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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Aerosolformulierung
zur Verabreichung einer pharmazeutisch aktiven Substanz durch Inhalation.
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In
der Technik sind Treibgas-getriebene Dosieraerosole ("Pressurised Metered
Dose Inhalers" – pMDIs)
bekannt. Zu lang anhaltenden Problemen bei pMDIs, die Suspensionsformulierungen
enthalten, zählen Aufrahmen
der Suspension, grobe Arzneimittelsuspension, Arzneimittelflockung
und Adhäsion
an die Spendevorrichtung.
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Es
hat sich nun überraschenderweise
gezeigt, dass diese Probleme mit einer neuartigen pharmazeutischen
Formulierung gelöst
werden können,
die ein polares fluoriniertes Molekül in Verbindung mit einem geeigneten
Hilfsmittel enthält.
Die Formulierungen der Erfindung bieten verbesserte Aerosol-Arzneimittelsuspensionseigenschaften,
d.h., eine Erhöhung
der Phasentrennungszeiten (Aufrahmen oder Sedimentieren), die Herstellung
einer feineren Suspension, die Verringerung der Partikeladhäsion an
die Dosenwände
und die Hemmung einer Partikelflockung.
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In
einem ersten Aspekt der Erfindung wird daher eine pharmazeutische
Formulierung bereitgestellt, umfassend ein Arzneimittel, ein Aerosol-Treibmittel,
ein polares fluoriniertes Molekül,
und ein Hilfsmittel, das in dem polaren fluorinierten Molekül löslich ist.
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Zu
geeigneten Arzneimitteln, die in der Formulierung der Erfindung
verwendet werden können,
zählen alle
Arzneimittel, die über
den Inhalationsweg verabreicht werden können, wie zum Beispiel Steroide,
Peptide, Oligonucleotide, kleine organische Moleküle usw.,
insbesondere jene, die mittels pMDI verabreicht werden. Solche Arzneimittel,
die nicht auf jene zur Behandlung von Atemwegserkrankungen beschränkt sind,
beinhalten jene, die zur Verabreichung durch die Nase und zur Abgabe
durch Zerstäubung
geeignet sind.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
stellt die Erfindung eine stabile Dispersion zur Abgabe an Lunge oder
Nase eines oder mehrerer bioaktiver Moleküle bereit, für eine lokale
oder systemische Verabreichung, umfassend ein fluoriniertes Molekül und ein
Hilfsmittel in einem Treibmittel oder einer Treibmittelmischung.
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Das
bioaktive Mittel kann ausgewählt
werden aus einem therapeutischen Mittel oder einem diagnostischen
Mittel. Zum Beispiel kann es aus der Gruppe von Antiallergika, Bronchodilatatoren,
bronchokonstriktiven Substanzen, pulmonaren oberflächenaktiven
Substanzen, Analgetika, Antibiotika, Leukotrin-Inhibitoren oder Antagonisten,
Anticholinergika, Mastzellen-Inhibitoren, Antihistaminika, entzündungshemmenden
Substanzen, Antineoplastika, Anästhetika,
Antituberkulotika, bildgebenden Mitteln, kardiovaskulären Mitteln,
Enzymen, Steroiden, genetischem Material, viralen Vektoren, Antisense-Mitteln,
Proteinen, Peptiden und Kombinationen davon ausgewählt werden.
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Beispiele
für spezifische
Arzneimittel, die gemäß der Erfindung
formuliert werden können,
umfassen Mometason, Ipratropium, Bromid, Tiotropium, und Salze davon,
Salemeterol, Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat, Reproterol,
Clenbuterol, Rofleponid und Salze davon, Nedocromil, Natriumcromoglycat, Flunisolid,
Budesonid, Formoterol-fumarat-dihydrat, SymbicortTM (Budenosid
und Formoterol), ViozanTM, 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid,
Terbutalin, Terbutalinsulfat, Salbumatolbase und Sulfat, Fenoterol,
3-[2-(4-Hydroxy)-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl) ethoxy)ethyl]propansulfonamid,
Hydrochlorid. Alle obengenannten Verbindungen können die Form einer freien
Base oder pharmazeutisch annehmbarer Salze aufweisen, wie in der
Wissenschaft bekannt ist.
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Geeignete
Aerosol-Treibmittel enthalten jene, die in der Wissenschaft bekannt
sind, wie Hydrofluoralkan-Treibmittel, umfassend 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a)
oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan
(P227). Bevorzugte Treibmittel enthalten P134a oder P227 oder eine
Mischung aus P134a oder P227, insbesondere eine in der Dichte abgestimmte
Mischung der beiden.
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Geeignete
polare fluorinierte Moleküle
umfassen jene, die im Handel von Firmen, wie Apollo Chemicals und
Fluorochem erhältlich
sind. Vorzugsweise sind die polaren fluorinierten Moleküle pharmazeutisch
annehmbar und sind nicht toxisch und nicht reizend. Geeignete polare
fluorinierte Moleküle
müssen
in ausreichender Menge in dem Treibmittel mischbar sein und müssen imstande
sein, das Hilfsmittel löslich
zu machen. Die fluorinierten Moleküle sind vorzugsweise bei Raumtemperatur
flüssig,
obwohl Feststoffe auch möglich sind.
Vorzugsweise sind die polaren fluorinierten Moleküle linear,
insbesondere mit einer kurzen Kohlenstoffkette. Insbesondere haben
die polaren fluorinierten Moleküle
eine Sauerstofffunktionalität,
d.h., enthalten eines sauerstoffhältige Gruppe, die fluorinierte
Alkohole, Ether, Carbonsäure,
Ester, Aldehyde und Ketone, Amine und deren Mischungen umfasst,
und alle anderen fluorinierten Verbindungen mit funktionellen Gruppen
auf Sauerstoffbasis.
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Zu
beeigneten Beispielen von polaren fluorinierten Molekülen zählen:
n-Butyl-pentafluorpropionat,
Ethylperfluor-n-dodecanoat,
Fluorinert (FC-75), 2,2,3,3,3- Pentafluorpropyl-methylether,
Methyl-perfluordecanoat, 2H-Perfluor-5,8,11-trimethyl-3,6,9,12-tetrafluorpropylether,
Fluorad (FC-430), 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropylether, 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol,
4,4,4-Trifluorbutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), Perfluorheptansäureanhydrid,
Methyl-perfluor-2,5,8,11-tetramethyl-3,6,9,12-tetraoxypentadecanoat,
N,N,-Diethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionamid,
Ethyl-11H-perfluorundecanoat, 1H,1H,2H,3H,3H-Perfluor-1,2-nonandiol,
1H,1H-Perfluornonan-1-ol1,
Aflunox (606, 1406, 2507, 6008, 14013), Allyl-heptafluorbutyrat,
Allyl-heptafluorisopropylether,
Allyl-1,1,2,3,3,3-hexafluorpropylether,
Allyl-perfluorheptanoat, Allyl-perfluoroctanoat,
Allyl-1H,1H-perfluoroctylether, Allyl-perfluorpentanoat, 4-Amino-2,2-difluorbuttersäure, 2-Amino-3-fluorbuttersäure, 4-Amino-2-fluorbuttersäure, 2-Amino-4-iminoheptafluorpent-2-en,
2-Amino-4,4,4-trifluorbuttersäure,
3-Amino-4,4,4-trifluorbuttersäure, 1,1-Bis(diethylamino)tetrafluor-1-propen,
Bis(heptafluorisopropyl)keton, Bis(hexafluorisopropyl)maleat, Bis(hexafluorisopropyl)itaconat, Bis[2-iodo-3-(perfluoroctyl)propyladipat,
