JP2004502719A - 極性のフッ素化された分子を含む新規エアゾール製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、吸入によって薬学的に活性な物質を投与するための、安定な医薬エアゾール製剤に関する。
Description
【0001】
本発明は、薬学的に活性な物質を吸入によって投与するための、医薬エアゾール製剤に関する。
加圧計量用量吸入器(pMDI)は、当業界で既知である。懸濁液製剤を含むpMDIに関して長く残っている問題は、懸濁液のクリーム化、薬剤懸濁液の粒子が粗くなること、薬剤の凝集、および投薬装置への接着を含む。
【0002】
現在、驚くべきことに、これらの問題が、適切な賦形剤と組み合わせた、極性のフッ素化された分子を含む、新規の医薬製剤で克服し得ることが見出された。本発明の製剤は、エアゾール薬剤懸濁液の性質を改善し、すなわち相の分離時間(クリーム化または沈降)を延長し、微細な懸濁液を生産し、缶の壁への粒子の接着を減らし、粒子の凝集を妨げる。
【0003】
従って、第1の態様において、本発明は、薬剤、エアゾール噴射剤、極性のフッ素化された分子、および極性のフッ素化された分子に可溶な賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。
【0004】
本発明の製剤において用い得る適切な薬剤は、吸入経路を介して投与しうる全ての薬剤、例えばステロイド、ペプチド、オリゴヌクレオチド、小さな有機分子などを含み、特にpMDIを介して投与される薬剤である。該薬剤は、呼吸器疾患を処置するための薬剤に制限されず、また鼻への送達および噴霧送達による投与に適切な薬剤を含む。
【0005】
より好ましい具体的態様において、本発明は、噴射剤もしくは噴射剤の混合物中にフッ素化された分子と賦形剤を含む、1個またはそれ以上の生物活性がある分子の肺または鼻への送達のための、また局所もしくは全身の投与のための、適切な分散液を提供する。
【0006】
生物活性がある薬剤は、何れかの治療薬または診断薬から選択され得る。例えば、生物活性がある薬剤は、抗アレルギー薬、気管支拡張剤、気管支収縮剤、肺呼吸器界面活性剤、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエン阻害剤、ロイコトリエン・アンタゴニスト、抗コリン作動薬、肥満細胞阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍薬、麻酔薬、抗結核薬、造影剤、心血管薬、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス薬、たんぱく質、ペプチドおよびそれらの組み合わせから選択される群であり得る。
【0007】
本発明に従って処方し得る特定の薬剤の例は、モメタゾン、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム(tiotropium)およびその塩、サルメテロール(salemeterol)、プロピオン酸フルチオカゾン、ベクロメタゾン、フマル酸フォルモテロール二水和物、Symbicort(登録商標)(ブデソニドおよびフォルモテロール)、Viozan(登録商標)、3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド、テルブタリン、硫酸テルブタリン、サルブタモール塩基および硫酸サルブタモール、フェノテロール、3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド塩酸塩を含む。上記の化合物は、全て遊離塩基の形態で、または当業界で既知の薬学的に許容される塩の形態であり得る。
【0008】
適切なエアゾール噴射剤は、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(P134a)、または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(P227)を含む、ハイドロフルオロアルカン噴射剤などの当業界で既知の噴射剤を含む。より好ましい噴射剤は、P134a、P227、またはP134aとP227の混合物を含み、特にこれら2つの密度調整(density−matched)混合物である。
【0009】
適切な極性のフッ素化した分子は、Apollo chemicals や、Fluorochemなどの会社から市販されている分子を含む。より好ましくは、極性のフッ素化された分子は、薬学的に許容され、そして毒性がなくかつ非刺激性である。適切な極性のフッ素化された分子は、十分な量の噴射剤中でミセル化可能でなければならず、かつ賦形剤を溶解し得るものでなければならない。フッ素化された分子は、固体も可能であるが、より好ましくは室温で液体である。より好ましくは、極性のフッ素化した分子は、直鎖であり、より好ましくは炭素鎖が短い。最も好ましくは、極性のフッ素化した分子は、酸素の官能基を有する。すなわちフッ素化したアルコール、エーテル、カルボン酸、エステル、アルデヒド、ケトン、アミン、およびそれらの混合物、および酸素原子をベースとした官能基を伴う他の何れかのフッ素化された化合物を含む、酸素原子を含む基を有する。
【0010】
極性のフッ素化された分子の適切な例は:
n−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
パーフルオロ n−ドデカン酸エチル;
Fluorinert (FC−75);
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル;
パーフルオロ デカン酸メチル;
2H−パーフルオロ−5,8,11−トリメチル−3,6,9,12−テトラフルオロプロピルエーテル;
Fluorad (FC−430);
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,3,3−テトラフルオロプロピル エーテル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール;
4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール;
Fomblin (MF 402)、Fomblin (ZDOL);
パーフルオロヘプタン酸無水物;
パーフルオロ 2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
N,N−ジエチル−2,3,3,3−テトラフルオロプロピオンアミド;
11H−パーフルオロウンデカン酸エチル;
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2−ノナンジオール;
1H,1H−パーフルオロノナン−1−オール;
【0011】
Aflunox (606,1406,2507,6008,14013);
ヘプタフルオロ酪酸アリール;
アリール ヘプタフルオロイソプロピル エーテル;
アリール 1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル エーテル;
パーフルオロヘプタン酸アリール;
パーフルオロオクタン酸アリール;
アリール 1H,1H−パーフルオロオクチル エーテル;
パーフルオロペンタン酸アリール;
4−アミノ−2,2−ジフルオロ酪酸;
2−アミノ−3−フルオロ酪酸;
4−アミノ−2−フルオロ酪酸;
2−アミノ−4−イミノヘプタフルオロペンタ−2−エン;
2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸;
3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸;
1,1−ビス(ジエチルアミノ)テトラフルオロ−1−プロペン;
ビス(ヘプタフルオロイソプロピル)ケトン;
ビス(ヘキサフルオロイソプロピル)マレイン酸エステル;
ビス(ヘキサフルオロイソプロピル)イタコン酸エステル;
ビス[2−ヨード−3−(パーフルオロオクチル)プロピルアジピン酸エステル;
【0012】
ビス(パーフルオロオクチル)イタコン酸エステル;
ビス(パーフルオロオクチル)マレイン酸エステル;
ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)イタコン酸エステル;
ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)マレイン酸エステル;
1H,1H−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3,6−ジオキサウンデカフルオロノナノール;
3,3−ビス(トリフルオロメチル)−3−ヒドロキシプロピオン酸;
2,2−ビス(トリフルオロメチル)プロピオン酸;
n−ブチル 1,1,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
n−ブチル トリフルオロ酢酸エステル;
tert−ブチル トリフルオロ酢酸エステル;
1,1,1,5,5,6,6,7,7,7−デカフルオロ−2,4−ヘプタンジオン;
【0013】
1H,1H,6H−デカフルオロヘキサン−1−オール;
2H,3H−デカフルオロペンタン;
ジエチル ジフルオロマレイン酸エステル;
2,2−ジフルオロエタノール;
2,2−ジフルオロエチル 酢酸エステル;
2,2−ジフルオロエチルアミン;
DL−4,4−ジフルオログルタミン酸;
2,2−ジフルオロマロンアミド;
ジフルオロメチル 2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル エーテル;
ジフルオロメチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
ジフルオロメチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
1,3−ジフルオロ−2−プロパノール;
ジメチル ヘキサフルオログルタル酸エステル;
ジメチル オクタフルオロアジピン酸エステル;
ジメチル パーフルオロアゼライン酸エステル;
ジメチル パーフルオロ−1,10−デカンジカルボン酸エステル;
ジメチル パーフルオロセバシン酸エステル;
ジメチル パーフルオロスベリン酸エステル;
ジメチル テトラフルオロコハク酸エステル;
ジメチル 2,2,2−トリフルオロプロピオニル カルビノール;
【0014】
4−エトキシ−1,1,2−トリフルオロブタ−1−エン;
3−アミノ−4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル;
エトキシメチレン−3−オキソ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
4−フルオロ−3−メチル−2−ペンテン酸エチル;
2−フルオロプロピオン酸エチル;
ヘプタフルオロ酪酸エチル;
ヘプタフルオロブチリル酢酸エチル;
3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
2−メチル−3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
ペンタフルオロプロピオン酸エチル;
パーフルオロヘプタン酸エチル;
CnF2n+1CO2CH2CH3[n=4〜16](CF鎖中および二重結合で、いくつかのH置換があってもよい)のような化合物を全て含む、パーフルオロ−n−ドデカン酸エチル;
パーフルオロ−n−ドデカン酸エチル;
7H−パーフルオロヘプタン酸エチル;
【0015】
パーフルオロノナン酸エチル;
9H−パーフルオロノナン酸エチル;
パーフルオロオクタン酸エチル;
パーフルオロペンタン酸エチル;
5H−パーフルオロペンタン酸エチル;
11H−パーフルオロウンデカン酸エチル;
エチル 1,1,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
3−(トリフルオロメチル)クロトン酸エチル;
4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)クロトン酸エチル;
Fluorinert (FC40, FC430, FC70, FC71, FC72, FC77, FC84, FC87, FC104, FC6001, FC6003);
DL−2−フルオロ−3−アラニン;
2−フルオロエタノール;
【0016】
D−エリスロ−4−フルオログルタミン酸;
2−フルオロエチル メタクリル酸エステル;
DL−4−フルオログルタミン酸;
L−エリスロ−4−フルオログルタミン酸;
D−スレオ−4−フルオログルタミン酸;
DL−スレオ−4−フルオログルタミン酸;
L−スレオ−4−フルオログルタミン酸;
DL−エリスロ−4−フルオログルタミン(flutamine);
L−エリスロ−4−フルオログルタミン;
DL−スレオ−4−フルオログルタミン;
DL−エリスロ−4−フルオロイソグルタミン;
L−エリスロ−4−フルオロイソグルタミン;
DL−スレオ−4−フルオロイソグルタミン;
3−フルオロ−DL−ノルロイシン;
Flutec (PP1, PP2, PP3, PP9, PP10, PP11, PP25, PP50);
Fomblin (M, Y (L−Vac), Y (H−Vac), Z15, MF402, ZDOL);
Galden (HT70, HT85, HT90, HT100, HT110, HT135, HT200, HT230, HT250, HT270);
【0017】
1H,1H−ヘプタフルオロブタン−1−オール;
1H,1H−ヘプタフルオロブチル 酢酸エステル;
ヘプタフルオロブチルアミド;
ヘプタフルオロ酪酸;
ヘプタフルオロ酪酸無水物;
4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオロヘキサン酸;
4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオロヘキサン−1−オール;
4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオロヘキサ−2−エン−1−オール;
ヘプタフルオロイソプロピル メチル エーテル;
1,1,1,3,5,5,5−ヘプタフルオロペンタン−2,4−ジオン;
【0018】
ヘプタフルオロペンタ−2−オール;
2−ヘプタフルオロプロポキシ−2,3,3,3−テトラフルオロプロパン−1−オール;
ヘプタフルオロプロピル メチル エーテル;
ヘプタフルオロプロピル 1,2,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
ヘプタフルオロプロピル トリフルオロビニル エーテル;
2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブタン−1−オール;
2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロブタン−1−オール;
2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブチル ジフルオロメチル エーテル;
2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブチル メタクリル酸エステル;
【0019】
ヘキサフルオログルタルアミド;
ヘキサフルオログルタル酸;
ヘキサフルオロイソプロパノール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピル アクリル酸エステル;
モノ−ヘキサフルオロイソプロピル イタコン酸エステル;
モノ−ヘキサフルオロイソプロピル マレイン酸エステル;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピル メタクリル酸エステル;
ヘキサフルオロイソプロピル メチル エーテル;
ヘキサフルオロイソプロピルウレタン−N−エチル メタクリル酸エステル;
ヘキサフルオロロイシン;
【0020】
ヘキサフルオロ−2−メチルイソプロパノール;
ヘキサフルオロ−1,5−ペンタンジオール;
3,3,4,5,5,5−ヘキサフルオロペンタン−2−オール;
1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル エチル エーテル;
1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル メチル エーテル;
4,4,4,6,6,6−ヘキサフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ヘキサン−1−オール;
4,5,5,6,6,6−ヘキサフルオロ−4−(トリフルオロメチル) ヘキサ−2−エン酸;
4,5,5,6,6,6−ヘキサフルオロ−4−(トリフルオロメチル) ヘキサ−2−エン−1−オール;
【0021】
ヘキサフルオロ−DL−バリン;
イソプロピル トリフルオロ酢酸エステル;
N−メチルビス(ヘプタフルオロブチルアミド);
ヘプタフルオロ酪酸メチル;
メチル ヘプタフルオロプロピル ケトン;
2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロ酪酸メチル;
メチル 2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペナ−4−エン酸(penenoate)エステル;
N−メチル−N−メトキシトリフルオロアセトアミド;
メチル ノナフルオロブチル エーテル;
メチル ノナフルオロブチル ケトン;
【0022】
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロペンタン酸メチル;
ペンタフルオロブタ−3−エン酸メチル;
ペンタフルオロプロピオン酸メチル;
ペンタフルオロプロピオニル酢酸メチル;
パーフルオロデカン酸メチル;
パーフルオロドデカン酸メチル;
パーフルオロヘプタン酸メチル;
7H−パーフルオロヘプタン酸メチル;
パーフルオロヘキサデカン酸メチル;
パーフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサン酸)メチル;
パーフルオロノナン酸メチル;
パーフルオロオクタデカン酸メチル;
パーフルオロペンタデカン酸メチル;
パーフルオロテトラデカン酸メチル;
パーフルオロ−2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
パーフルオロトリデカン酸メチル;
パーフルオロウンデカン酸メチル;
2,3,3,3−テトラフルオロプロピオン酸メチル;
トリフルオロ酢酸メチル;
4,4,4−トリフルオロアセト酢酸メチル;
【0023】
2−メチル−4,4,4−トリフルオロブタノール;
4,4,4,−トリフルオロクロトン酸メチル;
2−(トリフルオロメチル)−3,3,3−トリフルオロプロピオン酸メチル;
トリフルオロプロペン酸メチル;
トリフルオロピルビン酸メチル;
(ノナフルオロ−n−ブチル)エポキシド;
2−(ノナフルオロブチル)エチル アクリル酸エステル;
2−(ノナフルオロブチル)エチル メタクリル酸エステル;
6−(ノナフルオロブチル)ヘキサノール;
3−(ノナフルオロブチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(ノナフルオロ−n−ブチル)プロパ−2−エノール;
3−(ノナフルオロ−n−ブチル)1,2−プロペノキシド;
【0024】
1H,1H,2H,2H−ノナフルオロヘキサン−1−オール;
1H,1H−ノナフルオロペンタン−1−オール;
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロ−1,6−ヘキサンジオール;
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロヘキサン 1,6−ジアクリル酸エステル;
2,2,3,3,4,4,5,5,−オクタフルオロヘキサン 1,6−ジアメタクリル酸エステル;
3,3,4,4,5,5,6,6−オクタフルオロ−1,8−オクタンジオール;
1H,1H,1H−オクタフルオロペンタ−1−オール;
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロ−1,6−ヘキサンジオール;
1,1,1,2,2−ペンタフルオロブタン−2−オール;
1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−6,6−ジメチル−3,5−ヘプタジオン;
【0025】
6−(ペンタフルオロエチル)ヘキサン−1−オール;
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン−1−オール;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−オール;
ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物;
ペンタフルオロプロピオンアルデヒド メチル ヘミアセタール;
ペンタフルオロプロピオンアミド;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル アクリル酸エステル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メタクリル酸エステル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル 1,1,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
【0026】
1H,1H,10H,10H−パーフルオロ−1,10−デカンジオール;
1H,1H−パーフルオロデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデカンチオール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデシル アクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデシル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−n−デシル)プロパ−2−エノール;
3−(パーフルオロ−n−デシル)−1,2−プロペノキシド;
1H,1H−パーフルオロ−(3,7−ジメチルオクタン−1−オール);
【0027】
2H−パーフルオロ−(5,8−ジメチル−3,6,9−トリオキサドデカン);
1H,1H,12H,12H−パーフルオロ−1,12−ドデカンジオール;
1H,1H−パーフルオロドデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロドデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロドデシル アクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロドデシル メタクリル酸エステル;
7H−パーフルオロヘプタナール;
7H−パーフルオロ−1,1−ヘプタンジオール;
パーフルオロヘプタン酸無水物;
1H,1H−パーフルオロヘプタン−1−オール;
1H,1H,7H−パーフルオロヘプタン−1−オール;
【0028】
パーフルオロヘプトキシ ポリ(プロピルオキシ) アクリル酸エステル;
パーフルオロヘプトキシ ポリ(プロピルオキシ) メタクリル酸エステル;
1H,1H,7H−パーフルオロヘプチル メタクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロヘキサデカン−1−オール;
3−パーフルオロヘキシ−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−n−ヘキシル)アセトアルデヒド ジメチルアセタール;
3−パーフルオロヘキシル−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−パーフルオロヘキシル−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロヘキシル)プロパン−1−オール;
3−(パーフルオロ−n−ヘキシル)プロパ−2−エノール;
3−(パーフルオロ−n−ヘキシル)−1,2−プロペノキシド;
11−(パーフルオロ−n−ヘキシル)ウンデカノール;
11−(パーフルオロ−n−ヘキシル)ウンデカ−10−エノール;
6−(パーフルオロイソプロピル)ヘキサン−1−オール;
【0029】
3−(パーフルオロ−3−メチルブチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−3−メチルブチル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−9−メチルデカン−1−オール;
2−(パーフルオロ−9−メチルデシル)エチル アクリル酸エステル;
2H−パーフルオロ−5−メチル−3,6−ジオキサノナン;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−11−メチルドデカン−1−オール;
パーフルオロ−(2−メチルヘプタ−3−エン−5−オン);
1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−5−メチルヘキサン−1−オール;
2−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)エチル アクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)エチル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
【0030】
1H,1H,2H,2H,−パーフルオロ−7−メチルオクタン−1−オール;
2−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)エチル アクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)エチル メタクリル酸エステル;
6−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)ヘキサノール;
3−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2−ノナンジオール;
1H,1H,9H,9H−パーフルオロ−1,9−ノナンジオール;
1H,1H−パーフルオロノナン−1−オール;
1H,1H,9H−パーフルオロノナン−1−オール;
【0031】
1H,1H,9H−パーフルオロノナ−1−エン;
1H,1H,9H−パーフルオロノニル アクリル酸エステル;
1H,2H,9H−パーフルオロノニル メタクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロオクタデカン−1−オール;
1H,1H,8H,8H−パーフルオロ−1,8−オクタンジオール;
n−パーフルオロオクタン酸アンモニウム塩;
1H,1H−パーフルオロオクタン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール;
1H,1H,8H−パーフルオロオクタン−1−オール;
