DE102007025898A1 - Behandlung von Surfactanten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines Surfactants, insbesondere eines Lungensurfactants. Das Verfahren wird dadurch weitergebildet, dass das Surfactant mittels eines Lipid sequestrierenden oder eine Cholesterol sequestrierenden Surfactantbehandlungsmittels behandelt wird, wobei vorbestimmte, insbesondere neutrale, Lipide oder Cholesterol mittels des Surfactantbehandlungsmittels selektiv sequestriert werden, so dass die Wirkung der Lipide und/oder die Wirkung des Cholesterols auf das Surfactant herabgesetzt oder umgekehrt werden. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines Surfactantbehandlungsmittels, insbesondere eines Lungensurfactantbehandlungsmittels. Ferner betrifft die Erfindung ein Surfactantbehandlungsmittel sowie eine Verwendung eines Behandlungsmittels zur Behandlung eines Surfactants, insbesondere eines Lugensurfactants, und eine Verwendung von Cyclodextrinen.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines Surfactants, insbesondere eines Lungensurfactants, sowie Verfahren zum Herstellen eines Surfactantbehandlungsmittels, insbesondere eines Lungensurfactantbehandlungsmittels. Ferner betrifft die Erfindung ein Surfactantbehandlungsmittel sowie eine Verwendung eines Behandlungsmittels zur Behandlung eines Surfactants, insbesondere eines Lungensurfactants, und eine Verwendung von Cyclodextrinen.
  • Es ist bekannt, dass das Lungensurfactant eine das Respirationssystem der Lunge auskleidende, oberflächenaktive Substanz ist. Typ II Pneumozyten produzieren das Surfactant, speichern es in Form von Lamellarkörpern und exprimieren es schließlich in die alveolare Flüssigkeitsphase. Von dort spreitet es als molekular dünner Film an die Luft/Wasser-Grenzfläche. Es entfaltet dort seine Wirkung, indem es die Oberflächenspannung der Grenzfläche dynamisch an die aktuelle Ausdehnung der Grenzfläche während des Atemzyklus adaptiert.
  • Das Lungensurfactant besteht aus Lipiden – hauptsächlich Lecithin (DPPC), ungesättigte Phosphatidylcholine und negativ geladene Phosphatidylglycerole) – und Proteinen. Zwei der vier surfactantspezifischen Proteine, SP-B und SP-C, werden im Zusammenspiel mit den Lipiden für die oberflächenaktiven Eigenschaften des Surfactants verantwortlich gemacht.
  • Im Jahre 1959 wurde gezeigt, dass das Fehlen des Lungensurfactant in den Lungen Frühgeborener zum respiratory distress syndrome (RDS) führt, was zur damaligen Zeit häufigste Todesursache Frühgeborener war. Seit ca. 15 Jahren setzt man Extrakte aus den Lungen von Rindern oder Schweinen als Medikament zur Behandlung des RDS ein. Tierische Präparate sind im Allgemeinen teuer und bringen das Risiko einer Übertragung infektiöser Krankheiten mit sich.
  • Das Surfactant (Abkürzung für surface active agent) besteht aus Glycerophospholipiden, spezifischen Proteinen, Neutralfetten und Cholesterol. Das Surfactant bedeckt die alveolare Oberfläche und reduziert die Oberflächenspannung, damit die Alveolen nach der Geburt im menschlichen Körper bei der Exspiration nicht kollabieren.
  • Eine unzureichende Funktion des Surfactants kann die Ursache für eine Atmungsschwäche (respiratorische Insuffizienz), dem sogenannten Atemnotsyndrom des Früh- und Neugeborenen (engl. Infant Respiratory Distress Syndrome (IRDS)), bzw. des Erwachsenen (engl. Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS)), sein. Diese Lungenerkrankungen resultieren aus einem Surfactantmangel, die nach einem Kollaps der Lungenalveolen zu einer mangelhaften Lungenausdehnung (Atelektase) führen.
  • Das Surfactant der Lunge besteht zu 90% aus Lipiden und zu 10% aus Proteinen. Obwohl eine Kooperation zwischen den Surfactant spezifischen Proteinen und den Lipiden für einen vollständig funktionsfähigen Atmungsvorgang notwendig ist, sind die Lipide essentiell für die lebenswichtige Reduktion der Oberflächenspannung.
