RU2301673C2 - Композиция для ингаляции - Google Patents

Композиция для ингаляции Download PDF

Info

Publication number
RU2301673C2
RU2301673C2 RU2004122921/15A RU2004122921A RU2301673C2 RU 2301673 C2 RU2301673 C2 RU 2301673C2 RU 2004122921/15 A RU2004122921/15 A RU 2004122921/15A RU 2004122921 A RU2004122921 A RU 2004122921A RU 2301673 C2 RU2301673 C2 RU 2301673C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pvp
peg
budesonide
formoterol
concentration
Prior art date
Application number
RU2004122921/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004122921A (ru
Inventor
Нэйна ГОВИНД (GB)
Нэйна ГОВИНД
Мари МАРЛОУ (GB)
Мария МАРЛОУ
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20286853&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2301673(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2004122921A publication Critical patent/RU2004122921A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2301673C2 publication Critical patent/RU2301673C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Stabilization Of Oscillater, Synchronisation, Frequency Synthesizers (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции, содержащей в своем составе формотерол и будесонид, HFA 227, ПВП (поливинилпирролидон) в концентрации 0,001 мас.%, и ПЭГ (полиэтиленгликоль) в концентрации 0,3 мас.%, при этом ПВП представляет собой ПВП К25 и ПЭГ представляет собой ПЭГ 1000. Композиция применяется для лечения респираторных заболеваний. Композиция обладает значительно сниженными побочными эффектами за счет малых концентраций вспомогательных веществ и высокой стабильностью при хранении. 7 з.п. ф-лы, 5 табл., 16 ил.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к препарату, содержащему формотерол и будесонид, для применения в лечении воспалительных состояний/расстройств, особенно респираторных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и ринит.
Предшествующий уровень техники
Стабильность представляет собой один из наиболее важных факторов, определяющих, могут ли соединение или смесь соединений быть представлены в виде терапевтически пригодного фармацевтического продукта.
Комбинации формотерола и будесонида известны из области техники, например из WO 93/11773, где описана такая комбинация, которая в настоящее время имеется в продаже как Symbicort® в сухом порошковом ингаляторе. Существует множество других ингаляторов, при помощи которых может быть введен вдыхаемый продукт, такие как дозирующие ингаляторы под давлением (ДИпД). Препаратам для ДИпД могут требоваться определенные эксципиенты, как описано в WO 93/05765.
В настоящее время было обнаружено, что некоторые HFA (гидрофторалкан) препараты, содержащие формотерол и будесонид вместе с поливинилпирролидоном (ПВП) и полиэтиленгликолем (ПЭГ), демонстрируют превосходную физическую стабильность суспензии.
Описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция, содержащая формотерол, будесонид, HFA 227, ПВП и ПЭГ, отличающаяся тем, что ПВП присутствует в количестве от приблизительно 0,0005 до приблизительно 0,03 мас.%, а ПЭГ присутствует в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,35 мас.%
Предпочтительно ПВП присутствует в количестве 0,001 мас.% Предпочтительно ПВП представляет собой ПВП К25.
Предпочтительно ПЭГ присутствует в количестве 0,3 мас.% Предпочтительно ПЭГ представляет собой ПЭГ 1000.
Предпочтительно концентрации формотерола/будесонида являются такими, что препарат доставляет формотерол/будесонид в количестве 4,5/40 мкг, 4,5/80 мкг, 4,5/160 мкг или 4,5/320 мкг на выброс.
Формотерол может находиться в форме смеси энантиомеров. Предпочтительно формотерол находится в форме единственного энантиомера, предпочтительно R,R-энантиомера. Формотерол может находиться в форме свободного основания, соли, или сольвата, или сольвата соли, предпочтительно формотерол находится в форме его соли, представляющей собой фумарата дигидрат. Другие физиологически приемлемые соли, которые могут быть использованы, включают в себя хлорид, бромид, сульфат, фосфат, малеат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2- или 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, аскорбат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикабаллат, гидроксинафталинкарбоксилат или олеат.
Предпочтительно второй активный ингредиент представляет собой будесонид, включая его эпимеры, сложные эфиры, соли и сольваты. Более предпочтительно второй активный ингредиент представляет собой будесонид или его эпимер, такой как 22R-эпимер будесонида.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут применяться для лечения или профилактики респираторного заболевания, в частности для лечения или профилактики астмы, ринита или ХОБЛ.
