ES2273864T3 - Nueva formulacion en aerosol que contiene una molecula fluorada polar. - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende un fármaco, un propelente de aerosol, una molécula fluorada polar que es líquida a la temperatura ambiente, y un ex- cipiente de PEG soluble en la molécula fluorada polar, en la que la molécula fluorada polar se selecciona de penta- fluoropropionato de n-butilo, perfluoro-n-dodecanoato de etilo, Fluorinert (FC-75), 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil- metil-éter, perfluorodecanoato de metilo, 2H-perfluoro- 5, 8, 11-trimetil-3, 6, 9, 12-tetrafluoropropiléter, Fluorad (FC-430), 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetil-2, 2, 3, 3- tetrafluoropropiléter, 1H, 1H, 2H, 2H-perfluorooctan-1-ol, 4, 4, 4-trifluorobutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), anhídrido perfluoroheptanoico, perfluoro- 2, 5, 8, 11-tetrametil-3, 6, 9, 12-tetraoxapentadecanoato de metilo, N, N-dietil-2, 3, 3, 3-tetrafluoropropionamida, 11H- perfluoroundecanoato de etilo, 1H, 1H, 2H, 3H, 3H-perfluoro- 1, 2-nonandiol, 1H, 1H-perfluorononan-1-ol o 1, 1, 2, 2- tetrafluoroetil-2, 2, 2-trifluoroetil-éter.

Description

Nueva formulación en aerosol que contiene una molécula fluorada polar.

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica en aerosol para la administración de una sustancia farmacéuticamente activa mediante inhalación.

Los inhaladores de dosis medidas a presión (pMDI) son conocidos en la técnica. Los problemas desde hace largo tiempo con pMDI que contienen formulaciones en suspensión incluyen la formación de una crema de la suspensión, la suspensión basta del fármaco, la floculación del fármaco y la adhesión al dispositivo dispensador.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que estos problemas se pueden superar con una nueva formulación farmacéutica que contiene una molécula fluorada polar en combinación con un excipiente adecuado. Las formulaciones de la invención dan lugar a características mejoradas de la suspensión del fármaco en aerosol, es decir, un incremento de los tiempos de separación de fases (formación de cremas o sedimentación), producción de una suspensión más fina, reducción de la adhesión de las partículas a las paredes del bote, y la inhibición de la floculación de las partículas.

En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto una formulación farmacéutica que comprende un fármaco, un propelente de aerosol, una molécula fluorada polar y un excipiente soluble en la molécula fluorada polar.

Los fármacos adecuados que se pueden usar en la formulación de la invención incluyen todos los fármacos que se pueden administrar vía la ruta de inhalación, por ejemplo esteroides, péptidos, oligonucleótidos, pequeñas moléculas orgánicas, etc., en particular aquellos administrados vía un pMDI. Tales fármacos, que no se limitan a aquellos para tratar enfermedades respiratorias, incluyen los adecuados para la administración mediante un suministro nasal o mediante un suministro nebulizado.

En realizaciones preferidas, la invención proporciona una dispersión estable para el suministro pulmonar o nasal de una o más moléculas bioactivas, para la administración local o sistémica, que comprende una molécula fluorada y un excipiente en un propelente o en una mezcla de propelentes.

El agente bioactivo se puede seleccionar de cualquier agente terapéutico o de diagnóstico. Por ejemplo, puede proceder del grupo de antialérgicos, broncodilatadores, broncoconstrictores, tensioactivos pulmonares, analgésicos, antibióticos, inhibidores o antagonistas de leucotrienos, anticolinérgicos, inhibidores de mastocitos, antihistaminas, antiinflamatorios, antineoplásicos, anestésicos, antituberculosos, agentes formadores de imágenes, agentes cardiovasculares, enzimas, esteroides, material genético, vectores víricos, agentes antisentido, proteínas, péptidos, y sus combinaciones.

Los ejemplos de fármacos específicos que se pueden formular según la invención incluyen mometasona, bromuro de ipatropio, tiotropio y sus sales, salmeterol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, reproterol, clenbuterol, rofleponida y sales, nedocromilo, cromoglicato sódico, flunisolida, budesonida, fumarato de formoterol dihidratado, Symbicort^{TM} (budenosida y formoterol), Viozan^{TM}, 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propanosulfonamida, terbutalina, sulfato de terbutalina, salbutamol base y sulfato de salbutamol, fenoterol, hidrocloruro de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2[2-(4-metil-fenil)etoxi]etil]propanosulfonamida. Todos los compuestos anteriores pueden estar en forma de base libre o como sales farmacéuticamente aceptables, como es conocido en la técnica.

Los propelentes adecuados de aerosol incluyen aquellos conocidos en la técnica, tales como propelentes de tipo hidrofluoroalcánicos, incluyendo 1,1,1,2-tetrafluoro-etano (P134a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (P227). Los propelentes preferidos incluyen P134a o P227, o una mezcla de P134a y P227, en particular una mezcla de densidad pareja de los dos.

Las moléculas fluoradas polares adecuadas incluyen aquellas comercialmente disponibles de compañías tales como Apollo chemicals y Fluorochem. Preferiblemente, las moléculas fluoradas polares son farmacéuticamente aceptables y no son tóxicas ni irritantes. Las moléculas fluoradas polares adecuadas deben ser miscibles en una cantidad suficiente en el propelente, y deben ser capaces de solubilizar el excipiente. Las moléculas fluoradas son preferiblemente líquidas a temperatura ambiente, aunque también son posibles los sólidos. Preferiblemente, las moléculas fluoradas polares son lineales, más preferiblemente con una cadena de carbono corta. Lo más preferible, las moléculas fluoradas polares tienen una funcionalidad de oxígeno, es decir, contienen un grupo que contiene oxígeno, incluyendo alcoholes fluorados, éteres, ácidos carboxílicos, ésteres, aldehídos y cetonas, aminas y sus mezclas, y cualesquiera otros compuestos fluorados con grupos funcionales a base de oxígeno.

Los ejemplos adecuados de moléculas fluoradas polares incluyen:

pentafluoropropionato de n-butilo, perfluoro-n-dodecanoato de etilo, Fluorinert (FC-75), 2,2,3,3,3-pentafluoropropil-metiléter, perfluorodecanoato de metilo, 2H-perfluoro-5,8,11-trimetil-3,6,9,12-tetrafluoropropiléter, Fluorad (FC-430), 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,3,3-tetrafluoropropil-éter, 1H,1H,2H,2H-perfluorooctan-1-ol, 4,4,4-trifluorobutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), anhídrido perfluoroheptanoico, perfluoro-2,5,8,11-tetrametil-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoato de metilo, N,N-dietil-2,3,3,3-tetrafluoropropionamida, 11H-perfluoroundecanoato de etilo, 1H,1H,
2H,3H,3H-perfluoro-1,2-nonanodiol, 1H,1H-perfluorononan-1-ol, Aflunox (606, 1406, 2507, 6008, 14013), heptafluorobutirato de alilo, alil-heptafluoroisopropil-éter, alil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropil-éter, perfluoroheptanoato de alilo, perfluorooctanoato de alilo, alil-1H,1H-perfluorooctil-éter, Perfluoropentanoato de alilo, ácido 4-amino-2,2-difluorobutírico, ácido 2-amino-3-fluorobutírico, ácido 4-amino-2-fluorobutírico, 2-amino-4-iminoheptafluoropent-2-eno, ácido 2-amino-4,4,4-trifluorobutírico, ácido 3-amino-4,4,4-trifluorobutírico, 1,1-bis(dietilamino)tetrafluoro-1-propeno, bis(heptafluoroisopropil)cetona, maleato de bis(hexafluoroisopropilo), itaconato de bis(hexafluoroisopropilo), adipato de bis[2-yodo-3-(perfluorooctil)propilo, itaconato de bis(pefluorooetilo), maleato de bis(perfluorooctilo), itaconato de bis(2,2,2-trifluoroetilo), maleato de bis(2,2,2-trifluoroetilo), 1H,1H-2,5-bis(trifluorometil)-3,6-dioxaundecafluorononanol, ácido 3,3-bis(trifluorometil)-3-hidroxipropiónico, ácido 2,2-bis(trifluorometil)propiónico, n-butil-1,1,2,2-tetrafluoroetil-éter, trifluoroacetato de n-butilo, trifluoroacetato de terc-butilo, 1,1,1,5,5,6,6,7,7,7-decafluoro-2,4-heptanodiona, 1H,1H,6H-decafluorohexan-1-ol, 2H,3H-decafluoropentano, difluoromalonato de dimetilo, 2,2-difluoroetanol, acetato de 2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilamina, ácido DL-4,4-difluoroglutámico, 2,2-difluoromalonamida, difluorometil-2,2,3,3,3-pentafluoropropil-éter, difluorometil-2,2,2-trifluoroetil-éter, difluorometil-2,2,2-trifluoroetil-éter, 1,3-difluoro-2-propanol, hexafluoroglutarato de dimetilo, octafluoroadipato de dimetilo, perfluoroazelato de dimetilo, perfluoro-1,10-decanodicarboxilato de dimetilo, perfluorosebacato de dimetilo, perfluorosuberato de dimetilo, tetrafluorosuccinato de dimetilo, dimetil-2,2,2-trifluoropropionil-carbinol, 4-etoxi-1,1,2-trifluorobut-1-eno, 3-amino-4,4,4-trifluorocrotonato de etilo, etoximetilen-3-oxo-4,4,4-trifluorobutirato de etilo, 4-fluoro-3-metil-2-pentenoato de etilo, 2-fluoropropionato de etilo, heptafluorobutirato de etilo, heptafluorobutirilacetato de etilo, 3-hidroxi-4,4,4-trifluorobutirato de etilo, 2-metil-3-hidroxi-4,4,4-trifluorobutirato de etilo, pentafluoropropionato de etilo, perfluoroheptanoato de etilo, perfluoro-n-dodecanoato de etilo, incluyendo todos los compuestos similares a CnF2n+1CO2CH2CH3, n= 4 a 16 (alguna posible sustitución de H en la cadena de CF, y dobles enlaces), perfluoro-n-dodecanoato de etilo, 7H-perfluoroheptanoato de etilo, perfluorononanoato de etilo, 9H-perfluorononanoato de etilo, perfluorooctanoato de etilo, perfluoropentanoato de etilo, 5H-perfluoropentanoato de etilo, 11H-perfluoroundecanoato de etilo, etil-1,1,2,2-tetrafluoroetil-éter, 4,4,4-trifluorobutirato de etilo, 3-(trifluorometil)crotonato de etilo, 4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)crotonato de etilo, Fluorinert (FC40, FC430, FC70, FC71, FC72, FC77, FC84, FC87, FC104, FC6001, FC6003), DL-2-fluoro-3-alanina, 2-fluoroetanol, ácido D-eritro-4-fluoroglutámico, metacrilato de 2-fluoroetilo, ácido DL-4-fluoroglutámico, ácido L-eritro-4-fluoroglutámico, ácido D-treo-4-fluoroglutámico, ácido DL-treo-4-fluoroglutámico, ácido L-treo-4-fluoroglutámico, DL-eritro-4-fluoroflutamina, L-eritro-4-fluoroglutamina, DL-treo-4-fluoroglutamina, DL-eritro-4-fluoroisoglutamina, L-eritro-4-fluoroisoglutamina, DL-treo-4-fluoroisoglutamina, 3-fluoro-DL-norleucina, Flutec (PP1, PP2, PP3, PP9, PP10, PP11, PP25, PP50), Fomblin (M, Y (L-Vac), Y (H-Vac), Z15, MF402, ZDOL), Galden (HT70, HT85, HT90, HT100, HT110, HT135, HT200, HT230, HT250, HT270), 1H,1H-heptafluorobutan-1-ol, acetato de 1H,1H-heptafluorobutilo, heptafluorobutiramida, ácido heptafluorobutírico, anhídrido heptafluorobutírico, ácido 4,4,5,5,6,6,6-heptafluorohexanoico, 4,4,5,5,6,6,6-heptafluorohexan-1-ol, 4,4,5,5,6,6,6-heptafluorohex-2-en-1-ol, heptafluoroisopropil-metil-éter, 1,1,1,3,5,5,5-heptafluoropentano-2,4-diona, heptafluoropentan-2-ol, 2-heptafluoropropoxi-2,3,3,3-tetrafluoropropan-1-ol, heptafluoropropil-metil-éter, heptafluoropropil-1,2,2,2-tetrafluoroetil-éter, heptafluoropropil-trifluorovinil-éter, 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutan-1-ol, 2,2,3,
3,4,4-hexafluorobutan-1-ol, 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutil-difluorometil-éter, metacrilato de 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutilo, hexafluoroglutaramida, ácido hexafluoroglutárico, hexafluoroisopropanol, acrilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo, itaconato de mono-hexafluoroisopropilo, maleato de mono-hexafluoroisopropilo, metacrilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo, hexafluoroisopropil-metil-éter, metacrilato de hexafluoroisopropiluretano-N-etilo, hexafluoroleucina, hexafluoro-2-metilisopropanol, hexafluoro-1,5-pentanodiol, 3,3,4,5,5,5-hexafluoropentan-2-ol, 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropil-etil-éter, 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropil-metil-éter, 4,4,4,6,6,6-hexafluoro-4-(trifluorometil)hexan-1-ol, ácido 4,5,5,6,6,6-hexafluoro4-(trifluorometil)hex-2-enoico, 4,5,5,6,6,6-hexafluoro-4-(trifluorometil)hex-2-en-1-ol, hexafluoro-DL-valina, trifluoroacetato de isopropilo, N-metil-bis(heptafluorobutiramida), heptafluorobutirato de metilo, metil-heptafluoropropil-cetona, 2,2,3,3,4,4-hexafluorobutirato de metilo, 2-hidroxi-2-(trifluorometil)pent-4-enoato de metilo, N-metil-N-metoxitrifluoroacetamida, metil-nonafluorobutil-éter, metil-nonafluorobutil-cetona, 2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoropentanoato de metilo, pentafluorobut-3-enoato de metilo, pentafluoropropionato de metilo, pentafluoropropionilacetato de metilo, perfluorodecanoato de metilo, perfluorododecanoato de metilo, perfluoroheptanoato de metilo, 7H-perfluoroheptanoato de metilo, perfluorohexadecanoato de metilo, perfluoro(2-metil-3-oxahexanoato) de metilo, perfluorononanoato de metilo, perfluorooctadecanoato de metilo, perfluoropentadecanoato de metilo, perfluorotetradecanoato de metilo, perfluoro-2,5,8,11-tetrametil-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoato de metilo, perfluorotridecanoato de metilo, perfluoroundecanoato de metilo, 2,3,3,3-tetrafluoropropionato de metilo, trifluoroacetato de metilo, 4,4,4-trifluoroacetoacetato de metilo, 2-metil-4,4,4-trifluorobutanol, 4,4,4,-trifluorocrotonato de metilo, 2-(trifluorometil)-3,3,3-trifluoropropionato de metilo, trifluoropropenoato de metilo, trifluoropiruvato de metilo, epóxido de (nonafluoro-n-butilo), acrilato de 2-(nonafluorobutil)etilo, metacrilato de 2-(nonafluorobutil)etilo, 6-(nonafluorobutil)hexanol, acrilato de 3-(nonafluorobutil)-2-hidroxipropilo, 3-(nonafluoro-n-butil)prop-2-enol, 3-(nonafluoro-n-butil)-1,2-propenóxido, 1H,1H,2H,2H-nonafluorohexan-1-ol, 1H,1H-nonafluoropentan-1-ol, 2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoro-1,6-hexanodiol, 2,2,3,3,4,4,5,5-octafluorohexano-1,6-diacrilato, 2,2,3,3,4,4,5,5-octafluorohexano-1,6-dimetacrilato, 3,3,4,4,5,5,6,6-octafluoro-1,8-octanodiol, 1H,1H,1H-octafluoropenta-1-ol, 2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoro-1,6-hexanodiol, 1,1,1,2,2-pentafluorobutan-2-ol, 1,1,1,2,2-pentafluoro-6,6-dimetil-3,5-heptadiona, 6-(pentafluoroetil)hexan-1-ol, 4,4,5,5,5-pentafluoropentan-1-ol, 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol, hidrato de pentafluoropropionaldehído, hemiacetal metílico del pentafluoropropionaldehído, pentafluoropropionamida, acrilato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, metacrilato de 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil-metil-éter, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil-1,1,2,2-tetrafluoroetil-éter, 1H,