  • Die Funktion von Lungensurfactanten und deren verhinderte Funktion bei Lungenentzündungen sowie Lungenkrankheiten wurde in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben. Hierzu wird auf die Veröffentlichungen verwiesen:
    • • T. R. Martin, Cytokines and the Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): a question of balance, Nat. Med. 3 (1997), 272
    • • A. Artigas, G. R. Bernard, J. Carlet, D. Dreyfuss, L. Gattinoni, The American-European consensus conference on ARDS, part 2: ventilatory, pharmacologic, supportive therapy, study design strategies, and issues related to recovery and remodeling. Acute respiratory distress syndrome, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157(Pt 1) (1998), 1332
    • • G. R. Bernard, A. Artigas, K. L. Brigham, J. Carlet, K. Falke, The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149 (1994), 818
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    • • M. Griese, L. Felber, K. Reiter, R. Strong, K. Reid, B. H. Belohradsky, G. Jager, T. Nicolai, Airway inflammation in children with tracheostomy, Pediatr. Pulmonol. 37 (2004), 356–361
  • Lungensurfactanten bilden einen komplexen Film, der eine kritische Funktion bei der Reduzierung der Oberflächenspannung in den Atemwegen in der hydratierten Luft-Lunge-Schnittstelle besitzt bzw. spielt. Das molekulare Profil der Lungensurfactanten in den Alveoli und den Luftwegen wird bei entzündlichen Lungenkrankheiten verändert, so dass der Lungensurfactanten-Film sehr viel weniger wirksam bzw. wirkungsloser bei der Reduzierung der Oberflächenspannung ist, wodurch neben anderen Erscheinungen auch eine starke Reduzierung in dem Bereich, der für den Gasaustausch verfügbar ist, einhergeht.
  • Darüber hinaus ist bekannt, dass Cholesterol bzw. ein erhöhtes Niveau an Cholesterol in Surfactanten eine Hauptursache für die Dysfunktion von Surfactanten sind. Hierzu wird überdies auf die folgenden Veröffentlichungen verwiesen:
    • • J. E. Lewis, R. Veldhuizen, The role of exogenous surfactant in the treatment of acute lung injury, Annual Review Of Physiology 65 (2003), 613–642
    • • H. W. Taeusch, K. M. W. Keough, Inactivation of pulmonary surfactant and the treatment of acute lung injury, Pediatric Pathology and Molecular Medicine 20 (2001), 519–536
    • • H. W. Taeusch, J. B. de la Serna, J. Perez-Gil, C. Alonso, J. A. Zasadzinski, Inactivation of pulmonary surfactant due to seruminhibited adsorption and reversal by hydrophilic polymers: Experimental, Biophysical Journal 89 (2005), 1769–1779
    • • K. Rodriguez-Capote, D. Manzanares, T. Haines, F. Possmayer, Reactive oxygen species inactivation of surfactant involves structural and functional alterations to surfactant proteins SP-B and SP-C, Biophysical Journal 90 (2006), 2808
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    • • L. Gunasekara, S. Schurch, W. M. Schoel, K. Nag, Z. Leonenko, M. Haufs, M. Amiein, Pulmonary surfactant function is abolished by an elevated proportion of cholesterol, Biochimica Et Biophysica Acta 1737 (2005), 27–35.
    • • H. Bachofen, S. Schurch, Alveolar surface forces and lung architecture, Comparative Biochemistiy and Physiology (2001), 183–193
    • • P. Markart, C. Ruppert, M. Wygrecka, T. Colaris, B. Dahal, D. Wahnrath, H. Harbach, J. Wilhelm, W. Seeger, R. Schmidt, A. Guenther, Patients with ARDS show incomplete restoration of alveolar surface activity upon recombinant SP-C-based surfactant treatment: putative role of neutral lipids, Thorax (2007)
  • Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Surfactanten, insbesondere Lungensurfactanten, die beispielsweise durch Cholesterol inhibiert sind und eine Dysfunktion aufweisen, auf einfache Weise zu behandeln, wobei insbesondere durch die Behandlung die Oberflächenspannung der inhibitierten Surfactanten verbessert wird.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Behandlung eines Surfactants, insbesondere eines Lungensurfactants, das dadurch weitergebildet wird, dass das Surfactant mittels eines Lipid sequestrierenden oder eines Cholesterol sequestrierenden Surfactantbehandlungsmittels behandelt wird, wobei vorbestimmte, insbesondere neutrale, Lipide oder Cholesterol des Surfactants mittels des Surfactantbehandlungsmittels selektiv sequestriert werden, so dass die Wirkung der Lipide und/oder die Wirkung des Cholesterols auf das Surfactant und damit die durch Lipide und Cholesterol ausgelöste Dysfunktion des Surfactants herabgesetzt oder umgekehrt werden.