Bis(perfluoroctyl)itaconat, Bis(perfluoroctyl)maleat, Bis(2,2,2-trifluorethyl)itaconat,
Bis(2,2,2-trifluorethyl)maleat,
1H,1H-2,5-Bis(trifluormethyl)-3,6-dioxaundecafluornonanol, 3,3-Bis(trifluormethyl)-3-hydroxypropionsäure, 2,2-Bis(trifluormethyl)propionsäure, n-Butyl-1,1,2,2-Tetrafluorethylether,
n-Butyl-trifluoracetat,
tert-Butyl-trifluoracetat, 1,1,1,5,5,6,6,7,7,7-Decafluor-2,4-heptan-dion, 1H,1H,6H-Decafluorhexan-1-ol,
2H,3H-Decafluorpentan, Diethyl-difluormalonat, 2,2-Difluorethanol,
2,2-Difluorethyl-acetat,
2,2-Difluorethyalamin, DL-4,4-Difluorglutaminsäure, 2,2-Difluormalonamid,
Difluormethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-ether, Difluormethyl-2,2,2-trifluorethylether,
Difluormethyl-2,2,2-trifluorethylether, 1,3-Difluor-2-propanol,
Dimethyl, Hexafluorglutarat, Dimethyl-octafluoradipat, Dimethyl-perfluoracelat,
Dimethyl-perfluor-1,10-decandicarboxylat,
Dimethyl-perfluorsebacat, Dimethyl-perfluorsuberat, Dimethyl-tetrafluorsuccinat,
Dimethyl-2,2,2-trifluorpropionyl-carbinol,
4-Ethoxy-1,1,2-trifluorbut-1-en,
Ethyl-3-amino-4,4,4-trifluorcrotonat, Ethyl-ethoxymethylen-3-oxo-4,4,4-trifluorbutyrat,
Ethyl-4-fluor-3-methyl-2-pentenoat, Ethyl-2-fluor-propionat, Ethyl-heptafluorbutyrat,
Ethyl-heptafluorbutyrylacetat,
Ethyl-3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutyrat, Ethyl-2-methyl-3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutyrat,
Ethyl-pentafluorpropionat, Ethyl-perfluorheptanoat,
Ethyl-perfluor-n-dodecanoat, einschließlich aller Verbindungen, wie
CnF2n + 1CO2CH2CH3, n = 4 bis 16 (einige H-Substitutionen möglich in
der CF-Kette, und Doppelbindungen), Ethyl-perfluor-dodecanoat, Ethyl-7H-perfluorheptanoat,
Ethyl-perfluornonanoat,
Ethyl-9H-perfluornonanoat, Ethyl-perfluoroctanoat,
Ethyl-perfluorpentanoat, Ethyl-5H-perfluorpentanoat, Ethyl-11H-perfluorundecanoat,
Ethyl-1,1,2,2-tetrafluorethylether, Ethyl-4,4,4-trifluorbutyrat,
Ethyl-3-(trifluormethyl)crotonat, Ethyl-4,4,4-trifluor-3-(trifluormethyl)crotonat,
Fluorinert (FC40, FC430, FC70, FC71, FC72, FC77, FC84, FC87, FC104,
FC6001, FC6003), DL-2-Fluor-3-alanin, 2-Fluorethanol, D-Erythro-4-fluorglutaminsäure, 2-Fluorethyl-methacrylat,
DL-4-Fluorglutaminsäure,
L-Erythro-4-fluorglutaminsäure, D-Threo-4-fluorglutaminsäure, DL-Threo-4-fluorglutaminsäure, L-Threo-4-fluorglutaminsäure, DL-Erythro-4-fluorglutamin,
L-Erythro-4-fluorglutamin, DL-Threo-4-fluorglutamin, DL-Erythro-4-fluorisoglutamin,
L-Erythro-4-fluroisoglutamin,
DL-Threo-4-fluorisoglutamin, 3-Fluor-DL-norleucin, Flutec (PP1, PP2, PP3,
PP9, PP10, PP11, PP25, PP50), Fomblin (M,Y (L-Vac), Y(H-VaC), Z15,
MF402, ZDOL), Galden (HT70, HT85, HT90, HT100, HT110, HT135, HT200,
HT230, HT250, HT270), 1H,1H-Heptafluorbutan-1-ol, 1H,1H-Heptafluorbutyl-acetat,
Heptafluorbutyramid, Heptafluorbuttersäure, Heptafluorbuttersäureanhydrid, 4,4,5,5,6,6,6- Heptafluorhexansäure, 4,4,5,5,6,6,6-Heptafluorhexan-1-ol, 4,4,5,5,6,6,6-Heptafluorhex-2-en-1-ol,
Heptafluorisopropyl-methylether, 1,1,1,3,5,5,5-Heptafluorpentan-2,4-dion, Heptafluorpenta-2-ol,
2-Heptafluorpropoxy-2,3,3,3-tetrafluorpropan-1-ol,
Heptafluorpropylmethylether, Heptafluorpropyl-1,2,2,2-tetrafluorethylether,
Heptafluorpropyl-trifluorvinyl-ether, 2,2,3,4,4,4-Hexafluorbutan-1-ol, 2,2,3,3,4,4-Hexafluorbutan-1-ol,
2,2,3,4,4,4-Hexafluorbutyldifluormethylether, 2,2,3,4,4,4-Hexafluorbutylmethacrylat,
Hexafluorglutaramid, Hexafluorglutarsäure, Hexafluorisopropanol,
1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropylacrylat, mono-Hexafluorisopropyl-itaconat,
mono-Hexafluorisopropyl-maleat,
1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropyl-methacrylat,
Hexafluorisopropylmethylether, Hexafluorisopropylurethan-N-ethylmethacrylat,
Hexafluorleucin, Hexafluor-2-methylisopropanol
Hexafluor-1,5-pentandiol, 3,3,4,5,5,5-Hexafluorpentan-2-ol, 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl-ethylether,
1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl-methylether,
4,4,4,6,6,6-Hexafluor-4-(trifluormethyl)hexan-1-ol,
4,5,5,6,6,6-Hexafluor-4-(trifluormethyl)hex-2-enoicsäure, 4,5,5,6,6,6-Hexafluor-4-(trifluormethyl)hex-2-en-1-ol,
Hexafluor-DL-Valin,
Isopropyl-trifluoracetat, N, Methylbis(heptafluorbutyramid, Methyl-heptafluorbutyrat,
Methyl-heptafluorpropyl-keton, Methyl-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutyrat,
Methyl-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)pen-4-enoat,
N-Methyl-N-methoxytrifluoracetamid,
Methyl-nonafluorbutyl-ether, Methyl-nonafluorbutyl-keton, Methyl-2,2,3,3,4,4,5,5-octafluorpentanoat,
Methyl-pentafluorbut-3-enoat, Methyl-pentafluorpropionat, Methyl-pentafluorpropionylacetat,
Methyl-perfluordecanoat, Methyl-perfluordodecanoat,
Methyl-perfluorheptanoat, Methyl-7H-perfluorheptanoat,
Methyl-perfluorhexadecanoat, Methyl-perfluor(2-methyl-3-oxahexanoat),
Methyl-perfluornonanoat,
Methyl-perfluoroctadecanoat, Methyl-perfluorpentadecanoat, Methyl-perfluortetradecanoat, Methyl-perfluor-2,5,8,11-tetramethyl-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoat,
Methyl-perfluortridecanoat, Methyl-perfluordecanoat, Methyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionat,
Methyl-trifluoracetat, Methyl-4,4,4-trifluoracetoacetat,
2-Methyl-4,4,4-trifluorbutanol,
Methyl-4,4,4-trifluorcrotonat, Methyl-2-(trifluormethyl)-3,3,3-trifluorpropionat,
Methyltrifluorpropenoat, Methyltrifluorpyruvat, (Nonafluor-n-butyl)epoxid,
2-(Nonafluorbutyl)ethyl-acrylat,
2-(Nonafluorbutyl)ethyl-methacrylat, 6-(Nonafluorbutyl)hexanol, 3-(Nonafluorbutyl)-2-hydroxypropyl-acrylat,
3-(Nonafluor-n-butyl)-prop-2-enol,
3-(Nonafluor-n-butyl)-1,2-propenoxid, 1H,1H,2H,2H-Nonafluorhexan-1-ol,
1H,1H-Nonafluorpentan-1-ol,
2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluor-1,6-hexandiol, 2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorhexan-1,6-diacrylat,
2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorhexan-1,6-dimethacrylat, 3,3,4,4,5,5,6,6-Octafluor-1,8-octandiol,
1H,1H,1H-Octafluorpenta-1-ol,
2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluor-1,6-hexandiol,
1,1,1,2,2-Pentafluorbutan-2-ol, 1,1,1,2,2-Pentafluor-6,6-dimethyl-3,5-heptadion,
6-(Pentafluorethyl)hexan-1-ol,
4,4,5,5,5-Pentafluorpentan-1-ol,
2,2,3,3,3-Pentafluorpropan-1-ol, Pentafluorpropionaldehyd-hydrat, Pentafluorpropionaldehyd-methyl-hemiacetal,
Pentafluorpropionamid, 2,2,3,3,3-Pentafluor-acrylat, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-methacrylat,
2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-methylether,
2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-1,1,2,2-tetrafluor-ethylether,
1H,1H,10H,10H-Perfluor-1,10-decandiol, 1H,1H-Perfluordecan-1-ol, 1H,1H,2H,2H-Perfluordecan-1-ol,
1H,1H,2H,2H-Perfluordecanthiol, 1H,1H,2H,2H-Perfluordecyl-acrylat, 1H,1H,2H,2H-Perfluordecyl-methacrylat, 3-(Perfluor-n-decyl)prop-2-enol,
3-(Perfluor-n-decyl)-1,2-Propenoxid,
1H,1H-Perfluor-(3,7-Dimethyloctan-1-ol),
2H-Perfluor-(5,8-dimethyl-3,6,9-trioxadodecan), 1H,1H,12H,12H-Perfluor-1,12-dodecandiol, 1H,1H-Perfluordodecan-1-ol,