【0032】
パーフルオロオクトキシ−ポリ(イソブトキシ)−2−クロロプロポキシ−1,2−プロピル ジアクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−n−オクチル)アセトアルデヒド;
2−(パーフルオロ−n−オクチル)アセトアルデヒド ジエチル 酢酸エステル;
パーフルオロオクチル アクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロオクチル アクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチル アクリル酸エステル;
6−(パーフルオロオクチル)ヘキサノール;
3−(パーフルオロオクチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロオクチル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
モノ−パーフルオロオクチル イタコン酸エステル;
モノ−パーフルオロオクチル マレイン酸エステル;
パーフルオロオクチル メタクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロオクチル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロオクチル)プロパノール;
3−(パーフルオロオクチル)プロパ−2−エノール;
11−(パーフルオロ−n−オクチル)ウンデカ−10−エン−1−オール;
1H,1H,5H,5H−パーフルオロペンチル 1,5−ジメタクリル酸エステル;
パーフルオロポリエーテル(直鎖)&PFO−XR75;
パーフルオロセバシン酸;
【0033】
1H,1H−パーフルオロテトラデカン−1−オール;
1H,1H,13H−パーフルオロトリデカン−1−オール;
パーフルオロ−2−トリフルオロメチル−4−オキサノナン;
パーフルオロ−(3,5,5−トリメチルヘキサン)酸;
1H,1H−パーフルオロ(3,5,5−トリメチルヘキサン−1−オール);
2H−パーフルオロ−(5,8,11−トリメチル−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン);
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2,−ウンデカンジオール;
パーフルオロウンデカン酸;
1H,1H−パーフルオロウンデカン−1−オール;
1H,1H,11H−パーフルオロウンデカン−1−オール;
【0034】
1H,1H,11H−パーフルオロウンデシル アクリル酸エステル;
1H,1H,11H−パーフルオロウンデシル メタクリル酸エステル;
ポリパーフルオロエチレングリコール ジアクリル酸エステル;
ポリパーフルオロエチレングリコール ジメタクリル酸エステル;
ヘプタフルオロ酪酸ナトリウム;
ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム;
2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタン ジアクリル酸エステル;
2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタン ジメタクリル酸エステル;
1,1,3,3−テトラフルオロジメチル エーテル;
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,3,3−テトラフルオロプロピル エーテル;
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
1,2,2,2−テトラフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
【0035】
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(ヘプタフルオロプロポキシ)ペンタン酸;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(ヘプタフルオロプロポキシ)ペンタン−1−オール;
テトラフルオロコハク酸;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ペンタン−1−オール;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ペンタン−1−オール;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ペンタ−2−エン−1−オール;
N−(N−トリフルオロアセチル−L−システイニル)グリシン メチル エステル;
DL−3,3,3−トリフルオロ−2−アラニン;
4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール;
1,1,1−トリフルオロブタン−2−オン;
4,4,4−トリフルオロブタン−2−オン;
【0036】
4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−オール;
1,1,2−トリフルオロ−2−クロロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
4,4,4−トリフルオロクロトンアミド;
4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメトキシブタノール;
2,2,2−トリフルオロエタノール;
2,2,2−トリフルオロエチル 酪酸エステル;
1,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
1,1,1−トリフルオロ−2,4−ヘキサンジオン;
β−トリフルオロメチルクロトン酸;
【0037】
DL−2−(トリフルオロメチル)ロイシン;
DL−2−(トリフルオロメチル)ノルロイシン;
DL−2−(トリフルオロメチル)ノルバリン;
2−(トリフルオロメチル)プロパン−2−オール;
6,6,6−トリフルオロノルロイシン;
5,5,5−トリフルオロノルバリン;
【0038】
1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−プロピル 酢酸エステル;
4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタン−1−オール;
2−アリール ヘキサフルオロイソ(sio)プロパノール;
ジフルオロ酢酸ブチル;
n−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
tert−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
N,N−ジエチル−2,3,3,3−テトラフルオロプロピオンアミド;
2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
1−(エトキシ)ノナフルオロブタン;
3−フルオロプロパン−1−オール;
【0039】
3H−ヘプタフルオロ−2,2,4,4−テトラヒドロキシ ペンタン;
2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロ−1,5−ペンチル ジアクリル酸エステル;
1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル 2,2,2−トリフルオロ エチル エーテル;
2,2−ジフルオロ−3−オキソペンタン酸メチル;
2−メトキシテトラフルオロプロピオン酸メチル;
パーフルオロ−2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
3,3,3−トリフルオロ−DL−酪酸メチル;
3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタン−2−オン;
ペンタフルオロジメチル エーテル;
ペンタフルオロエチル メチル エーテル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル トリフルオロメチル エーテル;
【0040】
2−(パーフルオロアルキル)エタノール;
パーフルオロアリール フルオロ硫酸エステル;
フッ化 パーフルオロ−2,5,8,11,14,17,20−ヘプタメチル−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘネコサノイル(henelcosanoyl);
モノ−パーフルオロオクチル イタコン酸エステル;
2H−パーフルオロ−5,8,11,14,17−ペンタメチル−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘンイコサン;
パーフルオロポリエーテル ジニトリル;
ポリフルオロポリエチレンアクリレート;
ポリフルオロポリエチレンメタクリレート;
2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
パーフルオロデカリン;
臭化パーフルオロオクチル;
臭化ジ−クロロ−オクチル;
1H,1H,5H−オクタフルオロ−1−ペンタノール;
を含む。
【0041】
より好ましいフッ素化した極性分子は、
n−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
パーフルオロ n−ドデカン酸エチル;
Fluorinert (FC−75);
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル;
パーフルオロデカン酸メチル;
2H−パーフルオロ−5,8,11−トリメチル 3,6,9,12−テトラフルオロプロピル エーテル;
Fluorad (FC−430);
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,3,3−テトラフルオロプロピル エーテル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール;
4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール;
Fomblin (MF 402)、Fomblin (ZDOL);
パーフルオロヘプタン酸無水物;
パーフルオロ 2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
N,N−ジエチル−2,3,3,3−テトラフルオロプロピオンアミド;
11H−パーフルオロウンデカン酸エチル;
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2−ノナンジオール;
1H,1H−パーフルオロノナン−1−オール;または
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテルである。
【0042】
より好ましいフッ素化した分子は、1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール、および1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテルである。
【0043】
本製剤に使用するための賦形剤は、界面活性剤または高分子およびそれらの組み合わせであり得、コポリマーが特に好まれる。賦形剤は、極性のフッ素化した分子に可溶であるか、またはミセル化し得るかの何れかであり得る。適切な賦形剤は:
Acrylidone 1005;
Crodesta F160;
メトキシ PEG アミン;
メトキシ PEG カルボキシメチル;
4−アーム PEG;
コール酸;
MYRJ 52 P;
APG−810−XL、APG−1014−XL;
Glucopon 215、Glucopon 600;
Brij 52;
キサンガム;
サリチル酸;
D−ラクトース 一水和物;
α−ラクトース 一水和物;
卵レシチン;
カラギーナン;
Sokalan CO5;
Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100;
【0044】
ポリ(DL−ラクチド コ グリコリド);
Gantrez S−97 BF、Gantrez AN−119、Gantrez AN−169;
ミリスチン酸;
ポリ(ラクチド EO ラクチド),;
ポリ(メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド);
ラクトース;
カルボキシメチル セルロース ナトリウム塩;
1−O−n−オクチル β−D−グルコピラノシド;
AOT DI−CF4H;
ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩 (AOT);
Phospholipon 100;
Crodesta F10、Crodesta SL 40;
APG 3399;
メトキシ−PEG−DSPE MW 2000, メトキシ−PEG−DSPE MW 5000;
【0045】
N−ドデシル β−D−マルトシド;
N−オクチル β−D−グルコピラノシド;
α−シクロデキストリン;
β−シクロデキストリン水和物、β−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物、γ−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物;
【0046】
デオキシコール酸;
タウロコール酸;
D−マンニトール;
ポリ (メタクリル酸メチル);
Montanov 202、Montanov 68 EC;
n−ドデシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−マルトピラノシド;
Glucamate DOE−120、Glucate SS、Glucamate SSE−20;
Glucam DOE−120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20 ジステアレート、Glucam P20;
Glucquat 125;
Brij 30、Brij 96;
Crodasinic LS 30;
Crossential L99;
コポリマー VC 713、コポリマー 958;
Glucopon 650 EC;
α−トコフェロール;
PVP K30, K25 および Plasdone K−29/32;
PEG 600 および 1000;
【0047】
3−アーム ポリ (エチレングリコール);
ラクトースをベースにした化合物(例えばポリ(ラクチド − コ グリコリド);
ラクチトール;
ラクトース;
セルロースをベースにした化合物(例えばカルボキシメチルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース);
脂肪酸(例えばヒマシ油);
PEG およびその誘導体(例えばStarPEG):
糖化合物 (例えばBerol AG6202, Glucopon chemical range, Montanov 68, Montanov 202, Grilloten LSE87, Crodesta chemical rangeなどの、アルキルポリグルコシド、メチルグルコシド、スクロースエステル);
ポリ(エチレンオキシド)化合物 (例えばヒドロキシ末端 3−アーム ポリエチレンオキシド、ヒドロキシ末端 8−アーム ポリエチレンオキシド、カルボキシ末端 8−アーム ポリエチレンオキシド、4−アーム Starポリエチレンオキシド、ポリ(メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド)、ポリ(t−ブチル メタクリル酸エステル − β−エチレンオキシド)、ポリ(ラクチド − エチレンオキシド − ラクチド トリブロック コポリマー)、Ω−ジアクリロニル末端 ポリ(ラクチド − エチレンオキシド − ラクチド)トリブロック コポリマー、ポリ(ラクトン − β−エチレンオキシド − β−ラクトン)トリブロック コポリマー、ポリ(エチレンオキシド − β−カプロタクタム)、PEO−PPO コポリマーとして知られるポリ(エチレンオキシド − β−プロピレンオキシド)、PMMA−PEO コポリマーとして知られるポリ(メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド));
を含む。
【0048】
さらなる例は、
クエン酸;
セバシン酸ジブチル;
エデト酸;
グリセリル モノオレイン酸エステル;
グリセリル モノステアリン酸エステル;
Glycofinol;
Crodamol chemical range;
マルチトール;
マルトデキストリン;
トリグリセリド;
ポリメタクリレート;
ポリオキシエチレン アルキル エーテル;
クエン酸ナトリウム二水和物;
【0049】
ソルビトール;
Mirj および Brij chemical range;
Pluronic chemical range;
Acrylidone 1005;
フッ素化の度合いが異なるフッ素化AOT;
コール酸;
コポリマー 958、コポリマー VC713;
Crossential L99、Crodasinic LS30;
AOT ナトリウム塩;
Phospholipon 100H;
サリチル酸;
Sokalan CO5;
【0050】
ポリ (ラクチド − コ グリコシド);
ポリ(エチレン − β−メタクリル酸メチル);
ポリ(エチレン − β−2−ビニルピリジン);
ポリ(エチレン − β−4−ビニルピリジン);
ポリ(メタクリル酸メチル − β−アクリル酸ナトリウム);
ポリ(メタクリル酸メチル − β−メタクリル酸ナトリウム);
PEG誘導体化合物(アミノ酸−PEG、カルボキシル−PEG コポリマー、メトキシ PEG アミン、メトキシ PEG カルボキシメチル、枝分かれ PEG 4−アーム、StarPEG、PEG−PLA−PEG トリブロック コポリマーなど);
糖枝分かれシクロデキストリン誘導体;
PEO シクロデキストリン誘導体;および
デンドリマー−PEO−デンドリマー トリブロック−コポリマー;
を含む。
【0051】
より好ましくは、賦形剤はPEGをベースとした化合物である。より好ましい賦形剤は、
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000;
Eudragit E100;
Glucamate DOE 120;
メトキシ−PEG−DSPE MW 2000;
Acrylidone 1005;
Crodesta F160;
メトキシ PEG アミン;
【0052】
メトキシ PEG カルボキシメチル;
4−アーム PEG;
コール酸;
MYRJ 52 P;
APG−810−XL、APG−1014−XL;
Glucopon 215、Glucopon 600;
Brij 52;
キサンガム;
サリチル酸;
D−ラクトース 一水和物;
α−ラクトース 一水和物;
卵レシチン;
カラギーナン;
Sokalan CO5;
Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100;
【0053】
ポリ (DL−ラクチド − コ グリコシド);
Gantrez S−97 BF、Gantrez AN−119、Gantrez AN−169;
ミリスチン酸;
ポリ (ラクチド EO ラクチド);
ポリ (メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド);
ラクトース;
カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩;
1−O−n−オクチル β−D−グルコピラノシド;
AOT DI−CF4H;
ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩(AOT);
Phospholipon 100;
Crodesta F10、Crodesta SL 40;
APG 3399;
メトキシ−PEG−DSPE MW 2000、メトキシ−PEG−DSPE MW 5000;
【0054】
N−ドデシル β−D−マルトシド;
N−オクチル β−D−グルコピラノシド;
α−シクロデキストリン;
β−シクロデキストリン水和物;
β−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物;
γ−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物;
デオキシコール酸;
タウロコール酸;
D−マンニトール;
ポリ (メタクリル酸メチル);
Montanov 202、Montanov 68 EC、
【0055】
n−ドデシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−マルトピラノシド;
Glucamate DOE−120、Glucate SS、Glucamate SSE−20;
Glucam DOE−120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20 ジステアレート、Glucam P20, Glucquat 125;
Brij 30、Brij 96;
Crodasinic LS 30、Crossential L99;
コポリマー VC 713、コポリマー 958;
Glucopon 650 EC;
α−トコフェロール;
PVP K30, K25 および Plasdone K−29/32;
PEG 600 および PEG 1000;
3−アーム ポリ (エチルレングリコール)
を含む。
【0056】
最も好ましくは、賦形剤が、メトキシ−PEG−DSPE MW 5000、Eudragit E100、Glucamate DOE 120 または メトキシ−PEG−DSPE MW 2000である。
【0057】
フッ素化された分子と本明細書中に記載された賦形剤の品質(grade)は、単に例示であり、本発明の範囲を制限しない。より好ましくは、フッ素化された分子と賦形剤は、薬学的に許容される品質のものであればよい。
【0058】
他の成分、例えば他の共溶媒、安定化剤、界面活性剤、潤滑剤、賦形剤、保存料、緩衝剤、抗酸化剤、甘味料、水分保持剤、バルク化剤、および風味マスク剤は、所望により本発明の製剤に含まれ得る。
【0059】
本発明の製剤は、例えばフッ素化された分子を賦形剤と混合し、次いでその混合物に薬剤粉末を加えることによって製造され得る。次いで噴射剤を薬剤のスラリーに加え、次いで何れかの既知の方法によって、例えば加圧下(加圧しつつ噴射剤を添加する)で、もしくは冷却充填(沸点以下で噴射剤を添加する)によって、鼻へのもしくは肺への薬剤の送達に適した特定のpMDI中に、アリコートに分けて、得られた製剤を分配する。薬学的に活性な成分は、望ましい粒子サイズ分布もしくは特定の表面の性質を得るために、加工され得る。例えば薬学的に活性な成分は、混合する前に慣用の方法によって微細化され得るか、または薬学的に活性な成分の混合物は、慣用の方法によって、混合した後に微細化され得る。
【0060】
適切には、フッ素化された極性の分子の濃度は、0.0001から55%w/w、より好ましくは0.1から25%w/w、そして最も好ましくは0.3から15%w/wである。賦形剤の濃度は、適切には0.001%から1%であり、より好ましくは0.01から1%である。
【0061】
本発明の製剤に使用するためのpMDI装置は、より好ましくは適切な計量バルブで閉じられた金属製の缶、例えばアルミニウム製の缶を含む。プラスチック製の缶およびガラス製の缶もまた用いられ得る。適切な缶は、フルオロポリマーでコートされた缶などのコートされた缶であり、当業界で既知の計量バルブを有する。
【0062】
本発明の医薬製剤は、局所または全身の疾患の処置に有用であり、そして例えば呼吸管の上部または下部を介して投与され得る。このように、本発明はまた、治療に使用するための、本明細書中に記載の医薬エアゾール製剤;呼吸管を介した疾患の処置のための薬剤を製造するための医薬エアゾール製剤の使用;および治療上効果的な量の本発明の医薬エアゾール製剤を、治療が必要な患者に投与することを含む、該患者の処置方法を提供する。呼吸管の炎症性疾患、例えば喘息、鼻炎、COPD、歯槽骨炎、気管支梢炎、および気管支炎は、本発明の医薬エアゾール製剤を用いて処置し得る。
【0063】
本発明の医薬製剤はまた、多くの他の非呼吸器疾患、例えば癌、痛みの制御、麻酔、感染症、ワクチン接種等のために、全身に送達するのに有用である。
【0064】
さらなる態様において、本発明は、医薬エアゾール製剤の堆積およびクリーム化を減少させ、かつ薬剤粒子をその中に分散させたハイドロフルオロアルカン噴射剤を含む、非常に微細で安定な懸濁液を容易に得るために、賦形剤と組み合わせた、極性のフッ素化された分子の使用を提供する。
【0065】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書中に記載の医薬エアゾールを提供する。さらに、本発明は、治療上効果的な量の本明細書中に記載の医薬エアゾール製剤を、治療が必要な患者に投与することを含む、該患者の処置方法を提供する。特に、本発明は、喘息、鼻炎およびCOPDを処置する方法を提供する。
【0066】
本発明を以下の実施例に表すが、以下の実施例に制限されることはない。
実施例の章
一連の試験は、新規の製剤の組み合わせを選択して行った。適切なフッ素化された化合物を選択するために、該化合物の噴射剤 HFA 134a および HFA 227 における可溶性とミセル化可能性を試験した(これらは製剤中で適切な役割を果たすために、フッ素化された添加剤に前もって必要である)。次に、選択された賦形剤の可溶性をフッ素化された液体の一つ(1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール (4HPFOHと略す))で試験した。最後に、9個の賦形剤 (メトキシ−PEG−DSPE MW 2000、メトキシ−PEG−DSPE MW 5000、Glucamate DOE 120、コール酸、APG 3399、AOT DI−HCF6、1−O−n−オクチル β−D−グルコピラノシド、4−アーム PEG、および Eudragit E100)を、フッ素化された液体中で、噴射剤にミセル化し得るかを試験した。
この試験の結果を、以下の章で報告する。接着の写真は、図中に示す。
【0067】
2.1 噴射剤中のフッ素化された分子のミセル化可能性および可溶性
新規エアゾール製剤中で有用なフッ素化された化合物であるためには、求められる濃度で、より好ましくは完全に噴射剤中でミセル化しなければならないか、または溶解しなければならない。このことはまた、噴射剤の混合物にも、完全にミセル化することを包含する。
【0068】
フッ素化された化合物は、透明なPETバイアル中に量りとった。バイアルをクリンプし、次いで望ましい全重量に達するまで噴射剤の一つを加圧しつつ満たした。
【0069】
HFA 227 および HFA 134a 中におけるミセル化可能性および可溶性を表1にリストにする。かっこ中の値は、試験を行った濃度を示す。従って、下記の濃度の溶液は、単相である。引用された濃度は、上限ではない。より高い濃度であっても、フッ素化された化合物がミセル化する、もしくは溶解することは、間違い無く可能である。Fluorad 化合物(C=9.09%w/w)の場合において、液体は9.09%w/w で不溶となることが見出された。しかし、このことは、より低い濃度でミセル化することが可能であることを除外するものではない。従って、本発明の目的には、いまだ有用である。