  • Im Rahmen der Erfindung wird unter dem Begriff „Lipid sequestrierend" oder „Cholesterol sequestrierend" verstanden, dass Lipide oder Cholesterol eines Surfactanten in ihrer, insbesondere dysfunktionalen, Wirkung dem Surfactanten entzogen werden bzw. in ihrer Wirkung auf dem Surfactanten gehemmt werden bzw. als Lipid löslichmachendes Mittel oder Cholesterol löslichmachendes Mittel auf den Surfactant einwirken, um die voranstehend beschriebene hemmende Wirkung der Lipide bzw. des Cholesterols herabzusetzen oder umzukehren. Die Dysfunktion des Surfactants tritt vor allem dann ein, wenn ein erhöhtes Niveau von Cholesterol im Surfactant vorliegt. Auch die neutralen Lipide im Surfactant werden für eine Dysfunktion infolge eines erhöhten Niveaus an Lipiden verantwortlich gemacht.
  • Durch das sequestrierende Surfactantbehandlungsmittel wird die durch Cholesterol oder durch, insbesondere neutrale, Lipide des Surfactants ausgelöste Dysfunktion des Surfactants beispielsweise infolge eines erhöhten Gehalts des Cholesterol oder der Lipide über dem entsprechenden normalen Niveau des Cholesterols oder der Lipide im Surfactanten wenigstens teilweise bis ganz aufgehoben sowie wenigstens teilweise bis vollständig umgekehrt.
  • Als Lipid sequestrierende oder eines Cholesterol sequestrierende Behandlungsmittel kommen derartige Mittel in Frage, die insbesondere der Wirkstoffklasse von Cyclodextrinen, insbesondere von Methyl-β-Cyclodextrin, auf einen Surfactant bzw. einen Lungensurfactant haben. Hierdurch wird beispielsweise die hemmende Wirkung von Cholesterol auf einen Surfactanten abgeschwächt bzw. aufgehoben.
  • Durch die erfindungsgemäße Behandlung des Surfactanten ist es weiterhin möglich, dass beispielsweise eine Cholesterol induzierte hemmende Wirkung des Cholesterols auf den Surfactanten diagnostiziert werden kann. Darüber hinaus kann auch der Surfactant entsprechend mittels des Surfactantbehandlungsmittels in seinen Eigenschaften entsprechend beeinflusst oder verändert werden, wodurch Lungenerkrankungen, insbesondere akute Lungenerkrankungen behandelt werden können. Beispielhafte akute Lungenerkrankungen sind ALI (Acute Lung Injury), ARDS, akute respiratorische Insuffizienz, Pneumonien, insbesondere beatmungsinduzierte Pneumonien, Nosocomianinfektionen oder SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) assoziiert mit ALI.
  • Durch die Verwendung des Lipid sequestrierenden oder des Cholesterol sequestrierenden Surfactantbehandlungsmittels wird das Surfactant in seinen oberflächenaktiven Eigenschaften entsprechend beeinflusst, so dass die Oberflächenaktivität von behandelten Lungensurfactanten sich beispielsweise mittels eines Bubble-Surfactometers bestimmen lässt.
  • Darüber hinaus zeichnet sich dieses Verfahren dadurch aus, dass das Surfactant mittels eines Cyclodextrin-haltigen Surfactantbehandlungsmittels oder mittels eines Surfactantbehandlungsmittels, das in der Wirkung eines Cyclodextrin-haltigen Surfactantbehandlungsmittels oder das der Wirkungsklasse von Cyclodextrin entspricht, behandelt wird.
  • Weiterhin ist in einer Ausführungsform vorgesehen, dass als aktive Substanz des Surfactantbehandlungsmittels Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder Cyclodextrin, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, oder Cyclodextrin-Derivate, die insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin aufweisen, oder Dipalmitoylphosphatidylchloine (DPPC) oder entsprechende Derivate der genannten Substanzen oder eine Mischung der genannten Substanzen oder wenigstens eine Lipid-selektive und Lipid-deaktivierende Substanz oder wenigstens eine Lipid-sequestrierende Substanz eingesetzt werden.