1H,10H,10H-perfluoro-1,10-decanodiol, 1H,1H-perfluorodecan-1-ol, 1H,1H,2H,2H-perfluorodecan-1-ol, 1H,1H,2H,
2H-perfluorodecanotiol, acrilato de 1H,1H,2H,2H-perfluorodecilo, metacrilato de 1H,1H,2H,2H-perfluorodecilo, 3-(perfluoro-n-decil)prop-2-enol, 3-(perfluoro-n-decil)-1,2-propenóxido, 1H,1H-perfluoro-(3,7-dimetiloctan-1-ol), 2H-perfluoro-(5,8-dimetil-3,6,9-trioxadodecano), 1H,1H,12H,12H-perfluoro-1,12-dodecanodiol, 1H,1H-perfluorodode-
can-1-ol, 1H,1H,2H,2H-perfluorododecan-1-ol, acrilato de 1H,1H,2H,2H-perfluorododecilo, metacrilato de 1H,1H,
2H,2H-perfluorododecilo, 7H-perfluoroheptanal, 7H-perfluoro-1,1-heptanodiol, anhídrido perfluoroheptanoico, 1H,
1H-perfluoroheptan-1-ol, 1H,1H,7H-perfluoroheptan-1-ol, acrilato de perfluoroheptoxipoli(propiloxi), metacrilato de perfluoroheptoxipoli(propiloxi), metacrilato de 1H,1H,7H-perfluoroheptilo, 1H,1H-perfluorohexadecan-1-ol, metacrilato de 3-perfluorohexil-2-hidroxipropilo, dimetilacetal del 2-(perfluoro-n-hexil)acetaldehído, acrilato de 3-perfluorohexil-2-hidroxipropilo, metacrilato de 3-perfluorohexil-2-hidroxipropilo, 3-(perfluorohexil)propan-1-ol, 3-(perfluoro-n-hexil)prop-2-enol, 3-(perfluoro-n-hexil)-1,2-propenóxido, 11-(perfluoro-n-hexil)undecanol, 11-(perfluoro-n-hexil)undec-10-enol, 6-(perfluoroisopropil)hexan-1-ol, acrilato de 3-(perfluoro-3-metilbutil)-2-hidroxipropilo, metacrilato de 3-(perfluoro-3-metilbutil)-2-hidroxipropilo, 1H,1H,2H,2H-perfluoro-9-metildecan-1-ol, acrilato de 2-(perfluoro-9-metildecil)etilo, 2H-perfluoro-5-metil-3,6-dioxanonano, 1H,1H,2H,2H-perfluoro-11-metildodecan-1-ol, perfluoro-(2-metilhept-3-en-5-ona), 1H,1H,2H,2H-perfluoro-5-metilhexan-1-ol, acrilato de 2-(perfluoro-5-metilhexil)etilo, metacrilato de 2-(perfluoro-5-metilhexil)etilo, acrilato de 3-(perfluoro-5-metilhexil)-2-hidroxipropilo, metacrilato de 3-(perfluoro-5-metilhexil)-2-hidroxipropilo, 1H,1H,2H,2H-perfluoro-7-metiloctan-1-ol, acrilato de 2-(perfluoro-7-metiloctil)etilo, metacrilato de 2-(perfluoro-7-metiloctil)etilo, 6-(perfluoro-7-metiloctil)hexanol, acrilato de 3-(perfluoro-7-metiloctil)-2-hidroxipropilo, metacrilato de 3-(perfluoro-7-metiloctil)-2-hidroxipropilo, 1H,1H,2H,3H,3H-perfluoro-1,2-nonanodiol, 1H,1H,9H,9H-perfluoro-1,9-nonanodiol, 1H,1H-perfluorononan-1-ol, 1H,1H,9H-perfluorononan-1-ol, 1H,1H,9H-perfluoronon-1-eno, acrilato de 1H,1H,9H-perfluorononilo, metacrilato de 1H,2H,9H-perfluorononilo, 1H,1H-perfluorooctadecan-1-ol, 1H,1H,8H,8H-perfluoro-1,8-octanodiol, sal amónica del ácido n-perfluoroctanoico, 1H,1H-perfluorooctan-1-ol, 1H,1H,2H,2H-perfluorooctan-1-ol, 1H,1H,8H-perfluorooctan-1-ol, diacrilato de perfluorooctoxi-poli(isobutoxi)-2-cloropropoxi-1,2-propilo, 2-(perfluoro-n-octil)acetaldehído, acetal dietílico del 2-(perfluoro-n-octil)acetaldehído, acrilato de perfluorooctilo, acrilato de 1H,1H-perfluorooctilo, acrilato de 1H,1H,2H,
2H-perfluorooctilo, 6-(perfluorooctil)hexanol, acrilato de 3-(perfluorooctil)-2-hidroxipropilo, metacrilato de 3-(per-
fluorooctil)-2-hidroxipropilo, itaconato de mono-perfluorooctilo, maleato de mono-perfluorooctilo, metacrilato de perfluorooctilo, metacrilato de 1H,1H-perfluorooctilo, 3-(perfluorooctil)propanol, 3-(perfluorooctil)prop-2-enol, 11-(perfluoro-n-octil)undec-10-en-1-ol, 1,5-dimetacrilato de 1H,1H,5H,5H-perfluoropentilo, perfluoropoliéter lineal y PFO-XR75, ácido perfluorosebácico, 1H,1H-perfluorotetradecan-1-ol, 1H,1H,13H-perfluorotridecan-1-ol, perfluoro-2-trifluorometil-4-oxanonano, ácido perfluoro-(3,5,5-trimetilhexanoico), 1H,1H-perfluoro(3,5,5-trimetilhexan-1-ol), 2H-perfluoro-(5,8,11-trimetil-3,6,9,12-tetraoxatetradecano), 1H,1H,2H,3H,3H-perfluoro-1,2-undecanodiol, ácido perfluoroundecanoico, 1H,1H-perfluoroundecan-1-ol, 1H,1H,11H-perfluoroundecan-1-ol, acrilato de 1H,1H,11H-perfluoroundecilo, metacrilato de 1H,1H,11H-perfluoroundecilo, diacrilato de poliperfluoroetilenglicol, dimetacrilato de poliperfluoroetilenglicol, heptafluorobutirato sódico, pentafluoropropionato sódico, diacrilato de 2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-butano, dimetacrilato de 2,2,3,3-tetrafluoro-l,4,butano, éter 1,1,3,3-tetrafluorodimetílico, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,3,3-tetrafluoropropil-éter, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,2-trifluoroetil-éter, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,2-trifluoroetil-
éter, 1,2,2,2-tetrafluoroetil-trifluorometil-éter, ácido 4,5,5,5-tetrafluoro-4-(heptafluoropropoxi)pentanoico, 4,5,5,5-tetrafluoro-4-(heptafluoropropoxi)pentan-1-ol, ácido tetrafluorosuccínico, 4,5,5,5-tetrafluoro-4-(trifluorometoxi)pentan-1-ol, 4,5,5,5-tetrafluoro-4-(trifluorometil)pentan-1-ol, 4,5,5,5-tetrafluoro-4-(trifluorometil)pent-2-en-1-ol, éster metílico de la N-(N-trifluoroacetil-L-cisteinil)glicina, DL-3,3,3-trifluoro-2-alanina, 4,4,4-trifluorobutan-1-ol, 1,1,1-trifluorobutan-2-ona, 4,4,4-trifluorobutan-2-ona, 4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ol, 1,1,2-trifluoro-2-cloroetil-2,2,2-trifluoroetil-éter, 4,4,4-trifluorocrotonamida, 4,4,4-trifluoro-3,3-dimetoxibutanol, 2,2,2-trifluoroetanol, butirato de 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2,2-trifluoroetil-trifluorometil-éter, 1,1,1-trifluoro-2,4-hexanediona, ácido beta-trifluorometilcrotónico, DL-2-(trifluorometil)leucina, DL-2-(trifluorometil)norleucina, DL-2-(trifluorometil)norvalina, 2-(trifluorometil)propan-2-ol, 6,6,6-trifluoronorleucina, 5,5,5-trifluoronorvalina, 1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 3,3,3-trifluoropropan-1-ol, acetato de 1,1,1-trifluoro-2-propilo, 4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butan-1-ol, 2-alil-hexafluoroisopropanol, difluoroacetato de butilo, pentafluoropropionato de n-butilo, pentafluoropropionato de terc-butilo, N,N-dietil-2,3,3,3-tetrafluoropropionamida, 2,2-difluoroetil-trifluorometil-éter, 1-(etoxi)nonafluorobutano, 3-fluoropropan-1-ol, 3H-heptafluoro-2,2,4,4-tetrahidroxipentano, diacrilato de 2,2,3,3,4,4-hexafluoro-1,5-pentilo, 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropil-2,2,2-trifluoroetil-éter, 2,2-difluoro-3-oxopentanoato de metilo, 2-metoxitetrafluoropropionato de metilo, perfluoro-2,5,8,11-tetrametil-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoato de metilo, 3,3,3-trifluoro-DL-lactato de metilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ona, éter pentafluorodiemetílico, pentafluoroetil-metil-éter, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil-trifluorometil-éter, 2-(perfluoroal-
quil)etanol, fluorosulfato de perfluoroalilo, fluoruro de perfluoro-2,5,8,11,14,17,20-heptametil-3,6,9,12,15,18-hexaoxahenicosanoilo, itaconato de mono-perfluorooctilo, 2H-perfluoro-5,8,11,14,17-pentametil-3,6,9,12,15,18-hexaoxahenicosano, dinitrilo de perfluoropoliéter, polifluoropoli(acrilato de etileno), polifluoropoli(metacrilato de etileno), 2,2,2-trifluoroetil-trifluorometil-éter, perfluorodecalina, bromuro de perfluorooctilo, bromuro de di-cloro-octilo y 1H,
1H,5H-octafluoro-1-pentanol.