【0070】
【表1】
【0071】
【表2】
【0072】
下記の表に記載していない 化合物リストに挙げられた分子は、他の化合物に比例した溶解性を示さない。従って、これらの化合物は、この実施例の章に含まれていない。しかし、これらの化合物は、より低い濃度で、本発明の範囲内で用いられ得、可能な系として除外し得ない。
【0073】
2.2 4HPFOH中の選択された賦形剤の可溶性
二番目の試験は、4HPFOH中の幾つかの賦形剤の可溶性(または液体試料の場合はミセル化可能性)を評価するために行った。
【0074】
ねじ式のプラスチックのふたを有するガラスバイアル中に、賦形剤を量りとった。4HPFOHを、求められる濃度で加え、そしてバイアルをテフロンテープとねじ式のふたで封じた。賦形剤の溶解を促進するために、試料を超音波破砕し、かつ加熱した。次いでバイアルを冷却した。次にその可溶性を評価するために観察した(表2の結果参照)。
【0075】
2.3 フッ素化された系中の賦形剤の範囲の可溶性
適切な賦形剤のリストを決定するために行った最後の試験は、ミセル化し得るもしくは溶解し得るフッ素化された液体中の、前述の賦形剤の幾つかの可溶性を評価することであった。メトキシ−PEG−DSPE MW 2000、メトキシ−PEG−DSPE MW 5000、Glucamate DOE 120、Eudragit E100、コール酸、APG 3399、DI−HCF6、1−O−n−オクチル β D−グルコピラノシド、および4−アーム PEGを、この目的のために選択した。
【0076】
賦形剤を量りとり、フッ素化された液体を加え、テフロンテープとねじ式のふたでバイアルを封をすることによって、可溶性を決定した。それから、溶解を速めるため、試料を加熱し、超音波破砕し、そして冷却した。冷却した試料で視覚的な観察を行った。溶液の濃度は、別記しない限り1%w/wであった。従って、不溶と記録された化合物は、1%w/wでは事実上溶けないが、より低い可溶性を有し得る。1%w/wの制限の選択は任意である。
【0077】
可溶性の観察は、下記の表3、4、および5にリストにしている。溶解する化合物は、新規の製剤において、賦形剤として用い得る。例えばメトキシ−PEG−DSPE MW 2000 の場合において、5つのフッ素化された分子を、少なくとも1%w/wの濃度で、賦形剤と組み合わせて用い得、そしてより低い濃度で、他の3つのフッ素化された分子を用い得る。
【0078】
【表3】
【0079】
【表4】
【0080】
【表5】
【0081】
【表6】
【0082】
【表7】
【0083】
【表8】
これらの結果から、新規製剤を製造する、適切な賦形剤の組み合わせを工夫することが可能である。
【0084】
3 選択された実施例
3.1 実施例およびコントロールのリスト
少なくとも29個の新規製剤を、上記の表の結果から考慮し得る。そして、より多くの製剤が化合物の上記のリストから製造し得る。下記の組み合わせを特に評価した。
【表9】
【0085】
コントロール試料の範囲は、新規の製剤と直接比較するために製造した。
【表10】
用いた全ての薬剤を微細化した。
【0086】
3.2 試料調整
接着およびクリーム化試験のための試料は、継ぎ目のないバルブに合った透明なPETバイアル中で調整した。賦形剤とフッ素化した分子を混合し、そして薬剤をバイアル中に量りとった。次にフッ素化した分子と賦形剤の混合物を薬剤に加えた。一旦継ぎ目のないバルブを手で閉め、噴射剤を望ましい重量まで加圧しながらバルブを通して輸送した。試料を少なくとも15分間超音波破砕し、そして観察する前に、12時間までの時間、平衡にするために放置した。次に、試料を評価し、標準的な研究室の条件下に保った。
【0087】
大きさを測定する試料を、同様の方法で12mlのアルミニウム缶中に調整した。次にこの缶に穴をあけ、そして内容物を測定セル中に輸送した。
実施例5から11は、6個の異なる濃度で調整し成分の濃度の影響を調べた。
【0088】
3.3 試料濃度
実施例の濃度を下記に示す。
実施例1
ブデソニド: 0.125 %w/w
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000: 0.320 %w/w
4HPFOH: 31.7 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0089】
実施例2
ブデソニド: 0.174 %w/w
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000: 0.286 %w/w
4HPFOH: 28.4 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
【0090】
実施例3
フマル酸フォルモテロール二水和物: 0.154%w/w
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000: 0.320 %w/w
4HPFOH: 32.2 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0091】
実施例4
フマル酸フォルモテロール二水和物: 0.220 %w/w
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000: 0.317 %w/w
4HPFOH: 31.5 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
【0092】
実施例5
6個の懸濁液を調製した。
【表11】
【0093】
実施例6
6個の懸濁液を調製した。
【表12】
【0094】
実施例7
6個の懸濁液を調製した。
【表13】
【0095】
実施例8
6個の懸濁液を調製した。
【表14】
【0096】
実施例9
6個の懸濁液を調製した。
【表15】
【0097】
実施例10
6個の懸濁液を調製した。
【表16】
【0098】
実施例11
6個の懸濁液を調製した。
【表17】
【0099】
コントロール1
フマル酸フォルモテロール二水和物: 0.0167 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
コントロール 2
フマル酸フォルモテロール二水和物: 0.0167 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
【0100】
コントロール3
フマル酸フォルモテロール二水和物: 0.0167 %w/w
PEG 1000: 0.1 %w/w
PVP K25: 0.001 %w/w
HFA 227: 25 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
コントロール4
硫酸テルブタリン: 0.300 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0101】
コントロール5
硫酸テルブタリン: 0.3 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
コントロール6
硫酸テルブタリン: 0.299 %w/w
PEG 600: 0.03 %w/w
PVP K30: 0.005 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0102】
コントロール7
ブデソニド: 0.260 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
コントロール8
ブデソニド: 0.259 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
【0103】
コントロール9
ブデソニド: 0.259 %w/w
PEG 1000: 0.3 %w/w
PVP K25: 0.001 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
コントロール10
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド: 0.427 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0104】
コントロール11
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド: 0.428 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
コントロール 12
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド: 0.428 %w/w
PEG 600: 0.3 %w/w
PVP K30: 0.0025 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0105】
4 実施例の評価
新規の製剤は、薬剤の缶の壁への接着を減らし、相分離時間を減少し、かつ懸濁液を最後に分散された状態に保つのに、特に有用である。従って、3個の試験、すなわち缶壁接着評価、クリーム化評価もしくは沈澱速度評価、および分散物の大きさの測定を行った。その結果をコントロール試料の性質と比較した。
【0106】
さらなる試験は、フッ素化された液体(選択した実施例では4HPFOH)中の薬剤の溶解度を定量するためと、4HPFOH中の薬剤の分解をチェックするために行った。
【0107】
4.1 薬剤の接着の程度の評価
薬剤の缶壁への接着の評価は、視覚的に行い、デジタルカメラで記録した。PETバイアル中に調製した試料を、二日保存した後観察した。各試料を振盪し、クリーム化した層もしくは沈澱した層を、再度分散させる。この段階で、HFA 227 で調製した試料はクリーム化する傾向を示し、かつ幾らかの薬剤の接着が見られ、一方 HFA 134a で調製した試料は沈澱する傾向があり、そのためヘッドスペースにほとんど接着しなかったことが重要である。PETバイアルは、黒い背景に並べて置き、そして幾つかの場合において、写真を撮る前に置き得る。薬剤の接着のレベルは、バイアルを横切るリング上に見られる。リングがない場合は、接着はないことを意味する。接着の写真は、調製した試料の範囲で、図として見出される。コントロール試料は、参照写真で試料を図として対照した。
【0108】
写真は、新規製剤の利点の大きな証拠である。薬剤の接着には2つのタイプが挙げられる。第1に、ヘッドスペースへの接着があり、粒子がヘッドスペース領域全体に広がっている(例えばコントロール6)。第2に、噴射ガス界面への接着であり、リング状接着と述べる(例えば実施例7.4)。全てのコントロールにおいて、両タイプの接着が存在している。しかしながら、新規の製剤においては、実施例5.6、7.2、10.2,および10.6以外の全ての場合で、第1番目の接着が現れなかった。これらの場合においてさえ、その程度は非常に制限されている。リング状接着は、幾つかの実施例で存在したが、非常にぼんやりとしている(例えば実施例7.2および7.4)。
【0109】
HFA 134a で調製した試料は、平均的に HFA 227 で調製した試料よりもよかった。上記のように、これは密度の違いに大きく依存する。もし粒子が界面になく、液体で濡れたままであれば、ヘッドスペースでの接着は起こる可能性は低く、そして乾燥したリングまたは表面のコーティングを形成しない。
【0110】
HFA 134a 試料において、新規の製剤がミルク状懸濁液の形成を示すこと、すなわち粗くなる傾向がある(例えばコントロール2および3における粒状物を参照のこと)コントロールに比べて、微細な懸濁液の形成を示すこともまた、興味深い。さらに、新規の製剤は、実施例の大部分がミルク状態が見られるため、コントロールより安定である。これらの試料におけるクリーム化時間は、バイアルをセットし、写真を撮影するために要する時間(〜数分)よりも長い。これは、コントロールの多くでは、なかった事象であった。
【0111】
ブデソニドの実施例1、2、5、6、7は、コントロール7、8、9(ブデソニド試料)と比較しなければならない。全ての実施例において、新規の製剤は、薬剤の缶の壁への接着量を劇的に減少させる。実施例5.6および実施例7.2を除く全ての場合において、缶の壁上には薬剤が視覚的に存在しなかった。缶の壁上に粒子の小さいリングが見られた例があったが、これでさえコントロールと比べて最小であった。
【0112】
フマル酸フォルモテロール二水和物の実施例3、4、8、11は、コントロール1、2、3と比較しなければならない。硫酸テルブタリンの実施例9は、コントロール4、5、6と比較しなければならない。3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミドの実施例10は、コントロール10、11、12と比較しなければならない。全てのこれらの系は、それぞれのコントロール試料に対して、ブデソニドで記載した結果と同様に、劇的に改善された結果を示した。
【0113】
4.2 新規製剤の相分離速度の評価
新規製剤の相分離速度は、視覚的に、そして OSCAR(光学的濁度測定:Optical Suspension Characterisation) 装置で評価した。OSCAR 装置は、時間の関数として、2つの異なる高さで試料の濁度を記録する。試料は、そのままで、すなわち透明なPETバイアル中で測定し得る。
【0114】
選択された試料の写真を規則的な間隔で撮影し、ゆっくりとした相分離速度の証拠を提供する。HFA 227 中で調整した試料はクリーム化し、一方 HFA 134a 中で調整した試料は沈殿した。これは粒子と噴射剤の間の密度の差による。
【0115】
安定化剤を添加しない薬剤の懸濁液は、完全に不安定化するのに数秒から数分かかる。しかし、新規製剤は、相の分離にかなり長い時間かかる。分離した固相を形成するには、平均で数時間かかる。これは、他のHFA製剤の結果に対して、かなりの改善であり、そしてこの新規製剤の主な利点の一つである。
【0116】
実施例1、2、3、4を OSCAR 装置で測定した。4つの全ての場合において、検出し得るクリーム化の開始は、半時間を超えた。実施例4においては、3時間を越えている。これは、他の製剤、特にクリーム化が数分以内に起こるコントロール試料で、通常観測される時間の尺度を超えている。
【0117】
他の実施例は、視覚的に測定した。全ての試料で振盪した直後と振盪した1時間後で、写真を記録した。“振盪後”とタイトルをつけた写真が、一連の第1番目のバイアルを振盪した1分から1分半後に撮影した写真である。この系は1時間で安定になり、そしてその制限、幾つかの例では数日を越えて、そのよい状態を保った。しかし、コントロール試料は、安定性がかなり低く、振盪した後平均で半時間以内でクリーム化した。不安定性のレベルは、添加剤の濃度に依存した。全ての懸濁液は、調べた範囲の濃度で、改善された安定な性質を有した。
【0118】
4.3 新規製剤の微細性の評価
選択された新規製剤は、そのまま Mastersizer X で大きさを測定され、凝集が存在しないことが示された。Mastersizer X は、Malvern によって開発されたレーザー光回折サイズ測定装置である。圧力セル・アセンブリは、噴射剤中で懸濁液の大きさを測定することが可能となるよう適用された。クリーム化および接着の章に記載したように、継ぎ目のないバルブに合った12mlのアルミニウム缶中に、試料を調整した。次に内容物を移す目的でデザインした穴あけ器で、これらの缶に穴をあけ、その内容物を測定チャンバーに移した。4個の薬剤、フマル酸フォルモテロール二水和物、ブデソニド、硫酸テルブタリン、および3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミドを調べた。全ての薬剤を微細化した。これらの薬剤は、HFA 227 中で、メトキシ−PEG−DSPE MW 2000 と 4HPFOH と共に処方した。さらに、HFA 227中で、Glucamate DOE−120 と1,1,2,2−テトラフルオロエチル−2,2,2−トリフルオロエチル エーテルを伴ったフマル酸フォルモテロール二水和物 の大きさを測定した。これらの結果を、HFA製剤(参照)中の同じ薬剤の大きさの測定結果と比較した。下記の表に大きさの測定結果を要約した。
【0119】
フマル酸フォルモテロール二水和物試料
新規製剤の2つの実施例において、フマル酸フォルモテロール二水和物の大きさを測定した。1番目の製剤は、HFA 227中、メトキシ−PEG−DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとしている。2番目の製剤は、HFA 227中、Glucamate DOE−120 と 1,1,2,2−テトラフルオロエチル−2,2,2−トリフルオロエチル エーテル との組み合わせをベースとしている。参照として用いたHFA製剤は、HFA 134a と HFA 227 の混合物中、PEG 1000 と PVP K25 の混合物との組み合わせをベースとした。大きさの測定方法は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(1番目の新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(2番目の新規製剤)。実験した濃度は、表6.1に、大きさの測定の結果を表6.2にリストにした。
【0120】
【表18】
【0121】
【表19】
単位は、μmで表されている。
スパン=[D(v,0.9)− D(v,0.1)]/ D(v,0.5)
【0122】
大きさの測定の結果は、新規製剤中で処方された、微細化されたFFDが、HFA製剤(参照)中より狭いサイズ分布を有し、かつ粒子の平均の大きさもより小さいことを示している。これは、新規製剤において、粒子がクラスターとしてではなく、個々の粒子として存在するためである。さらに、新規製剤は単分散(monodisperse)である。これは、pMDIの作動においても幾らか影響があるであろう。そして、バルブ通過後の用量がより精密であることも期待される。微細に分散した懸濁液は、効果的な懸濁化剤の良好な指標である。懸濁液は、添加された賦形剤によって、良くかつ真に安定化される。
【0123】
ブデソニド試料
2個のブデソニド製剤の大きさを測定した。新規の製剤は、HFA 227 中、メトキシ−PEG−DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとした。参照試料を、HFA 227 中、PEG 1000 と PVP K25 の混合物と共に調整した。大きさの測定方法は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(参照製剤)。実験の濃度を表7.1に、大きさの測定結果を表7.2にリストにしている。
【0124】
【表20】
【0125】
【表21】
単位はμmで表されている。
スパン=[D(v,0.9)− D(v,0.1)]/ D(v,0.5)
【0126】
FFDに関して、大きさの測定結果は、新規の製剤中で処方された、微細化されたブデソニドが、参照製剤中よりも、より狭いサイズ分布を有し、そして粒子の平均サイズもより小さく、サイズ分布は単分散であることを示している。
【0127】
硫酸テルブタリン試料
2個の硫酸テルブタリン試料の大きさを測定した。新規製剤は、HFA 227 中、メトキシ−PEG−DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとした。参照試料を、HFA 227 中、PEG 600 と PVP K30 の混合物と共に調整した。大きさの測定データのモデル化は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(参照製剤)。実験の濃度は、表8.1に、大きさの測定結果は、表8.2にリストにしている。
【0128】
【表22】
【0129】
【表23】
単位はμmで表されている。
スパン= [D(v,0.9)− D(v,0.1)]/ D(v,0.5)
【0130】
FFDおよびブデソニドに関して、大きさの測定結果は、新規製剤中で処方された、微細化された硫酸テルブタリンが、参照製剤より狭いサイズ分布を有し、そして各粒子の平均サイズはより小さく、かつ粒子分布が単分散であることを示している。
【0131】
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド試料
2個の3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド試料の大きさを測定した。新規製剤は、HFA 227 中、メトキシ−PEG−DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとした。参照試料は、HFA 227 中、PEG 600 と PVP K30 の混合物と共に調整した。大きさの測定データのモデル化は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(参照製剤)。実験の濃度を表9.1に、大きさの測定結果を表9.2にリストにしている。
【0132】
【表24】
【0133】
【表25】
単位は、μmで表されている。
スパン=[D(v,0.9)− D(v,0.1)]/ D(v,0.5)
【0134】
FFD、ブデソニド、および硫酸テルブタリンに関して、大きさの測定結果は、新規の製剤中で処方された、微細化された3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミドが、参照製剤より狭いサイズ分布を有し、そして粒子の平均サイズがより小さいことを示している。この場合において、サイズ分布は2つのピークを有するが、90μmを中心とするピークは、溶媒の回折指標の虚数部分の近似があるためであり、試料を表したのではないであろう。高いスパンの値をもたらしているのは、この肩ピークである。この結果にもかかわらず、サイズ分布は、参照製剤中よりも狭く小さい。
【0135】
4.4 さらなる試験:新規製剤中の薬剤化合物の可溶性
本発明は、pMDI懸濁液の製剤に関するが、溶液の製剤の可能性を除外しない。大部分の薬剤化合物がフッ素化された系に不溶であるが、幾つかの例において、薬剤を溶解することが可能である。可溶性試験は、4HPFOH中で、4個の異なる薬剤:フマル酸フォルモテロール二水和物、ブデソニド、硫酸テルブタリン、および3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]−プロパンスルホンアミドにおいて行った。
【0136】
薬剤の懸濁液は、封をしたガラスバイアルに重量で調整した。次に、該懸濁液を平衡に達するまで数日以上放置した。該懸濁液は、始めに、光学的に、この場合においては UV−vis 分光測定によって、溶解の可能性を評価した。次に、溶液を0.2μmのPTFEフィルターでろ過し、そして280nmと350nmの間で、UV−vis 分光測定によって調べた。飽和レベルに達するために、懸濁液の範囲を調整した。換算曲線は、濃度の関数として、吸光度をプロットすることによってひいた。換算プロットの傾きが変化する湾曲点を可溶性の限界とした。実験は、各薬剤で少なくとも3回行った。
【0137】
フマル酸フォルモテロール二水和物、硫酸テルブタリン、および3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]−プロパンスルホンアミドは、4HPFOHに不溶である。相当する薬剤の懸濁液は、任意にC=0.1 ppm(w/w)で観察した。この濃度では、粒子は溶液のバルクに見られた。従って、それぞれの溶解度は、0.1 ppm(w/w)以下であった。すなわち、該化合物は、不溶と考えられる。しかし、ブデソニドは、4HPFOHに可溶である。UV−vis 分光測定によって測定されたその溶解度の限界は、0.219%w/w と 0.246%w/w の間である。
【0138】
4.5 さらなる試験:新規製剤における薬剤化合物の安定性
4HPFOH中のフマル酸フォルモテロール二水和物およびブデソニドの安定性を試験し、エタノール中における安定性と比較した。
4個の溶液:4HPFOH中のフォルモテロール、エタノール中のフォルモテロール、4HPFOH中のブデソニド、およびエタノール中のブデソニドは、テフロンテープで封をしたガラスバイアル中に調整した。フォルモテロールの濃度は、4HPFOH中で 0.792%w/w であり、エタノール中で 1.365%w/w であった。ブデソニドの濃度は、4HPFOH中で 0.9315%w/w であり、エタノール中で 1.215%w/w であった。
【0139】
3週間保存した後、0.01%過剰のフォルモテロール溶液中の全不純物レベルは、エタノール溶液において0.782%であり、4HPFOH中において 0.245%であった。ブデソニドの場合では、不純物のレベルは、エタノール中で 0.23%w/w であり、4HPFOH中で 0.14%w/w であった。
【0140】
不純物は、純粋な溶媒中における、薬剤分子の分解に由来する。従って、全不純物レベルは、フッ素化された系において、エタノールより3倍以下低い。従って、薬剤化合物は、新規製剤中で、他の共溶媒を用いるpMDI製剤中より安定である。これは、本新規製剤の明らかな他の利点である。
(図面の説明)
図1−58は、下記の実施例およびコントロールで調製した試料の接着の写真を示す。
【表26】