  • Insbesondere wird durch das Surfactantbehandlungsmittel die Oberflächenspannung des Surfactants im Vergleich zu einem unbehandelten Surfactant oder im Vergleich des Surfactants vor der Behandlung herabgesetzt.
  • Darüber hinaus ist in einer Ausführungsform vorgesehen, dass durch das Surfactantbehandlungsmittel Cholesterol des Surfactants und/oder, insbesondere neutrale, Lipide des Surfactants in einer, insbesondere wässrigen, Lösung gelöst und/oder passiviert werden. Hierdurch wird die hemmende Wirkung von Lipiden oder von Cholesterol des Surfactants, beispielsweise auf seine Oberflächenaktivität, entsprechend behandelt. Somit kann auch die Oberflächenaktivität bzw. die Oberflächenspannung von Surfactanten im Anschluss an die Behandlung einfach ermittelt sowie diagnostiziert werden.
  • Ferner ist gemäß einer Ausführungsform vorgesehen, dass durch das Surfactantbehandlungsmittel Cholesterol und/oder Lipide des Surfactants, die sich auf die Eigenschaften des, insbesondere unbehandelten, Surfactants, insbesondere hemmend, auswirken oder dessen Eigenschaften einschränken, sequestriert werden.
  • Darüber hinaus wird die Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zum Herstellen eines Surfactantbehandlungsmittels, insbesondere eines Lungensurfactantbehandlungsmittels, das dadurch weitergebildet wird, dass dem Surfactantbehandlungsmittel wenigstens ein Anteil von wenigstens einer Lipid-selektiven und Lipid-deaktivierenden Substanz oder von wenigstens einer Lipid-sequestrierenden oder Cholesterol-sequestrierenden Substanz beigemischt wird oder ist.
  • Vorzugsweise wird oder ist dem Surfactantbehandlungsmittel wenigstens eine Substanz beigemischt, durch die bei Anwendung auf einen Surfactant Cholesterol und/oder, vorzugsweise neutrale, Lipide des Surfactants, die sich auf die Eigenschaften des, insbesondere unbehandelten, Surfactants, insbesondere hemmend, auswirken oder dessen Eigenschaften einschränken, sequestriert werden.
  • Weiterhin werden erfindungsgemäß als aktive Substanz Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder Cyclodextrin, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, oder Cyclodextrin-Derivate, die insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin aufweisen, oder Dipalmitoylphosphatidylchloine (DPPC) oder entsprechende Derivate der genannten Substanzen oder eine Mischung der genannten Substanzen oder wenigstens eine Lipid-selektive und Lipid-deaktivierende Substanz oder wenigstens eine Lipid- sequestrierende Substanz dem Surfactantbehandlungsmittel beigemischt.
  • Darüber hinaus kann das Surfactantbehandlungsmittel auch weitere Stoffe bzw. Wirkstoffe oder Substanzen enthalten, ohne dass die vorangehend beschriebene Wirkung der sequestrierenden Substanz verloren geht, d. h. dass die Wirkung dieser sequestrierenden Substanz beibehalten ist oder wird. Beispielsweise kann bei der Verabreichung als Medikament oder Arzneimittel dem Surfactantbehandlungsmittel ein weiterer, beispielsweise exogen wirkender Surfactant beigemischt sein.
  • Ferner wird die Aufgabe gelöst durch ein Surfactantbehandlungsmittel, das dadurch weitergebildet wird, dass das Surfactantbehandlungsmittel wenigstens einen Anteil von wenigstens einer Lipid-selektiven und Lipid-deaktivierenden Substanz oder von wenigstens einer Lipid-sequestrierenden Substanz oder einer Cholesterol-sequestrierenden Substanz beigemischt wird oder ist.
  • Weiterhin zeichnet sich das Surfactantbehandlungsmittel dadurch aus, dass bei Einsatz des Surfactantbehandlungsmittels, d. h. bei Behandlung eines Surfactants, das Surfactant mittels des Surfactantbehandlungsmittels, das als aktive Substanz Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder Cyclodextrin, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, oder Cyclodextrin-Derivate, die insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin aufweisen, oder Dipalmitoylphosphathdylchloine (DPPC) oder entsprechende Derivate der genannten Substanzen oder eine Mischung der genannten Substanzen oder wenigstens eine Lipid-selektive und Lipid-deaktivierende Substanz oder wenigstens eine Lipid-sequestrierende Substanz aufweist, behandelt wird oder ist.