1H,1H,2H,2H-Perfluordodecan-1-ol,
1H,1H,2H,2H-Perfluordodecyl- acrylat,
1H,1H,2H,2H-Perfluordodecyl-methacrylat, 7H-Perfluorheptanal, 7H-Perfluor-1,1-heptandiol,
Perfluorheptansäureanhydrid,
1H,1H-Perfluorheptan-1-ol, 1H,1H,7H-Perfluorheptan-1-ol, Perfluorheptoxypoly(propyloxy)acrylat,
Perfluorheptoxypoly(propyloxy)methacrylat, 1H,1H,7H-Perfluorheptyl-methacrylat,
1H,1H-Perfluorhexadecan-1-ol, 3-Perfluor-2-hydroxypropyl-methacrylat, 2-(Perfluor-n-hexal)acetaldehyd-dimethyl-acetal,
3-Perfluorhexal-2-hydroxypropyl-acrylat,
3-Perfluorhexal-2-hydroxypropyl-methacrylat,
3-(Perfluorhexal)propan-1-ol, 3-(Perfluor-n-hexal)prop-2-enol, 3-(Perfluor-n-hexal)-1,2-propenoxid, 11-(Perfluor-n-hexal)undecanol,
11-(Perfluor-n-hexyl)undec-10-enol,
6-(Perfluorisopropyl)hexan-1-ol, 3-(Perfluor-3-methyl-butyl)-2-hydroxypropyl-acrylat,
3-(Perfluor-3-methylbutyl)-2-hydroxypropyl-methacrylat, 1H,H,2H,2H-Perfluor-9-methyldecan-1-ol, 2-(Perfluor-9-methyldecyl)ethyl-acrylat, 2H-Perfluor-5-methyl-3,6-dioxanonan,
1H,1H,2H,2H-Perfluor-11-methyldodecan-1-ol,
Perfluor-(2-methylhept-3-en-5-on),
1H,1H,2H,2H-Perfluor-5-methylhexan-1-ol, 2-(Perfluor-5-methylhexal)ethyl-acrylat,
2-(Perfluor-5-methylhexal)ethyl-methacrylat,
3-(Perfluor-5-methylhexal)-2-hydroxypropyl-acrylat,
3-(Perfluor-5-methylhexal)-2-hydroxypropyl-methacrylat,
1H,1H,2H,2H-Perfluor-7-methyloctan-1-ol,
2-(Perfluor-7-methyloctyl)ethyl-acrylat,
2-(Perfluor-7-methyloctyl)ethyl-methacrylat, 6-(Perfluor-7-methyloctyl)hexanol,
3-(Perfluor-7-methyloctyl)-2-hydroxypropyl-acrylat, 3-(Perfluor-7-methyloctyl)-2-hydroxypropyl-methacrylat, 1H,1H,2H,3H,3H-Perfluor-1,2-nonandiol,
1H,1H,9H,9H-Perfluor-1,9-nonandiol,
1H,1H-Perfluornonan-1-ol, 1H,1H,9H-Perfluornonan-1-ol, 1H,1H,9H-Perfluornon-1-en,
1H,1H,9H-Perfluornonyl-acrylat, 1H,2H,9H-Perfluornonyl-methacrylat, 1H,1H-Perfluoroctadecan-1-ol,
1H,1H,8H,8H-Perfluor-1,8-octandiol,
n-Perfluoroctansäure-Ammoniumsalz, 1H,1H-Perfluoroctan-1-ol,
1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol,
1H,1H,8H-Perfluoroctan-1-ol, Perfluoroctoxy-poly(isobutoxy)-2-chloropropoxy-1,2- propyl-diacrylat,
2-(Perfluor-n-octyl)acetaldehyd, 2-(Perfluor-n-octyl)acetaldehyd-diethylacetat,
Perfluoroctyl-acrylat, 1H,1H-Perfluoroctyl-acrylat, 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyl-acrylat,
6-(Perfluoroctyl)hexanol, 3-(Perfluoroctyl)-2-hydroxypropyl-acrylat,
3-(Perfluoroctyl)-2-hydroxypropyl-methacrylat,
mono-Perfluoroctyl-itaconat,
mono-Perfluoroctyl-maleat, Perfluoroctyl-methacrylat, 1H,1H-Perfluoroctyl-methacrylat, 3-(Perfluoroctyl)propanol,
3-(Perfluoroctyl)prop-2-enol, 11-(Perfluor-n-octyl)undec-10-en-1-ol, 1H,1H,5H,5H-Perfluorpentyl-1,5-dimethacrylat, Perfluorpolyether
linear & PFO-XR75,
Perfluorsebacinsäure,
1H,1H,Perfluortetradecan-1-ol, 1H,1H,13H-Perfluortridecan-1-ol,
Perfluor-2-trifluormethyl-4-oxanonan,
Perfluor-(3,5,5-trimethylhexan)säure, 1H,1H-Perfluor(3,5,5-trimethylhexan-1-ol),
2H-Perfluor(5,8,11-trimethyl-3,6,9,12-tetraoxatetradecan),
1H,1H,2H,3H,3H-Perfluor-1,2-undecandiol,
Perfluorundecansäure,
1H,1H-Perfluorundecan-1-ol,
1H,1H,11H-Perfluorundecan-1-ol, 1H,1H,11H-Perfluorundecyl-acrylat,
1H,1H,11H-Perfluorundecyl-methacrylat,
Polyperfluorethylen-glycol-diacrylat,
Polyperfluorethylen-glycol-dimethacrylat,
Natrium-heptafluorbutyrat, Natriumpentafluorpropionat, 2,2,3,3-Tetrafluor-1,4-butandiacrylat, 2,2,3,3-Tetrafluor-1-4-butandimethacrylat,
1,1,3,3-Tetrafluordimethylether, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropyl-ether,
1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether,
1,2,2,2-Tetrafluorethyl-trifluormethylether, 4,5,5,5-Tetrafluor-4-(heptafluorpropoxy)pentansäure, 4,5,5,5-Tetrafluor-4-(heptafluorpropoxy)pentan-1-ol,
Tetrafluorbernsteinsäure,
4,5,5,5-Tetrafluor-4-(trifluormethoxy)pentan-1-ol,
4,5,5,5-Tetrafluor-4-(trifluormethyl)pentan-1-ol,
4,5,5,5-Tetrafluor-4-(trifluormethyl)pent-2-en-1-ol,
N-(N-Trifluoracetyl-L-cysteinyl)glycin-methylester,
DL-3,3,3-Trifluor-2-alanin, 4,4,4-Trifluorbutan-1-ol,
1,1,1-Trifluorbutan- 2-on,
4,4,4-Trifluorbutan-2-on, 4,4,4-Trifluorbut-2-en-1-ol, 1,1,2-Trifluor-2-chloroethyl-2,2,2-trifluorethylether,
4,4,4-Trifluorcrotonamid, 4,4,4-Trifluor-3,3-dimethoxybutanol,
2,2,2-Trifluorethanol, 2,2,2-Trifluorethyl-butyat, 1,2,2-Trifluorethyl-trifluormethylether,
1,1,1-Trifluor-2,4-hexandion, Beta-Trifluormethylcrotonsäure, DL-2-(Trifluormethyl)leucin,
DL-2-(Trifluormethyl)norleucin, DL-2-(Trifluormethyl)norvalin, 2-(Trifluormethyl)propan-2-ol, 6,6,6-Trifluornorleucin,
5,5,5-Trifluornorvalin, 1,1,1-Trifluorpropan-2-ol, 3,3,3-Trifluorpropan-1-ol,
1,1,1-Trifluor-2-propyl-acetat, 4,4,4-Trifluor-3-(trifluormethyl)butan-1-ol, 2-Allyl-hexafluorisopropanol,
Butyl-difluoracetat, n-Butyl-pentafluorpropionat,
tert-Butyl-pentafluorpropionat, N,N-Diethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionamid,
2,2-Difluorethyl-trifluormethylether,
1-(Ethoxy)nonafluorbutan, 3-Fluorpropan-1-ol, 3H-Heptafluor-2,2,4,4-tetrahydroxy-pentan,
2,2,3,3,4,4-Hexafluor-1,5-pentyldiacrylat, 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl-2,2,2-trifluorethylether,
Methyl-2,2-difluor-3-oxopentanoat, Methyl 2, Methoxytetrafluorpropionat,
Methyl-perfluor-2,5,8,11-tetramethyl-3-6-9-12-tetraoxapentadecanoat,
Methyl-3,3,3-trifluor-DL-1actat, 3,3,4,4,4-Pentafluorbutan-2-on, Pentafluordimethylether,
Pentafluorrethyl-methylether, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-trifluormethylether,
2-(Perfluoralkyl)ethanol,
Perfluorallylfluorsulfat, Perfluor-2,5,8,11,14,17,20-heptamethyl-3,6,9,12,15,18-hexaoxahenelcosanoyl-fluoride,
Mono-perfluoroctylitaconat, 2H-Perfluor-5,8,11,14,17-pentamethyl-3,6,9,12,15,18-hexaoxahenicosan,
Perfluorpolyetherdinitril, Perfluorpolyethylenacrylat, Perfluorpolyethylenmethacrylat,
2,2,2-Trifluorethyltrifluormethylether, Perfluordecalin, Perfluoroctylbromid,
di-Chloro-octyl-bromid und 1H,1H,5H-Octafluor-1-pentanol.
-
Vorzugsweise
ist das fluorinierte polare Molekül n-Butyl-pentafluorpropionat,
Ethyl-perfluor-n-dodecanoat,
Fluorinert (FC-75), 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-methylether,
Methyl-perfluordecanoat, 2H-Perfluor-5,8,11-trimethyl-3,6,9,12-tetrafluorpropylether,
Fluorad (FC-430), 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,3,3-tetrafluorpropylether, 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol,
4,4,4-Trifluorbutan-1-ol, Fomblin (MF 402), Fomblin (ZDOL), Perfluorheptansäureanhydrid,
Methyl-perfluor-2,5,8,11-tetramethyl-3,6,9,12-tetraoxapentadecanoat, N,N,-Diethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionamid,
Ethyl-11H-perfluorundecanoat, 1H,1H,2H,3H,3H-Perfluor-1,2-nonandiol,
1H,1H-Perfluornonan-1-ol
oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether.
-
Noch
bevorzugtere fluorinierte Moleküle
sind 1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol und 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether.