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、実施例1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図2】図2は、実施例2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図3】図3は、実施例2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図4】図4は、実施例4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図5】図5は、実施例5.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図6】図6は、実施例5.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図7】図7は、実施例5.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図8】図8は、実施例5.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図9】図9は、実施例5.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図10】図10は、実施例5.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図11】図11は、実施例6.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図12】図12は、実施例6.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図13】図13は、実施例6.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図14】図14は、実施例6.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図15】図15は、実施例6.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図16】図16は、実施例6.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図17】図17は、実施例7.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図18】図18は、実施例7.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図19】図19は、実施例7.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図20】図20は、実施例7.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図21】図21は、実施例7.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図22】図22は、実施例7.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図23】図23は、実施例8.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図24】図24は、実施例8.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図25】図25は、実施例8.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図26】図26は、実施例8.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図27】図27は、実施例8.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図28】図28は、実施例8.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図29】図29は、実施例9.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図30】図30は、実施例9.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図31】図31は、実施例9.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図32】図32は、実施例9.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図33】図33は、実施例9.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図34】図34は、実施例9.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図35】図35は実施例10.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図36】図36は実施例10.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図37】図37は実施例10.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図38】図38は実施例10.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図39】図39は実施例10.7で調整した試料の接着の写真を示す。
【図40】図40は実施例10.8で調整した試料の接着の写真を示す。
【図41】図41は実施例11.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図42】図42は実施例11.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図43】図43は実施例11.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図44】図44は実施例11.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図45】図45は実施例11.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図46】図46は実施例11.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図47】図47はコントロール1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図48】図48はコントロール2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図49】図49はコントロール3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図50】図50はコントロール4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図51】図51はコントロール5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図52】図52はコントロール6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図53】図53はコントロール7で調整した試料の接着の写真を示す。
【図54】図54はコントロール8で調整した試料の接着の写真を示す。
【図55】図55はコントロール9で調整した試料の接着の写真を示す。
【図56】図56は、コントロール10で調整した試料の接着の写真を示す。
【図57】図57は、コントロール11で調整した試料の接着の写真を示す。
【図58】図58は、コントロール12で調整した試料の接着の写真を示す。
本発明は、薬学的に活性な物質を吸入によって投与するための、医薬エアゾール製剤に関する。
加圧計量用量吸入器(pMDI)は、当業界で既知である。懸濁液製剤を含むpMDIに関して長く残っている問題は、懸濁液のクリーム化、薬剤懸濁液の粒子が粗くなること、薬剤の凝集、および投薬装置への接着を含む。
【0002】
現在、驚くべきことに、これらの問題が、適切な賦形剤と組み合わせた、極性のフッ素化された分子を含む、新規の医薬製剤で克服し得ることが見出された。本発明の製剤は、エアゾール薬剤懸濁液の性質を改善し、すなわち相の分離時間(クリーム化または沈降)を延長し、微細な懸濁液を生産し、缶の壁への粒子の接着を減らし、粒子の凝集を妨げる。
【0003】
従って、第1の態様において、本発明は、薬剤、エアゾール噴射剤、極性のフッ素化された分子、および極性のフッ素化された分子に可溶な賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。
【0004】
本発明の製剤において用い得る適切な薬剤は、吸入経路を介して投与しうる全ての薬剤、例えばステロイド、ペプチド、オリゴヌクレオチド、小さな有機分子などを含み、特にpMDIを介して投与される薬剤である。該薬剤は、呼吸器疾患を処置するための薬剤に制限されず、また鼻への送達および噴霧送達による投与に適切な薬剤を含む。
【0005】
より好ましい具体的態様において、本発明は、噴射剤もしくは噴射剤の混合物中にフッ素化された分子と賦形剤を含む、1個またはそれ以上の生物活性がある分子の肺または鼻への送達のための、また局所もしくは全身の投与のための、適切な分散液を提供する。
【0006】
生物活性がある薬剤は、何れかの治療薬または診断薬から選択され得る。例えば、生物活性がある薬剤は、抗アレルギー薬、気管支拡張剤、気管支収縮剤、肺呼吸器界面活性剤、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエン阻害剤、ロイコトリエン・アンタゴニスト、抗コリン作動薬、肥満細胞阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍薬、麻酔薬、抗結核薬、造影剤、心血管薬、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス薬、たんぱく質、ペプチドおよびそれらの組み合わせから選択される群であり得る。
【0007】
本発明に従って処方し得る特定の薬剤の例は、モメタゾン、臭化イプラトロピウム、チオトロピウム(tiotropium)およびその塩、サルメテロール(salemeterol)、プロピオン酸フルチオカゾン、ベクロメタゾン、フマル酸フォルモテロール二水和物、Symbicort(登録商標)(ブデソニドおよびフォルモテロール)、Viozan(登録商標)、3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド、テルブタリン、硫酸テルブタリン、サルブタモール塩基および硫酸サルブタモール、フェノテロール、3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド塩酸塩を含む。上記の化合物は、全て遊離塩基の形態で、または当業界で既知の薬学的に許容される塩の形態であり得る。
【0008】
適切なエアゾール噴射剤は、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(P134a)、または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(P227)を含む、ハイドロフルオロアルカン噴射剤などの当業界で既知の噴射剤を含む。より好ましい噴射剤は、P134a、P227、またはP134aとP227の混合物を含み、特にこれら2つの密度調整(density−matched)混合物である。
【0009】
適切な極性のフッ素化した分子は、Apollo chemicals や、Fluorochemなどの会社から市販されている分子を含む。より好ましくは、極性のフッ素化された分子は、薬学的に許容され、そして毒性がなくかつ非刺激性である。適切な極性のフッ素化された分子は、十分な量の噴射剤中でミセル化可能でなければならず、かつ賦形剤を溶解し得るものでなければならない。フッ素化された分子は、固体も可能であるが、より好ましくは室温で液体である。より好ましくは、極性のフッ素化した分子は、直鎖であり、より好ましくは炭素鎖が短い。最も好ましくは、極性のフッ素化した分子は、酸素の官能基を有する。すなわちフッ素化したアルコール、エーテル、カルボン酸、エステル、アルデヒド、ケトン、アミン、およびそれらの混合物、および酸素原子をベースとした官能基を伴う他の何れかのフッ素化された化合物を含む、酸素原子を含む基を有する。
【0010】
極性のフッ素化された分子の適切な例は:
n−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
パーフルオロ n−ドデカン酸エチル;
Fluorinert (FC−75);
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル;
パーフルオロ デカン酸メチル;
2H−パーフルオロ−5,8,11−トリメチル−3,6,9,12−テトラフルオロプロピルエーテル;
Fluorad (FC−430);
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,3,3−テトラフルオロプロピル エーテル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール;
4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール;
Fomblin (MF 402)、Fomblin (ZDOL);
パーフルオロヘプタン酸無水物;
パーフルオロ 2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
N,N−ジエチル−2,3,3,3−テトラフルオロプロピオンアミド;
11H−パーフルオロウンデカン酸エチル;
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2−ノナンジオール;
1H,1H−パーフルオロノナン−1−オール;
【0011】
Aflunox (606,1406,2507,6008,14013);
ヘプタフルオロ酪酸アリール;
アリール ヘプタフルオロイソプロピル エーテル;
アリール 1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル エーテル;
パーフルオロヘプタン酸アリール;
パーフルオロオクタン酸アリール;
アリール 1H,1H−パーフルオロオクチル エーテル;
パーフルオロペンタン酸アリール;
4−アミノ−2,2−ジフルオロ酪酸;
2−アミノ−3−フルオロ酪酸;
4−アミノ−2−フルオロ酪酸;
2−アミノ−4−イミノヘプタフルオロペンタ−2−エン;
2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸;
3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸;
1,1−ビス(ジエチルアミノ)テトラフルオロ−1−プロペン;
ビス(ヘプタフルオロイソプロピル)ケトン;
ビス(ヘキサフルオロイソプロピル)マレイン酸エステル;
ビス(ヘキサフルオロイソプロピル)イタコン酸エステル;
ビス[2−ヨード−3−(パーフルオロオクチル)プロピルアジピン酸エステル;
【0012】
ビス(パーフルオロオクチル)イタコン酸エステル;
ビス(パーフルオロオクチル)マレイン酸エステル;
ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)イタコン酸エステル;
ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)マレイン酸エステル;
1H,1H−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3,6−ジオキサウンデカフルオロノナノール;
3,3−ビス(トリフルオロメチル)−3−ヒドロキシプロピオン酸;
2,2−ビス(トリフルオロメチル)プロピオン酸;
n−ブチル 1,1,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
n−ブチル トリフルオロ酢酸エステル;
tert−ブチル トリフルオロ酢酸エステル;
1,1,1,5,5,6,6,7,7,7−デカフルオロ−2,4−ヘプタンジオン;
【0013】
1H,1H,6H−デカフルオロヘキサン−1−オール;
2H,3H−デカフルオロペンタン;
ジエチル ジフルオロマレイン酸エステル;
2,2−ジフルオロエタノール;
2,2−ジフルオロエチル 酢酸エステル;
2,2−ジフルオロエチルアミン;
DL−4,4−ジフルオログルタミン酸;
2,2−ジフルオロマロンアミド;
ジフルオロメチル 2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル エーテル;
ジフルオロメチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
ジフルオロメチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
1,3−ジフルオロ−2−プロパノール;
ジメチル ヘキサフルオログルタル酸エステル;
ジメチル オクタフルオロアジピン酸エステル;
ジメチル パーフルオロアゼライン酸エステル;
ジメチル パーフルオロ−1,10−デカンジカルボン酸エステル;
ジメチル パーフルオロセバシン酸エステル;
ジメチル パーフルオロスベリン酸エステル;
ジメチル テトラフルオロコハク酸エステル;
ジメチル 2,2,2−トリフルオロプロピオニル カルビノール;
【0014】
4−エトキシ−1,1,2−トリフルオロブタ−1−エン;
3−アミノ−4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル;
エトキシメチレン−3−オキソ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
4−フルオロ−3−メチル−2−ペンテン酸エチル;
2−フルオロプロピオン酸エチル;
ヘプタフルオロ酪酸エチル;
ヘプタフルオロブチリル酢酸エチル;
3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
2−メチル−3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
ペンタフルオロプロピオン酸エチル;
パーフルオロヘプタン酸エチル;
CnF2n+1CO2CH2CH3[n=4〜16](CF鎖中および二重結合で、いくつかのH置換があってもよい)のような化合物を全て含む、パーフルオロ−n−ドデカン酸エチル;
パーフルオロ−n−ドデカン酸エチル;
7H−パーフルオロヘプタン酸エチル;
【0015】
パーフルオロノナン酸エチル;
9H−パーフルオロノナン酸エチル;
パーフルオロオクタン酸エチル;
パーフルオロペンタン酸エチル;
5H−パーフルオロペンタン酸エチル;
11H−パーフルオロウンデカン酸エチル;
エチル 1,1,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
3−(トリフルオロメチル)クロトン酸エチル;
4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)クロトン酸エチル;
Fluorinert (FC40, FC430, FC70, FC71, FC72, FC77, FC84, FC87, FC104, FC6001, FC6003);
DL−2−フルオロ−3−アラニン;
2−フルオロエタノール;
【0016】
D−エリスロ−4−フルオログルタミン酸;
2−フルオロエチル メタクリル酸エステル;
DL−4−フルオログルタミン酸;
L−エリスロ−4−フルオログルタミン酸;
D−スレオ−4−フルオログルタミン酸;
DL−スレオ−4−フルオログルタミン酸;
L−スレオ−4−フルオログルタミン酸;
DL−エリスロ−4−フルオログルタミン(flutamine);
L−エリスロ−4−フルオログルタミン;
DL−スレオ−4−フルオログルタミン;
DL−エリスロ−4−フルオロイソグルタミン;
L−エリスロ−4−フルオロイソグルタミン;
DL−スレオ−4−フルオロイソグルタミン;
3−フルオロ−DL−ノルロイシン;
Flutec (PP1, PP2, PP3, PP9, PP10, PP11, PP25, PP50);
Fomblin (M, Y (L−Vac), Y (H−Vac), Z15, MF402, ZDOL);
Galden (HT70, HT85, HT90, HT100, HT110, HT135, HT200, HT230, HT250, HT270);
【0017】
1H,1H−ヘプタフルオロブタン−1−オール;
1H,1H−ヘプタフルオロブチル 酢酸エステル;
ヘプタフルオロブチルアミド;
ヘプタフルオロ酪酸;
ヘプタフルオロ酪酸無水物;
4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオロヘキサン酸;
4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオロヘキサン−1−オール;
4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオロヘキサ−2−エン−1−オール;
ヘプタフルオロイソプロピル メチル エーテル;
1,1,1,3,5,5,5−ヘプタフルオロペンタン−2,4−ジオン;
【0018】
ヘプタフルオロペンタ−2−オール;
2−ヘプタフルオロプロポキシ−2,3,3,3−テトラフルオロプロパン−1−オール;
ヘプタフルオロプロピル メチル エーテル;
ヘプタフルオロプロピル 1,2,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
ヘプタフルオロプロピル トリフルオロビニル エーテル;
2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブタン−1−オール;
2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロブタン−1−オール;
2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブチル ジフルオロメチル エーテル;
2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブチル メタクリル酸エステル;
【0019】
ヘキサフルオログルタルアミド;
ヘキサフルオログルタル酸;
ヘキサフルオロイソプロパノール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピル アクリル酸エステル;
モノ−ヘキサフルオロイソプロピル イタコン酸エステル;
モノ−ヘキサフルオロイソプロピル マレイン酸エステル;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピル メタクリル酸エステル;
ヘキサフルオロイソプロピル メチル エーテル;
ヘキサフルオロイソプロピルウレタン−N−エチル メタクリル酸エステル;
ヘキサフルオロロイシン;
【0020】
ヘキサフルオロ−2−メチルイソプロパノール;
ヘキサフルオロ−1,5−ペンタンジオール;
3,3,4,5,5,5−ヘキサフルオロペンタン−2−オール;
1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル エチル エーテル;
1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル メチル エーテル;
4,4,4,6,6,6−ヘキサフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ヘキサン−1−オール;
4,5,5,6,6,6−ヘキサフルオロ−4−(トリフルオロメチル) ヘキサ−2−エン酸;
4,5,5,6,6,6−ヘキサフルオロ−4−(トリフルオロメチル) ヘキサ−2−エン−1−オール;
【0021】
ヘキサフルオロ−DL−バリン;
イソプロピル トリフルオロ酢酸エステル;
N−メチルビス(ヘプタフルオロブチルアミド);
ヘプタフルオロ酪酸メチル;
メチル ヘプタフルオロプロピル ケトン;
2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロ酪酸メチル;
メチル 2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペナ−4−エン酸(penenoate)エステル;
N−メチル−N−メトキシトリフルオロアセトアミド;
メチル ノナフルオロブチル エーテル;
メチル ノナフルオロブチル ケトン;
【0022】
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロペンタン酸メチル;
ペンタフルオロブタ−3−エン酸メチル;
ペンタフルオロプロピオン酸メチル;
ペンタフルオロプロピオニル酢酸メチル;
パーフルオロデカン酸メチル;
パーフルオロドデカン酸メチル;
パーフルオロヘプタン酸メチル;
7H−パーフルオロヘプタン酸メチル;
パーフルオロヘキサデカン酸メチル;
パーフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサン酸)メチル;
パーフルオロノナン酸メチル;
パーフルオロオクタデカン酸メチル;
パーフルオロペンタデカン酸メチル;
パーフルオロテトラデカン酸メチル;
パーフルオロ−2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
パーフルオロトリデカン酸メチル;
パーフルオロウンデカン酸メチル;
2,3,3,3−テトラフルオロプロピオン酸メチル;
トリフルオロ酢酸メチル;
4,4,4−トリフルオロアセト酢酸メチル;
【0023】
2−メチル−4,4,4−トリフルオロブタノール;
4,4,4,−トリフルオロクロトン酸メチル;
2−(トリフルオロメチル)−3,3,3−トリフルオロプロピオン酸メチル;
トリフルオロプロペン酸メチル;
トリフルオロピルビン酸メチル;
(ノナフルオロ−n−ブチル)エポキシド;
2−(ノナフルオロブチル)エチル アクリル酸エステル;
2−(ノナフルオロブチル)エチル メタクリル酸エステル;
6−(ノナフルオロブチル)ヘキサノール;
3−(ノナフルオロブチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(ノナフルオロ−n−ブチル)プロパ−2−エノール;
3−(ノナフルオロ−n−ブチル)1,2−プロペノキシド;
【0024】
1H,1H,2H,2H−ノナフルオロヘキサン−1−オール;
1H,1H−ノナフルオロペンタン−1−オール;
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロ−1,6−ヘキサンジオール;
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロヘキサン 1,6−ジアクリル酸エステル;
2,2,3,3,4,4,5,5,−オクタフルオロヘキサン 1,6−ジアメタクリル酸エステル;
3,3,4,4,5,5,6,6−オクタフルオロ−1,8−オクタンジオール;
1H,1H,1H−オクタフルオロペンタ−1−オール;
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロ−1,6−ヘキサンジオール;
1,1,1,2,2−ペンタフルオロブタン−2−オール;
1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−6,6−ジメチル−3,5−ヘプタジオン;
【0025】
6−(ペンタフルオロエチル)ヘキサン−1−オール;
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン−1−オール;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−オール;
ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物;
ペンタフルオロプロピオンアルデヒド メチル ヘミアセタール;
ペンタフルオロプロピオンアミド;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル アクリル酸エステル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メタクリル酸エステル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル 1,1,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