Preferiblemente, la molécula polar fluorada es pentafluoropropionato de n-butilo, perfluoro-n-dodecanoato de etilo, Fluorinert (FC-75), 2,2,3,3,3-pentafluoropropil-metil-éter, perfluorodecanoato de metilo, 2H-perfluoro-5,8,11-trimetil-3,6,9,12-tetrafluoropropiléter, Fluorad (FC-430), 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,3,3-tetrafluoropropiléter, 1H,1H,2H,2H-perfluorooctan-1-ol, 4,4,4-trifluorobutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), anhídrido perfluoroheptanoico, perfluoro-2,5,8,11-tetrametil-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoato de metilo, N,N-dietil-2,3,3,3-tetrafluoropropionamida, 11H-perfluoroundecanoato de etilo, 1H,1H,2H,3H,3H-perfluoro-1,2-nonandiol, 1H,1H-perfluorononan-1-ol o 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,2-trifluoroetil-éter.

Moléculas fluoradas incluso más preferidas son 1H,1H,2H,2H-perfluorooctan-1-ol y 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,2-trifluoroetil-éter.

El excipiente para uso en la formulación puede ser un tensioactivo, o un polímero, o combinaciones de los mismos, estando los copolímeros particularmente favorecidos. El excipiente puede ser soluble o miscible en la molécula fluorada polar. Los excipientes adecuados incluyen:

Acrylidone 1005, Crodesta F160, Metoxi PEG Amina, Metoxi PEG carboximetilo, PEG de 4 brazos, ácido cólico, MYRJ 52 P, APG-810-XL, APG-1014-XL, Glucopon 215, Glucopon 600, Brij 52, goma de xantano, ácido salicílico, D-lactosa monohidratada, \alpha-lactosa monohidratada, lecitina de huevo, carragenano, Sokalan CO5, Eudragit RLPO, Eudragit RSPO, Eudragit E100, Eudragit S100, Eudragit L100, Poli(DL-lactida-co-glicolida), Gantrez S-97 BF, Gantrez AN-119, Gantrez AN-169, ácido mirístico, Poli(lactida EO lactida), Poli(metacrilato de metilo-\beta-óxido de etileno), lactosa, sal sódica de la carboximetilcelulosa, 1-O-n-octil-\beta-D-glucopiranósido, AOT DI-CF4H, sal sódica de sulfosuccinato de dioctilo (AOT), Phospholipon 100, Crodesta F10, Crodesta SL 40, APG 3399, Metoxi-PEG-DSPE Pm 2000, Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000, N-dodecil-\beta-D-maltósido, N-octil-\beta-D-glucopiranósido, \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina hidratada, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina hidratada, \gamma-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina hidratada, ácido desoxicólico, ácido taurocólico, D-manitol, poli(metacrilato de metilo), Montanov 202, Montanov 68 EC, n-dodecil-\beta-D-glucopiranósido, N-decil-\beta-D-glucopiranósido, n-decil-\beta-D-maltopiranósido, Glucamato DOE-120, Glucato SS, Glucamato SSE-20, Glucam DOE-120, Glucam P10, Glucam E20, Glucam P20 diestearado, Glucam P20, Glucquat 125, Brij 30, Brij 96, Crodasinic LS 30, Crossential L99, Copolymer VC 713, Copolymer 958, Glucopon 650 EC, \alpha-tocoferol, PVP K30, K25 y Plasdone K-29/32, PEG 600 y 1000, poli(etilenglicol) de tres brazos, compuestos a base de lactosa (por ejemplo, poli(lactida-co-glicolida), lactitol, lactosa, compuestos a base de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa, celulosa, hidroxipropilcelulosa), ácidos grasos (por ejemplo, aceite de ricino), PEG y derivados (por ejemplo, Star PEG), compustos de azúcares (por ejemplo, alquilpoliglucósidos, metil-glucósidos, ésteres de sacarosa, tales como Berol AG6202, Glucopon intervalo químico, Montanov 68, Montanov 202, Grilloten LSE87, Crodesta intervalo químico), compuestos de poli(óxido de etileno) (por ejemplo, poli(óxido de etileno) de tres brazos terminado en hidroxi, poli(óxido de etileno) de ocho brazos terminado en hidroxi, poli(óxido de etileno) de ocho brazos terminado en carboxi, poli(óxido de etileno) de tipo estrella de 4 brazos, poli(metacrilato de metilo-\beta-óxido de etileno), poli(metacrilato de t-butilo-\beta-óxido de etileno), copolímero de tribloques de poli(lactida-óxido de etileno-lactida), copolímero de tribloques de poli(lactida-óxido de etileno-lactida) terminado con \Omega-diacrilonilo, copolímero de tribloques de poli(lactona-\beta-óxido de etileno-\beta-lactona), poli(óxido de etileno-\beta-caprolactona), poli(óxido de etileno-\beta-óxido de propileno) también conocido como copolímeros de PEO-PPO, poli(metacrilato de metilo-\beta-óxido de etileno) también conocido como copolímeros de PMMA-PEO)). Otros ejemplos incluyen ácido cítrico, sebacato de dibutilo, ácido edético, monooleato y monoestearato de glicerilo, Glycofinol, Crodamol intervalo químico, maltitol, maltodextrina, triglicérido, polimetacrilato, polioxietilen-alquil-éter, citrato de sodio dihidratado, sorbitol, Mirj y Brij intervalo químico, Pluronic intervalo químico, Acrylidone 1005, AOT fluorada, con diferentes grados de fluoración, ácido cólico, Copolymer 958, Copolymer VC713, Crossential L99, Crodasinic LS30, sal sódica de AOT, Phospholipon 100H, ácido salicílico, Sokalan CO5, Poli(lactida-co-glicolida), poli(etileno-\beta-metacrilato de metilo), poli(etileno-\beta-2-vinilpiridina), poli(etileno-\beta-4-vinilpiridina), poli(metacrilato de metilo-\beta-acrilato de sodio), poli(metacrilato de metilo-\beta-metacrilato de sodio), compuestos derivados de PEG (copolímeros de aminoácido-PEG, de carboxilo-PEG, Metoxi PEG amina, Metoxi PEG carboximetilo, PEG ramificado de 4 brazos, PEG de estrella, copolímero de tribloques de PEG-PLA-PEG, etc.), derivados de ciclodextrinas ramificados con azúcares, derivados de ciclodextrinas con PEO, y copolímeros de tribloques de dendrímero-PEO-dendrímero.

Preferiblemente, el excipiente se basa en PEG. Los excipientes preferidos incluyen Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000, Eudragit E100, Glucamato DOE 120, Metoxi-PEG-DSPE Pm 2000, Acrylidone 1005, Crodesta F160, Metoxi PEG Amina, Metoxi PEG carboximetilo, PEG de 4 brazos, ácido cólico, MYRJ 52 P, APG-810-XL, APG-1014-XL, Glucopon 215, Glucopon 600, Brij 52, goma de xantano, ácido salicílico, D-lactosa monohidratada, \alpha-lactosa monohidratada, lecitina de huevo, carragenano, Sokalan CO5, Eudragit RLPO, Eudragit RSPO, Eudragit E100, Eudragit S100, Eudragit L100, poli(DL-lactida-co-glicolida), Gantrez S-97 BF, Gantrez AN-119, Gantrez AN-169, ácido mirístico, poli(lactida EO lactida), poli(metacrilato de metilo-\beta-óxido de etileno), lactosa, sal sódica de carboximetilcelulosa, 1-O-n-octil-\beta-D-glucopiranósido, AOT DI-CF4H, sal sódica de sulfosuccinato de dioctilo (AOT), Phospholipon 100, Crodesta F10, Crodesta SL 40, APG 3399, Metoxi-PEG-DSPE Pm 2000, Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000, N-dodecil-\beta-D-maltósido, N-octil-\beta-D-glucopiranósido, \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina hidratada, \beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina hidratada, gamma-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina hidratada, ácido desoxicólico, ácido taurocólico, D-manitol, poli(metacrilato de metilo), Montanov 202, Montanov 68 EC, n-dodecil-\beta-D-glucopiranósido, N-decil-\beta-D-glucopiranósido, n-decil-\beta-D-maltopiranósido, Glucamato DOE-120, Glucato SS, Glucamato SSE-20, Glucam DOE-120, Glucam P10, Glucam E20, Glucam P20 diestearado, Glucam P20, Glucquat 125, Brij 30, Brij 96, Crodasinic LS 30, Crossential L99, Copolymer VC 713, Copolymer 958, Glucopon 650 EC, \alpha-tocoferol, PVP K30, K25 y Plasdone K-29/32, PEG 600 y 1000, poli(etilenglicol) de tres brazos.

Lo más preferible, el excipiente es Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000, Eudragit E100, Glucamate DOE 120 o Metoxi-PEG-DSPE Pm 2000.

Los grados de las moléculas fluoradas y de los excipientes mencionados aquí son puramente indicativos, y no limitan el alcance de esta invención. Preferiblemente, las moléculas fluoradas y los excipientes son farmacéuticamente aceptables.

En la formulación de la presente invención, según se desee, se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo otros codisolventes, agentes estabilizantes, tensioactivos, lubricantes, excipientes, conservantes, tampones, antioxidantes, edulcorantes, agentes que atrapan el agua, agentes para dar masa, y enmascarantes del sabor.

La formulación de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, mezclando la molécula polar fluorada con el excipiente, añadiendo entonces el polvo del fármaco a la mezcla. Después, se añade el propelente a la suspensión del fármaco, la formulación obtenida se dispensa entonces en alícuotas en pMDI específico que es adecuado para el suministro nasal o pulmonar del fármaco mediante cualquier método conocido, por ejemplo a presión (adición de propelente a presión) o mediante un llenado en frío (adición del propelente a una temperatura por debajo de su punto de ebullición). El componente farmacéuticamente activo se puede procesar a fin de obtener una distribución deseada de tamaños de partículas, o propiedades superficiales específicas. Por ejemplo, el componente farmacéuticamente activo se puede micronizar por métodos convencionales antes del mezclamiento, o la mezcla del componente farmacéuticamente activo se puede micronizar por métodos convencionales, después del mezclamiento.