  • Insbesondere wird oder ist bei Einsatz des Surfactantbehandlungsmittel die Oberflächenspannung des Surfactants im Vergleich zu einem unbehandelten Surfactant oder im Vergleich des Surfactants vor der Behandlung herabgesetzt.
  • Vorzugsweise werden durch das Surfactantbehandlungsmittel Cholesterol und/oder, insbesondere neutrale, Lipide des Surfactants in einer, insbesondere wässrigen, Lösung gelöst und/oder passiviert.
  • Darüber hinaus ist vorgesehen, dass bei Einsatz des Surfactantbehandlungsmittels durch das Surfactantbehandlungsmittel Cholesterol und/oder, insbesondere neutrale, Lipide des Surfactants, die sich auf die Eigenschaften des, insbesondere unbehandelten, Surfactants, insbesondere hemmend, auswirken oder dessen Eigenschaften einschränken, sequestriert werden oder sind.
  • Überdies wird die Erfindung gelöst durch die Verwendung eines Behandlungsmittels zur Behandlung eines Surfactants, insbesondere eines Lungensurfactants, wobei das Behandlungsmittel gemäß dem voranstehend beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt ist oder wird, oder wobei das Surfactantbehandlungsmittel aus den voranstehend beschriebenen Bestandteilen hergestellt ist. Hierzu wird auf die obigen Ausführungen zur Vermeidung von Wiederholungen ausdrücklich verwiesen.
  • Vorteilhafterweise zeichnet sich die Verwendung dadurch aus, dass das Behandlungsmittel als Therapeutikum oder Arzneimittel zur Behandlung von Lungenkrankheiten bei Lebewesen, insbesondere bei oder in Menschen, eingesetzt wird. Beispielsweise kann das Behandlungsmittel als Arzneimittel in Pulverform zur inhalativen Verabreichung oder in flüssiger Form zur intratrachialen oder intrabronchialen Verabreichung vorhanden sein. Darüber ist es in einer Weiterbildung möglich, dass das Behandlungsmittel in Gestalt eines Aerosols bei Patienten eingesetzt wird. Die Verabreichung erfolgt auf eine dem Fachmann bekannte Weise, vorzugsweise durch intratrachiale Instillation einer Lösung bzw. Suspension oder in Form einer Vernebelung einer Lösung oder Suspension oder durch Vernebelung von Pulver.
  • Weiterhin wird die Aufgabe gelöst durch die Verwendung von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder Cyclodextrin, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, oder Cyclodextrin-Derivate, die insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin aufweisen, oder von Dipalmitoylphosphatidylchloine (DPPC) oder von entsprechenden Derivaten der genannten Substanzen oder von einer Mischung der genannten Substanzen oder von wenigstens eine Lipid-selektiven und Lipid-deaktivierenden Substanz oder wenigstens eine Lipid-sequestrierenden Substanz, wodurch Cholesterol und/oder, insbesondere neutrale, Lipide eines Surfactants sequestriert werden, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Frühbehandlung von, insbesondere akuten, Lungenkrankheiten in Menschen.
  • Ferner wird die Aufgabe gelöst durch die Verwendung von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder Cyclodextrin, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, oder Cyclodextrin-Derivate, die insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin aufweisen, oder von Dipalmitoylphosphatidylchloine (DPPC) oder entsprechenden Derivaten der genannten Substanzen oder von einer Mischung der genannten Substanzen oder von wenigstens einer Lipid-selektiven und Lipid-deaktivierenden Substanz oder wenigstens eine Lipid-sequestrierenden Substanz, durch die Cholesterol und/oder, insbesondere neutrale, Lipide eines Surfactants sequestriert werden, zur Untersuchung, insbesondere Diagnose, von Surfactanten, insbesondere Lungensurfactanten.
  • Im Rahmen der Erfindung ist es weiterhin möglich, dass durch die sequestrierende Wirkung des Surfactantbehandlungsmittels die Dysfunktionen im Hinblick auf die Oberflächenspannung eines Surfactants herabgesetzt wird, wodurch nach der entsprechenden Behandlung des Surfactants die Dysfunktion durch ein erhöhtes Niveau von Cholesterol oder von Lipiden im Surfactanten abgeschwächt oder aufgehoben wird.