【0026】
1H,1H,10H,10H−パーフルオロ−1,10−デカンジオール;
1H,1H−パーフルオロデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデカンチオール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデシル アクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデシル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−n−デシル)プロパ−2−エノール;
3−(パーフルオロ−n−デシル)−1,2−プロペノキシド;
1H,1H−パーフルオロ−(3,7−ジメチルオクタン−1−オール);
【0027】
2H−パーフルオロ−(5,8−ジメチル−3,6,9−トリオキサドデカン);
1H,1H,12H,12H−パーフルオロ−1,12−ドデカンジオール;
1H,1H−パーフルオロドデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロドデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロドデシル アクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロドデシル メタクリル酸エステル;
7H−パーフルオロヘプタナール;
7H−パーフルオロ−1,1−ヘプタンジオール;
パーフルオロヘプタン酸無水物;
1H,1H−パーフルオロヘプタン−1−オール;
1H,1H,7H−パーフルオロヘプタン−1−オール;
【0028】
パーフルオロヘプトキシ ポリ(プロピルオキシ) アクリル酸エステル;
パーフルオロヘプトキシ ポリ(プロピルオキシ) メタクリル酸エステル;
1H,1H,7H−パーフルオロヘプチル メタクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロヘキサデカン−1−オール;
3−パーフルオロヘキシ−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−n−ヘキシル)アセトアルデヒド ジメチルアセタール;
3−パーフルオロヘキシル−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−パーフルオロヘキシル−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロヘキシル)プロパン−1−オール;
3−(パーフルオロ−n−ヘキシル)プロパ−2−エノール;
3−(パーフルオロ−n−ヘキシル)−1,2−プロペノキシド;
11−(パーフルオロ−n−ヘキシル)ウンデカノール;
11−(パーフルオロ−n−ヘキシル)ウンデカ−10−エノール;
6−(パーフルオロイソプロピル)ヘキサン−1−オール;
【0029】
3−(パーフルオロ−3−メチルブチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−3−メチルブチル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−9−メチルデカン−1−オール;
2−(パーフルオロ−9−メチルデシル)エチル アクリル酸エステル;
2H−パーフルオロ−5−メチル−3,6−ジオキサノナン;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−11−メチルドデカン−1−オール;
パーフルオロ−(2−メチルヘプタ−3−エン−5−オン);
1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−5−メチルヘキサン−1−オール;
2−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)エチル アクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)エチル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
【0030】
1H,1H,2H,2H,−パーフルオロ−7−メチルオクタン−1−オール;
2−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)エチル アクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)エチル メタクリル酸エステル;
6−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)ヘキサノール;
3−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2−ノナンジオール;
1H,1H,9H,9H−パーフルオロ−1,9−ノナンジオール;
1H,1H−パーフルオロノナン−1−オール;
1H,1H,9H−パーフルオロノナン−1−オール;
【0031】
1H,1H,9H−パーフルオロノナ−1−エン;
1H,1H,9H−パーフルオロノニル アクリル酸エステル;
1H,2H,9H−パーフルオロノニル メタクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロオクタデカン−1−オール;
1H,1H,8H,8H−パーフルオロ−1,8−オクタンジオール;
n−パーフルオロオクタン酸アンモニウム塩;
1H,1H−パーフルオロオクタン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール;
1H,1H,8H−パーフルオロオクタン−1−オール;
【0032】
パーフルオロオクトキシ−ポリ(イソブトキシ)−2−クロロプロポキシ−1,2−プロピル ジアクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−n−オクチル)アセトアルデヒド;
2−(パーフルオロ−n−オクチル)アセトアルデヒド ジエチル 酢酸エステル;
パーフルオロオクチル アクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロオクチル アクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチル アクリル酸エステル;
6−(パーフルオロオクチル)ヘキサノール;
3−(パーフルオロオクチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロオクチル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
モノ−パーフルオロオクチル イタコン酸エステル;
モノ−パーフルオロオクチル マレイン酸エステル;
パーフルオロオクチル メタクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロオクチル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロオクチル)プロパノール;
3−(パーフルオロオクチル)プロパ−2−エノール;
11−(パーフルオロ−n−オクチル)ウンデカ−10−エン−1−オール;
1H,1H,5H,5H−パーフルオロペンチル 1,5−ジメタクリル酸エステル;
パーフルオロポリエーテル(直鎖)&PFO−XR75;
パーフルオロセバシン酸;
【0033】
1H,1H−パーフルオロテトラデカン−1−オール;
1H,1H,13H−パーフルオロトリデカン−1−オール;
パーフルオロ−2−トリフルオロメチル−4−オキサノナン;
パーフルオロ−(3,5,5−トリメチルヘキサン)酸;
1H,1H−パーフルオロ(3,5,5−トリメチルヘキサン−1−オール);
2H−パーフルオロ−(5,8,11−トリメチル−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン);
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2,−ウンデカンジオール;
パーフルオロウンデカン酸;
1H,1H−パーフルオロウンデカン−1−オール;
1H,1H,11H−パーフルオロウンデカン−1−オール;
【0034】
1H,1H,11H−パーフルオロウンデシル アクリル酸エステル;
1H,1H,11H−パーフルオロウンデシル メタクリル酸エステル;
ポリパーフルオロエチレングリコール ジアクリル酸エステル;
ポリパーフルオロエチレングリコール ジメタクリル酸エステル;
ヘプタフルオロ酪酸ナトリウム;
ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム;
2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタン ジアクリル酸エステル;
2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタン ジメタクリル酸エステル;
1,1,3,3−テトラフルオロジメチル エーテル;
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,3,3−テトラフルオロプロピル エーテル;
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
1,2,2,2−テトラフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
【0035】
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(ヘプタフルオロプロポキシ)ペンタン酸;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(ヘプタフルオロプロポキシ)ペンタン−1−オール;
テトラフルオロコハク酸;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ペンタン−1−オール;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ペンタン−1−オール;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ペンタ−2−エン−1−オール;
N−(N−トリフルオロアセチル−L−システイニル)グリシン メチル エステル;
DL−3,3,3−トリフルオロ−2−アラニン;
4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール;
1,1,1−トリフルオロブタン−2−オン;
4,4,4−トリフルオロブタン−2−オン;
【0036】
4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−オール;
1,1,2−トリフルオロ−2−クロロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
4,4,4−トリフルオロクロトンアミド;
4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメトキシブタノール;
2,2,2−トリフルオロエタノール;
2,2,2−トリフルオロエチル 酪酸エステル;
1,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
1,1,1−トリフルオロ−2,4−ヘキサンジオン;
β−トリフルオロメチルクロトン酸;
【0037】
DL−2−(トリフルオロメチル)ロイシン;
DL−2−(トリフルオロメチル)ノルロイシン;
DL−2−(トリフルオロメチル)ノルバリン;
2−(トリフルオロメチル)プロパン−2−オール;
6,6,6−トリフルオロノルロイシン;
5,5,5−トリフルオロノルバリン;
【0038】
1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−プロピル 酢酸エステル;
4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタン−1−オール;
2−アリール ヘキサフルオロイソ(sio)プロパノール;
ジフルオロ酢酸ブチル;
n−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
tert−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
N,N−ジエチル−2,3,3,3−テトラフルオロプロピオンアミド;
2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
1−(エトキシ)ノナフルオロブタン;
3−フルオロプロパン−1−オール;
【0039】
3H−ヘプタフルオロ−2,2,4,4−テトラヒドロキシ ペンタン;
2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロ−1,5−ペンチル ジアクリル酸エステル;
1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル 2,2,2−トリフルオロ エチル エーテル;
2,2−ジフルオロ−3−オキソペンタン酸メチル;
2−メトキシテトラフルオロプロピオン酸メチル;
パーフルオロ−2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
3,3,3−トリフルオロ−DL−酪酸メチル;
3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタン−2−オン;
ペンタフルオロジメチル エーテル;
ペンタフルオロエチル メチル エーテル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル トリフルオロメチル エーテル;
【0040】
2−(パーフルオロアルキル)エタノール;
パーフルオロアリール フルオロ硫酸エステル;
フッ化 パーフルオロ−2,5,8,11,14,17,20−ヘプタメチル−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘネコサノイル(henelcosanoyl);
モノ−パーフルオロオクチル イタコン酸エステル;
2H−パーフルオロ−5,8,11,14,17−ペンタメチル−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘンイコサン;
パーフルオロポリエーテル ジニトリル;
ポリフルオロポリエチレンアクリレート;
ポリフルオロポリエチレンメタクリレート;
2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
パーフルオロデカリン;
臭化パーフルオロオクチル;
臭化ジ−クロロ−オクチル;
1H,1H,5H−オクタフルオロ−1−ペンタノール;
を含む。
【0041】
より好ましいフッ素化した極性分子は、
n−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
パーフルオロ n−ドデカン酸エチル;
Fluorinert (FC−75);
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル;
パーフルオロデカン酸メチル;
2H−パーフルオロ−5,8,11−トリメチル 3,6,9,12−テトラフルオロプロピル エーテル;
Fluorad (FC−430);
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,3,3−テトラフルオロプロピル エーテル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール;
4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール;
Fomblin (MF 402)、Fomblin (ZDOL);
パーフルオロヘプタン酸無水物;
パーフルオロ 2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
N,N−ジエチル−2,3,3,3−テトラフルオロプロピオンアミド;
11H−パーフルオロウンデカン酸エチル;
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2−ノナンジオール;
1H,1H−パーフルオロノナン−1−オール;または
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテルである。
【0042】
より好ましいフッ素化した分子は、1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール、および1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテルである。
【0043】
本製剤に使用するための賦形剤は、界面活性剤または高分子およびそれらの組み合わせであり得、コポリマーが特に好まれる。賦形剤は、極性のフッ素化した分子に可溶であるか、またはミセル化し得るかの何れかであり得る。適切な賦形剤は:
Acrylidone 1005;
Crodesta F160;
メトキシ PEG アミン;
メトキシ PEG カルボキシメチル;
4−アーム PEG;
コール酸;
MYRJ 52 P;
APG−810−XL、APG−1014−XL;
Glucopon 215、Glucopon 600;
Brij 52;
キサンガム;
サリチル酸;
D−ラクトース 一水和物;
α−ラクトース 一水和物;
卵レシチン;
カラギーナン;
Sokalan CO5;
Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100;
【0044】
ポリ(DL−ラクチド コ グリコリド);
Gantrez S−97 BF、Gantrez AN−119、Gantrez AN−169;
ミリスチン酸;
ポリ(ラクチド EO ラクチド),;
ポリ(メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド);
ラクトース;
カルボキシメチル セルロース ナトリウム塩;
1−O−n−オクチル β−D−グルコピラノシド;
AOT DI−CF4H;
ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩 (AOT);
Phospholipon 100;
Crodesta F10、Crodesta SL 40;
APG 3399;
メトキシ−PEG−DSPE MW 2000, メトキシ−PEG−DSPE MW 5000;
【0045】
N−ドデシル β−D−マルトシド;
N−オクチル β−D−グルコピラノシド;
α−シクロデキストリン;
β−シクロデキストリン水和物、β−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物、γ−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物;
【0046】
デオキシコール酸;
タウロコール酸;
D−マンニトール;
ポリ (メタクリル酸メチル);
Montanov 202、Montanov 68 EC;
n−ドデシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−マルトピラノシド;
Glucamate DOE−120、Glucate SS、Glucamate SSE−20;
Glucam DOE−120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20 ジステアレート、Glucam P20;
Glucquat 125;
Brij 30、Brij 96;
Crodasinic LS 30;
Crossential L99;
コポリマー VC 713、コポリマー 958;
Glucopon 650 EC;
α−トコフェロール;
PVP K30, K25 および Plasdone K−29/32;
PEG 600 および 1000;
【0047】
3−アーム ポリ (エチレングリコール);
ラクトースをベースにした化合物(例えばポリ(ラクチド − コ グリコリド);
ラクチトール;
ラクトース;
セルロースをベースにした化合物(例えばカルボキシメチルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース);
脂肪酸(例えばヒマシ油);
PEG およびその誘導体(例えばStarPEG):
糖化合物 (例えばBerol AG6202, Glucopon chemical range, Montanov 68, Montanov 202, Grilloten LSE87, Crodesta chemical rangeなどの、アルキルポリグルコシド、メチルグルコシド、スクロースエステル);
ポリ(エチレンオキシド)化合物 (例えばヒドロキシ末端 3−アーム ポリエチレンオキシド、ヒドロキシ末端 8−アーム ポリエチレンオキシド、カルボキシ末端 8−アーム ポリエチレンオキシド、4−アーム Starポリエチレンオキシド、ポリ(メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド)、ポリ(t−ブチル メタクリル酸エステル − β−エチレンオキシド)、ポリ(ラクチド − エチレンオキシド − ラクチド トリブロック コポリマー)、Ω−ジアクリロニル末端 ポリ(ラクチド − エチレンオキシド − ラクチド)トリブロック コポリマー、ポリ(ラクトン − β−エチレンオキシド − β−ラクトン)トリブロック コポリマー、ポリ(エチレンオキシド − β−カプロタクタム)、PEO−PPO コポリマーとして知られるポリ(エチレンオキシド − β−プロピレンオキシド)、PMMA−PEO コポリマーとして知られるポリ(メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド));
を含む。
【0048】
さらなる例は、
クエン酸;
セバシン酸ジブチル;
エデト酸;
グリセリル モノオレイン酸エステル;
グリセリル モノステアリン酸エステル;
Glycofinol;
Crodamol chemical range;
マルチトール;
マルトデキストリン;
トリグリセリド;
ポリメタクリレート;
ポリオキシエチレン アルキル エーテル;
クエン酸ナトリウム二水和物;
【0049】
ソルビトール;
Mirj および Brij chemical range;
Pluronic chemical range;
Acrylidone 1005;
フッ素化の度合いが異なるフッ素化AOT;
コール酸;
コポリマー 958、コポリマー VC713;
Crossential L99、Crodasinic LS30;
AOT ナトリウム塩;
Phospholipon 100H;
サリチル酸;
Sokalan CO5;
【0050】
ポリ (ラクチド − コ グリコシド);
ポリ(エチレン − β−メタクリル酸メチル);
ポリ(エチレン − β−2−ビニルピリジン);
ポリ(エチレン − β−4−ビニルピリジン);
ポリ(メタクリル酸メチル − β−アクリル酸ナトリウム);
ポリ(メタクリル酸メチル − β−メタクリル酸ナトリウム);
PEG誘導体化合物(アミノ酸−PEG、カルボキシル−PEG コポリマー、メトキシ PEG アミン、メトキシ PEG カルボキシメチル、枝分かれ PEG 4−アーム、StarPEG、PEG−PLA−PEG トリブロック コポリマーなど);
糖枝分かれシクロデキストリン誘導体;
PEO シクロデキストリン誘導体;および
デンドリマー−PEO−デンドリマー トリブロック−コポリマー;
を含む。
【0051】
より好ましくは、賦形剤はPEGをベースとした化合物である。より好ましい賦形剤は、
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000;
Eudragit E100;
Glucamate DOE 120;
メトキシ−PEG−DSPE MW 2000;
Acrylidone 1005;
Crodesta F160;
メトキシ PEG アミン;
【0052】
メトキシ PEG カルボキシメチル;
4−アーム PEG;
コール酸;
MYRJ 52 P;
APG−810−XL、APG−1014−XL;
Glucopon 215、Glucopon 600;
Brij 52;
キサンガム;
サリチル酸;
D−ラクトース 一水和物;
α−ラクトース 一水和物;
卵レシチン;
カラギーナン;
Sokalan CO5;
Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100;
【0053】
ポリ (DL−ラクチド − コ グリコシド);
Gantrez S−97 BF、Gantrez AN−119、Gantrez AN−169;
ミリスチン酸;
ポリ (ラクチド EO ラクチド);
ポリ (メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド);
ラクトース;
カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩;
1−O−n−オクチル β−D−グルコピラノシド;
AOT DI−CF4H;
ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩(AOT);
Phospholipon 100;
Crodesta F10、Crodesta SL 40;
APG 3399;
メトキシ−PEG−DSPE MW 2000、メトキシ−PEG−DSPE MW 5000;
【0054】
N−ドデシル β−D−マルトシド;
N−オクチル β−D−グルコピラノシド;
α−シクロデキストリン;
β−シクロデキストリン水和物;
β−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物;
γ−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物;
デオキシコール酸;
タウロコール酸;
D−マンニトール;
ポリ (メタクリル酸メチル);
Montanov 202、Montanov 68 EC、
【0055】
n−ドデシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−マルトピラノシド;
Glucamate DOE−120、Glucate SS、Glucamate SSE−20;
Glucam DOE−120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20 ジステアレート、Glucam P20, Glucquat 125;
Brij 30、Brij 96;
Crodasinic LS 30、Crossential L99;
コポリマー VC 713、コポリマー 958;
Glucopon 650 EC;
α−トコフェロール;