В дополнительном аспекте данного изобретения предлагается способ лечения респираторного заболевания, в частности астмы, ринита или ХОБЛ, у млекопитающего, при котором пациенту вводят фармацевтическую композицию, определенную в данном изобретении.
Композиции по данному изобретению могут быть ингалированы из любого пригодного устройства, представляющего собой ДИ (дозирующий ингалятор). Дозы зависят от тяжести заболевания и типа пациента, но предпочтительно составляют 4,5/80 мкг или 4,5/160 мкг на выброс, как было определено выше.
Было обнаружено, что концентрация ПВП (0,001 мас.%), используемая в этом препарате, дает равным образом стабильные препараты во всем требуемом диапазоне доз, включающем в себя широкий диапазон концентраций активных компонентов, и при гораздо более низкой концентрации, чем указано в предшествующем уровне техники.
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Экспериментальный раздел
Для оценки физической стабильности суспензии могут быть использованы два метода: определение оптических характеристик суспензии (OSCAR) и TURBISCAN. Оба метода применяются для полуколичественного определения скоростей седиментации/разрушения суспензии. OSCAR измерения проводят с использованием непосредственно РЕТ-бутылей (бутылей из полиэтилентерефталата). Для анализа TURBISCAN суспензии переносят в специально изготовленные ячейки под давлениме для измерения пропускания света и обратного рассеяния.
МЕТОДИКА
OSCAR
Прибор для определения оптических характеристик суспензии (OSCAR) изготовлен специальным образом для быстрого и воспроизводимого полуколичественного определения характеристик суспензии дозирующего ингалятора.
В приборе OSCAR для определения характеристик препарата предварительно перемешанной суспензии используют изменения пропускания света в зависимости от времени (схематическое изображение прибора приведено на Фиг.1). Прибор состоит из тестового узла с двумя головками. Головка с левой стороны прибора используется для разбавленных суспензий, а правая - для концентрированных суспензий. Селекторный переключатель, вмонтированный между двумя тестовыми головками, используется для изменения выбора концентрации. Выходной сигнал с выбранной тестовой головки направляется во вмонтированный в прибор индикатор напряжения и на компьютер для регистрации показаний. Аналоговые сигналы, поступающие с фотодетекторов, оцифровываются и значения сохраняются в файлах с данными, а затем обрабатываются с использованием соответствующего пакета программного обеспечения. В приборе имеются два вмонтированных индикатора напряжения, один - для верхнего, а другой - для нижнего фотодетектора. Верхний и нижний фотодетекторы регулируются по высоте, и имеется индикатор считывания положения для показа установленной высоты для каждого теста.
Для калибровки чувствительности прибора OSCAR используют стандарты мутности Reagecon (2500-4000 нефелометрических единиц мутности (NTU, nephelometric turbidity unit)). В этом случае в качестве стандартного калибровочного контроля используется калибровочный стандарт мутности 3000 NTU. Однако для установления чувствительности зондов в отношении специфического напряжения, соответствующего данному препарату, может применяться любой из стандартов мутности.
Образцы для теста на приборе OSCAR представляют в PET бутылях, закрытых недозирующими клапанами.
Информация по предшествующему уровню техники и аналогам для данного способа описана в статьях из Drug Delivery to the Lungs IX, 1997, Method Development of the OSCAR technique for the characterization of metered dose inhaler formulations, авторы N.Govind, P.Lambert, и Drug delivery to the Lungs VI, 1995, A Rapid Technique for Characterisation of the Suspension Dynamics of metered Dose Inhaler Formulations, автор Р.A.Jinks (3M Healthcare Ltd).
TURBISCAN
Tubiscan MA 2000 представляет собой анализатор стабильности и нестабильности концентрированной дисперсии и эмульсии или вертикальный сканирующий макроскопический анализатор. Он состоит из считывающей магнитной головки, перемещающейся вдоль плоскодонной цилиндрической стеклянной ячейки на 5 мл и снимающей показания пропущенного и рассеянного в обратном направлении света каждые 40 мкм на максимальной высоте образца 80 мм. Сканирование может быть повторено с программируемой частотой для получения макроскопического отпечатка образца.