De forma adecuada, la concentración de la molécula polar fluorada es desde 0,0001 hasta 55% peso/peso, más preferiblemente de 0,1 hasta 25%, y lo más preferible de 0,3 hasta 15%. La concentración de excipiente es adecuadamente de 0,001% a 1%, preferiblemente de 0,01 hasta 1%.

El dispositivo de pMDI para uso con la formulación de la presente invención comprende preferiblemente un bote metálico, por ejemplo un bote de aluminio, cerrado con una válvula de dosificación adecuada. También se pueden usar botes de plástico y de vidrio. Los botes adecuados, los botes revestidos tales como botes revestidos con un fluoropolímero, y las válvulas de dosificación son conocidos en la técnica.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento local o sistémico de enfermedades, y se pueden administrar, por ejemplo, vía el aparato respiratorio superior e inferior, incluyendo la vía nasal. Como tal, la presente invención también proporciona la formulación farmacéutica en aerosol como se define aquí, para uso en terapia; el uso de la formulación farmacéutica en aerosol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades vía el aparato respiratorio; y un método para el tratamiento de un paciente que necesite de terapia, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación farmacéutica en aerosol de la presente invención. Es de esperar que se puedan tratar las enfermedades inflamatorias del aparato respiratorio, por ejemplo asma, rinitis, COPD, alveolitis, bronquiolitis y bronquitis, usando la presente formulación farmacéutica en aerosol.

La formulación farmacéutica de la presente invención también es útil para el suministro sistémico para muchas otras enfermedades no respiratorias, por ejemplo cáncer, control del dolor, anestesia, infección, vacunaciones,
etc.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de una molécula fluorada polar en combinación con un excipiente, para reducir la deposición y la formación de crema de una formulación farmacéutica en aerosol, y para obtener fácilmente una suspensión estable muy fina, que comprende un propelente hidrofluoroalcánico que tiene, disperso en él, partículas del fármaco.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un aerosol farmacéutico como se describe aquí, para uso en terapia. La invención proporciona además un método de tratamiento de un paciente que necesite de terapia, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación farmacéutica en aerosol como se describe aquí. En particular, la invención proporciona un método para tratar asma, rinitis y COPD.

La invención se ilustrará ahora en los siguientes ejemplos no limitantes.

Selección de Ejemplos

Se realizó una serie de ensayos para seleccionar nuevas combinaciones de la formulación. Para seleccionar compuestos fluorados adecuados, se estudió su solubilidad o miscibilidad en los propelentes HFA 134a y HFA 227 (esto es un prerrequisito para que el aditivo fluorado desempeñe un papel adecuado en la formulación). Subsiguientemente, se ensayó la solubilidad de los excipientes seleccionados en uno de los líquidos fluorados (1H,1H,2H,2H-perfluorooctan-1-ol, abreviado como 4HPFOH). Finalmente, se ensayaron 9 excipientes (metoxi-PEG-DSPE Pm 2000, metoxi-PEG-DSPE Pm 5000, glucamato DOE 120, ácido cólico, APG 3399, AOT DI-HCF_{6}, 1-O-n-octil-\beta-D-glicopiranósido, PEG de 4 brazos, y Eudragit E100) en los líquidos fluorados que fueron miscibles en el propelente.

Los resultados de este trabajo se dan en las secciones a continuación. En las Figuras se muestran los dibujos de adhesión.

2.1 Miscibilidad y solubilidad de moléculas fluoradas en propelentes

Para que un compuesto fluorado sea útil en la nueva formulación en aerosol, debe ser preferiblemente miscible de forma completa o soluble en los propelentes a la concentración requerida. Esto también implica una total miscibilidad en una mezcla de los propelentes.

El compuesto químico fluorado se pesó en un vial transparente de PET. El vial se engastó entonces, y se rellenó subsiguientemente a presión con uno de los propelentes, hasta que se alcanzó el peso total deseado.

En la Tabla 1 se enumeran la miscibilidad y solubilidad en HFA 227 y 134a. Los valores entre paréntesis indican la concentración a la que se realizó el ensayo. Por lo tanto, las disoluciones a las concentraciones por debajo de estos límites son monofásicas. Las concentraciones dadas no son límites superiores. Es perfectamente posible que los compuestos fluorados sean miscibles o solubles a concentraciones superiores. En el caso del compuesto Fluorad (C = 9,09% p/p), se encontró que el líquido era insoluble a 9,09% p/p. Sin embargo, esto no excluye que podría ser miscible a una concentración menor, y por lo tanto aún podría ser útil para el fin de la invención.

TABLA 1 Miscibilidad o solubilidad de moléculas fluoradas en propelentes

1

2

Las moléculas enumeradas en la lista de productos químicos que no aparecen en la siguiente tabla no mostraron una solubilidad en proporción con los otros compuestos, y por lo tanto no se han incluido en esta sección de ejemplos. Sin embargo, se podrían aún usar dentro del alcance de esta invención a un intervalo menor de concentración, y no se pueden excluir como sistemas potenciales.

2.2 Solubilidad de excipientes seleccionados en 4HPFOH

Se llevó a cabo un segundo ensayo para evaluar la solubilidad (o miscibilidad en el caso de muestras líquidas) de algunos excipientes en 4HPFOH.

Los excipientes se pesaron en viales de vidrio con una capa de plástico enroscada. Se añadió 4HPFOH a la concentración requerida, y el vial se cerró herméticamente con una cinta de Teflon y la capa enroscada. La muestra se sometió a ultrasonidos, y se calentó para acelerar la solubilización del excipiente. Después, el vial se dejó enfriar. Se realizaron subsiguientemente observaciones para evaluar su solubilidad (véase la Tabla 2 para los resultados).

2.3 Solubilidad de un intervalo de excipientes en sistemas fluorados

El último ensayo realizado para determinar una lista adecuada de excipientes fue evaluar la solubilidad de algunos de los excipientes previos en los líquidos fluorados miscibles o solubles. Para este fin, se escogieron metoxi-PEG-DSPE Pm 2000, metoxi-PEG-DSPE Pm 5000, glucamato DOE 120, Eudragit E100, ácido cólico, APG 3399, DI-HCF6, 1-O-n-octil-\beta-D-glicopiranósido, y PEG de 4 brazos.

Las solubilidades se determinaron pesando el excipiente en un vial de vidrio, añadiendo el líquido fluorado en peso, y cerrando herméticamente el vial con una cinta de Teflon y una tapa enroscada. Las muestras se calentaron entonces y se sometieron a ultrasonidos para acelerar la disolución, y se dejaron enfriar. Se realizaron observaciones visuales sobre las muestras frías. La concentraciones de las disoluciones fue 1% p/p (excepto que se establezca de otro modo). Por lo tanto, los compuestos que se registran como insolubles, son efectivamente insolubles a 1% p/p, pero podrían tener una solubilidad menor. La elección del límite de 1% p/p es arbitraria.

Las observaciones sobre las solubilidades se dan en la Tabla 3, 4 y 5, más abajo. Los compuestos que son solubles se pueden usar como excipientes en la nueva formulación. Por ejemplo, en el caso de metoxi-PEG-DSPE Pm 2000, se pueden usar 5 moléculas fluoradas en combinación con el excipiente a una concentración de al menos 1% p/p, y a concentraciones menores para las otras 3 moléculas fluoradas.

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TABLA 2 Solubilidad de excipientes seleccionados en 4HPFOH

3

4

TABLA 3 Solubilidad de excipientes en sistemas fluorados a 1% p/p

5

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TABLA 4 Solubilidad de excipientes en sistemas fluorados a 1% p/p, excepto que se establezca de otro modo

6

7

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TABLA 5 Solubilidad de excipientes en sistemas fluorados a 1% p/p

8

9

A partir de estos resultados, es posible idear combinaciones adecuadas de excipientes que formarán la nueva formulación.

3. Ejemplos seleccionados 3.1 Lista de ejemplos y controles

A partir de los resultados en las tablas previas, se pueden contar al menos 29 formulaciones nuevas, y se pueden elaborar muchas más a partir de las listas previas de productos químicos. Se evaluaron especialmente las siguientes combinaciones:

1-

Budesonida con Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000 y 4HPFOH en HFA 227

2-

Budesonida con Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000 y 4HPFOH en HFA 134a

3-

Fumarato de formoterol dihidratado con Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000 y 4HPFOH en HFA 227

4-

Fumarato de formoterol dihidratado con Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000 y 4HPFOH en HFA 134a

5-

Budesonida con Eudragit E100 y 4HPFOH en HFA 227

6-

Budesonida con Glucamato DOE 120 y 4HPFOH en HFA 227

7-

Budesonida con Metoxi-PEG-DSPE Pm 2000 y 4HPFOH en HFA 227

8-

Fumarato de formoterol dihidratado con Metoxi-PEG-DSPE Pm 2000 y 4HPFOH en HFA 227

9-

Sulfato de terbutalina con Metoxi-PEG-DSPE Pm 2000 y 4HPFOH en HFA 227

10-

3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil-amino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi)etil]propan-sulfonamida con Metoxi-PEG-DSPE Pm 2000 y 4HPFOH en HFA 227

11-

Fumarato de formoterol dihidratado con Glucamato DOE 120 y 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,2-trifluoroetil-éter en HFA 227

Se preparó un intervalo de muestras de control para comparar directamente con las nuevas formulaciones; éstas fueron:

1-

Fumarato de formoterol dihidratado en HFA 227

2-

Fumarato de formoterol dihidratado en HFA 134a

3-

Fumarato de formoterol dihidratado con PEG 1000 y PVP K25 en una mezcla de HFA 227 y 134a.