-
Das
Hilfsmittel zur Verwendung in der Formulierung kann eine oberflächenaktive
Substanz oder ein Polymer und Kombinationen davon sein, wobei Copolymere
besonders bevorzugt sind. Das Hilfsmittel kann in dem polaren fluorinierten
Molekül
entweder löslich
oder mischbar sein. Zu geeigneten Hilfsmitteln zählen:
Acrylidon 1005,
Crodesta F160, Methoxy-PEG-Amin,
Methoxy-PEG-Carboxymethyl, 4-armiges PEG, Cholsäure, MYRJ 52P, APG-810-XL,
APG-1014-XL, Glucopon 215, Glucopon 600, Brij 52, Xanthangummi,
Salicylsäure,
D-Lactose-monohydrat, a-Lactose-monohydrat, Ei-Lecithin, Carrageenan, Sokalan CO5,
Eudragit RLPO, Eudragit RSPO, Eudragit E100, Eudragit 5100, Eudragit
L100, Poly(DL-1acid-co-glycolid), Gantrez S-97 BF, Gantrez AN-119,
Gantrez AN-169, Myristinsäure,
Poly(lactid-EO-1actid), Poly(methyl-methacrylat-β-ethylenoxid), Lactose, Carboxymethylcellulose-Natriumsalze, 1-O-n-Octyl-β-D-Glucopyranosid,
AOT DI CF4H, Dioctyl-sulfosuccinat-Natriumsalz (AOT), Phospholipon
100, Crodesta F10, Crodesta SL 40, APG 3399, Methoxy-PEG-DSPE mit
einem Molekulargewicht von 2000, Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht
von 5000, N-Dodecyl-β-D-Maltosid,
N-Octyl-β-D-Glucopyranosid, a-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin-hydrat, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin-hydrat, γ-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin-hydrat,
Desoxycholsäure,
Taurocholsäure, D-Mannitol,
Poly(methylmethacrylat), Montanov 202, Montanov 68 EC, n-Dodecyl-β-D-Glucopyranosid,
n-Decyl-β-D-Glucopyranosid,
n-Decyl-β-D-Maltopyranosid,
Glucamat DOE-120, Glucat SS, Glucamat SSE-20, Glucam DOE-120, Glucam
P10, Glucam E20, Glucam P20 disteared, Glucam P20, Glucquat 125,
Brij 30, Brij 96, Crodasinic LS 30, Crossential L99, Copolymer VC
713, Copolymer 958, Glucopon 650 EC, a-Tocopherol, PVP K30, K25
und Plasdon K29/32, PEG 600 und 1000, dreiarmiges Poly(ethylenglycol),
Verbindungen auf Lactosebasis (z.B. Polylactid-co-glycolid), Lactitol,
Lactose, Verbindungen auf Cellulosebasis (z.B Carboxymethylcellulose,
Cellulose, Hydroxypropylcellulose), Fettsäure (z.B. Castoröl), PEG
und Derivate (z.B. Star PEG), Zuckerverbindungen (z.B. Alkyl-polyglucoside,
Methyl-glucoside, Sucroseester, wie Berol AG6202, chemischer Glucopon-Bereich,
Montanov 68, Montanov 202, Grilloten LSE87, chemischer Crodesta-Bereich), Poly(ethylenoxid)-Verbindungen
(z.B. Hydroxyendständiges
dreiarmiges Polyethylenoxid, Hydroxyendständiges achtarmiges Polyethylenoxid,
Carboxyendständiges
achtarmiges Polyethylenoxid, 4-armiges Star-Polyethylenoxid, Poly(methyl-methacrylat-b-ethylenoxid), Poly(t-butyl-methacrylat-b-ethylenoxid),
Poly(lactid-ethylenoxid-1actid)-Triblock-Colpolymer), O-Diacrylonyl-endständiges Poly(lactid-ethylenoxid-lactid)-Triblock-Colpolymer,
Poly(lacton-β-ethylenoxid-β-lacton)-Triblock-Colpolymer,
Poly(ethylenoxid-β-caprolacton), Poly(ethylenoxid-β-propylenoxid)
auch bekannt als PEO-PPO-Copolymere, (Poly(methyl-methacrylat-β-ethylenoxid)
auch bekannt als PMMA-PEO- Copolymere)).
Zu weiteren Beispielen zählen
Zitronensäure,
Dibutyl-Sebacat, Edetinsäure,
Glycerylmonooleat & -monostearat,
Glycofinol, chemischer Crodamol-Bereich, Maltitol, Maltodextrin, Triglycerid,
Polymethacrylat, Polyosyethylen-alkyl-ether, Natriumzitrat-dihydrat,
Sorbitol, chemischer Mirj- und Brij-Bereich, chemischer Pluron-Bereich,
Acrylidon 1005, Fluoriniertes AOT mit verschiedenen Graden an Fluorierung,
Cholsäure,
Copolymer 958, Copolymer VC713, Crossential L99, Crodasinic LS30,
AOT Natriumsalz, Phosphilipon 100H, Salicylsäure, Sokalan CO5, Poly(lactid-co-glycolid),
Poly(ethylen-β-methyl-methacrylat), Poly(ethylen-β-2-vinylpyriin),
Poly(ethylen-β-4-vinylpyridin),
Poly(methyl-methacrylat-β-natriumacrylat),
Poly(methyl-methacrylat-β-natriummethacrylat,
PEG-Derivatverbindungen (Aminosäure – PEG, Carboxyl – PEG Copolymere,
Methoxy-PEG-Amin,
Methoxy-PEG-Carboxymethyl, verzweigtes vierarmiges PEG, Star-PEG, PEG-PLA-PEG-Triblock-Copolymer, usw...),
verzweige Cyclodextrin Zuckerderivate, PEO Cyclodextrin-Derviate
und Dendrimer-PEO-Dendrimer-Triblock-Copolymere.
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Vorzugsweise
ist das Hilfsmittel auf PEG-Basis. Bevorzugte Hilfsmittel umfassen
Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000, Eudragit E100,
Glucamat DOE 120, Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von
2000, Acrylidon 1005, Crodesta F 160, Methoxy-PEG-Amin, Methoxy-PEG-Carboxymethyl,
4-armiges PEG, Cholsäure, MYRJ
52P, APG-810-XL, APG-1014-XL,
Glucopon 215, Glucopon 600, Brij 52, Xanthangummi, Salicylsäure, D-Lactose-monohydrat,
a-Lactose-monohydrat,
Ei-Lecithin, Carrageenan, Sokalan CO5, Eudragit RLPO, Eudragit RSPO,
Eudragit E100, Eudragit 5100, Eudragit L100, Poly(DL-1acid-co-glycolid),
Gantrez S-97 BF, Gantrez AN-119, Gantrez AN-169, Myristinsäure, Poly(lactid-EO-1actid),
Poly(methyl-methacrylat-β-ethylenoxid),
Lactose, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, 1-O-n-Octyl-β-D- Glucopyranosid, AOT
DI-CF4H, Dioctyl-sulfosuccinat-Natriumsalz
(AOT), Phospholipon 100, Crodesta F10, Crodesta SL 40, APG 3399,
Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000, Methoxy-PEG-DSPE
mit einem Molekulargewicht von 5000, N-Dodecyl-β-D-Maltosid, N-Octyl-β-D-Glucopyranosid,
a-Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin-hydrat, β-Cyclodextrin,
Gamma-Cyclodextrin-hydrat,
Gamma-Cyclodextrin, Gamma-Cyclodextrin-hydrat,
Desoxycholsäure,
Taurocholsäure,
D-Mannitol, Poly(methylmethacrylat), Montanov 202, Montanov 68 EC,
n-Dodecyl-β-D-Glucopyranosid,
n-Decyl-β-D-Glucopyranosid,
n-Decyl-β-D-Maltopyranosid,
Glucamat DOE-120, Glucat SS, Glucamat SSE-20, Glucam DOE-120, Glucam
P10, Glucam E20, Glucam P20 disteared, Glucam P20, Glucquat 125,
Brij 30, Brij 96, Crodasinic LS 30, Crossential L99, Copolymer VC
713, Copolymer 958, Glucopon 650 EC, a-Tocopherol, PVP K30, K25
und Plasdon K29/32, PEG 600 und 1000, dreiarmiges Poly(ethylenglycol).
-
Besonders
bevorzugt ist das Hilfsmittel Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht
von 5000, Eudragit E100, Glucamat DOE 120 oder Methoxy-PEG-DSPE
mit einem Molekulargewicht von 2000.
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Die
hierin erwähnten
Grade fluorinierter Moleküle
und Hilfsmittel dienen nur der Veranschaulichung und schränken den
Umfang dieser Erfindung nicht ein. Vorzugsweise sind die fluorinierten
Moleküle
und Hilfsmittel pharmazeutisch annehmbar.
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Andere
Inhaltsstoffe, zum Beispiel Co-Lösemittel,
Stabilisatoren, oberflächenaktive
Substanzen, Schmiermittel, Hilfsmittel, Konservierungsmittel, Puffer,
Antioxidantien, Süßungsmittel,
Wasserfänger,
Füllmittel
und geschmacksüberdeckende
Mittel, können
nach Wunsch in der Formulierung der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
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Die
Formulierung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch
Mischen des fluorinierten polaren Moleküls mit dem Hilfsmittel und
anschließende
Zugabe des Arzneimittelpulvers zu der Mischung hergestellt werden.
Dann wird der Arzneimittelaufschlämmung ein Treibmittel zugesetzt,
die erhaltene Formulierung wird dann in Teilmengen in spezifizierten
pMDI eingebracht, die für
eine nasale oder pulmonale Arzneimittelabgabe durch ein bekanntes
Verfahren geeignet sind, zum Beispiel unter Druck (Zugabe von Treibmittel
unter Druck) oder durch Kaltfüllung
(Zugabe von Treibmittel bei einer Temperatur unter seinem Kochpunkt).
Die pharmazeutisch aktive Komponente kann bearbeitet werden, um
eine gewünschte
Partikelgrößenverteilung oder
spezifische Oberflächeneigenschaften
zu erhalten. Zum Beispiel kann die pharmazeutisch aktive Komponente
durch herkömmliche
Methoden vor dem Mischen mikronisiert werden, oder die Mischung
der pharmazeutisch aktiven Komponente kann durch herkömmliche
Methoden nach dem Mischen mikronisiert werden.
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Zweckdienlich
reicht die Konzentration des fluorinierten polaren Moleküls von 0,0001
bis 55 Gewicht/Gewicht, ganz besonders von 0,1 bis 25 % und insbesondere
von 0,3 bis 15 %. Die Konzentration des Hilfsmittels reicht zweckdienlich
von 0,001 % bis 1 %, vorzugsweise von 0,01 % bis 1 %.
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Die
pMDI-Vorrichtung zur Verwendung mit der Formulierung der vorliegenden
Erfindung umfasst vorzugsweise eine Metalldose, zum Beispiel eine
Aluminiumdose, die mit einem geeigneten Dosierventil verschlossen
ist. Es können
auch Kunststoff- und Glasdosen verwendet werden. Geeignete Dosen,
beschichtete Dosen, wie Dosen, die mit einem Fluorpolymer beschichtet
sind, und Dosierventile sind in der Technik bekannt.
-
Die
pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind
für die
lokale oder systemische Behandlung von Erkrankunge nützlich und
können
zum Beispiel über
den oberen und unteren Atmungstrakt verabreicht werden, einschließlich über die
nasale Route. Als solches stellt die vorliegende Erfindung auch
die pharmazeutische Aerosol-Formulierung,
wie hierin definiert, zur Verwendung in der Therapie bereit; die
Verwendung der pharmazeutischen Aerosol-Formulierung für die Herstellung
eines Medikaments für
die Behandlung von Erkrankungen über
den Atmungstrakt; und ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten,
der einer Therapie bedarf, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch
wirksamen Menge der pharmazeutischen Aerosol-Formulierung der vorliegenden Erfindung
an den Patienten. Es wird erwartet, dass entzündliche Erkrankungen im Atmungstrakt,
zum Beispiel Asthma, Rhinitis, COPD, Alveolitits, Bronchiolitis
und Bronchitis, unter Verwendung der vorliegenden pharmazeutischen
Aerosol-Formulierung behandelt werden können.
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Die
pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung ist auch
zur systemischen Abgabe für viele
andere Nicht-Atemwegserkrankungen nützlich, z.B. Krebs, Schmerzstillung,
Anästhesie,
Infektion, Schutzimpfungen, usw.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines
polaren fluorinierten Moleküls
in Verbindung mit einem Hilfsmittel zur Verringerung der Ablagerung
und Aufrahmung einer pharmazeutischen Aerosol-Formulierung bereit,
und um leicht eine sehr feine stabile Suspension zu erhalten, die
ein Hydrofluoralkyl-Treibmittel umfasst, in dem Arzneimittelteilchen
dispergiert sind.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein pharmazeutisches
Aerosol, wie hierin beschrieben, zur Verwendung in der Therapie
bereit. Die Erfindung stellt des Weiteren ein Verfahren zur Behandlung
eines Patienten, der einer Therapie bedarf, bereit, umfassend das
Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen
Aerosol-Formulierung, wie hier beschrieben, an den Patienten. Insbesondere
stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Asthma, Rhinitis
und COPD bereit.
-
Die
Erfindung wird nun in den folgenden, nicht einschränkenden
Beispielen veranschaulicht.
-
Auswahl von
Beispielen
-
Es
wurde eine Reihe von Tests zur Auswahl neuartiger Formulierungskombinationen
durchgeführt.
Zur Auswahl geeigneter fluorinierter Verbindungen wurden deren Löslichkeit
und Mischbarkeit in Treibmitteln HFA 134a und HFA 227 getestet (dies
ist eine Voraussetzung, damit der fluorinierte Zusatzstoff eine
geeignete Rolle in der Formulierung spielt). Anschließend wurde
die Löslichkeit
ausgewählter
Hilfsmittel in einer der fluorinierten Flüssigkeiten (1H,1H,2H,2H-Perfluoroctan-1-ol, abgekürzt als
4HPFOH) untersucht. Schließlich
wurden 9 Hilfsmittel (Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht
von 2000, Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000,
Glucamat DOE 120, Cholsäure,
APG 3399, AOT DI-HCF6, 1-O-n-Octyl-β-D-Glycopyranosid,
4-armiges PEG und Eudragit E100) in den fluorinierten Flüssigkeiten
getestet, die in dem Treibmittel mischbar waren.
-
Die
Ergebnisse dieser Arbeit sind in den folgenden Abschnitten angeführt. Adhäsionsbilder
sind in den Figuren dargestellt.
-
2.1. Mischbarkeit und
Löslichkeit
fluorinierter Moleküle
in Treibmitteln
-
Damit
eine fluorinierte Verbindung in den neuartigen Aerosol-Formulierungen
nützlich
ist, muss sie vorzugsweise in den Treibmitteln bei der erforderlichen
Konzentration vollständig
mischbar oder löslich
sein. Dies bedeutet auch eine vollständige Mischbarkeit in einer
Mischung der Treibmittel.
-
Die
fluorinierte Chemikalie wurde in ein klares PET-Fläschchen
eingewogen. Die Ampulle wurde dann gebördelt und anschließend unter
Druck mit einem der Treibmittel gefüllt, bis das gewünschte Gesamtgewicht erreicht
war.
-
Die
Mischbarkeit und Löslichkeit
in HFA 227 und 134a sind in Tabelle 1 aufgelistet. Die Werte in
Klammern geben die Konzentration an, bei der der Test durchgeführt wurde.
Lösungen
bei Konzentrationen unter diesen Grenzwerten sind daher monophasisch.
Die angeführten
Konzentrationen nicht nicht obere Grenzwerte. Es ist durchaus möglich, dass
die fluorinierten Verbindungen bei höheren Konzentrationen mischbar
oder löslich
sind. Im Falle der Fluorad-Verbindung
(C = 9,09 %w/w), erwies sich die Flüssigkeit bei 9,09 %w/w als unlöslich. Dies
schließt
jedoch nicht aus, dass sie bei einer geringeren Konzentration löslich sein
könnte,
und daher für
den Zweck der Erfindung noch nützlich
sein könnte.
-
Tabelle
1: Mischbarkeit oder Löslichkeit
fluorinierter Moleküle
in Treibmitteln
-
Die
Moleküle,
die in der Chemikalienliste aufgelistet sind, die in der folgenden
Tabelle nicht erscheinen, zeigten keine Löslichkeit im gleich Umfang
wie die anderen Verbindungen und wurden daher nicht in diesem Beispielabschnitt
aufgenommen. Sie könnten
jedoch noch im Umfang dieser Erfindung in einem niedrigeren Konzentrationsbereich
verwendet werden, und können
nicht als mögliche
Systeme ausgeschlossen werden.
-
2.2 Löslichkeit ausgewählter Hilfsmittel
in 4HPFOH
-
Der
zweite durchgeführte
Test diente der Bewertung der Löslichkeit
(oder Mischbarkeit im Falle von flüssigen Proben) einiger Hilfsmittel
in 4HPFOH.
-
Die
Hilfsmittel wurden in Glasfläschchen
mit verschraubbarer Kunststoffkappe eingewogen. 4HPFOH wurde in
der erforderlichen Konzentration zugegeben und das Fläschchen
wurde mit einem Teflon-Band und der Schraubkappe verschlossen. Die
Probe wurde beschallt und erwärmt,
um die Löslichmachung
des Hilfsmittels zu beschleunigen. Das Fläschchen wurde dann abkühlen gelassen.
Anschließend
wurden Beobachtungen gemacht, um deren Löslichkeit zu bewerten (Ergebnisse,
siehe Tabelle 2).
-
2.3 Löslichkeit eines Bereichs von
Hilfsmitteln in fluorinierten Systemen
-
Der
letzte durchgeführte
Test zur Bestimmung einer geeigneten Liste von Hilfsmitteln diente
der Bewertung der Löslichkeit
einiger der vorherigen Hilfsmittel in den mischbaren oder löslischen
fluorinierten Flüssigkeiten.
Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000, Methoxy-PEG-DSPE
mit einem Molekulargewicht von 5000, Glucamat DOE 120, Eudragit
E100, Cholsäure,
APG 3399, DI-HCF6, 1-O-n-Octyl-β-D Glycopyranosid
und 4-armiges PEG wurden für
diesen Zweck gewählt.
-
Die
Löslichkeiten
wurden bestimmt, indem das Hilfsmittel in ein Glasfläschchen
gewogen, die fluorinierte Flüssigkeit
nach dem Gewicht zugegeben, und das Fläschchen mit Teflon-Band und
einer Schraubkappe verschlossen wurde. Die Proben wurden dann erwärmt und
beschallt, um die Auflösung
zu beschleunigen, und abkühlen
gelassen. Die kalten Proben wurden visuell beobachtet. Die Konzentration
der Lösungen
war 1 %w/w (wenn nicht anders angeführt). Daher sind Verbindungen,
die als unlöslich
angegeben sind, effektiv bei 1 %w/w unlöslich, könnten aber eine geringere Löslichkeit
aufweisen. Die Wahl der 1 %w/w Grenze ist willkürlich.
-
Die
Beobachtungen zu den Löslichkeiten
sind in Tabelle 3, 4 und 5 in der Folge angeführt. Verbindungen, die löslich sind,
können
als Hilfsmittel in der neuartigen Formulierung verwendet werden.
Zum Beispiel können
im Falle von Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000
5 fluorinierte Moleküle
in Verbindung mit dem Hilfsmittel bei einer Konzentration von mindestens
1 %w/w verwendet werden und bei geringeren Konzentrationen für die 3
anderen fluorinierten Moleküle.
-
Tabelle
2: Löslichkeit
ausgewählter
Hilfsmittel in 4HPFOH
-
-
Tabelle
3: Löslichkeit
von Hilfsmitteln in fluorinierten Systemen bei 1 %w/w
-
-
Tabelle
4: Löslichkeit
von Hilfsmitteln in fluorinierten Systemen bei 1 %w/w, wenn nicht
anders angegeben
-
Tabelle
5: Löslichkeit
von Hilfsmitteln in fluorinierten Systemen bei 1 %w/w
-
-
Aus
diesen Ergebnissen ist es möglich,
geeignete Hilfsmittelkombinationen zu entwickeln, die die neuartige
Formulierung bilden.