В считывающей магнитной головке используются источник пульсирующего излучения в ближней инфракрасной области (длина волны = 850 нм) и два синхронных детектора:
Детектор пропускания: улавливает свет, прошедший через раствор в пробирке при 0°С.
Детектор обратного рассеяния: улавливает свет, рассеянный в обратном направлении продуктом при 135°С.
Полученный профиль характеризует гомогенность образцов, концентрацию и средний диаметр частиц. Он дает возможность количественной оценки физических процессов, происходящих в образце. Выявляя также дестабилизацию, Turbiscan обеспечивает возможность сравнения, например, скорости осаждения в различных суспензиях.
Turbiscan может использоваться в различных режимах, например в режимах пропускания или обратного рассеяния. Turbiscan был использован в приведенных примерах для измерения пропускания света в зависимости от времени.
Нестабильность дисперсии представляет собой результат двух физических процессов: а) увеличения размера частиц в результате образования агрегатов вследствие флокуляции, б) перемещения частиц, имеющего результатом разрушение или седиментацию. Когда продукт стабилен (то есть отсутствует флокуляция, разрушение или седиментация), проходящий и отраженный в обратном направлении свет остается постоянным, то есть его развертки демонстрируют постоянный уровневый профиль. Если продукт претерпевает изменения размера частиц, вариации проходящего/отраженного в обратном направлении света отражаются как изменение в направлении развертки от горизонтального профиля или профиля в устойчивом состоянии.
Для систем под давлением требуется ячейка, пригодная для таких образцов под давлением. Такая ячейка была использована для оценки данных HFA препаратов. Развертки снимались в AUTO режиме.
Средние величины % пропускания были получены в зоне вокруг середины образца суспензии.
ИСХОДНАЯ ОЦЕНКА
Для исходной оценки использовали только OSCAR.
Препараты, содержавшие дигидрат фумарата формотерола, будесонид, 0,001 мас.% ПВП К25 и либо 0,1 мас.%, либо 0,3% ПЭГ 1000 в HFA-227, готовили в бутылях из полиэтилентерефлата (PET, polyethylene terephlate), закрытых клапаном непрерывного действия. Для всех препаратов концентрация дигидрата фумарата формотерола оставалась постоянной и равной 0,09 мг/мл (эквивалентно 4,5 мкг дигидрата фумарата формотерола на выброс), а концентрация будесонида варьировала между приблизительно 1 мг/мл и 8 мг/мл (эквивалентно от 40 мкг до 320 мкг на выброс).
Начальные OSCAR данные для Symbicort ДИпД препаратов
Доза будесонида экс-актуатор Доза формотерола экс-актуатор Концентрация ПВП К25 (мас.%) Время, секунды Пропускание (мВ) Нижний датчик
        Концентрация ПЭГ (мас.%)
0,1 0,3
40 мкг 4,5 мкг 0,001 30 секунд   257
  60 секунд   264
80 мкг 4,5 мкг 0,001 30 секунд 202  
  60 секунд 240  
0,002 30 секунд 184  
  60 секунд 185  
160 мкг 4,5 мкг 0,001 30 секунд 208 114
  60 секунд 304 191
0,002 30 секунд 248  
  60 секунд 327  
320 мкг 4,5 мкг 0,001 30 секунд   475
  60 секунд   570
0,002 30 секунд   930
  60 секунд   1443
Анализ OSCAR этих препаратов дал относительно низкие значения пропускания света на нижнем датчике, что является показателем стабильных суспензий с низкими показателями флокуляции. Начальные показания были таковы, что 0,001 мас.% ПВП с 0,3 мас.% ПЭГ 1000 дают наилучшую суспензию.
ДАЛЬНЕЙШАЯ ОЦЕНКА: различные концентрации ПВП К25 с постоянной концентрацией ПЭГ 1000, составлявшей 0,3 мас.%.
Для оценки препаратов использовали OSCAR, Turbiscan и фотографические методы. Методики OSCAR и Turbiscan были описаны ранее. Анализировали образцы с различными концентрациями ПВП для определения стабильности суспензии с течением времени.
ФОТОГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Для фотографического анализа готовили образцы в PET-бутылях и осуществляли цифровое фотографирование во времени, используя черный фон. Эти фотографии (некоторые из которых представлены здесь) демонстрируют поведение суспензии во времени и обеспечивают возможность легкого сравнения эффективности различных концентраций ПВП. Концентрация ПВП варьировала от 0,0001 до 0,05 мас.% На фотографиях концентрация ПВП составляет, слева направо:
0,0001 0,0005 0,001 0,01 0,03 0,05
крайняя         крайняя
левая         правая
ЦИФРОВОЕ ФОТОГРАФИРОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ, ДЕМОНСТРИРУЮЩЕЕ СТЕПЕНЬ ДИСПЕРСНОСТИ ВО ВРЕМЕНИ
Фиг.9, 10 и 11 демонстрируют будесонид 160 мкг/выброс, формотерол 4,5 мкг/выброс с различными концентрациями ПВП К25 и 0,3% ПЭГ 1000 при времени стояния, составлявшем 0, 15, 30 и 60 секунд.
Фиг.12, 13 и 14 демонстрируют будесонид 80 мкг/выброс, формотерол 4,5 мкг/выброс с различными концентрациями ПВП К25 и 0,3% ПЭГ 1000 при времени стояния, составлявшем 0, 30 и 60 секунд.
ТАБЛИЦА СТЕПЕНИ ДИСПЕРСНОСТИ СУСПЕНЗИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВРЕМЕНИ (ВСЕ ОБРАЗЦЫ)
Фотографии были получены при всех дозах (от 320 мкг/4,5 мкг до 40 мкг/4,5 мкг) в моменты времени 0, 15, 30, 60, 90 секунд и 2, 5 и 10 минут. Поскольку при этом было получено слишком много фотографий для того, чтобы их можно было представить здесь, была построена диаграмма, представляющая степень дисперсности в зависимости от времени.
Если образец был полностью суспендирован, его оценивали как 0, например, в момент времени 0 минут он был полностью диспергирован. Исходя из этого образцы оценивали по возрастающей от 1 до 5 с 20%-ными интервалами так, чтобы выразить степень дисперсности, то есть О соответствовал полностью суспендированной суспензии, а 5 - полностью разрушенной суспензии. Это дает возможность для определенного сравнения на всем диапазоне доз и в использовавшемся диапазоне концентраций ПВП.
(Примечание: концентрация формотерола во всех образцах составляет 4,5 мкг/выброс).
(Образцы были полностью диспергированы в момент времени 0 секунд и поэтому все имели оценку 0).
Полностью диспергированный - 0.
Более чем 80% диспергировано, то есть присутствует менее 20% прозрачной жидкости - 1.
Более чем 60% диспергировано, то есть присутствует менее 40% прозрачной жидкости - 2.
Менее чем 40% диспергировано, то есть присутствует более 60% прозрачной жидкости - 3.
Менее чем 20% диспергировано, то есть присутствует более 80% прозрачной жидкости - 4.
Полностью разрушена - 5.
ТАБЛИЦА СТЕПЕНИ ДИСПЕРСНОСТИ СУСПЕНЗИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВРЕМЕНИ: ВСЕ ОБРАЗЦЫ
Доза Время Концентрация ПВП (мас.%)
Будесонид, мкг/выброс с/мин 0,0001 0,0005 0,001 0,01 0,03 0,05
320 15 2 1 0-1 0-1 0-1 0-1
30 3 3 2 1-2 2 2
60 4 4 3-4 2 3 3-4
90 4 5 5 3 5 5
2 5 5 4-5 4-5 5 5
5 5 5 5 5 5 5
10 5 5 5 5 5 5
160 15 3 2 0-1 0-1 2 2
30 3 2 1 1 2 2
60 5 4 1 2 4 5
90 5 5 1 2 5 5
2 5 5 1 2 5 5
5 5 5 2 4 5 5
10 5 5 2 4 5 5
80 15 2 1 0 0 1 1
30 3 2 1 1 2 2
60 4 2 1 1-2 3 3
90 5 3 1-2 1-2 4 3
2 5 3-4 1 1 5 4
5 5 4 2 2 5 5
10 5 5 3 3 5 5
40 15 1 1 0 0 1 2
30 2 1 1 2 2 3
60 1-2 1 1 2 2 3
90 1-2 1-2 1-2 2 2-3 4
2 2 2 2 3 4 5
5 3 2 2 3 4 5
10 4-5 3 2 4 5 5
Суспензии, признанные превосходными, выделены жирным шрифтом.
Можно видеть, что препараты с 0,001 мас.% ПВП давали наилучшую стабильность суспензии.