  • Der Erfindung liegt der Gedanke zu Grunde, das eine Verwendung von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder anderen Cyclodextrinen oder anderen Cholesterol sequestrierenden Substanzen in der Wirkungsklasse oder der Wirkstoffklasse von Cyclodextrinen, inklusive Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), sowie eine Verwendung von Substanzen entsprechend der Wirkungsklasse von Cyclodextrinen, die die Wirkung(en) von Cholesterol umkehren oder aufheben durch andere Mittel, inklusive Vitamin E, als Agenzien es ermöglicht, um sowohl die durch Cholesterol bewirkte bzw. induzierte Hemmung des Surfactants zu diagnostizieren bzw. festzustellen als auch um die durch Cholesterol bewirkte bzw. induzierte Hemmung des Surfactants in Patienten bzw. Menschen mit den oben genannten Symptomen oder mit den die durch Cholesterol oder durch neutrale Lipide bewirkte bzw. induzierte Hemmung des Surfactants zu behandeln.
  • Zur Behandlung der genannten Symptome kann die Substanz bzw. der Wirkstoff in Form eines Aerosols zur Lunge gefördert werden oder als Substanz zusammen mit wenigstens einem exogenen, d. h. von außen wirkenden Surfactant in die Lunge eingeträufelt werden oder auf andere Weise zur oder in die Lunge gebracht werden.
  • Als Diagnosemittel kann die erfindungsgemäße Substanz mit einer Probe eines Surfactants eines Patienten gemischt werden, die anschließend auf ihre Funktion in einer Oberflächenbalanz (surface balance) untersucht wird. Alternativ kann die Subtanz einer wässrigen Lösung oder einer wässrigen Phase einer Oberflächenbalanz hinzugefügt werden, um die Funktion der Surfactanten zu ermitteln.
  • Diese Ergebnisse und Erkenntnisse wurden auf Grund von Systemen von Modell-Surfactanten und Lungensurfactanten von CF-Patienten und ARDS-Patienten gewonnen. Diese werden nachfolgend anhand von zwei Beispielen erläutert.
  • Beispiel 1
  • In einer Modell-Studie wurden 20 Gew.% Cholesterol einem Rinder-Lipid Surfactant Extrakt hinzugefügt, um modellhaft ein Cholesterol-belasteten bzw. ein Cholesterol-gehemmten Surfactant zu erhalten, wobei die Funktion des Surfactanten-Modells in einem Captive Rubble Surfactometer (CBS) ermittelt wurde.
  • Bei Abwesenheit von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD), d. h. bei unbehandeltem Surfactant, blieb die Oberflächenspannung nahezu unverändert in der Nähe des Gleichgewichts bei 23 10–3 N/m, wenn die Grenzfläche bzw. Schnittstelle (Interface) verringert wurde, wodurch der Surfactant in einer Funktion gehemmt worden ist.
  • Bei der Anwesenheit von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) (20 mMol), d. h. bei behandeltem Surfactant, in der wässrigen Phase gewann der Surfactant seine normale Funktionalität zurück und die Oberflächenspannung ging auf nahezu Null zurück.
  • Beispiel 2
  • Bei der Studie mit Proben von CF-Patienten wurden Surfactanten, die mittels Bronchoalveolar Lavage (BAL) erhalten wurden, ebenfalls mit dem Captive Rubble Surfactometer (CBS) untersucht.
  • Bei Abwesenheit von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) blieb die Oberflächenspannung in der Nähe des Gleichgewichts (23 10–3 N/m), wenn die die Grenzfläche bzw. Schnittstelle verringert wurde.
  • Bei Anwesenheit von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) (20 mMol) in der wässrigen Phase, gewannen die Surfactant-Filme ihre Funktion nahezu vollständig bzw. vollständig zurück. Nach einer dreistündigen Einwirkung von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) verringern die Filme ihre Oberflächenspannungen bis nahezu Null auf eine Flächenreduzierung in normaler Weise.
  • Ferner sind in 1 die Messungen von Oberflächenspannungen von Bereichen von Surfactanten gezeigt, die von einer bronchoalveolaren Flüssigkeit eines CF-Patienten (Cystic Fibrosis-Patienten) in einem Captive Rubble Surfactometer (CBS) gewonnen wurden.
  • Auf der linken Seite sind von 1 vier langsame Kompression-Expansion-Zyklen (A und C) dargestellt. Auf der rechten Seite sind Zyklen (B und D) dargestellt, bei denen die Bereiche reduziert und vergrößert wurden bei einer normalen Atmungsrate.