-
3 Ausgewählte Beispiele
-
3.1 Liste von Beispielen
und Kontrollen
-
Mindestens
29 neuartige Formulierungen können
aus den Ergebnissen in den vorangehenden Tabellen gezählt werden,
und viel mehr können
aus den vorigen Chemikalienlisten erarbeitet werden. Die folgenden Kombinationen
wurden insbesondere bewertet:
- 1 Budesonid mit
Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000 und 4HPFOH
in HFA 227
- 2 Budesonid mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht
von 5000 und 4HPFOF in HFA 134a
- 3 Formoterol-fumarat-dihydrat mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem
Molekulargewicht von 5000 und 4HPFOF in HFA 227
- 4 Formoterol-fumarat-dihydrat mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem
Molekulargewicht von 5000 und 4HPFOF in HFA 134a
- 5 Budesonid mit Eudragit E100 und 4HPFOF in HFA 227
- 6 Budesonid mit Glucamat DOE 120 und 4HPFOH in HFA 227
- 7 Budesonid mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht
von 2000 und 4HPFOH in HFA 227
- 8 Formoterol-fumarat-dihydrat mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem
Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH in HFA 227
- 9 Terbutalinsulfat mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht
von 2000 und 4HPFOH in HFA 227
- 10 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid
mit Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH
in HFA 227
- 11 Formoterol-fumarat-dihydrat mit Glucamat DOE 120 und 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether
in HFA 227
-
Ein
Bereich von Kontrollproben wurde für einen direkten Vergleich
mit den neuartigen Formulierungen hergestellt, und diese waren:
- 1 Formoterol-fumarat-dihydrat in HFA 227
- 2 Formoterol-fumarat-dihydrat in HFA 134a
- 3 Formoterol-fumarat-dihydrat mit PEG 1000 und PVP K25 in einer
Mischung aus HFA 227 und 134a
- 4 Terbutalinsulfat in HFA 227
- 5 Terbutalinsulfat in HFA 134a
- 6 Terbutalinsulfat mit PEG 600 und PVP K30 in HFA 227
- 7 Budenosid in HFA 227
- 8 Budenosid in HFA 134a
- 9 Budenosid mit PEG 1000 und PVP K25 in HFA 227
- 10 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-Benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid
in HFA 227
- 11 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-Benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid
in HFA 134a
- 12 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-Benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid
mit PEG 600 und PVP K30 in HFA 227
-
Das
gesamte verwendete Arzneimittelmaterial wurde mikronisiert.
-
3.2 Herstellung der Proben
-
Proben
für Adhäsions- und
Aufrahmungstests wurden in klaren PET-Fläschchen hergestellt, die mit einem
kontinuierlichen Ventil versehen waren. Das Hilfsmittel und fluorinierte
Molekül
wurden gemischt und das Arzneimittel wurde in das Fläschchen
gewogen. Sobald das kontinuierliche Ventil manuell gebördelt war, wurde
das Treibmittel durch das Ventil unter Druck auf das gewünschte Gewicht überführt. Die
Proben wurden mindestens 15 Minuten beschallt und bis zu 12 Stunden
zum Äquilibrieren
stehen gelassen, bevor Beobachtungen vorgenommen wurden. Die Proben
wurden dann bewertet und unter Standardlaborbedingungen gehalten.
-
Proben
zum Klassieren wurden auf ähnliche
Weise in 12 ml Aluminiumdosen hergestellt. Die Kannen wurden dann
durchbohrt und ihr Inhalt in die Messzelle überführt.
-
Beispiele
5 bis 11 wurden in 6 verschiedenen Konzentrationen hergestellt,
um ihren Einfluss auf die Komponentenkonzentrationen zu untersuchen.
-
3.3 Probenkonzentrationen
-
Die
Konzentrationen der Beispiele sind in der Folge angeführt.
-
Beispiel 1
-
- Budenosid: 0,125 %w/w
- Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000: 0,320
%w/w
- 4HPFOH: 31,7 %w/w
- HFA 227: auf 100 %w/w
-
Beispiel 2
-
- Budenosid: 0,174 %w/w
- Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000: 0,286
%w/w
- 4HPFOH: 28,4 %w/w
- HFA 134a: auf 100 %w/w
-
Beispiel 3
-
- Formoterol-fumarat-dihydrat: 0,154 %w/w
- Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000: 0,320
%w/w
- 4HPFOH: 32,2 %w/w
- HFA 227: auf 100 %w/w
-
Beispiel 4
-
- Formoterol-fumarat-dihydrat: 0,220 %w/w
- Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht von 5000: 0,317
%w/w
- 4HPFOH: 31,5 %w/w
- HFA 134a: auf 100 %w/w
-
Beispiel 5
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Es
wurden 6 Suspensionen hergestellt
-
Beispiel 6
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Es
wurden 6 Suspensionen hergestellt
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Beispiel 7
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Es
wurden 6 Suspensionen hergestellt
-
Beispiel 8
-
Es
wurden 6 Suspensionen hergestellt
-
Beispiel 9
-
Es
wurden 6 Suspensionen hergestellt
-
Beispiel 10
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Es
wurden 6 Suspensionen hergestellt
-
Beispiel 11
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Es
wurden 6 Suspensionen hergestellt
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Kontrolle 1
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- Formoterol-fumarat-dihydrat: 0,0167 %w/w
- HFA 227: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 2
-
- Formoterol-fumarat-dihydrat: 0,0167 %w/w
- HFA 134a: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 3
-
- Formoterol-fumarat-dihydrat: 0,0167 %w/w
- PEG 1000: 0,1 %w/w
- PVP K25: 0,001 %w/w
- HFA 227: 25 %w/w
- HFA 134a: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 4
-
- Terbutalinsulfat: 0,300 %w/w
- HFA 227: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 5
-
- Terbutalinsulfat: 0,3 %w/w
- HFA 134a: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 6
-
- Terbutalinsulfat: 0,299 %w/w
- PEG 600: 0,03 %w/w
- PVP K30: 0,005 %w/w
- HFA 227: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 7
-
- Budenosid: 0,260 %w/w
- HFA 227: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 8
-
- Budenosid: 0,259 %w/w
- HFA 134a: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 9
-
- Budenosid: 0,259 %w/w
- PEG 1000: 0,3 %w/w
- PVP K25: 0,001 %w/w
- HFA 227: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 10
-
- 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid:
0,427 %w/w
- HFA 227: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 11
-
- 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid:
0,428 %w/w
- HFA 134a: auf 100 %w/w
-
Kontrolle 12
-
- 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid:
0,428 %w/w
- PEG 600: 0,3 %w/w
- PVP K30: 0,0025 %w/w
- HFA 227: auf 100 %w/w
-
4 Bewertung von Beispielen
-
Die
neuartige Formulierung ist besonders nützlich, um eine Adhäsion des
Arzneimittels an den Dosenwänden
zu verringern, die Phasentrennungszeiten zu verkürzen und die Suspension fein
dispergiert zu halten. Daher wurden 3 Tests ausgeführt: Bewertung
der Adhäsion
an die Dosenwand, Bewertung der Aufrahmungs- oder Absetzraten und
Klassierung der Dispersion. Die Ergebnisse wurden mit den Eigenschaften
der Kontrollproben verglichen.
-
Weitere
Tests wurden ausgeführt,
um die Löslichkeit
der Arzneimittel in den fluorinierten Flüssigkeiten zu quantifizieren
(das gewählte
Beispiel war 4HPFOH) und den Abbau der Arzneimittel in 4HPFOH zu
prüfen.
-
4.1. Bewertung des Ausmaßes der
Adhäsion
des Arzneimittels
-
Die
Bewertung der Adhäsion
der Arzneimittel an den Dosenwänden
erfolgte visuell und wurde mit einer Digitalkamera aufgenommen.
Die in PET-Fläschchen
hergestellten Proben wurden nach einigen Tagen Lagerung beobachtet.
Sie wurden geschüttelt,
um eine erneute Dispersion der aufgerahmten oder abgesetzten Schicht
zu ermöglichen.
In dieser Stufe muss festgehalten werden, dass die Proben, die mit
HFA 227 hergestellt wurden, zum Aufrahmen neigen und eine gewisse
Adhäsion
des Arzneimittels zeigen können,
während die
Proben, die mit HFA 134a hergestellt wurden, zum Absetzen neigen
und daher eine geringe Adhäsion
im Kopfraum zeigen. Die PET-Fläschchen
wurden vor einen schwarzen Hintergrund gestellt und in einigen Fällen absetzen
gelassen, bevor ein Bild aufgenommen wurde. Das Ausmaß der Adhäsion des
Arzneimittels ist an dem Ring über
dem Fläschchen
erkennbar. Das Fehlen eines Rings bedeutet keine Adhäsion. Adhäsionsbilder finden
sich in den Figuren für
den Bereich von hergestellten Proben. Kontrollproben mit Referenzphotographien
wurden als Figuren verglichen.
-
Die
Bilder sind ein eindeutiger Beweis für die Vorteile der neuartigen
Formulierung. Zwei Arten einer Arzneimitteladhäsion können aufgelistet werden. Zunächst die
Kopfraumadhäsion,
wo die Partikel in dem gesamten Kopfraumbereich (z.B. Kontrolle
6) verteilt sind. Zweitens die Adhäsion an der Treibmittel-Gas-Grenzfläche, die
als Ringadhäsion
bezeichnet wird (z.B. Beispiel 7.4). In allen Kontrollen waren beide
Arten von Adhäsion
vorhanden. In den neuartigen Formulierungen jedoch war die erste
Art von Adhäsion
in allen Fällen
außer
5.6, 7.2, 10.2 und 10,6 verschwunden. Selbst in diesen Fällen war
ihr Ausmaß deutlich
eingeschränkt.