ДАННЫЕ OSCAR (Графики зависимости пропускания света от времени)
На Фиг.2 показаны усредненные OSCAR показатели пропускания (только нижний датчик) для различных концентраций ПВП К25. Низкий показатель пропускания свидетельствует о том, что суспензия дисперсная и не пропускает свет. Отсюда видно, что самая низкая линия представляет собой наиболее стабильный препарат. Он представляет собой образец 0,001% ПВП.
На Фиг.3 линия внизу, опять же с низкими показателями пропускания, очевидно демонстрирует, что препарат, содержащий 0,001% ПВП, является наиболее стабильным.
ДАННЫЕ TURBISCAN (Графики зависимости процента (%) пропускания света от времени)
Данные согласно Turbiscan могут быть интерпретированы подобно данным OSCAR в том, что низкий процент (%) пропускания указывает на то, что суспензия дисперсная. Усредненные показатели % пропускания, приведенные здесь, были получены в зоне вокруг средней части образца суспензии. На фиг.4 наиболее стабильный препарат представляет собой самую низкую линию с самым низким % пропускания, а именно черную жирную линию с 0,001 мас.% ПВП.
На фиг.5 и 6 показано, что суспензия с 0,001 мас.% ПВП наиболее стабильна (жирная линия внизу) с наименьшим % пропускания.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА: Определение оптимальной концентрации ПЭГ1000
Для этой оценки использовали данные фотографирования, turbiscan и данные по силе выброса (работа клапана) для определения оптимальной концентрации ПЭГ.
МЕТОДОЛОГИЯ - Сила выброса (усилие отвода при возврате штока 0,5 мм)
Тестирование силы выброса осуществляли, используя аппарат для тестирования Lloyd LRX. Тестируемый узел ДИпД помещают клапаном вниз в держателе баллона на нижней платформе блока. Верхний ползун затем перемещают до положения прямо над основанием баллона. Приведение баллона в действие осуществляют в соответствии со стандартным протоколом. В процессе измерения данные по силе собирают при помощи динамометрического элемента, расположенного в верхней части верхнего ползуна. Эта программа была разработана для получения усилия отвода при возврате штока 0,5 мм, поскольку считается, что это именно та точка, в которой дозировочная камера снова заполняется.
Низкое усилие отвода является показателем высокого трения и потенциальных проблем залипания. Она также свидетельствует о том, что может возникнуть проблема низких выбрасываемых масс, поскольку пропеллент поступает в дозирующую камеру медленнее и имеется время для его испарения. Тестирование силы выброса осуществляли при данных выбросах.
ДАННЫЕ
ДАННЫЕ ПО СИЛЕ ВЫБРОСА
На Фиг.7 показано влияние концентрации ПЭГ 1000 на усилие отвода штока для препарата 4,5/160 мкг формотерол/будесонид.
Видно, что при 120 выбросах усилие отвода для концентрации ПЭГ 1000, составляющей 0,3 мас.%, больше, чем для других концентраций, составляющих 0,5% и 0,1%. В общем, чем больше усилие отвода, тем меньше вероятность залипания штока клапана. Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что в данном случае предпочтительной является концентрация 0,3%.
ДАННЫЕ TURBISCAN
Данные Turbiscan (Фиг.8) показывают, что существует небольшое различие между стабильностью суспензий, приготовленных с различными уровнями ПЭГ 1000, за исключением уровня 0,005 мас.%, который оказался неудовлетворительным.
ФОТОГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Цифровые фотографии суспензий, содержащих будесонид, формотерол, HFA 227, 0,001 мас.% ПВП и различные уровни ПЭГ 1000, продемонстрировали небольшое изменение стабильности суспензий с течением времени (от 0 секунд до 10 минут) за исключением уровня ПЭГ, составляющего 0,005 мас.%(соответствует данным Turbiscan).
На Фиг.15 и 16 показан будесонид 80 мкг/выброс, формотерол 4,5 мкг/выброс с 0,001% ПВП К25 и различными концентрациями ПЭГ 1000 в моменты времени простоя 0 (1) и 10 (2) минут.
ДАННЫЕ ПО РАБОТЕ ПРОДУКТА
В дополнение к вышеизложенному, данные по характеристикам продукта для препаратов, содержащих дигидрат фумарата формотерола/будесонид, при производительности, составляющей 4,5/80 мкг на выброс и 4,5/160 мкг на выброс с 0,001% ПВП К25 и либо 0,1%, либо 0,3% ПЭГ 1000, были стабильны в течение времени вплоть до 12 месяцев включительно при 25°С/60% О В (относительная влажность).