  • Die oberen Zyklen (A und B) zeigen ein stark gehemmtes Surfactant, wobei die Oberflächenspannung bei ungefähr 20 mN/m bleibt. Bei derartigen Bedingungen werden die alveolare Struktur der Lunge nicht aufrechterhalten und der Bereich, in dem der Gasaustausch erfolgt, um die Hälfte reduziert.
  • Die unteren Zyklen (C und D) verdeutlichen die Wirkung von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) (20 mMol) auf das (gehemmte) Surfactant in der wässrigen Phase. Die Oberflächenspannung dieser erfindungsgemäß behandelten Surfactanten fällt nahezu bis Null ab. Diese Isothermen (C und D) unterscheiden sich nicht von vollständig funktionstüchtigen (nicht-gehemmten) Surfactanten.
  • Zusammenfassend ist festzustellen, das die Ergebnisse mit Surfactanten, die von bronchoalveolaren Flüssigkeiten eines CF-Patienten erzielt wurden, verdeutlichen, dass Surfactanten von CF-Patienten gehemmt bzw. inhibiert sein können und dass die Hemmung bzw. Inhibition durch Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) aufgehoben bzw. umgekehrt werden kann. Dabei ist davon auszugehen, dass die Surfactanten von CF-Patienten durch Cholesterol gehemmt werden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (18)

  1. Verfahren zur Behandlung eines Surfactants, insbesondere eines Lungensurfactants, dadurch gekennzeichnet, dass das Surfactant mittels eines Lipid sequestrierenden oder eines Cholesterol sequestrierenden Surfactantbehandlungsmittels behandelt wird, wobei vorbestimmte, insbesondere neutrale, Lipide oder Cholesterol mittels des Surfactantbehandlungsmittels selektiv sequestriert werden, so dass die Wirkung der Lipide und/oder die Wirkung des Cholesterols auf das Surfactant herabgesetzt oder umgekehrt werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Surfactant mittels eines Cyclodextrin-haltigen Surfactantbehandlungsmittels oder mittels eines Surfactantbehandlungsmittels, das in der Wirkung eines Cyclodextrin-haltigen Surfac tantbehandlungsmittels oder das der Wirkungsklasse von Cyclodextrin entspricht, behandelt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als aktive Substanz des Surfactantbehandlungsmittels Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder Cyclodextrin, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, oder Cyclodextrin-Derivate, die insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin aufweisen, oder Dipalmitoylphosphatidylchloine (DPPC) oder entsprechende Derivate der genannten Substanzen oder eine Mischung der genannten Substanzen oder wenigstens eine Lipid-selektive und Lipid-deaktivierende Substanz oder wenigstens eine Lipid-sequestrierende Substanz eingesetzt werden.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch das Surfactantbehandlungsmittel die Oberflächenspannung des Surfactants im Vergleich zu einem unbehandelten Surfactant oder im Vergleich des Surfactants vor der Behandlung herabgesetzt wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass durch das Surfactantbehandlungsmittel Cholesterol des Surfactants und/oder, insbesondere neutrale, Lipide des Surfactants in einer, insbesondere wässrigen, Lösung gelöst und/oder passiviert werden.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass durch das Surfactantbehandlungsmittel Cholesterol und/oder Lipide des Surfactants, die sich auf die Eigenschaften des, insbesondere unbehandelten, Surfactants, insbesondere hemmend, auswirken oder dessen Eigenschaften einschränken, sequestriert werden.
  7. Verfahren zum Herstellen eines Surfactantbehandlungsmittels, insbesondere eines Lungensurfactantbehandlungsmittels, dadurch gekennzeichnet, dass dem Surfactantbehandlungsmittel wenigstens ein Anteil von wenigstens einer Lipid-selektiven und Lipid-deaktivierenden Substanz oder von wenigstens einer Lipid-sequestrierenden oder Cholesterol-sequestrierenden Substanz beigemischt wird oder ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass dem Surfactantbehandlungsmittel wenigstens eine Substanz, durch die Cholesterol und/oder, vorzugsweise neutrale, Lipide des Surfactants, die sich auf die Eigenschaften des, insbesondere unbehandelten, Surfactants, insbesondere hemmend, auswirken oder dessen Eigenschaften einschränken, sequestriert werden, beigemischt wird oder ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass als aktive Substanz Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder Cyclodextrin, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, oder Cyclodextrin-Derivate, die insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin aufweisen, oder Dipalmitoylphosphatidylchloine (DPPC) oder entsprechende Derivate der genannten Substanzen oder eine Mischung der genannten Substanzen oder wenigstens eine Lipid-selektive und Lipid-deaktivierende Substanz oder wenigstens eine Lipid-sequestrierende Substanz dem Surfactantbehandlungsmittel beigemischt werden.