Die Ringadhäsion
trat in einigen der Beispiel auf, war aber sehr schwach (z.B. 7.2
und 7.4).
-
Die
mit HFA 134a hergestellten Proben waren im Durchschnitt besser als
jene, die mit HFA 227 hergestellt wurden. Wie zuvor erwähnt, ist
dies vorwiegend auf die Dichtedifferenz zurückzuführen. Wenn sich die Partikel
nicht an der Grenzfläche
befinden und in der Flüssigkeit
benetzt bleiben, haften sie kaum im Kopfraum an und bilden einen
trockenen Ring oder eine Oberflächenbeschichtung.
-
Es
ist auch interessant festzuhalten, dass für die 134a Proben die neuartige
Formulierung eine milchige Suspension bildet, d.h., eine feine Suspension,
im Vergleich zu den Kontrollen, die dazu neigen, grober zu sein
(siehe die Körner
in Kontrolle 2 und 3 zum Beispiel). Ferner sind die neuartigen Formulierungen
stabiler als die Kontrollen, wie aus dem milchigen Aussehen der
meisten Beispiele erkennbar ist. Die Aufrahmungszeit für diese
Proben war länger
als die Zeit, die zum Einrichten und Fotografieren (- einige Minuten)
des Fläschchens
erforderlich ist. Dies war bei vielen Kontrollen nicht der Fall.
-
Die
Budenosid-Beispiele 1, 2, 5, 6 und 7 müssen mit den Kontrollen 7,
8, und 9 (Budenosid-Proben) verglichen werden. Bei allen Beispielen
verringert die neuartige Formulierung das Ausmaß der Adhäsion des Arzneimittels an der
Wand der Dose drastisch. In allen Fällen, mit Ausnahme von Beispiel
5.6 und 7.2 gab es im Prinzip kein Arzneimittel an der Dosenwand.
Selbst im Falle von Beispiel 5.6 und 7.2 war die Adhäsion deutlich
geringer als in den Kontrollproben. Es gab Fälle, in welchen ein kleiner
Ring von Partikeln an der Dosenwand erkennbar war, aber selbst dieser
war im Vergleich zu den Kontrollen minimal.
-
Die
Formoterol-fumarat-dihydrat-Beispiele 3, 4, 8 und 11 müssen mit
den Kontrollen 1,2 und 3 verglichen werden. Die Terbutalinsulfat-Beispiele
in Serie 9 müssen
mit den Kontrollen 4, 5 und 6 verglichen werden. Die 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]-propansulfonamid-Beispiele
in Serie 10 müssen
mit den Kontrollen 10, 11 und 12 verglichen werden. Alle diese Systeme
zeigten eine drastisch verbesserte Leistung gegenüber ihren
entsprechenden Kontrollproben, ähnlich
jener, die für
Budenosid beschrieben wurde.
-
4.2 Bewertung der Phasentrennungskinetik
der neuartigen Formulierung
-
Die
Phasentrennungskinetik der neuartigen Formulierung wurde visuell
und mit der OSCAR-Technik (Optical Suspension Characterisation)
bewertet. Die OSCAR-Technik zeichnet die Trübheit der Probe bei zwei verschiedenen
Höhen als
Funktion der Zeit auf. Proben können
in situ in den klaren PET-Fläschchen
untersucht werden.
-
Fotografien
ausgewählter
Proben wurden in regelmäßigen Intervallen
aufgenommen, um einen Beweis für
die langsame Phasentrennungskinetik zu liefern. Proben, die in HFA
227 hergestellt wurden, zeigten eine Aufrahmung, während Proben,
die in HFA 134a hergestellt wurden, sich aufgrund der Dichtedifferenz
zwischen den Partikeln und den Treibmitteln absetzten.
-
Arzneimittelsuspensionen
ohne zugefügte
Stabilisatoren brauchen einige Sekunden bis einige Minuten bis zur
vollständigen
Destabilisierung. Die neuartige Formulierung braucht jedoch eine
viel längere
Zeit zur Phasentrennung. Diese dauert im Durchschnitt einige Stunden,
um eine getrennte, feste Phasenschicht zu bilden. Dies ist eine
signifikante Verbesserung gegenüber
der Leistung anderer HFA-Formulierungen und einer der Hauptvorteile
dieser neuartigen Formulierung.
-
Die
Beispiele 1, 2, 3 und 4 wurden mit der OSCAR-Technik untersucht.
In allen 4 Fällen
begann die nachweisbare Aufrahmung nach mehr als einer halben Stunde.
Für Beispiel
4 nach mehr als 3 Stunden. Dies liegt über der Zeitskala, die für gewöhnlich in
anderen Formulierungen beobachtet wird, insbesondere bei den Kontrollproben,
wo das Aufrahmen innerhalb einiger Minuten eintritt.
-
Die
anderen Beispiele wurden visuell untersucht. Bilder wurden für alle Proben
unmittelbar nach dem Schütteln
aufgenommen und eine Stunde nach dem Schütteln. Das Bild mit dem Titel "Nach dem Schütteln" ist als Bild zu
verstehen, das innerhalb einer Minute bis eineinhalb Minuten nach
dem Schütteln
des ersten Fläschchens
der Serie aufgenommen wurde. Die Systeme waren nach einer Stunde
stabil und blieben so deutlich über
diesen Grenzwert hinaus, in einigen Fällen über einige Tage. Die Kontrollproben
hatten jedoch eine stark verringerte Stabilität und rahmten im Durchschnitt
innerhalb einer halben Stunde nach dem Schütteln auf. Der Wert der Instabilität hing von
der Konzentration der Zusatzstoffe ab. Alle Suspensionen hatten
verbesserte Stabilitätseigenschaften
im Bereich der untersuchten Konzentrationen.
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4.3 Bewertung der Feinheit
der neuartigen Formulierung
-
Ausgewählte neuartige
Formulierungen wurden mit einem Mastersizer X in situ klassiert,
um das Fehlen einer Flockung zu zeigen. Der Mastersizer X ist ein
Laserlichtdiffraktions-Klassierapparat, der von Malvern entwickelt
wurde. Eine Druckzellenanordnung wurde angepasst, so dass eine Suspensionsklassierung
im Treibmittel ausgeführt
werden konnte. Proben wurden in 12 ml Aluminiumdosen hergestellt,
die mit einem Dauerventil bereitgestellt wurden, wie zuvor im Abschnitt "Aufrahmung und Adhäsion" beschrieben wurde. Diese Dosen
wurden dann durchbohrt und ihr Inhalt in die Messkammer mit einer
zweckbestimmten Dosenstanze überführt. Es
wurden 4 Arzneimittel untersucht. Formoterol-fumarat-dihydrat, Budenosid,
Terbutalinsulfat und 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl-propansulfonamid.
Alle Arzneimittel waren mikronisiert. Sie wurden mit Methoxy-PEG-DSPE
mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH in HFA 227 formuliert.
Zusätzlich
wurde Formoterol-fumaratdihydrat in Glucamat DOE-120 und 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether
in HFA 227 klassiert. Die Ergebnisse konnten dann mit den Klassierungsergebnissen
derselben Arzneimittel in Referenz-HFA-Formulierungen verglichen werden.
Die Klassierungsergebnisse wurden in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
-
Formoterol-fumarat-dihydrat-Proben
-
Formoterol-fumarat-dihydrat
wurde in 2 Beispielen in der neuartigen Formulierung klassiert.
Die erste beruhte auf der Kombination Methoxy-PEG-DSPE mit einem
Molekulargewicht von 2000 und 4HPFOH in HFA 227. Die zweite beruhte
auf der Kombination Glucamat-DOE-120
und 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-2,2,2-trifluorethylether in HFA 227. Die HFA-Formulierung,
die als Referenz verwendet wurde, beruhte auf einer PEG 1000 und PVP
K25 Mischung in einer HFA 134a und HFA 227 Mischung. Die Verarbeitung
der Klassierungsdaten erfolgte unter Verwendung der Mie-Theorie.
Die Brechungsindex-Werte, die in der Mie-Theorie notwendig sind,
waren entweder bekannt (für
die erste neuartige Formulierung) oder aus den reinen Treibmittel-Werten
genähert (zweite
neuartige Formulierung und Referenz-HFA-Formulierung). Die Versuchskonzentrationen
sind in Tabelle 6.1 aufgelistet und die Klassierungsergebnisse in
Tabelle 6.2.
-
Tabelle
6.1: Konzentrationen von Formoterol-fumarat-dihydrat-(FFD-) Proben, klassiert mit
dem Mastersizer X
-
Tabelle
6.2: Klassierungsergebnisse für
die neuartigen Formulierungen und die Referenz-HFA-Formulierung Formoterol-fumarat-dihydrat
(FFD). Dimensionen sind in μm
angegeben. Die Spanne ist [D(v,0,9) – D(v,0,1)]/(D(v,0,5).
-
Die
Klassierungsergebnisse zeigen, dass das mikronisierte FDD, das in
einer der neuen Formulierungen formuliert ist, eine engere Größenverteilung
als in der Referenz-HFA-Formulierung hat, und die Partikel eine
geringere Durchschnittsgröße aufweisen.
Der Grund dafür
ist, dass in der neuartigen Formulierung Partikel als einzelne Partikel
und nicht als Klumpen vorhanden sein können. Ferner sind die neuartigen
Formulierungen monodispers. Dies hat eine gewisse Auswirkung auf
die Leistung des pMDI, und es wird erwartet, dass die Dosis aus
dem Ventil auch feiner sein sollte. Eine fein dispergierte Suspension
ist ein guter Indikator für effiziente
Suspendierungsmittel. Die Suspensionen sind durch die zugesetzten
Hilfsmittel gut und richtig stabilisiert.