PVP K30, K25 および Plasdone K−29/32;
PEG 600 および PEG 1000;
3−アーム ポリ (エチルレングリコール)
を含む。
【0056】
最も好ましくは、賦形剤が、メトキシ−PEG−DSPE MW 5000、Eudragit E100、Glucamate DOE 120 または メトキシ−PEG−DSPE MW 2000である。
【0057】
フッ素化された分子と本明細書中に記載された賦形剤の品質(grade)は、単に例示であり、本発明の範囲を制限しない。より好ましくは、フッ素化された分子と賦形剤は、薬学的に許容される品質のものであればよい。
【0058】
他の成分、例えば他の共溶媒、安定化剤、界面活性剤、潤滑剤、賦形剤、保存料、緩衝剤、抗酸化剤、甘味料、水分保持剤、バルク化剤、および風味マスク剤は、所望により本発明の製剤に含まれ得る。
【0059】
本発明の製剤は、例えばフッ素化された分子を賦形剤と混合し、次いでその混合物に薬剤粉末を加えることによって製造され得る。次いで噴射剤を薬剤のスラリーに加え、次いで何れかの既知の方法によって、例えば加圧下(加圧しつつ噴射剤を添加する)で、もしくは冷却充填(沸点以下で噴射剤を添加する)によって、鼻へのもしくは肺への薬剤の送達に適した特定のpMDI中に、アリコートに分けて、得られた製剤を分配する。薬学的に活性な成分は、望ましい粒子サイズ分布もしくは特定の表面の性質を得るために、加工され得る。例えば薬学的に活性な成分は、混合する前に慣用の方法によって微細化され得るか、または薬学的に活性な成分の混合物は、慣用の方法によって、混合した後に微細化され得る。
【0060】
適切には、フッ素化された極性の分子の濃度は、0.0001から55%w/w、より好ましくは0.1から25%w/w、そして最も好ましくは0.3から15%w/wである。賦形剤の濃度は、適切には0.001%から1%であり、より好ましくは0.01から1%である。
【0061】
本発明の製剤に使用するためのpMDI装置は、より好ましくは適切な計量バルブで閉じられた金属製の缶、例えばアルミニウム製の缶を含む。プラスチック製の缶およびガラス製の缶もまた用いられ得る。適切な缶は、フルオロポリマーでコートされた缶などのコートされた缶であり、当業界で既知の計量バルブを有する。
【0062】
本発明の医薬製剤は、局所または全身の疾患の処置に有用であり、そして例えば呼吸管の上部または下部を介して投与され得る。このように、本発明はまた、治療に使用するための、本明細書中に記載の医薬エアゾール製剤;呼吸管を介した疾患の処置のための薬剤を製造するための医薬エアゾール製剤の使用;および治療上効果的な量の本発明の医薬エアゾール製剤を、治療が必要な患者に投与することを含む、該患者の処置方法を提供する。呼吸管の炎症性疾患、例えば喘息、鼻炎、COPD、歯槽骨炎、気管支梢炎、および気管支炎は、本発明の医薬エアゾール製剤を用いて処置し得る。
【0063】
本発明の医薬製剤はまた、多くの他の非呼吸器疾患、例えば癌、痛みの制御、麻酔、感染症、ワクチン接種等のために、全身に送達するのに有用である。
【0064】
さらなる態様において、本発明は、医薬エアゾール製剤の堆積およびクリーム化を減少させ、かつ薬剤粒子をその中に分散させたハイドロフルオロアルカン噴射剤を含む、非常に微細で安定な懸濁液を容易に得るために、賦形剤と組み合わせた、極性のフッ素化された分子の使用を提供する。
【0065】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、本明細書中に記載の医薬エアゾールを提供する。さらに、本発明は、治療上効果的な量の本明細書中に記載の医薬エアゾール製剤を、治療が必要な患者に投与することを含む、該患者の処置方法を提供する。特に、本発明は、喘息、鼻炎およびCOPDを処置する方法を提供する。
【0066】
本発明を以下の実施例に表すが、以下の実施例に制限されることはない。
実施例の章
一連の試験は、新規の製剤の組み合わせを選択して行った。適切なフッ素化された化合物を選択するために、該化合物の噴射剤 HFA 134a および HFA 227 における可溶性とミセル化可能性を試験した(これらは製剤中で適切な役割を果たすために、フッ素化された添加剤に前もって必要である)。次に、選択された賦形剤の可溶性をフッ素化された液体の一つ(1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール (4HPFOHと略す))で試験した。最後に、9個の賦形剤 (メトキシ−PEG−DSPE MW 2000、メトキシ−PEG−DSPE MW 5000、Glucamate DOE 120、コール酸、APG 3399、AOT DI−HCF6、1−O−n−オクチル β−D−グルコピラノシド、4−アーム PEG、および Eudragit E100)を、フッ素化された液体中で、噴射剤にミセル化し得るかを試験した。
この試験の結果を、以下の章で報告する。接着の写真は、図中に示す。
【0067】
2.1 噴射剤中のフッ素化された分子のミセル化可能性および可溶性
新規エアゾール製剤中で有用なフッ素化された化合物であるためには、求められる濃度で、より好ましくは完全に噴射剤中でミセル化しなければならないか、または溶解しなければならない。このことはまた、噴射剤の混合物にも、完全にミセル化することを包含する。
【0068】
フッ素化された化合物は、透明なPETバイアル中に量りとった。バイアルをクリンプし、次いで望ましい全重量に達するまで噴射剤の一つを加圧しつつ満たした。
【0069】
HFA 227 および HFA 134a 中におけるミセル化可能性および可溶性を表1にリストにする。かっこ中の値は、試験を行った濃度を示す。従って、下記の濃度の溶液は、単相である。引用された濃度は、上限ではない。より高い濃度であっても、フッ素化された化合物がミセル化する、もしくは溶解することは、間違い無く可能である。Fluorad 化合物(C=9.09%w/w)の場合において、液体は9.09%w/w で不溶となることが見出された。しかし、このことは、より低い濃度でミセル化することが可能であることを除外するものではない。従って、本発明の目的には、いまだ有用である。
【0070】
【表1】
【0071】
【表2】
【0072】
下記の表に記載していない 化合物リストに挙げられた分子は、他の化合物に比例した溶解性を示さない。従って、これらの化合物は、この実施例の章に含まれていない。しかし、これらの化合物は、より低い濃度で、本発明の範囲内で用いられ得、可能な系として除外し得ない。
【0073】
2.2 4HPFOH中の選択された賦形剤の可溶性
二番目の試験は、4HPFOH中の幾つかの賦形剤の可溶性(または液体試料の場合はミセル化可能性)を評価するために行った。
【0074】
ねじ式のプラスチックのふたを有するガラスバイアル中に、賦形剤を量りとった。4HPFOHを、求められる濃度で加え、そしてバイアルをテフロンテープとねじ式のふたで封じた。賦形剤の溶解を促進するために、試料を超音波破砕し、かつ加熱した。次いでバイアルを冷却した。次にその可溶性を評価するために観察した(表2の結果参照)。
【0075】
2.3 フッ素化された系中の賦形剤の範囲の可溶性
適切な賦形剤のリストを決定するために行った最後の試験は、ミセル化し得るもしくは溶解し得るフッ素化された液体中の、前述の賦形剤の幾つかの可溶性を評価することであった。メトキシ−PEG−DSPE MW 2000、メトキシ−PEG−DSPE MW 5000、Glucamate DOE 120、Eudragit E100、コール酸、APG 3399、DI−HCF6、1−O−n−オクチル β D−グルコピラノシド、および4−アーム PEGを、この目的のために選択した。
【0076】
賦形剤を量りとり、フッ素化された液体を加え、テフロンテープとねじ式のふたでバイアルを封をすることによって、可溶性を決定した。それから、溶解を速めるため、試料を加熱し、超音波破砕し、そして冷却した。冷却した試料で視覚的な観察を行った。溶液の濃度は、別記しない限り1%w/wであった。従って、不溶と記録された化合物は、1%w/wでは事実上溶けないが、より低い可溶性を有し得る。1%w/wの制限の選択は任意である。
【0077】
可溶性の観察は、下記の表3、4、および5にリストにしている。溶解する化合物は、新規の製剤において、賦形剤として用い得る。例えばメトキシ−PEG−DSPE MW 2000 の場合において、5つのフッ素化された分子を、少なくとも1%w/wの濃度で、賦形剤と組み合わせて用い得、そしてより低い濃度で、他の3つのフッ素化された分子を用い得る。
【0078】
【表3】
【0079】
【表4】
【0080】
【表5】
【0081】
【表6】
【0082】
【表7】
【0083】
【表8】
これらの結果から、新規製剤を製造する、適切な賦形剤の組み合わせを工夫することが可能である。
【0084】
3 選択された実施例
3.1 実施例およびコントロールのリスト
少なくとも29個の新規製剤を、上記の表の結果から考慮し得る。そして、より多くの製剤が化合物の上記のリストから製造し得る。下記の組み合わせを特に評価した。
【表9】
【0085】
コントロール試料の範囲は、新規の製剤と直接比較するために製造した。
【表10】
用いた全ての薬剤を微細化した。
【0086】
3.2 試料調整
接着およびクリーム化試験のための試料は、継ぎ目のないバルブに合った透明なPETバイアル中で調整した。賦形剤とフッ素化した分子を混合し、そして薬剤をバイアル中に量りとった。次にフッ素化した分子と賦形剤の混合物を薬剤に加えた。一旦継ぎ目のないバルブを手で閉め、噴射剤を望ましい重量まで加圧しながらバルブを通して輸送した。試料を少なくとも15分間超音波破砕し、そして観察する前に、12時間までの時間、平衡にするために放置した。次に、試料を評価し、標準的な研究室の条件下に保った。
【0087】
大きさを測定する試料を、同様の方法で12mlのアルミニウム缶中に調整した。次にこの缶に穴をあけ、そして内容物を測定セル中に輸送した。
実施例5から11は、6個の異なる濃度で調整し成分の濃度の影響を調べた。
【0088】
3.3 試料濃度
実施例の濃度を下記に示す。
実施例1
ブデソニド: 0.125 %w/w
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000: 0.320 %w/w
4HPFOH: 31.7 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0089】
実施例2
ブデソニド: 0.174 %w/w
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000: 0.286 %w/w
4HPFOH: 28.4 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
【0090】
実施例3
フマル酸フォルモテロール二水和物: 0.154%w/w
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000: 0.320 %w/w
4HPFOH: 32.2 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0091】
実施例4
フマル酸フォルモテロール二水和物: 0.220 %w/w
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000: 0.317 %w/w
4HPFOH: 31.5 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
【0092】
実施例5
6個の懸濁液を調製した。
【表11】
【0093】
実施例6
6個の懸濁液を調製した。
【表12】
【0094】
実施例7
6個の懸濁液を調製した。
【表13】
【0095】
実施例8
6個の懸濁液を調製した。
【表14】
【0096】
実施例9
6個の懸濁液を調製した。
【表15】
【0097】
実施例10
6個の懸濁液を調製した。
【表16】
【0098】
実施例11
6個の懸濁液を調製した。
【表17】
【0099】
コントロール1
フマル酸フォルモテロール二水和物: 0.0167 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
コントロール 2
フマル酸フォルモテロール二水和物: 0.0167 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
【0100】
コントロール3
フマル酸フォルモテロール二水和物: 0.0167 %w/w
PEG 1000: 0.1 %w/w
PVP K25: 0.001 %w/w
HFA 227: 25 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
コントロール4
硫酸テルブタリン: 0.300 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0101】
コントロール5
硫酸テルブタリン: 0.3 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
コントロール6
硫酸テルブタリン: 0.299 %w/w
PEG 600: 0.03 %w/w
PVP K30: 0.005 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0102】
コントロール7
ブデソニド: 0.260 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
コントロール8
ブデソニド: 0.259 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
【0103】
コントロール9
ブデソニド: 0.259 %w/w
PEG 1000: 0.3 %w/w
PVP K25: 0.001 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
コントロール10
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド: 0.427 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0104】
コントロール11
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド: 0.428 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w まで
コントロール 12
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド: 0.428 %w/w
PEG 600: 0.3 %w/w
PVP K30: 0.0025 %w/w
HFA 227: 100 %w/w まで
【0105】
4 実施例の評価
新規の製剤は、薬剤の缶の壁への接着を減らし、相分離時間を減少し、かつ懸濁液を最後に分散された状態に保つのに、特に有用である。従って、3個の試験、すなわち缶壁接着評価、クリーム化評価もしくは沈澱速度評価、および分散物の大きさの測定を行った。その結果をコントロール試料の性質と比較した。
【0106】
さらなる試験は、フッ素化された液体(選択した実施例では4HPFOH)中の薬剤の溶解度を定量するためと、4HPFOH中の薬剤の分解をチェックするために行った。
【0107】
4.1 薬剤の接着の程度の評価
薬剤の缶壁への接着の評価は、視覚的に行い、デジタルカメラで記録した。PETバイアル中に調製した試料を、二日保存した後観察した。各試料を振盪し、クリーム化した層もしくは沈澱した層を、再度分散させる。この段階で、HFA 227 で調製した試料はクリーム化する傾向を示し、かつ幾らかの薬剤の接着が見られ、一方 HFA 134a で調製した試料は沈澱する傾向があり、そのためヘッドスペースにほとんど接着しなかったことが重要である。PETバイアルは、黒い背景に並べて置き、そして幾つかの場合において、写真を撮る前に置き得る。薬剤の接着のレベルは、バイアルを横切るリング上に見られる。リングがない場合は、接着はないことを意味する。接着の写真は、調製した試料の範囲で、図として見出される。コントロール試料は、参照写真で試料を図として対照した。
【0108】
写真は、新規製剤の利点の大きな証拠である。薬剤の接着には2つのタイプが挙げられる。第1に、ヘッドスペースへの接着があり、粒子がヘッドスペース領域全体に広がっている(例えばコントロール6)。第2に、噴射ガス界面への接着であり、リング状接着と述べる(例えば実施例7.4)。全てのコントロールにおいて、両タイプの接着が存在している。しかしながら、新規の製剤においては、実施例5.6、7.2、10.2,および10.6以外の全ての場合で、第1番目の接着が現れなかった。これらの場合においてさえ、その程度は非常に制限されている。リング状接着は、幾つかの実施例で存在したが、非常にぼんやりとしている(例えば実施例7.2および7.4)。
【0109】
HFA 134a で調製した試料は、平均的に HFA 227 で調製した試料よりもよかった。上記のように、これは密度の違いに大きく依存する。もし粒子が界面になく、液体で濡れたままであれば、ヘッドスペースでの接着は起こる可能性は低く、そして乾燥したリングまたは表面のコーティングを形成しない。
【0110】
HFA 134a 試料において、新規の製剤がミルク状懸濁液の形成を示すこと、すなわち粗くなる傾向がある(例えばコントロール2および3における粒状物を参照のこと)コントロールに比べて、微細な懸濁液の形成を示すこともまた、興味深い。さらに、新規の製剤は、実施例の大部分がミルク状態が見られるため、コントロールより安定である。これらの試料におけるクリーム化時間は、バイアルをセットし、写真を撮影するために要する時間(〜数分)よりも長い。これは、コントロールの多くでは、なかった事象であった。
【0111】
ブデソニドの実施例1、2、5、6、7は、コントロール7、8、9(ブデソニド試料)と比較しなければならない。全ての実施例において、新規の製剤は、薬剤の缶の壁への接着量を劇的に減少させる。実施例5.6および実施例7.2を除く全ての場合において、缶の壁上には薬剤が視覚的に存在しなかった。缶の壁上に粒子の小さいリングが見られた例があったが、これでさえコントロールと比べて最小であった。
【0112】
フマル酸フォルモテロール二水和物の実施例3、4、8、11は、コントロール1、2、3と比較しなければならない。硫酸テルブタリンの実施例9は、コントロール4、5、6と比較しなければならない。3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミドの実施例10は、コントロール10、11、12と比較しなければならない。全てのこれらの系は、それぞれのコントロール試料に対して、ブデソニドで記載した結果と同様に、劇的に改善された結果を示した。
【0113】
4.2 新規製剤の相分離速度の評価
新規製剤の相分離速度は、視覚的に、そして OSCAR(光学的濁度測定:Optical Suspension Characterisation) 装置で評価した。OSCAR 装置は、時間の関数として、2つの異なる高さで試料の濁度を記録する。試料は、そのままで、すなわち透明なPETバイアル中で測定し得る。
【0114】
選択された試料の写真を規則的な間隔で撮影し、ゆっくりとした相分離速度の証拠を提供する。HFA 227 中で調整した試料はクリーム化し、一方 HFA 134a 中で調整した試料は沈殿した。これは粒子と噴射剤の間の密度の差による。
【0115】
安定化剤を添加しない薬剤の懸濁液は、完全に不安定化するのに数秒から数分かかる。しかし、新規製剤は、相の分離にかなり長い時間かかる。分離した固相を形成するには、平均で数時間かかる。これは、他のHFA製剤の結果に対して、かなりの改善であり、そしてこの新規製剤の主な利点の一つである。
【0116】
実施例1、2、3、4を OSCAR 装置で測定した。4つの全ての場合において、検出し得るクリーム化の開始は、半時間を超えた。実施例4においては、3時間を越えている。これは、他の製剤、特にクリーム化が数分以内に起こるコントロール試料で、通常観測される時間の尺度を超えている。
【0117】
他の実施例は、視覚的に測定した。全ての試料で振盪した直後と振盪した1時間後で、写真を記録した。“振盪後”とタイトルをつけた写真が、一連の第1番目のバイアルを振盪した1分から1分半後に撮影した写真である。この系は1時間で安定になり、そしてその制限、幾つかの例では数日を越えて、そのよい状態を保った。しかし、コントロール試料は、安定性がかなり低く、振盪した後平均で半時間以内でクリーム化した。不安定性のレベルは、添加剤の濃度に依存した。全ての懸濁液は、調べた範囲の濃度で、改善された安定な性質を有した。
【0118】
4.3 新規製剤の微細性の評価
選択された新規製剤は、そのまま Mastersizer X で大きさを測定され、凝集が存在しないことが示された。Mastersizer X は、Malvern によって開発されたレーザー光回折サイズ測定装置である。圧力セル・アセンブリは、噴射剤中で懸濁液の大きさを測定することが可能となるよう適用された。クリーム化および接着の章に記載したように、継ぎ目のないバルブに合った12mlのアルミニウム缶中に、試料を調整した。次に内容物を移す目的でデザインした穴あけ器で、これらの缶に穴をあけ、その内容物を測定チャンバーに移した。4個の薬剤、フマル酸フォルモテロール二水和物、ブデソニド、硫酸テルブタリン、および3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミドを調べた。全ての薬剤を微細化した。これらの薬剤は、HFA 227 中で、メトキシ−PEG−DSPE MW 2000 と 4HPFOH と共に処方した。さらに、HFA 227中で、Glucamate DOE−120 と1,1,2,2−テトラフルオロエチル−2,2,2−トリフルオロエチル エーテルを伴ったフマル酸フォルモテロール二水和物 の大きさを測定した。これらの結果を、HFA製剤(参照)中の同じ薬剤の大きさの測定結果と比較した。下記の表に大きさの測定結果を要約した。
【0119】
フマル酸フォルモテロール二水和物試料
新規製剤の2つの実施例において、フマル酸フォルモテロール二水和物の大きさを測定した。1番目の製剤は、HFA 227中、メトキシ−PEG−DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとしている。2番目の製剤は、HFA 227中、Glucamate DOE−120 と 1,1,2,2−テトラフルオロエチル−2,2,2−トリフルオロエチル エーテル との組み合わせをベースとしている。参照として用いたHFA製剤は、HFA 134a と HFA 227 の混合物中、PEG 1000 と PVP K25 の混合物との組み合わせをベースとした。大きさの測定方法は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(1番目の新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(2番目の新規製剤)。実験した濃度は、表6.1に、大きさの測定の結果を表6.2にリストにした。
【0120】
【表18】
【0121】
【表19】
単位は、μmで表されている。
スパン=[D(v,0.9)− D(v,0.1)]/ D(v,0.5)
【0122】
大きさの測定の結果は、新規製剤中で処方された、微細化されたFFDが、HFA製剤(参照)中より狭いサイズ分布を有し、かつ粒子の平均の大きさもより小さいことを示している。これは、新規製剤において、粒子がクラスターとしてではなく、個々の粒子として存在するためである。さらに、新規製剤は単分散(monodisperse)である。これは、pMDIの作動においても幾らか影響があるであろう。そして、バルブ通過後の用量がより精密であることも期待される。微細に分散した懸濁液は、効果的な懸濁化剤の良好な指標である。懸濁液は、添加された賦形剤によって、良くかつ真に安定化される。
【0123】
ブデソニド試料
2個のブデソニド製剤の大きさを測定した。新規の製剤は、HFA 227 中、メトキシ−PEG−DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとした。参照試料を、HFA 227 中、PEG 1000 と PVP K25 の混合物と共に調整した。大きさの測定方法は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(参照製剤)。実験の濃度を表7.1に、大きさの測定結果を表7.2にリストにしている。
【0124】
【表20】
【0125】
【表21】
単位はμmで表されている。
スパン=[D(v,0.9)− D(v,0.1)]/ D(v,0.5)
【0126】
FFDに関して、大きさの測定結果は、新規の製剤中で処方された、微細化されたブデソニドが、参照製剤中よりも、より狭いサイズ分布を有し、そして粒子の平均サイズもより小さく、サイズ分布は単分散であることを示している。
【0127】
硫酸テルブタリン試料
2個の硫酸テルブタリン試料の大きさを測定した。新規製剤は、HFA 227 中、メトキシ−PEG−DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとした。参照試料を、HFA 227 中、PEG 600 と PVP K30 の混合物と共に調整した。大きさの測定データのモデル化は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(参照製剤)。実験の濃度は、表8.1に、大きさの測定結果は、表8.2にリストにしている。
【0128】
【表22】
【0129】
【表23】
単位はμmで表されている。
スパン= [D(v,0.9)− D(v,0.1)]/ D(v,0.5)
【0130】
FFDおよびブデソニドに関して、大きさの測定結果は、新規製剤中で処方された、微細化された硫酸テルブタリンが、参照製剤より狭いサイズ分布を有し、そして各粒子の平均サイズはより小さく、かつ粒子分布が単分散であることを示している。
【0131】
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド試料
2個の3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド試料の大きさを測定した。新規製剤は、HFA 227 中、メトキシ−PEG−DSPE MW 2000 と 4HPFOH との組み合わせをベースとした。参照試料は、HFA 227 中、PEG 600 と PVP K30 の混合物と共に調整した。大きさの測定データのモデル化は、Mie 理論を用いて行った。Mie 理論に必要な回折指標は、知られた(新規製剤)か、または純粋な噴射剤の値から近似された(参照製剤)。実験の濃度を表9.1に、大きさの測定結果を表9.2にリストにしている。
【0132】
【表24】
【0133】
【表25】
単位は、μmで表されている。
スパン=[D(v,0.9)− D(v,0.1)]/ D(v,0.5)
【0134】