  10. Surfactantbehandlungsmittel, dadurch gekennzeichnet, dass das Surfactantbehandlungsmittel wenigstens einen Anteil von wenigstens einer Lipid-selektiven und Lipid-deaktivierenden Substanz oder von wenigstens einer Lipid-sequestrierende Substanz beigemischt wird oder ist.
  11. Surfactantbehandlungsmittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass bei Einsatz des Surfactantbehandlungsmittels das Surfactant mittels des Surfactantbehandlungsmittels, das als aktive Substanz Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder Cyclodextrin, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, oder Cyclodextrin-Derivate, die insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin aufweisen, oder Dipalmitoylphosphatidylchloine (DPPC) oder entsprechende Derivate der genannten Substanzen oder eine Mischung der genannten Substanzen oder wenigstens eine Lipid-selektive und Lipid-deaktivierende Substanz oder wenigstens eine Lipid-sequestrierende Substanz aufweist, behandelt wird oder ist.
  12. Surfactantbehandlungsmittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass bei Einsatz des Surfactantbehandlungsmittel die Oberflächenspannung des Surfactants im Vergleich zu einem unbehandelten Surfactant oder im Vergleich des Surfactants vor der Behandlung herabgesetzt wird oder ist.
  13. Surfactantbehandlungsmittel nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass durch das Surfactantbehandlungsmittel Cholesterol und/oder, insbesondere neutrale, Lipide in einer, insbesondere wässrigen, Lösung gelöst und/oder passiviert werden oder sind.
  14. Surfactantbehandlungsmittel nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass bei Einsatz des Surfactantbehandlungsmittels durch das Surfactantbehandlungsmittel Cholesterol und/oder Lipide des Surfactants, die sich auf die Eigenschaften des, insbesondere unbehandelten, Surfactants, insbesondere hemmend, auswirken oder dessen Eigenschaften einschränken, sequestriert werden oder sind.
  15. Verwendung eines Behandlungsmittels zur Behandlung eines Surfactants, insbesondere eines Lungensurfactants, wobei das Behandlungsmittel gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9 hergestellt ist oder wird, oder mit einem Surfactantbehandlungsmittel nach einem der Ansprüche 10 bis 14.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Behandlungsmittel als Therapeutikum oder Arzneimittel zur Behandlung von Lungenkrankheiten bei Lebewesen, insbesondere bei oder in Menschen, eingesetzt wird.
  17. Verwendung von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder Cyclodextrin, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, oder Cyclodextrin-Derivate, die insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin aufweisen, oder von Dipalmitoylphosphatidylchloinen (DPPC) oder von entsprechenden Derivaten der genannten Substanzen oder von einer Mischung der genannten Substanzen oder von wenigstens einer Lipid-selektiven und Lipid-deaktivierenden Substanz oder wenigstens einer Lipid-sequestrierenden Substanz, wodurch Cholesterol und/oder, insbesondere neutrale, Lipide eines Surfactants sequestriert werden, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Frühbehandlung von, insbesondere akuten, Lungenkrankheiten in Menschen.
  18. Verwendung von Methyl-β-Cyclodextrin (MβCD) oder Cyclodextrin, insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, oder Cyclodextrin-Derivate, die insbesondere 2-Hydroxypropyl-β- Cyclodextrin aufweisen, oder von Dipalmitoylphosphatidylchloinen (DPPC) oder entsprechenden Derivaten der genannten Substanzen oder von einer Mischung der genannten Substanzen oder von wenigstens einer Lipid-selektiven und Lipid-deaktivierenden Substanz oder wenigstens einer Lipid-sequestrierenden Substanz, durch die Cholesterol und/oder, insbesondere neutrale, Lipide eines Surfactants sequestriert werden, zur Untersuchung, insbesondere Diagnose, von Surfactanten, insbesondere Lungensurfactanten.
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