4-

Sulfato de terbutalina en HFA 227

5-

Sulfato de terbutalina en HFA 134a

6-

Sulfato de terbutalina con PEG 600 y PVP K30 en HFA 227

7-

Budesonida en HFA 227

8-

Budesonida en HFA 134a

9-

Budesonida con PEG 1000 y PVP K25 en HFA 227

10-

3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil-amino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi)etil]propan-sulfonamida en HFA 227

11-

3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil-amino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi)etil]propan-sulfonamida en HFA 134a

12-

3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil-amino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi)etil]propan-sulfonamida con PEG 600 y PVP K30 en HFA 227

Todo el material farmacéutico usado se micronizó.

3.2 Preparación de las muestras

Las muestras para los ensayos de adhesión y formación de cremas se prepararon en viales transparentes de PET, equipados con una válvula continua. Se mezcló el excipiente y la molécula fluorada, y el fármaco se pesó en el vial. Después, la mezcla de molécula fluorada y excipiente se añadió al fármaco. Una vez que se engastó manualmente la válvula continua, el propelente se transfirió a través de la válvula, a presión, hasta el peso deseado. Las muestras se sometieron a ultrasonidos durante al menos 15 minutos, y se dejaron reposar para que se equilibrasen, durante un tiempo de hasta 12 horas, antes de realizar las observaciones. Después, las muestras se evaluaron y se mantuvieron en condiciones estándares de laboratorio.

Se prepararon muestras para tamizado, de manera similar, en botes de aluminio de 12 ml. Los botes se perforaron entonces, y su contenido se transfirió en la cuba de medida.

Los Ejemplos 5 a 11 se prepararon a 6 concentraciones diferentes, para estudiar la influencia de las concentraciones de los componentes.

3.3 Concentraciones de las muestras

A continuación, se pueden encontrar las concentraciones de las muestras.

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Ejemplo 1

Budesonida: 0,125% p/p

Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000: 0,320% p/p

4HPFOH: 31,7% p/p

HFA 227: hasta 100% p/p

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Ejemplo 2

Budesonida: 0,174% p/p

Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000: 0,286% p/p

4HPFOH: 28,4% p/p

HFA 134a: hasta 100% p/p

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Ejemplo 3

Fumarato de formoterol dihidratado: 0,154% p/p

Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000: 0,320% p/p

4HPFOH: 32,2% p/p

HFA 227: hasta 100% p/p

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Ejemplo 4

Fumarato de formoterol dihidratado: 0,220% p/p

Metoxi-PEG-DSPE Pm 5000: 0,317% p/p

4HPFOH: 31,5% p/p

HFA 134a: hasta 100% p/p

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Ejemplo 5

Se prepararon 6 suspensiones

10

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Ejemplo 6

Se prepararon 6 suspensiones

11

12

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Ejemplo 7

Se prepararon 6 suspensiones

13

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Ejemplo 8

Se prepararon 6 suspensiones

14

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Ejemplo 9

Se prepararon 6 suspensiones

15

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Ejemplo 10

Se prepararon 6 suspensiones

16

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Ejemplo 11

Se prepararon 6 suspensiones

17

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Control 1

Fumarato de formoterol dihidratado: 0,0167% p/p

HFA 227: hasta 100% p/p

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Control 2

Fumarato de formoterol dihidratado: 0,0167% p/p

HFA 134a: hasta 100% p/p

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Control 3

Fumarato de formoterol dihidratado: 0,0167% p/p

PEG 1000: 0,1% p/p

PVP K25: 0,001% p/p

HFA 227: 25% p/p

HFA 134a: hasta 100% p/p

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Control 4

Sulfato de terbutalina: 0,300% p/p

HFA 227: hasta 100% p/p

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Control 5

Sulfato de terbutalina: 0,3% p/p

HFA 134a: hasta 100% p/p

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Control 6

Sulfato de terbutalina: 0,299% p/p

PEG 600: 0,03% p/p

PVP K30: 0,005% p/p

HFA 227: hasta 100% p/p

\vskip1.000000\baselineskip

Control 7

Budesonida: 0,260% p/p

HFA 227: hasta 100% p/p

\vskip1.000000\baselineskip

Control 8

Budesonida: 0,259% p/p

HFA 134a: hasta 100% p/p

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Control 9

Budesonida: 0,259% p/p

PEG 1000: 0,3% p/p

PVP K25: 0,001% p/p

HFA 227: hasta 100% p/p

\vskip1.000000\baselineskip

Control 10

\quad

3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil-amino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi)etil]propan-sulfonamida: 0,427% p/p

HFA 227: hasta 100% p/p

\vskip1.000000\baselineskip

Control 11

\quad

3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil-amino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi)etil]propan-sulfonamida: 0,428% p/p

HFA 134a: hasta 100% p/p

\vskip1.000000\baselineskip

Control 12

\quad

3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etil-amino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi)etil]propan-sulfonamida: 0,428% p/p

PEG 600: 0,3% p/p

PVP K30: 0,0025% p/p

HFA 227: hasta 100% p/p

4 Evaluación de los ejemplos

La nueva formulación es especialmente útil para reducir la adhesión del fármaco a las paredes del bote, reducir los tiempos de separación de fases, y mantener la suspensión finamente dispersa. Por lo tanto, se realizaron 3 ensayos: evaluación de la adhesión a las paredes del bote, evaluación de las velocidades de formación de cremas o de sedimentación, y tamaño de la dispersión. Los resultados se compararon con las características de las muestras del control.

Se llevaron a cabo otros ensayos para cuantificar la solubilidad de los fármacos en los líquidos fluorados (el ejemplo escogido fue 4HPFOH), y para comprobar la degradación de los fármacos en 4HPFOH.

4.1 Evaluación del grado de adhesión del fármaco

La evaluación de la adhesión de los fármacos a las paredes del bote se realizó visualmente, y se registró con una cámara digital. Las muestras preparadas en viales de PET se observaron después de un par de días de almacenamiento. Se agitaron para permitir la redispersión de la capa cremosa o sedimentada. En esta etapa, es importante observar que las muestras preparadas con HFA 227 tenderán a formar cremas, y pueden mostrar cierta adhesión del fármaco, mientras que las muestras preparadas con HFA 134a tienden a sedimentar y, debido a ello, muestran muy poca adhesión en el espacio de la parte superior. Los viales de PET se superpusieron contra un fondo negro, y, en algunos casos, se dejaron sedimentar antes de tomar una fotografía. El nivel de adhesión de los fármacos se puede observar en el anillo a través del vial. La ausencia de un anillo significa que no hay adhesión. Las imágenes de adhesión se pueden encontrar como Figuras para el intervalo de muestras preparadas. Las muestras del control con fotografías de referencia se han cotejado como Figuras.

Las imágenes son una poderosa evidencia de los beneficios de la nueva formulación. Se pueden enumerar dos tipos de adhesión de los fármacos. En primer lugar, la adhesión en el espacio de la parte superior, en la que las partes se extienden por todo el área del espacio de la parte superior (por ejemplo, control 6). En segundo lugar, la adhesión en la interfaz del propelente gaseoso, que se denominará como adhesión de anillo (por ejemplo, el ejemplo 7.4). En todos los controles, estaban presentes ambos tipos de adhesión. Sin embargo, en las nuevas formulaciones, el primer tipo de adhesión había desaparecido completamente menos en los casos 5.6, 7.2, 10.2 y 10.6. Incluso en estos casos, su extensión estaba muy limitada. La adhesión de anillo sí existió en algunos de los ejemplos, pero fue muy débil (por ejemplo, 7.2 y 7.4).

Las muestras preparadas con HFA 134a fueron, por término medio, mejores que las preparadas con HFA 227. Como se mencionó anteriormente, esto es debido en gran parte a la diferencia de densidad. Si las partículas no están en la interfaz, y permanecen húmedas en el líquido, no es probable que se adhieran en el espacio de la parte superior y formen un anillo seco o un revestimiento superficial.

También es interesante señalar que, para las muestras de 134a, la nueva formulación forma una suspensión lechosa, es decir una suspensión fina, en comparación con los controles que tienen a ser más bastos (véanse los granos en los controles 2 y 3, por ejemplo). Además, las nuevas formulaciones son más estables que los controles, como se puede observar a partir del aspecto lechoso de la mayoría de las muestras. El tiempo de formación de crema para estas muestras fue mayor que el tiempo requerido para montar el vial y tomar la fotografía (\sim un par de minutos). Esto no fue el caso en muchos de los controles.