FFD、ブデソニド、および硫酸テルブタリンに関して、大きさの測定結果は、新規の製剤中で処方された、微細化された3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミドが、参照製剤より狭いサイズ分布を有し、そして粒子の平均サイズがより小さいことを示している。この場合において、サイズ分布は2つのピークを有するが、90μmを中心とするピークは、溶媒の回折指標の虚数部分の近似があるためであり、試料を表したのではないであろう。高いスパンの値をもたらしているのは、この肩ピークである。この結果にもかかわらず、サイズ分布は、参照製剤中よりも狭く小さい。
【0135】
4.4 さらなる試験:新規製剤中の薬剤化合物の可溶性
本発明は、pMDI懸濁液の製剤に関するが、溶液の製剤の可能性を除外しない。大部分の薬剤化合物がフッ素化された系に不溶であるが、幾つかの例において、薬剤を溶解することが可能である。可溶性試験は、4HPFOH中で、4個の異なる薬剤:フマル酸フォルモテロール二水和物、ブデソニド、硫酸テルブタリン、および3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]−プロパンスルホンアミドにおいて行った。
【0136】
薬剤の懸濁液は、封をしたガラスバイアルに重量で調整した。次に、該懸濁液を平衡に達するまで数日以上放置した。該懸濁液は、始めに、光学的に、この場合においては UV−vis 分光測定によって、溶解の可能性を評価した。次に、溶液を0.2μmのPTFEフィルターでろ過し、そして280nmと350nmの間で、UV−vis 分光測定によって調べた。飽和レベルに達するために、懸濁液の範囲を調整した。換算曲線は、濃度の関数として、吸光度をプロットすることによってひいた。換算プロットの傾きが変化する湾曲点を可溶性の限界とした。実験は、各薬剤で少なくとも3回行った。
【0137】
フマル酸フォルモテロール二水和物、硫酸テルブタリン、および3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]−プロパンスルホンアミドは、4HPFOHに不溶である。相当する薬剤の懸濁液は、任意にC=0.1 ppm(w/w)で観察した。この濃度では、粒子は溶液のバルクに見られた。従って、それぞれの溶解度は、0.1 ppm(w/w)以下であった。すなわち、該化合物は、不溶と考えられる。しかし、ブデソニドは、4HPFOHに可溶である。UV−vis 分光測定によって測定されたその溶解度の限界は、0.219%w/w と 0.246%w/w の間である。
【0138】
4.5 さらなる試験:新規製剤における薬剤化合物の安定性
4HPFOH中のフマル酸フォルモテロール二水和物およびブデソニドの安定性を試験し、エタノール中における安定性と比較した。
4個の溶液:4HPFOH中のフォルモテロール、エタノール中のフォルモテロール、4HPFOH中のブデソニド、およびエタノール中のブデソニドは、テフロンテープで封をしたガラスバイアル中に調整した。フォルモテロールの濃度は、4HPFOH中で 0.792%w/w であり、エタノール中で 1.365%w/w であった。ブデソニドの濃度は、4HPFOH中で 0.9315%w/w であり、エタノール中で 1.215%w/w であった。
【0139】
3週間保存した後、0.01%過剰のフォルモテロール溶液中の全不純物レベルは、エタノール溶液において0.782%であり、4HPFOH中において 0.245%であった。ブデソニドの場合では、不純物のレベルは、エタノール中で 0.23%w/w であり、4HPFOH中で 0.14%w/w であった。
【0140】
不純物は、純粋な溶媒中における、薬剤分子の分解に由来する。従って、全不純物レベルは、フッ素化された系において、エタノールより3倍以下低い。従って、薬剤化合物は、新規製剤中で、他の共溶媒を用いるpMDI製剤中より安定である。これは、本新規製剤の明らかな他の利点である。
(図面の説明)
図1−58は、下記の実施例およびコントロールで調製した試料の接着の写真を示す。
【表26】
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、実施例1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図2】図2は、実施例2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図3】図3は、実施例2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図4】図4は、実施例4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図5】図5は、実施例5.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図6】図6は、実施例5.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図7】図7は、実施例5.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図8】図8は、実施例5.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図9】図9は、実施例5.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図10】図10は、実施例5.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図11】図11は、実施例6.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図12】図12は、実施例6.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図13】図13は、実施例6.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図14】図14は、実施例6.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図15】図15は、実施例6.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図16】図16は、実施例6.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図17】図17は、実施例7.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図18】図18は、実施例7.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図19】図19は、実施例7.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図20】図20は、実施例7.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図21】図21は、実施例7.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図22】図22は、実施例7.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図23】図23は、実施例8.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図24】図24は、実施例8.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図25】図25は、実施例8.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図26】図26は、実施例8.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図27】図27は、実施例8.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図28】図28は、実施例8.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図29】図29は、実施例9.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図30】図30は、実施例9.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図31】図31は、実施例9.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図32】図32は、実施例9.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図33】図33は、実施例9.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図34】図34は、実施例9.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図35】図35は実施例10.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図36】図36は実施例10.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図37】図37は実施例10.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図38】図38は実施例10.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図39】図39は実施例10.7で調整した試料の接着の写真を示す。
【図40】図40は実施例10.8で調整した試料の接着の写真を示す。
【図41】図41は実施例11.1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図42】図42は実施例11.2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図43】図43は実施例11.3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図44】図44は実施例11.4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図45】図45は実施例11.5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図46】図46は実施例11.6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図47】図47はコントロール1で調整した試料の接着の写真を示す。
【図48】図48はコントロール2で調整した試料の接着の写真を示す。
【図49】図49はコントロール3で調整した試料の接着の写真を示す。
【図50】図50はコントロール4で調整した試料の接着の写真を示す。
【図51】図51はコントロール5で調整した試料の接着の写真を示す。
【図52】図52はコントロール6で調整した試料の接着の写真を示す。
【図53】図53はコントロール7で調整した試料の接着の写真を示す。
【図54】図54はコントロール8で調整した試料の接着の写真を示す。
【図55】図55はコントロール9で調整した試料の接着の写真を示す。
【図56】図56は、コントロール10で調整した試料の接着の写真を示す。
【図57】図57は、コントロール11で調整した試料の接着の写真を示す。
【図58】図58は、コントロール12で調整した試料の接着の写真を示す。
Claims (18)
- 薬剤、エアゾール噴射剤、極性のフッ素化された分子、および賦形剤を含む医薬製剤。
- 肺または鼻を介して投与するための、請求項1に記載の医薬製剤。
- 薬剤が、抗アレルギー薬、気管支拡張剤、気管支収縮剤、肺呼吸器界面活性剤、鎮痛剤、抗生物質、ロイコトリエン阻害剤、ロイコトリエン・アンタゴニスト、抗コリン作動薬、肥満細胞阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗腫瘍薬、麻酔薬、抗結核薬、造影剤、心血管薬、酵素、ステロイド、遺伝物質、ウイルスベクター、アンチセンス薬、たんぱく質、ペプチド、およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項1または2に記載の医薬エアゾール製剤。
- 薬剤が、ブデソニド、フォルモテロール、Symbicort(登録商標)(ブデソニドとフォルモテロール)、Viozan(登録商標)、3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド、テルブタリン、サルブタモール塩基および硫酸塩、フェノテロール、または3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1から3に記載の医薬エアゾール製剤。
- 噴射剤がフッ素化された分子である、請求項1から4の何れか1つに記載の医薬エアゾール製剤。
- 噴射剤がHFA 134aまたはHFA227またはHFA 134aとHFA 227の混合物である、請求項1から5の何れか1つに記載の医薬エアゾール製剤。
- 極性のフッ素化された分子が室温で液体である、請求項1から6に記載の医薬エアゾール製剤。
- 極性のフッ素化された分子が、
n−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
パーフルオロ n−ドデカン酸エチル;
Fluorinert (FC−75);
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル;
パーフルオロデカン酸メチル;
2H−パーフルオロ−5,8,11−トリメチル−3,6,9,12−テトラフルオロプロピル エーテル;
Fluorad (FC−430);
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,3,3−テトラフルオロプロピル エーテル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール;
4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール;
Fomblin (MF 402)、Fomblin (ZDOL);
パーフルオロヘプタン酸無水物;
パーフルオロ−2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
N,N−ジエチル−2,3,3,3−テトラフルオロプロピオンアミド;
11H−パーフルオロウンデカン酸エチル;
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2−ノナンジオール;
1H,1H−パーフルオロノナン−1−オール;
Aflunox (606,1406,2507,6008,14013);
ヘプタフルオロ酪酸アリール;
アリール ヘプタフルオロイソプロピル エーテル;
アリール 1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル エーテル;
パーフルオロヘプタン酸アリール;
パーフルオロオクタン酸アリール;
アリール 1H,1H−パーフルオロオクチル エーテル;
パーフルオロペンタン酸アリール;
4−アミノ−2,2−ジフルオロ酪酸;
2−アミノ−3−フルオロ酪酸;
4−アミノ−2−フルオロ酪酸;
2−アミノ−4−イミノヘプタフルオロペンタ−2−エン;
2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸;
3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸;
1,1−ビス(ジエチルアミノ)テトラフルオロ−1−プロペン;
ビス(ヘプタフルオロイソプロピル)ケトン;
ビス(ヘキサフルオロイソプロピル)マレイン酸エステル;
ビス(ヘキサフルオロイソプロピル)イタコン酸エステル;
ビス[2−ヨード−3−(パーフルオロオクチル)プロピルアジピン酸エステル;
ビス(パーフルオロオクチル)イタコン酸エステル;
ビス(パーフルオロオクチル)マレイン酸エステル;
ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)イタコン酸エステル;
ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)マレイン酸エステル;
1H,1H−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3,6−ジオキサウンデカフルオロノナノール;
3,3−ビス(トリフルオロメチル)−3−ヒドロキシプロピオン酸;
2,2−ビス(トリフルオロメチル)プロピオン酸;
n−ブチル 1,1,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
n−ブチル トリフルオロ酢酸エステル;
tert−ブチル トリフルオロ酢酸エステル;
1,1,1,5,5,6,6,7,7,7−デカフルオロ−2,4−ヘプタンジオン;
1H,1H,6H−デカフルオロヘキサン−1−オール;
2H,3H−デカフルオロペンタン;
ジエチル ジフルオロマレイン酸エステル;
2,2−ジフルオロエタノール;
2,2−ジフルオロエチル 酢酸エステル;
2,2−ジフルオロエチルアミン;
DL−4,4−ジフルオログルタミン酸;
2,2−ジフルオロマロンアミド;
ジフルオロメチル 2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル エーテル;
ジフルオロメチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
ジフルオロメチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
1,3−ジフルオロ−2−プロパノール;
ジメチル ヘキサフルオログルタル酸エステル;
ジメチル オクタフルオロアジピン酸エステル;
ジメチル パーフルオロアゼライン酸エステル;
ジメチル パーフルオロ−1,10−デカンジカルボン酸エステル;
ジメチル パーフルオロセバシン酸エステル;
ジメチル パーフルオロスベリン酸エステル;
ジメチル テトラフルオロコハク酸エステル;
ジメチル 2,2,2−トリフルオロプロピオニル カルビノール;
4−エトキシ−1,1,2−トリフルオロブタ−1−エン;
3−アミノ−4,4,4−トリフルオロクロトン酸エチル;
エトキシメチレン−3−オキソ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
4−フルオロ−3−メチル−2−ペンテン酸エチル;
2−フルオロプロピオン酸エチル;
ヘプタフルオロ酪酸エチル;
ヘプタフルオロブチリル酢酸エチル;
3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
2−メチル−3−ヒドロキシ−4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
ペンタフルオロプロピオン酸エチル;
パーフルオロヘプタン酸エチル;
CnF2n+1CO2CH2CH3[n=4〜16](CF鎖中および二重結合で、いくつかのH置換があってもよい)のような化合物を全て含む、パーフルオロ−n−ドデカン酸エチル;
パーフルオロ−n−ドデカン酸エチル;
7H−パーフルオロヘプタン酸エチル;
パーフルオロノナン酸エチル;
9H−パーフルオロノナン酸エチル;
パーフルオロオクタン酸エチル;
パーフルオロペンタン酸エチル;
5H−パーフルオロペンタン酸エチル;
11H−パーフルオロウンデカン酸エチル;
エチル 1,1,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル;
3−(トリフルオロメチル)クロトン酸エチル;
4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)クロトン酸エチル;
Fluorinert (FC40, FC430, FC70, FC71, FC72, FC77, FC84, FC87, FC104, FC6001, FC6003);
DL−2−フルオロ−3−アラニン;
2−フルオロエタノール;
D−エリスロ−4−フルオログルタミン酸;
2−フルオロエチル メタクリル酸エステル;
DL−4−フルオログルタミン酸;
L−エリスロ−4−フルオログルタミン酸;
D−スレオ−4−フルオログルタミン酸;
DL−スレオ−4−フルオログルタミン酸;
L−スレオ−4−フルオログルタミン酸;
DL−エリスロ−4−フルオログルタミン(flutamine);
L−エリスロ−4−フルオログルタミン;
DL−スレオ−4−フルオログルタミン;
DL−エリスロ−4−フルオロイソグルタミン;
L−エリスロ−4−フルオロイソグルタミン;
DL−スレオ−4−フルオロイソグルタミン;
3−フルオロ−DL−ノルロイシン;
Flutec (PP1, PP2, PP3, PP9, PP10, PP11, PP25, PP50);
Fomblin (M, Y (L−Vac), Y (H−Vac), Z15, MF402, ZDOL);
Galden (HT70, HT85, HT90, HT100, HT110, HT135, HT200, HT230, HT250, HT270);
1H,1H−ヘプタフルオロブタン−1−オール;
1H,1H−ヘプタフルオロブチル 酢酸エステル;
ヘプタフルオロブチルアミド;
ヘプタフルオロ酪酸;
ヘプタフルオロ酪酸無水物;
4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオロヘキサン酸;
4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオロヘキサン−1−オール;
4,4,5,5,6,6,6−ヘプタフルオロヘキサ−2−エン−1−オール;
ヘプタフルオロイソプロピル メチル エーテル;
1,1,1,3,5,5,5−ヘプタフルオロペンタン−2,4−ジオン;
ヘプタフルオロペンタ−2−オール;
2−ヘプタフルオロプロポキシ−2,3,3,3−テトラフルオロプロパン−1−オール;
ヘプタフルオロプロピル メチル エーテル;
ヘプタフルオロプロピル 1,2,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
ヘプタフルオロプロピル トリフルオロビニル エーテル;
2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブタン−1−オール;
2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロブタン−1−オール;
2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブチル ジフルオロメチル エーテル;
2,2,3,4,4,4−ヘキサフルオロブチル メタクリル酸エステル;
ヘキサフルオログルタルアミド;
ヘキサフルオログルタル酸;
ヘキサフルオロイソプロパノール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピル アクリル酸エステル;
モノ−ヘキサフルオロイソプロピル イタコン酸エステル;
モノ−ヘキサフルオロイソプロピル マレイン酸エステル;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロイソプロピル メタクリル酸エステル;
ヘキサフルオロイソプロピル メチル エーテル;
ヘキサフルオロイソプロピルウレタン−N−エチル メタクリル酸エステル;
ヘキサフルオロロイシン;
ヘキサフルオロ−2−メチルイソプロパノール;
ヘキサフルオロ−1,5−ペンタンジオール;
3,3,4,5,5,5−ヘキサフルオロペンタン−2−オール;
1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル エチル エーテル;
1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル メチル エーテル;
4,4,4,6,6,6−ヘキサフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ヘキサン−1−オール;
4,5,5,6,6,6−ヘキサフルオロ−4−(トリフルオロメチル) ヘキサ−2−エン酸;
4,5,5,6,6,6−ヘキサフルオロ−4−(トリフルオロメチル) ヘキサ−2−エン−1−オール;
ヘキサフルオロ−DL−バリン;
イソプロピル トリフルオロ酢酸エステル;
N−メチルビス(ヘプタフルオロブチルアミド);
ヘプタフルオロ酪酸メチル;
メチル ヘプタフルオロプロピル ケトン;
2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロ酪酸メチル;
メチル 2−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)ペナ−4−エン酸(penenoate)エステル;
N−メチル−N−メトキシトリフルオロアセトアミド;
メチル ノナフルオロブチル エーテル;
メチル ノナフルオロブチル ケトン;
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロペンタン酸メチル;
ペンタフルオロブタ−3−エン酸メチル;
ペンタフルオロプロピオン酸メチル;
ペンタフルオロプロピオニル酢酸メチル;
パーフルオロデカン酸メチル;
パーフルオロドデカン酸メチル;
パーフルオロヘプタン酸メチル;
7H−パーフルオロヘプタン酸メチル;
パーフルオロヘキサデカン酸メチル;
パーフルオロ(2−メチル−3−オキサヘキサン酸)メチル;
パーフルオロノナン酸メチル;
パーフルオロオクタデカン酸メチル;
パーフルオロペンタデカン酸メチル;
パーフルオロテトラデカン酸メチル;
パーフルオロ−2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
パーフルオロトリデカン酸メチル;
パーフルオロウンデカン酸メチル;
2,3,3,3−テトラフルオロプロピオン酸メチル;
トリフルオロ酢酸メチル;
4,4,4−トリフルオロアセト酢酸メチル;
2−メチル−4,4,4−トリフルオロブタノール;
4,4,4,−トリフルオロクロトン酸メチル;
2−(トリフルオロメチル)−3,3,3−トリフルオロプロピオン酸メチル;
トリフルオロプロペン酸メチル;
トリフルオロピルビン酸メチル;
(ノナフルオロ−n−ブチル)エポキシド;
2−(ノナフルオロブチル)エチル アクリル酸エステル;
2−(ノナフルオロブチル)エチル メタクリル酸エステル;
6−(ノナフルオロブチル)ヘキサノール;
3−(ノナフルオロブチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(ノナフルオロ−n−ブチル)プロパ−2−エノール;
3−(ノナフルオロ−n−ブチル)−1,2−プロペノキシド;
1H,1H,2H,2H−ノナフルオロヘキサン−1−オール;
1H,1H−ノナフルオロペンタン−1−オール;
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロ−1,6−ヘキサンジオール;