Данные по характеристикам продукта для препаратов Symbicort, содержащих 0,001% ПВП К25 и 0,1% ПЭГ 1000 в HFA-227
Производительность продукта (мкг) (дигидрат фумарата формотрола (ДФФ)/будесонид) Фракция мелких частиц (% накопленного прошедшего
материала для сита 4,7 мкм)
Лекарство Начальное 25°C/60% OB 25°C/60% OB
    6 месяцев 12 месяцев
       
       
       
4,5/80 Будесонид 51,3 52,8 62,0
  ДФФ 55,4 53,5 59,7
4,5/160 Будесонид 50,0 48,8 47,0
  ДФФ 54,2 52,1 51,3
Данные по характеристикам продукта для препаратов Symbicort, содержащих 0,001% ПВП К25 и 0,3% ПЭГ 1000 в HFA-227
Производительность продукта (мкг) (ДФФ/будесонид) Фракция мелких частиц (% накопленного прошедшего материала для сита 4,7 мкм)
Лекарство Начальное 25°C/60% OB 6 месяцев 25°C/60% OB 12 месяцев
4,5/80 Будесонид 55,8 50,6 51,3
ДФФ 64,2 57,6 58,7
4,5/160 Будесонид 48,7 50,2 52,3
ДФФ 55,6 59,1 61,2

Claims (8)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая формотерол, будесонид, HFA227, ПВП (поливинилпирролидон) и ПЭГ (полиэтиленгликоль), отличающаяся тем, что ПВП присутствует в количестве 0,001 мас.%, а ПЭГ присутствует в количестве 0,3 мас.%.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где ПВП представляет собой ПВП К25.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ПЭГ представляет собой ПЭГ 1000.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где формотерол находится в форме его соли, представляющей собой фумарата дигидрат.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где формотерол находится в форме единственного R, R-энантиомера.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где второй активный ингредиент представляет собой 22R-эпимер будесонида.
7. Фармацевтическая композиция по п.1 для применения в лечении или профилактике респираторного заболевания.
8. Фармацевтическая композиция по п.1 для применения в лечении или профилактике астмы, ринита или ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких).
RU2004122921/15A 2002-02-01 2003-01-29 Композиция для ингаляции RU2301673C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0200312A SE0200312D0 (sv) 2002-02-01 2002-02-01 Novel composition
SE0200312-7 2002-02-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004122921A RU2004122921A (ru) 2005-06-10
RU2301673C2 true RU2301673C2 (ru) 2007-06-27

Family

ID=20286853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004122921/15A RU2301673C2 (ru) 2002-02-01 2003-01-29 Композиция для ингаляции

Country Status (28)

Country Link
US (8) US7759328B2 (ru)
EP (2) EP1474117B1 (ru)
JP (2) JP2005521663A (ru)
KR (2) KR100947168B1 (ru)
CN (1) CN1287774C (ru)
AT (2) ATE423552T1 (ru)
AU (1) AU2003206289B2 (ru)
BR (1) BR0307193A (ru)
CA (1) CA2474479C (ru)
CO (1) CO5611098A2 (ru)
CY (2) CY1109030T1 (ru)
DE (2) DE60332067D1 (ru)
DK (2) DK1474117T3 (ru)
ES (2) ES2321180T3 (ru)
HK (1) HK1126684A1 (ru)
IL (1) IL163160A (ru)
IS (2) IS7360A (ru)
MX (1) MXPA04007295A (ru)
NO (1) NO337006B1 (ru)
NZ (1) NZ534452A (ru)
PL (1) PL211836B1 (ru)
PT (2) PT2036549E (ru)
RU (1) RU2301673C2 (ru)
SE (1) SE0200312D0 (ru)
SI (2) SI1474117T1 (ru)
UA (1) UA79445C2 (ru)
WO (1) WO2003063842A1 (ru)
ZA (1) ZA200406086B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0200312D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition
JP5579368B2 (ja) * 2005-02-11 2014-08-27 プルマゲン セラピューティクス （シナジー） リミテッド 慢性呼吸器疾患を治療するためのメチルキサンチン化合物とステロイドの組み合わせ
US9084799B2 (en) 2005-02-11 2015-07-21 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Inhaled combination therapy
DE102006053374A1 (de) * 2006-02-09 2007-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen und mindestens einer oberflächenaktiven Substanz