Los ejemplos 1, 2, 5, 6 y 7 de budesonida se deben de comparar con los controles 7, 8 y 9 (muestras de budesonida). Para todos los ejemplos, la nueva formulación reduce drásticamente la cantidad de adhesión del fármaco a la pared del bote. En todos los casos, excepto en los ejemplos 5.6 y 7.2, no hubo virtualmente ningún fármaco sobre la pared del bote. Incluso en el caso de los ejemplos 5.6 y 7.2, la adhesión fue mucho menor que en las muestras del control. Hubo casos en los que se observó sobre la pared del bote un pequeño anillo de partículas, pero incluso esto fue mínimo en comparación con los controles.

Los ejemplos 3, 4, 8 y 11 de fumarato de formoterol dihidratado se deben de comparar con los controles 1, 2 y 3. Los ejemplos en la serie 9 de sulfato de terbutalina se deben de comparar con los controles 4, 5 y 6. Los ejemplos en la serie 10 de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propanosulfonamida se deben de comparar con el control 10, 11 y 12. Todos estos sistemas mostraron un comportamiento drásticamente mejorado con respecto a sus muestras de control respectivas, similar al descrito para la budesonida.

4.2 Evaluación de la cinética de separación de fases de la nueva formulación

Se evaluó visualmente la cinética de separación de fases de la nueva formulación, y con la técnica de OSCAR (caracterización óptica de la suspensión). La técnica de OSCAR registra la turbidez de una muestra a dos alturas diferentes, como función del tiempo. Las muestras se pueden estudiar in situ, en los viales transparentes de PET.

Se tomaron fotografías de muestras seleccionadas, a intervalos regulares para proporcionar evidencia de la cinética lenta de separación de fases. Las muestras preparadas en HFA 227 formaron una crema, mientras que las muestras preparadas en HFA 134a sedimentaron debido a la diferencia de densidad entre las partículas y los propelentes.

Las suspensiones farmacéuticas sin agentes estabilizadores añadidos necesitaron de unos pocos segundos hasta unos pocos minutos para desestabilizarse completamente. Sin embargo, la nueva formulación toma mucho más tiempo para que se separen las fases. De media, toma un par de horas para formar una capa separada de fase sólida. Esto es una mejora significativa con respecto al comportamiento de otras formulaciones de HFA, y una de las ventajas principales de esta nueva formulación.

Los ejemplos 1, 2, 3 y 4 se estudiaron con la técnica de OSCAR. En los 4 casos, el comienzo de la formación detectable de una crema se produjo en más allá de media hora. Para el ejemplo 4, supera las 3 horas. Esto está más allá de la escala de tiempo observada habitualmente en otras formulaciones, en particular con las muestras del control, en las que la formación de una crema se produce en unos pocos minutos.

Se estudiaron visualmente los otros ejemplos. Se registraron fotografías para todas las muestras justo antes de la agitación, y una hora después de la agitación. La foto titulada "después de la agitación" se debe de entender como fotos tomadas en un período desde un minuto hasta un minuto y medio después de la agitación del primer vial de la serie. Los sistemas fueron estables en una hora, y permanecieron así bastante más allá de ese límite, extendiéndose en algunos casos hasta un par de días. Sin embargo, las muestras del control tuvieron una estabilidad mucho más reducida, y, de media, formaron una crema en media hora después de la agitación. El nivel de inestabilidad dependió de la concentración de aditivos. Todas las suspensiones tuvieron propiedades mejoradas de estabilidad, en el intervalo de concentraciones estudiadas.

4.3 Evaluación de la finura de la nueva formulación

Las nuevas formulaciones seleccionadas se calibraron con un Mastersizer X in situ, para demostrar la ausencia de floculación. El Mastersizer X es un aparato calibrador mediante difracción con luz láser, desarrollado por Malvern. Se adaptó un montaje de celda a presión para ser capaces de realizar el calibrado de la suspensión en el propelente. Se prepararon muestras en botes de aluminio de 12 ml equipados con una válvula continua, como se describe anteriormente en la sección de formación de cremas y de adhesión. Estos botes se perforaron entonces y su contenido se transfirió a la cámara de medida con un aparato formador de orificios del bote diseñado a propósito. Se estudiaron 4 fármacos, fumarato de formoterol dihidratado, budesonida, sulfato de terbutalina y 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propanosulfonamida. Todos los fármacos se micronizaron. Se formularon con metoxi-PEG-DSPE Pm 2000 y 4HPFOH en HFA 227. Además, el fumarato de formoterol dihidratado se calibró en glucamato DOE-120 y en 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,2-trifluoroetil-éter en HFA 227. Los resultados se pudieron comparar entonces con resultados de calibrado de los mismos fármacos en formulaciones de HFA de referencia. En las tablas a continuación se han resumido los resultados del calibrado.

Muestras de fumarato de formoterol dihidratado

El fumarato de formoterol dihidratado se calibró en dos muestras de la nueva formulación. La primera se basa en la combinación de metoxi-PEG-DSPE Pm 2000 y 4HPFOH en HFA 227. La segunda se basa en la combinación de glucamato DOE-120 y 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,2-trifluoroetil-éter en HFA 227. La formulación de HFA usada como referencia se basó en una mezcla de PEG 1000 y PVP K25, en una mezcla de HFA 134a y HFA 227. El procesamiento de los datos de calibrado se realizó usando la teoría de Mie. Los valores de los índices de refracción, necesarios en la teoría de Mie, eran conocidos (para la 1ª formulación nueva) o se aproximaron a partir de los valores del propelente puro (2ª formulación nueva y formulación de HFA de referencia). Las concentraciones experimentales se enumeran en la Tabla 6.1, y los resultados del calibrado en la Tabla 6.2.

TABLA 6.1 Concentraciones de las muestras de fumarato de formoterol dihidratado (FFD) calibradas con el Mastersizer X

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TABLA 6.2 Resultados del calibrado para las nuevas formulaciones y la formulación de HFA de referencia de fumarato de formoterol dihidratado (FFD). Las dimensiones se expresaron en \mum. El tamaño es [D(v,0,9)-D(v,0,1)]/D(v,0,5)

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Los resultados del calibrado muestran que el FFD micronizado, formulado en cualquiera de las nuevas formulaciones, tiene una distribución de tamaños más estrecha que la formulación de HFA de referencia, y las partículas tienen un tamaño medio más pequeño. Esto es debido a que las partículas de la nueva formulación pueden existir como partículas individuales y no como agrupaciones. Además, las nuevas formulaciones son monodispersas. Esto tendrá cierto efecto sobre el comportamiento del pMDI, y es de esperar que la dosis que salga de la válvula deba de ser más fina igualmente. Una suspensión finamente dispersa es un buen indicador de los agentes eficaces de suspensión. Las suspensiones están bien y verdaderamente estabilizadas mediante los excipientes añadidos.

Muestras de budesonida

Se calibraron 2 formulaciones de budesonida. La nueva formulación se basó en la combinación de metoxi-PEG-DSPE Pm 2000 y 4HPFOH en HFA 227. La muestra de referencia se preparó con una mezcla de PEG 1000 y PVP K25 en HFA 227. El procesamiento de los datos del calibrado se realizó usando la teoría de Mie. Los valores de los índices de refracción, necesarios en la teoría de Mie, eran conocidos (formulación nueva) o se aproximaron a partir de los valores del propelente puro (formulación de referencia). Las concentraciones experimentales se enumeran en la Tabla 7.1, y los resultados del calibrado en la Tabla 7.2.

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TABLA 7.1 Concentraciones de muestras de budesonida calibradas con el Mastersizer X

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TABLA 7.2 Resultados del calibrado para la nueva formulación y la formulación de referencia de budesonida en HFA. Las dimensiones se expresan en \mum. El tamaño es [D(v,0,9)-D(v,0,1)]/D(v,0,5)

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Al igual que para FFD, los resultados del calibrado muestran que la budesonida micronizada, formulada en la nueva formulación, tiene una distribución de tamaños más estrecha que en la formulación de referencia, las partículas tienen un tamaño medio más pequeño, y la distribución de tamaños es monodispersa.

Muestras de sulfato de terbutalina

Se calibraron 2 muestras de sulfato de terbutalina. La nueva formulación se basó en la combinación de metoxi-PEG-DSPE Pm 2000 y 4HPFOH en HFA 227. La muestra de referencia se preparó con una mezcla de PEG 600 y PVP K30 en HFA 227. La modelización de los datos de calibrado se realizó usando la teoría de Mie. Los valores de los índices de refracción, necesarios en la teoría de Mie, eran conocidos (formulación nueva) o se aproximaron a partir de los valores del propelente puro (formulación de referencia). Las concentraciones experimentales se enumeran en la Tabla 8.1, y los resultados del calibrado en la Tabla 8.2.

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TABLA 8.1 Concentraciones de muestras de sulfato de terbutalina calibradas con el Mastersizer X

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TABLA 8.2 Resultados del calibrado para la nueva formulación y la formulación de referencia de sulfato de terbutalina en HFA. Las dimensiones se expresan en \mum. El tamaño es [D(v,0,9)-D(v,0,1)]/D(v,0,5)

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Al igual que para FFD y budesonida, los resultados del calibrado muestran que el sulfato de terbutalina micronizado, formulado en la nueva formulación, tiene una distribución de tamaños más estrecha que en la formulación de referencia, las partículas están centradas en un tamaño medio más pequeño, y la distribución de tamaños es monodispersa.