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロヘキサン 1,6−ジアクリル酸エステル;
2,2,3,3,4,4,5,5,−オクタフルオロヘキサン 1,6−ジアメタクリル酸エステル;
3,3,4,4,5,5,6,6−オクタフルオロ−1,8−オクタンジオール;
1H,1H,1H−オクタフルオロペンタ−1−オール;
2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロ−1,6−ヘキサンジオール;
1,1,1,2,2−ペンタフルオロブタン−2−オール;
1,1,1,2,2−ペンタフルオロ−6,6−ジメチル−3,5−ヘプタジオン;
6−(ペンタフルオロエチル)ヘキサン−1−オール;
4,4,5,5,5−ペンタフルオロペンタン−1−オール;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−オール;
ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物;
ペンタフルオロプロピオンアルデヒド メチル ヘミアセタール;
ペンタフルオロプロピオンアミド;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル アクリル酸エステル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メタクリル酸エステル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル メチル エーテル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル 1,1,2,2−テトラフルオロエチル エーテル;
1H,1H,10H,10H−パーフルオロ−1,10−デカンジオール;
1H,1H−パーフルオロデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデカンチオール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデシル アクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロデシル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−n−デシル)プロパ−2−エノール;
3−(パーフルオロ−n−デシル)−1,2−プロペノキシド;
1H,1H−パーフルオロ−(3,7−ジメチルオクタン−1−オール);
2H−パーフルオロ−(5,8−ジメチル−3,6,9−トリオキサドデカン);
1H,1H,12H,12H−パーフルオロ−1,12−ドデカンジオール;
1H,1H−パーフルオロドデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロドデカン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロドデシル アクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロドデシル メタクリル酸エステル;
7H−パーフルオロヘプタナール;
7H−パーフルオロ−1,1−ヘプタンジオール;
パーフルオロヘプタン酸無水物;
1H,1H−パーフルオロヘプタン−1−オール;
1H,1H,7H−パーフルオロヘプタン−1−オール;
パーフルオロヘプトキシ ポリ(プロピルオキシ) アクリル酸エステル;
パーフルオロヘプトキシ ポリ(プロピルオキシ) メタクリル酸エステル;
1H,1H,7H−パーフルオロヘプチル メタクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロヘキサデカン−1−オール;
3−パーフルオロヘキシ−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−n−ヘキシル)アセトアルデヒド ジメチルアセタール;
3−パーフルオロヘキシル−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−パーフルオロヘキシル−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロヘキシル)プロパン−1−オール;
3−(パーフルオロ−n−ヘキシル)プロパ−2−エノール;
3−(パーフルオロ−n−ヘキシル)−1,2−プロペノキシド;
11−(パーフルオロ−n−ヘキシル)ウンデカノール;
11−(パーフルオロ−n−ヘキシル)ウンデカ−10−エノール;
6−(パーフルオロイソプロピル)ヘキサン−1−オール;
3−(パーフルオロ−3−メチルブチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−3−メチルブチル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−9−メチルデカン−1−オール;
2−(パーフルオロ−9−メチルデシル)エチル アクリル酸エステル;
2H−パーフルオロ−5−メチル−3,6−ジオキサノナン;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−11−メチルドデカン−1−オール;
パーフルオロ−(2−メチルヘプタ−3−エン−5−オン);
1H,1H,2H,2H−パーフルオロ−5−メチルヘキサン−1−オール;
2−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)エチル アクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)エチル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−5−メチルヘキシル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H,−パーフルオロ−7−メチルオクタン−1−オール;
2−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)エチル アクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)エチル メタクリル酸エステル;
6−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)ヘキサノール;
3−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロ−7−メチルオクチル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2−ノナンジオール;
1H,1H,9H,9H−パーフルオロ−1,9−ノナンジオール;
1H,1H−パーフルオロノナン−1−オール;
1H,1H,9H−パーフルオロノナン−1−オール;
1H,1H,9H−パーフルオロノナ−1−エン;
1H,1H,9H−パーフルオロノニル アクリル酸エステル;
1H,2H,9H−パーフルオロノニル メタクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロオクタデカン−1−オール;
1H,1H,8H,8H−パーフルオロ−1,8−オクタンジオール;
n−パーフルオロオクタン酸アンモニウム塩;
1H,1H−パーフルオロオクタン−1−オール;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクタン−1−オール;
1H,1H,8H−パーフルオロオクタン−1−オール;
パーフルオロオクトキシ−ポリ(イソブトキシ)−2−クロロプロポキシ−1,2−プロピル ジアクリル酸エステル;
2−(パーフルオロ−n−オクチル)アセトアルデヒド;
2−(パーフルオロ−n−オクチル)アセトアルデヒド ジエチル 酢酸エステル;
パーフルオロオクチル アクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロオクチル アクリル酸エステル;
1H,1H,2H,2H−パーフルオロオクチル アクリル酸エステル;
6−(パーフルオロオクチル)ヘキサノール;
3−(パーフルオロオクチル)−2−ヒドロキシプロピル アクリル酸エステル;
3−(パーフルオロオクチル)−2−ヒドロキシプロピル メタクリル酸エステル;
モノ−パーフルオロオクチル イタコン酸エステル;
モノ−パーフルオロオクチル マレイン酸エステル;
パーフルオロオクチル メタクリル酸エステル;
1H,1H−パーフルオロオクチル メタクリル酸エステル;
3−(パーフルオロオクチル)プロパノール;
3−(パーフルオロオクチル)プロパ−2−エノール;
11−(パーフルオロ−n−オクチル)ウンデカ−10−エン−1−オール;
1H,1H,5H,5H−パーフルオロペンチル−1,5−ジメタクリル酸エステル;
パーフルオロポリエーテル(直鎖)&PFO−XR75;
パーフルオロセバシン酸;
1H,1H−パーフルオロテトラデカン−1−オール;
1H,1H,13H−パーフルオロトリデカン−1−オール;
パーフルオロ−2−トリフルオロメチル−4−オキサノナン;
パーフルオロ−(3,5,5−トリメチルヘキサン)酸;
1H,1H−パーフルオロ(3,5,5−トリメチルヘキサン−1−オール);
2H−パーフルオロ−(5,8,11−トリメチル−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン);
1H,1H,2H,3H,3H−パーフルオロ−1,2,−ウンデカンジオール;
パーフルオロウンデカン酸;
1H,1H−パーフルオロウンデカン−1−オール;
1H,1H,11H−パーフルオロウンデカン−1−オール;
1H,1H,11H−パーフルオロウンデシル アクリル酸エステル;
1H,1H,11H−パーフルオロウンデシル メタクリル酸エステル;
ポリパーフルオロエチレングリコール ジアクリル酸エステル;
ポリパーフルオロエチレングリコール ジメタクリル酸エステル;
ヘプタフルオロ酪酸ナトリウム;
ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム;
2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタン ジアクリル酸エステル;
2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタン ジメタクリル酸エステル;
1,1,3,3−テトラフルオロジメチル エーテル;
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,3,3−テトラフルオロプロピル エーテル;
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
1,1,2,2−テトラフルオロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
1,2,2,2−テトラフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(ヘプタフルオロプロポキシ)ペンタン酸;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(ヘプタフルオロプロポキシ)ペンタン−1−オール;
テトラフルオロコハク酸;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ペンタン−1−オール;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ペンタン−1−オール;
4,5,5,5−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ペンタ−2−エン−1−オール;
N−(N−トリフルオロアセチル−L−システイニル)グリシン メチル エステル;
DL−3,3,3−トリフルオロ−2−アラニン;
4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール;
1,1,1−トリフルオロブタン−2−オン;
4,4,4−トリフルオロブタン−2−オン;
4,4,4−トリフルオロブタ−2−エン−1−オール;
1,1,2−トリフルオロ−2−クロロエチル 2,2,2−トリフルオロエチル エーテル;
4,4,4−トリフルオロクロトンアミド;
4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメトキシブタノール;
2,2,2−トリフルオロエタノール;
2,2,2−トリフルオロエチル 酪酸エステル;
1,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
1,1,1−トリフルオロ−2,4−ヘキサンジオン;
β−トリフルオロメチルクロトン酸;
DL−2−(トリフルオロメチル)ロイシン;
DL−2−(トリフルオロメチル)ノルロイシン;
DL−2−(トリフルオロメチル)ノルバリン;
2−(トリフルオロメチル)プロパン−2−オール;
6,6,6−トリフルオロノルロイシン;
5,5,5−トリフルオロノルバリン;
1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール;
1,1,1−トリフルオロ−2−プロピル 酢酸エステル;
4,4,4−トリフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ブタン−1−オール;
2−アリール ヘキサフルオロイソ(sio)プロパノール;
ジフルオロ酢酸ブチル;
n−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
tert−ブチル ペンタフルオロプロピオン酸エステル;
N,N−ジエチル−2,3,3,3−テトラフルオロプロピオンアミド;
2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
1−(エトキシ)ノナフルオロブタン;
3−フルオロプロパン−1−オール;
3H−ヘプタフルオロ−2,2,4,4−テトラヒドロキシ ペンタン;
2,2,3,3,4,4−ヘキサフルオロ−1,5−ペンチル ジアクリル酸エステル;
1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロプロピル 2,2,2−トリフルオロ エチル エーテル;
2,2−ジフルオロ−3−オキソペンタン酸メチル;
2−メトキシテトラフルオロプロピオン酸メチル;
パーフルオロ−2,5,8,11−テトラメチル−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン酸メチル;
3,3,3−トリフルオロ−DL−酪酸メチル;
3,3,4,4,4−ペンタフルオロブタン−2−オン;
ペンタフルオロジメチル エーテル;
ペンタフルオロエチル メチル エーテル;
2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル トリフルオロメチル エーテル;
2−(パーフルオロアルキル)エタノール;
パーフルオロアリール フルオロ硫酸エステル;
フッ化 パーフルオロ−2,5,8,11,14,17,20−ヘプタメチル−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘネコサノイル(henelcosanoyl);
モノ−パーフルオロオクチル イタコン酸エステル;
2H−パーフルオロ−5,8,11,14,17−ペンタメチル−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサヘンイコサン;
パーフルオロポリエーテル ジニトリル;
ポリフルオロポリエチレンアクリレート;
ポリフルオロポリエチレンメタクリレート;
2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメチル エーテル;
パーフルオロデカリン;
臭化パーフルオロオクチル;
臭化ジ−クロロ−オクチル;または
1H,1H,5H−オクタフルオロ−1−ペンタノール;
から選択される、請求項1から6に記載の医薬エアゾール製剤。 - 賦形剤がPEG コポリマーである、請求項1から8の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
- 賦形剤がPEG−リン脂質である、請求項1から9の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
- 賦形剤が、
Acrylidone 1005;
Crodesta F160;
メトキシ PEG アミン;
メトキシ PEG カルボキシメチル;
4−アーム PEG;
コール酸;
MYRJ 52 P;
APG−810−XL、APG−1014−XL;
Glucopon 215、Glucopon 600;
Brij 52;
キサンガム;
サリチル酸;
D−ラクトース 一水和物;
α−ラクトース 一水和物;
卵レシチン;
カラギーナン;
Sokalan CO5;
Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100;
ポリ(DL−ラクチド コ グリコリド);
Gantrez S−97 BF、Gantrez AN−119、Gantrez AN−169;
ミリスチン酸;
ポリ(ラクチド EO ラクチド),;
ポリ(メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド);
ラクトース;
カルボキシメチル セルロース ナトリウム塩;
1−O−n−オクチル β−D−グルコピラノシド;
AOT DI−CF4H;
ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩 (AOT);
Phospholipon 100;
Crodesta F10、Crodesta SL 40;
APG 3399;
メトキシ−PEG−DSPE MW 2000, メトキシ−PEG−DSPE MW 5000;
N−ドデシル β−D−マルトシド;
N−オクチル β−D−グルコピラノシド;
α−シクロデキストリン;
β−シクロデキストリン水和物、β−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物、γ−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物;
デオキシコール酸;
タウロコール酸;
D−マンニトール;
ポリ (メタクリル酸メチル);
Montanov 202、Montanov 68 EC;
n−ドデシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−マルトピラノシド;
Glucamate DOE−120、Glucate SS、Glucamate SSE−20;
Glucam DOE−120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20 ジステアレート、Glucam P20;
Glucquat 125;
Brij 30、Brij 96;
Crodasinic LS 30;
Crossential L99;
コポリマー VC 713、コポリマー 958;
Glucopon 650 EC;
α−トコフェロール;
PVP K30, K25 および Plasdone K−29/32;
PEG 600 および 1000;
3−アーム ポリ (エチレングリコール);
ラクトースをベースにした化合物(例えばポリ(ラクチド − コ グリコリド);
ラクチトール;
ラクトース;
セルロースをベースにした化合物(例えばカルボキシメチルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース);
脂肪酸(例えばヒマシ油);
PEG およびその誘導体(例えばStarPEG):
糖化合物 (例えばBerol AG6202, Glucopon chemical range, Montanov 68, Montanov 202, Grilloten LSE87, Crodesta chemical range などの、アルキルポリグルコシド、メチルグルコシド、スクロースエステル);
ポリ(エチレンオキシド)化合物 (例えばヒドロキシ末端 3−アーム ポリエチレンオキシド、ヒドロキシ末端 8−アーム ポリエチレンオキシド、カルボキシ末端 8−アーム ポリエチレンオキシド、4−アーム Starポリエチレンオキシド、ポリ(メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド)、ポリ(t−ブチル メタクリル酸エステル − β−エチレンオキシド)、ポリ(ラクチド − エチレンオキシド − ラクチド トリブロック コポリマー)、Ω−ジアクリロニル末端 ポリ(ラクチド − エチレンオキシド − ラクチド)トリブロック コポリマー、ポリ(ラクトン − β−エチレンオキシド − β−ラクトン)トリブロック コポリマー、ポリ(エチレンオキシド − β−カプロタクタム)、PEO−PPO コポリマーとして知られるポリ(エチレンオキシド − β−プロピレンオキシド)、PMMA−PEO コポリマーとして知られるポリ(メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド));
さらに、
クエン酸;
セバシン酸ジブチル;
エデト酸;
グリセリル モノオレイン酸エステル;
グリセリル モノステアリン酸エステル;
Glycofinol;
Crodamol chemical range;
マルチトール;
マルトデキストリン;
トリグリセリド;
ポリメタクリレート;
ポリオキシ(osy)エチレン アルキル エーテル;
クエン酸ナトリウム二水和物;
ソルビトール;
Mirj および Brij chemical range;
Pluronic chemical range;
Acrylidone 1005;
フッ素化の度合いが異なるフッ素化AOT;
コール酸;
コポリマー 958、コポリマー VC713;
Crossential L99、Crodasinic LS30;
AOT ナトリウム塩;
Phospholipon 100H;
サリチル酸;
Sokalan CO5;
ポリ (ラクチド コグリコシド);
ポリ(エチレン − β−メタクリル酸メチル);
ポリ(エチレン − β−2−ビニルピリジン);
ポリ(エチレン − β−4−ビニルピリジン);
ポリ(メタクリル酸メチル − β−アクリル酸ナトリウム);
ポリ(メタクリル酸メチル − β−メタクリル酸ナトリウム);
PEG誘導体化合物(アミノ酸−PEG、カルボキシル−PEG コポリマー、メトキシ PEG アミン、メトキシ PEG カルボキシメチル、枝分かれ PEG 4−アーム、StarPEG、PEG−PLA−PEG トリブロック コポリマー);
糖枝分かれシクロデキストリン誘導体;
PEO シクロデキストリン誘導体;および
デンドリマー−PEO−デンドリマー トリブロック−コポリマー;
メトキシ−PEG−DSPE MW 5000;
Eudragit E100;
Glucamate DOE 120;
メトキシ−PEG−DSPE MW 2000;
Acrylidone 1005;
Crodesta F160;
メトキシ PEG アミン;
メトキシ PEG カルボキシメチル;
4−アーム PEG;
コール酸;
MYRJ 52 P;
APG−810−XL、APG−1014−XL;
Glucopon 215、Glucopon 600;
Brij 52;
キサンガム;
サリチル酸;
D−ラクトース 一水和物;
α−ラクトース 一水和物;
卵レシチン;
カラギーナン;
Sokalan CO5;
Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100;
ポリ (DL−ラクチド − コ グリコシド);
Gantrez S−97 BF、Gantrez AN−119、Gantrez AN−169;
ミリスチン酸;
ポリ (ラクチド EO ラクチド);
ポリ (メタクリル酸メチル − β−エチレンオキシド);
ラクトース;
カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩;
1−O−n−オクチル β−D−グルコピラノシド;
AOT DI−CF4H;
ジオクチル−スルホコハク酸ナトリウム塩(AOT);
Phospholipon 100;
Crodesta F10、Crodesta SL 40;
APG 3399;
メトキシ−PEG−DSPE MW 2000、メトキシ−PEG−DSPE MW 5000;
N−ドデシル β−D−マルトシド;
N−オクチル β−D−グルコピラノシド;
α−シクロデキストリン;
β−シクロデキストリン水和物;
β−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物;
γ−シクロデキストリン;
γ−シクロデキストリン水和物;
デオキシコール酸;
タウロコール酸;
D−マンニトール;
ポリ (メタクリル酸メチル);
Montanov 202、Montanov 68 EC、
n−ドデシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−グルコピラノシド;
n−デシル β−D−マルトピラノシド;
Glucamate DOE−120、Glucate SS、Glucamate SSE−20;
Glucam DOE−120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20 ジステアレート、Glucam P20, Glucquat 125;
Brij 30、Brij 96;
Crodasinic LS 30、Crossential L99;
コポリマー VC 713、コポリマー 958;
Glucopon 650 EC;
α−トコフェロール;
PVP K30, K25 および Plasdone K−29/32;
PEG 600 および PEG 1000;
3−アーム ポリ (エチルレングリコール)
から選択される、請求項1から10の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。 - 医薬エアゾール製剤の堆積およびクリーム化を減少させ、かつその中に分散した薬剤粒子を有するハイドロフルオロアルカン噴射剤を含む、微細で安定な懸濁液を得るために、賦形剤と組み合わせた極性のフッ素化された分子の使用。
- 請求項1から11の何れかに記載の製剤を含むエアゾール缶。
- 金属で作られた請求項13に記載の缶。
- 缶の内側の表面がフルオロポリマーでコートされた、請求項13または14に記載のエアゾール缶。
- 治療に使用するための、請求項1から11の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
- 喘息、鼻炎、またはCOPDの処置に使用するための、請求項1から11の何れかに記載の医薬エアゾール製剤。
- 治療が必要な患者に、治療に効果的な量の請求項1から11の何れかに記載の医薬エアゾール製剤を、投与することを含む、該患者の処置方法。
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