GB0604141D0 (en) * 2006-03-01 2006-04-12 Arrow Int Ltd Nebulizer formulation
GB0712454D0 (en) * 2007-06-27 2007-08-08 Generics Uk Ltd Pharmaceutical compositions
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
US20130160761A1 (en) * 2008-11-04 2013-06-27 Cipla Limited Pharmaceutical Aerosol Composition
NZ574666A (en) 2009-02-05 2009-04-30 Nexus6 Ltd A medicament inhaler holder that uses optical means to count and display the number of doses used
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
EP3508239B1 (de) 2009-05-18 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
JP5715640B2 (ja) 2009-11-25 2015-05-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
EP2504051B1 (en) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2585151B1 (en) 2010-06-24 2018-04-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
CA2805700A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Cipla Limited Pharmaceutical compositions comprising r(+) budesonide and formoterol
CA2807406C (en) * 2010-08-03 2018-12-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
US8574630B2 (en) * 2010-09-22 2013-11-05 Map Pharmaceuticals, Inc. Corticosteroid particles and method of production
US20120204871A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Julio Cesar Vega Stable, non-corrosive formulations for pressurized metered dose inhalers
TWI399202B (zh) * 2011-03-17 2013-06-21 Intech Biopharm Ltd 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
MY171271A (en) 2011-08-19 2019-10-07 Intech Biopharm Ltd Method for preparing metered dose sprayed inhaler for treating respiratory disease
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
GB201321712D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Dry Powder Inhaler
GB201321717D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Inhalable Medicaments
HUE055604T2 (hu) 2014-05-07 2021-12-28 Boehringer Ingelheim Int Porlasztó
BR112016023932B1 (pt) 2014-05-07 2022-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizador
JP6580070B2 (ja) 2014-05-07 2019-09-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 容器、ネブライザ、及び使用
EP3174522A1 (en) 2014-07-29 2017-06-07 3M Innovative Properties Company Method of preparing a pharmaceutical composition
EP3383366B1 (en) 2015-12-04 2020-03-25 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition
CN106581010B (zh) * 2016-12-28 2019-03-05 四川普锐特医药科技有限责任公司 一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂
AU2018318123A1 (en) 2017-08-15 2020-03-19 Nephron Pharmaceuticals Corporation Aqueous nebulization composition
JP7470646B2 (ja) 2018-06-14 2024-04-18 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド コルチコステロイド医薬組成物を用いて喘息の症状を治療および予防するための方法
JP7402631B2 (ja) 2018-08-27 2023-12-21 帝人株式会社 極細炭素繊維混合物、その製造方法、及び炭素系導電助剤
CN109464429B (zh) * 2018-12-13 2021-04-27 上海方予健康医药科技有限公司 一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法
CN112137957B (zh) 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
CN112972384B (zh) * 2019-12-02 2022-03-18 长风药业股份有限公司 一种格隆溴铵和茚达特罗原料药微粉混合物的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6123924A (en) * 1991-09-25 2000-09-26 Fisons Plc Pressurized aerosol inhalation compositions
IL103238A (en) * 1991-09-25 1995-07-31 Fisons Plc Pressed aerosol preparations
JP3342484B2 (ja) 1991-12-18 2002-11-11 アストラ・アクチエボラーグ 新規な配合
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
CA2271004C (en) 1996-11-11 2007-05-01 Sepracor Inc. Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol
SE9703407D0 (sv) 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
SE9802073D0 (sv) * 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
ES2234266T3 (es) 1998-07-24 2005-06-16 Jago Research Ag Formulaciones medicas para aerosoles.
US6004537A (en) 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
SE9900834D0 (sv) 1999-03-09 1999-03-09 Astra Ab Novel combination
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009584D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0012260D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
GB0016876D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Novel formulation
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
SE0200312D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
реф. Bames PJ., «Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists and corticosteroids.», Eur Respir J. 2002; 19(1): 182-91. реф. Chuchalin AG et al., «A health-related quality-of-life comparison of formoterol (Oxis) Turbuhaler plus budesonide (Pulmicort) Turbuhaler with budesonide Turbuhaler alone and noncorticosteroid treatment in asthma: a randomized clinical study in Russia.», Respiration. 2002; 69(5):427-33. реф. Zetterstrom O. et al., «Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler, compared with budesonide alone.», Eur Respir J. 2001; 18(2): 262-8. реф. Andersson F. et al., «Adding formoterol to budesonide in moderate asthma-health economic results from the FACET study.», Respir Med. 2001 Jun; 95(6): 505-12. *

Also Published As

Publication number Publication date
US7759328B2 (en) 2010-07-20
SE0200312D0 (sv) 2002-02-01
US8143239B2 (en) 2012-03-27
CY1110081T1 (el) 2015-01-14
ES2321180T3 (es) 2009-06-03
US20190216828A1 (en) 2019-07-18
KR20040081757A (ko) 2004-09-22
US10166247B2 (en) 2019-01-01
BR0307193A (pt) 2004-11-03
US20170368078A1 (en) 2017-12-28
PL372118A1 (en) 2005-07-11
ES2342509T3 (es) 2010-07-07
HK1126684A1 (en) 2009-09-11
IS2960B (is) 2017-02-15
EP1474117B1 (en) 2009-02-25
US20210069215A1 (en) 2021-03-11
NO337006B1 (no) 2015-12-21
NO20043458L (no) 2004-08-19
IL163160A (en) 2013-12-31
WO2003063842A9 (en) 2004-04-22
CO5611098A2 (es) 2006-02-28
DK1474117T3 (da) 2009-05-25
RU2004122921A (ru) 2005-06-10
CA2474479C (en) 2011-04-05
JP2005521663A (ja) 2005-07-21
EP2036549B1 (en) 2010-04-07
ATE463241T1 (de) 2010-04-15
CA2474479A1 (en) 2003-08-07
AU2003206289B2 (en) 2007-09-06
US11311558B2 (en) 2022-04-26
KR100947168B1 (ko) 2010-03-12
US20140286878A1 (en) 2014-09-25
DE60332067D1 (de) 2010-05-20
PT1474117E (pt) 2009-04-24
US8575137B2 (en) 2013-11-05
WO2003063842A1 (en) 2003-08-07
ATE423552T1 (de) 2009-03-15
SI1474117T1 (sl) 2009-06-30
CN1625392A (zh) 2005-06-08
UA79445C2 (en) 2007-06-25
IS7360A (is) 2004-07-21
KR20090125857A (ko) 2009-12-07
CY1109030T1 (el) 2014-07-02
MXPA04007295A (es) 2004-10-29
PL211836B1 (pl) 2012-06-29
US20050089478A1 (en) 2005-04-28
US20160022703A1 (en) 2016-01-28
EP2036549A1 (en) 2009-03-18
IS9028A (is) 2013-04-16
NZ534452A (en) 2006-01-27
EP1474117A1 (en) 2004-11-10
JP2010132695A (ja) 2010-06-17
ZA200406086B (en) 2006-01-25
DE60326320D1 (de) 2009-04-09
CN1287774C (zh) 2006-12-06
US20100275913A1 (en) 2010-11-04
SI2036549T1 (sl) 2010-07-30
JP5259636B2 (ja) 2013-08-07
US20120216802A1 (en) 2012-08-30
DK2036549T3 (da) 2010-07-12
PT2036549E (pt) 2010-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2301673C2 (ru) Композиция для ингаляции
AU2003206289A1 (en) Composition for inhalation
Zeng et al. The influence of carrier morphology on drug delivery by dry powder inhalers
JP5913289B2 (ja) 帯電を低減した粒子を提供する方法
Littringer et al. Spray dried mannitol carrier particles with tailored surface properties–The influence of carrier surface roughness and shape
Jones et al. An investigation into the relationship between carrier-based dry powder inhalation performance and formulation cohesive–adhesive force balances
Pilcer et al. Correlations between cascade impactor analysis and laser diffraction techniques for the determination of the particle size of aerosolised powder formulations
JP2004502719A (ja) 極性のフッ素化された分子を含む新規エアゾール製剤
Faulhammer et al. Performance indicators for carrier-based DPIs: Carrier surface properties for capsule filling and API properties for in vitro aerosolisation
Beausang Surfactant-mediated surface modification of microparticles for pressurised metered dose inhalation