Muestras de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]-propanosulfonamida

Se calibraron 2 muestras de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)-etoxi]etil]propanosulfonamida. La nueva formulación se basó en la combinación de metoxi-PEG-DSPE Pm 2000 y 4HPFOH en HFA 227. La muestra de referencia se preparó con una mezcla de PEG 600 y PVP K30 en HFA 227. La modelización de los datos de calibrado se realizó usando la teoría de Mie. Los valores de los índices de refracción, necesarios en la teoría de Mie, eran conocidos (formulación nueva) o se aproximaron a partir de los valores del propelente puro (formulación de referencia). Las concentraciones experimentales se enumeran en la Tabla 9.1, y los resultados del calibrado en la Tabla 9.2.

TABLA 9.1 Concentraciones de muestras de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propanosulfonamida calibradas con el Mastersizer X

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TABLA 9.2 Resultados del calibrado para la nueva formulación y la formulación de referencia de 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propanosulfonamida en HFA. Las dimensiones se expresan en \mum. El tamaño es [D(v,0,9)-D(v,0,1)]/D(v,0,5)

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Al igual que para FFD, budesonida y sulfato de terbutalina, los resultados del calibrado muestran que la 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propanosulfonamida micronizada, formulada en la nueva formulación, tiene una distribución de tamaños más estrecha que en la formulación de referencia, las partículas tienen un tamaño medio más pequeño. Aunque la distribución de tamaños tiene en este caso dos picos, el pico centrado en 90 \mum podría ser debido a la aproximación de la parte imaginaria del índice de refracción del medio, y puede no ser representativo de la muestra. Es este pico de hombro el que conduce a un valor elevado de tamaño. A partir de este resultado, la distribución de tamaños es todavía más estrecha y más pequeña que en la formulación de referencia.

4.4 Ensayos adicionales: solubilidad de los compuestos farmacéuticos en la nueva formulación

Esta invención se refiere a la formulación de suspensiones en pMDI, pero no excluye la posibilidad de la formulación de una disolución. Aunque la mayoría de los compuestos farmacéuticos son insolubles en los sistemas fluorados, en algunos casos es posible solubilizar el fármaco. Se llevaron a cabo ensayos de solubilidad en 4 fármacos diferentes en 4HPFOH: fumarato de formoterol dihidratado, budesonida, sulfato de terbutalina y 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)-etoxi]etil]propanosulfonamida.

Se prepararon suspensiones farmacéuticas en viales de vidrio cerrados herméticamente, en peso. Se dejó entonces que las suspensiones reposaran durante un par de días, para alcanzar el equilibrio. En primer lugar, se evaluaron ópticamente, y, en el caso de una posible solubilidad, mediante espectroscopía UV-Vis. Estas disoluciones se filtraron entonces con filtros de PTFE de 0,2 \mum, y se estudiaron mediante espectroscopía de UV-Vis, entre 280 nm y 350 nm. Se preparó un abanico de suspensiones, para ser capaces de alcanzar niveles de saturación. Después se dibujaron curvas de calibración representando gráficamente la absorbancia como función de la concentración. El punto de inflexión en el que cambió la pendiente de la gráfica de calibración se tomó como el límite de solubilidad. El experimento se llevó a cabo al menos 3 veces para cada fármaco.

El fumarato de formoterol dihidratado, el sulfato de terbutalina y la 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2-[2-(4-metilfenil)etoxi]etil]propano-sulfonamida son insolubles en 4HPFOH. Las suspensiones del fármaco correspondiente se observaron ópticamente a C = 0,1 ppm (p/p). A esta concentración, las partículas fueron visibles en la masa de la disolución. Por lo tanto, sus solubilidades respectivas fueron menores que 0,1 ppm (p/p). Es decir, los compuestos se pudieron considerar como insolubles. Sin embargo, la budesonida es soluble en 4HPFOH. Su límite de solubilidad, medido mediante espectroscopía de UV-Vis, está entre 0,219% p/p y 0,246% p/p.

4.5 Ensayos adicionales: estabilidad de los compuestos farmacéuticos en la nueva formulación

Se ensayó la estabilidad del fumarato de formoterol dihidratado y de la budesonida en 4HPFOH, y se comparó con la estabilidad en etanol.

Se prepararon 4 disoluciones en viales de vidrio sellados herméticamente con una cinta de Teflon: formoterol en 4HPFOH, formoterol en etanol, budesonida en 4HPFOH y budesonida en etanol. Las concentraciones de las disoluciones de formoterol fueron 0,792% p/p en 4HPFOH, y 1,365% p/p en etanol. Las concentraciones de budesonida fueron 0,9315% p/p en 4HPFOH, y 1,215% p/p en etanol.

Después de un almacenamiento durante 3 semanas, los niveles de niveles totales de impureza por encima de 0,01% en las disoluciones de formoterol fueron 0,782% para la disolución de etanol, y 0,245% en 4HPFOH. En el caso de budesonida, los niveles de impurezas fueron 0,23% p/p en etanol, y 0,14% p/p en 4HPFOH.

Las impurezas proceden de la degradación de la molécula del fármaco en disolvente puro. El nivel total de impurezas en el sistema fluorado fue, por lo tanto, hasta 3 veces menor en etanol. Por lo tanto, los compuestos farmacéuticos son más estables en la nueva formulación que en otras formulaciones en pMDI que usan codisolventes. Esto es además otra ventaja distinta de esta nueva formulación.

Explicación de las figuras

Las figuras 1-58 muestran imágenes de adhesión para las muestras preparadas para los ejemplos y controles según lo siguiente:

28

Claims (13)

1. Una formulación farmacéutica que comprende un fármaco, un propelente de aerosol, una molécula fluorada polar que es líquida a la temperatura ambiente, y un excipiente de PEG soluble en la molécula fluorada polar, en la que la molécula fluorada polar se selecciona de pentafluoropropionato de n-butilo, perfluoro-n-dodecanoato de etilo, Fluorinert (FC-75), 2,2,3,3,3-pentafluoropropil-metil-éter, perfluorodecanoato de metilo, 2H-perfluoro-5,8,11-trimetil-3,6,9,12-tetrafluoropropiléter, Fluorad (FC-430), 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,3,3-tetrafluoropropiléter, 1H,1H,2H,2H-perfluorooctan-1-ol, 4,4,4-trifluorobutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), anhídrido perfluoroheptanoico, perfluoro-2,5,8,11-tetrametil-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoato de metilo, N,N-dietil-2,3,3,3-tetrafluoropropionamida, 11H-perfluoroundecanoato de etilo, 1H,1H,2H,3H,3H-perfluoro-1,2-nonandiol, 1H,1H-perfluorononan-1-ol o 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,2-trifluoroetil-éter.

2. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 1, en la que el fármaco se selecciona de budesonida, formoterol, Symbicort^{TM} (budenosida y formoterol), Viozan^{TM}, 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2[2-(4-etilfenil)etoxi]etil]propano-sulfonamida, terbutalina, salbutamol base y sulfato de salbutamol, fenoterol, o 3-[2-(4-hidroxi-2-oxo-3H-1,3-benzotiazol-7-il)etilamino]-N-[2[2-(4-metilfenil)etoxi]-etil]propanosulfonamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 1 ó 2, en la que el propelente es una molécula fluorada.

4. Una formulación farmacéutica en aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el propelente es HFA 134a o HFA 227 o una mezcla de HFA 134a y HFA 227.

5. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 1 a 4, en la que la molécula fluorada polar se selecciona de:

pentafluoropropionato de n-butilo, perfluoro-n-dodecanoato de etilo, Fluorinert (FC-75), 2,2,3,3,3-pentafluoropropil-metil-éter, perfluorodecanoato de metilo, 2H-perfluoro-5,8,11-trimetil-3,6,9,12-tetrafluoropropiléter, Fluorad (FC-430), 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,3,3-tetrafluoropropiléter, 1H,1H,2H,2H-perfluorooctan-1-ol, 4,4,4-trifluorobutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), anhídrido perfluoroheptanoico, perfluoro-2,5,8,11-tetrametil-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoato de metilo, N,N-dietil-2,3,3,3-tetrafluoropropionamida, 11H-perfluoroundecanoato de etilo, 1H,1H,2H,3H,3H-perfluoro-1,2-nonandiol, 1H,1H-perfluorononan-1-ol o 1,1,2,2-tetrafluoroetil-2,2,2-trifluoroetil-éter.

6. Una formulación farmacéutica en aerosol según cualquier reivindicación anterior, en la que el excipiente es un copolímero de PEG.

7. Una formulación farmacéutica en aerosol según cualquier reivindicación anterior, en la que el excipiente es un fosfolípido de PEG.

8. Una formulación farmacéutica en aerosol según cualquier reivindicación anterior, en la que el excipiente es metoxi-PEG-DSPE Pm 5000 o metoxi-PEG-DSPE Pm 2000.

9. Un bote de aerosol que contiene una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Un bote según la reivindicación 9, fabricado de metal.

11. Un bote de aerosol según la reivindicación 9 ó 10, en el que las superficies internas del bote están revestidas con un fluoropolímero.

12. Una formulación farmacéutica en aerosol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.

13. Una formulación farmacéutica en aerosol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de asma, rinitis o COPD.