-
Budenosid-Beispiele
-
Es
wurden 2 Budenosid-Formulierungen klassiert. Die neuartige Formulierung
beruhte auf der Kombination Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht
von 2000 und 4HPFOH in HFA 227. Die Referenzprobe wurde mit einer
PEG 1000 und PVP K25 Mischung in HFA 227 hergestellt. Die Verarbeitung
der Klassierungsdaten erfolgte unter Anwendung der Mie-Theorie.
Die Brechungsindexwerte, die Mie-Theorie notwendig sind, waren entweder
bekannt (für
die neuartige Formulierung) oder aus den reinen Treibmittel-Werten
genähert
(Referenz-formulierung). Die Versuchskonzentrationen sind in Tabelle
7.1 aufgelistet und die Klassierungsergebnisse in Tabelle 7.2.
-
Tabelle
7.1: Konzentrationen von Budenosid-Proben, klassiert mit dem Mastersizer
X
-
Tabelle
7.2: Klassierungsergebnisse für
die neuartige Formulierung und die Referenz-HFA-Formulierung von Budenosid.
Dimensionen sind in μm
angegeben. Die Spanne ist [D(v,0,9) – D(v,0,1)]/(D(v,0,5).
-
Wie
bei FFD zeigen die Klassierungsergebnisse, dass das mikronisierte
Budenosid, das in der neuen Formulierung formuliert ist, eine engere
Größenverteilung
als in der Referenzformulierung aufweist, die Partikel eine geringere
Durchschnittsgröße haben,
und die Größenverteilung
monodispers ist.
-
Terbutalinsulfat-Proben
-
Es
wurden 2 Terbutalinsulfat-Proben klassiert. Die neuartige Formulierung
beruhte auf einer Kombination von Methoxy-PEG-DSPE mit einem Molekulargewicht
von 2000 und 4 HPFOH in HFA 227. Die Referenzprobe wurde mit einer
PEG 600 und PVP K30 Mischung in HFA 227 hergestellt. Die Modelldarstellung
der Klassierungsdaten erfolgte unter Anwendung der Mie-Theorie. Die Brechungsindexwerte,
die Mie-Theorie notwendig sind, waren entweder bekannt (für die neuartige
Formulierung) oder aus den reinen Treibmittel-Werten genähert (Referenz-formulierung).
Die Versuchskonzentrationen sind in Tabelle 8.1 aufgelistet und
die Klassierungsergebnisse in Tabelle 8.2.
-
Tabelle
8.1: Konzentrationen von Terbutalinsulfat-Proben, klassiert mit den Mastersizer
X
-
Tabelle
8.2: Klassierungsergebnisse für
die neuartige Formulierung und die Referenz-HFA-Formulierung von Terbutalinsulfat.
Dimensionen sind in μm
angegeben. Die Spanne ist [D(v,0,9) – D(v,0,1)]/(D(v,0,5).
-
Wie
für FFD
und Budenosid zeigen die Klassierungsergebnisse, dass mikronisiertes
Terbutalinsulfat, das in der neuen Formulierung formuliert ist;
eine engere Größenverteilung
als in der Referenzformulierung aufweist, die Partikel auf eine
geringere Durchschnittsgröße zentriert
sind, und die Größenverteilung
monodispers ist.
-
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid-Proben
-
Zwei
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid-Proben
wurden klassiert. Die neuartige Formulierung beruhte auf einer Kombination
von Methoxy- PEG-DSPE
mit einem Molekulargewicht von 2000 und 4 HPFOH in HFA 227. Die
Referenzprobe wurde mit einer PEG 600 und PVP K30 Mischung in HFA
227 hergestellt. Die Modelldarstellung der Klassierungsdaten erfolgte
unter Anwendung der Mie-Theorie. Die Brechungsindexwerte, die Mie-Theorie
notwendig sind, waren entweder bekannt (für die neuartige Formulierung)
oder aus den reinen Treibmittel-Werten genähert (Referenz-formulierung).
Die Versuchskonzentrationen sind in Tabelle 9.1 aufgelistet und
die Klassierungsergebnisse in Tabelle 9.2.
-
Tabelle
8.1: Konzentrationen von 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid-Proben,
klassiert mit den Mastersizer X
-
Tabelle
8.2: Klassierungsergebnisse für
die neuartige Formulierung und die Referenz-HFA-Formulierung von 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid.
Dimensionen sind in μm
angegeben. Die Spanne ist [D(v,0,9) – D(v,0,1)]/(D(v,0,5).
-
-
Wie
für FFD,
Budenosid und Terbutalinsulfat zeigen die Klassierungsergebnisse,
dass mikronisiertes 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid,
das in der neuen Formulierung formuliert ist, eine engere Größenverteilung
als in der Referenzformulierung aufweist, die Partikel eine geringere
Durchschnittsgröße haben.
Obwohl die Größenverteilung
in diesem Fall 2 Spitzen hat, könnte
die Spitze, die auf 90 μm
zentriert ist, auf die Näherung
des imaginären
Teils des mittleren Brechungsindex zurückzuführen sein, und könnte für die Probe
nicht repräsentativ
sein. Diese Schulterspitze führt
zu dem hohen Spannenwert. Trotz dieses Ergebnisses ist die Größenverteilung
noch immer enger und kleiner als in der Referenzformulierung.
-
4.4 Weitere Tests: Löslichkeit
von Arzneimittelverbindungen in der neuartigen Formulierung
-
Diese
Erfindung betrifft die Formulierung von pMDI-Suspensionen, schließt aber
die Möglichkeit
der Formulierung einer Lösung
nicht aus. Obwohl die meisten Arzneimittelverbindungen in den fluorinierten
Systemen unlöslich
sind, ist es in einigen Fällen
möglich,
das Arzneimittel löslich
zu machen. Löslichkeitstests
wurden an 4 verschiedenen Arzneimitteln in 4HPFOH ausgeführt: Formoterol-fumarat-dihydrat,
Budenosid, Terbutalinsulfat und 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid.
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Arzneimittelsuspensionen
wurden in verschlossenen Glasfläschchen
nach dem Gewicht hergestellt. Die Suspensionen wurden dann mehrere
Tage stehen gelassen, um ein Äquilibrium
zu erreichen. Sie wurden zunächst
optisch bewertet, und im Falle einer möglichen Löslichkeit durch UV-Vis-Spektroskopie.
Die Lösungen
wurden dann mit 0,2 μm
PTFE-Filtern gefiltert und durch UV-Vis-Spektroskopie zwischen 280
nm und 350 nm untersucht. Es wurde eine Reihe von Suspensionen hergestellt,
so dass Sättigungswerte
erreicht werden konnten. Kalibrierungskurven wurden gezeichnet,
indem die Extinktion als Funktion der Konzentration eingetragen
wurde. Der Wendepunkt, bei dem sich die Neigung der Kalibrierungskurve änderte,
wurde als Löslichkeitsgrenze
bestimmt. Das Experiment wurde mindestens 3 mal für jedes
Arzneimittel ausgeführt.
-
Formoterol-fumarat-dihydrat,
Terbutalinsulfat und 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy)ethyl]propansulfonamid
sind in 4HPFOH unlöslich.
Suspensionen des entsprechenden Arzneimittels wurden optisch bei
C = 0,1 ppm(w/w) beobachtet. Bei dieser Konzentration waren Partikel
in dem Lösungsvolumen
sichtbar. Ihre entsprechenden Löslichkeiten
sind daher kleiner als 0,1 ppm(w/w). D.h., die Verbindungen können als
unlöslich
angesehen werden. Budenosid jedoch ist in 4HPFOH löslich. Seine
Löslichkeitsgrenze,
gemessen durch UV-Vis-Spektroskopie,
liegt zwischen 0,219 %w/w und 0,246 %w/w.
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4.5 Weitere Tests: Stabilität von Arzneimittelverbindungen
in den neuartigen Formulierungen
-
Die
Stabilität
von Formoteril-fumarat-dihydrat und Budenosid in 4HPFOH wurde getestet
und mit deren Stabilität
in Ethanol verglichen.
-
4
Lösungen
wurden in Glasfläschchen
hergestellt, die mit Teflon-Band verschlossen waren: Formoterol
in 4HPFOH, Formoterol in Ethanol, Butenosid in 4HPFOH und Butenosid
in Ethanol. Die Konzentrationen der Formoterol-Lösungen waren 0,792 %w/w in
4HPFOH und 1,365 %w/w in Ethanol. Die Konzentrationen von Budenosid
waren 0,9315 %w/w in 4HPFOH und 1,215 %w/w in Ethanol.
-
Nach
3 Wochen Lagerung waren die Werte der gesamten Unreinheitswerte über 0,01
% in den Formoterol-Lösungen
0,782 % für
die Ethanol-Lösung
und 0,245 % in 4HPFOH. Im Falle von Budenosid waren die Unreinheitswerte
0,23 %w/w in Ethanol und 0,14 %w/w in 4HPFOH.
-
Die
Unreinheiten kommen von der Zersetzung des Arzneimittelmoleküls in reinem
Lösemittel.
Der Gesamtwert von Unreinheiten in dem fluorinierten System war
daher bis zum Dreifachen geringer als in Ethanol. Arzneimittelverbindungen
sind daher in der neuartigen Formulierung stabiler als in anderen
pMDI-Formulierungen,
die Co-Lösemittel
verwenden. Dies ist ein weiterer charakteristischer Vorteil dieser
neuartigen Formulierung.
-
Erklärung der
Figuren
-
1 bis
58 zeigen
Adhäsionsbilder
für die
Proben, die für
die Beispiele und Kontrollen wie folgt hergestellt wurden: