento para el tratamiento tópico y/o local de heridas en caso de infecciones, especialmente de infecciones de heridas postoperatorias o postraumáticas, preferentemente
    infección de heridas postraumáticas producidas por
    cortes, contusiones, mordeduras o disparos,
    quemaduras infectadas, infecciones de las manos, especialmente panadizo cutáneo, panadizo subcutáneo,
    panadizo óseo, panadizo articular o tendovaginitis purulenta, sepsis postoperatoria, úlcera infectada,
    25
    gangrenas, ulceraciones de las mucosas, infecciones cutáneas bacterianas agudas, especialmente piodermas, erisipela, forúnculos, carbunco, flemones, abscesos, Ulcus cruris, úlcera de decúbito infectada,
    vesículas hemorrágicas, erisipeloide o eritrasma, y/o infecciones cutáneas bacterianas crónicas, lupus
    vulgar, granulomas de piscina, úlcera de Buruli o actinomicosis, dermatosis infectadas de forma secundaria,
    acné o acné rosácea.
  2. 2.
    Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque en la fórmula general (I):
    30
    A es CH, CCl, CBr, C-CH3, C-CN, C-OCH3, C-OCHF2 o N,
    R1
    es ciclopropilo, biciclo(1.1.1)pent-1-ilo o 2-fluorociclopropilo,
    R2
    es hidrógeno, metilo o etilo,
    R3
    es hidrógeno, F, Cl, Br, metilo, amino o NH-NH2,
    R4
    es hidrógeno, F o amino,
    35
    R5 es ciclopropilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirrolilo,
    piridilo o imidazolilo opcionalmente mono o polisustituidos, con lo que, opcionalmente, al
    menos dos sustituyentes pueden estar unidos también entre sí,
  3. 3.
    Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque en la fórmula general (I):
    A
    es CH, CCl, C-CN, C-OCH3, o N,
    R1 es ciclopropilo o 2-fluorociclopropilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o amino, R4 es hidrógeno o F, R5 es pirrolidinilo opcionalmente mono o polisustituido, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o
    morfolinilo, opcionalmente mono o polisustituidos, con lo que, opcionalmente, también al menos dos sustituyentes pueden estar unidos entre sí.
  4. 4.
    Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque en la fórmula general (I): A es CH, CCl, C-OCH3 o N, R1 es ciclopropilo R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o amino, R4 es hidrógeno o F, R5 es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 3-azabiciclo(3.1.0)hexilo,
    opcionalmente sustituidos con amino, metilo, aminometilo y/o metoxiimino, o piperidinpirrolidinilo.
  5. 5.
    Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque se utiliza  ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[3-(metilamino)-1-piperidinil]-4-oxo-3quinolincarboxílico (balofloxacino),  monoclorhidrato de ácido 8-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4b]piridin-6-il]-4-oxo-3-quinolincarboxílico (BAY Y3118),  clorhidrato de ácido 1-ciclopropil-6-fluor-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-7-((3S)-metil-1-piperazinil)-4-oxo
    3-quinolincarboxílico (caderofloxacino),
     ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico (ciprofloxacino),
     ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
    (clinafloxacino),  ácido (1, 5, 6)-(+)-7-(6-amino-1-metil-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il)-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4
    oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico (ecenofloxacino),
     ácido 1-ciclopropil-7-(4-etil-1-piperazinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (enrofloxacino),
     ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
    (gatifloxacino),  ácido 7-[(4Z)-3-(aminometil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-carboxílico (gemifloxacino),  ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-5-metil-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (grepafloxacino),  ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4oxo-3-quinolincarboxílico (moxifloxacino),  ácido 5-amino-7-[(7S)-7-amino-5-azaespiro[2.4]hept-5-il]-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo3-quinolincarboxílico (olamufloxacino),  ácido 7-[(7S)-7-amino-5-azaespiro[2.4]hept-5-il]-8-cloro-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (sitafloxacino),
    o una mezcla de al menos dos de estos compuestos.
  6. 6. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque se utiliza
     ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil)-8-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (clinafloxacino),
     ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (gatifloxacino),
     ácido 7-[(4Z)-3-(aminometil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-carboxílico (gemifloxacino),
     ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4oxo-3-quinolincarboxílico (moxifloxacino),
    o una mezcla de al menos dos de estos compuestos.
  7. 7. Utilización según la reivindicación 5 ó 6, caracterizada porque se utiliza
     ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (gatifloxacino),
     ácido 7-[(4Z)-3-(aminometil)-4-(metoxiimino)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-carboxílico (gemifloxacino) o
     ácido 1-ciclopropil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-4oxo-3-quinolincarboxílico (moxifloxacino),
    o una mezcla de al menos dos de estos compuestos.
  8. 8.
    Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque las sales de adición de ácido se seleccionan del grupo de clorhidratos, bromhidratos, metanosulfonatos y toluensulfonatos.
  9. 9.
    Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque las sales fisiológicamente compatibles de ácido carboxílico se seleccionan de entre el grupo de sales alcalinas, sales alcalinotérreas, sales de amonio, sales de plata y sales de guanidinio.
  10. 10.
    Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el medicamento se utiliza para el tratamiento de humanos o animales.
  11. 11.
    Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el medicamento se encuentra en forma de solución, suspensión, emulsión, en forma de liposomas o en forma de micelas, y opcionalmente se aplica sobre o se incorpora en un material de soporte o en un soporte inerte.
  12. 12.
    Utilización según la reivindicación 11, caracterizada porque el medicamento está presente en forma de solución acuosa.
  13. 13.
    Utilización según la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque el medicamento contiene, como otros adyuvantes fisiológicamente compatibles, disolventes, mejoradores de la solubilidad, espesantes, solubilizantes, conservantes, emulgentes, sustancias viscosas, reguladores de osmolalidad, antioxidantes, agentes quelantes, desinfectantes, agentes dispersantes, estabilizadores de emulsión, hidrocoloides, tensioactivos o una mezcla de al menos dos de los adyuvantes mencionados anteriormente.
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