PL211836B1 - Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń układu oddechowego i jej zastosowanie - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń układu oddechowego i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL211836B1
PL211836B1 PL372118A PL37211803A PL211836B1 PL 211836 B1 PL211836 B1 PL 211836B1 PL 372118 A PL372118 A PL 372118A PL 37211803 A PL37211803 A PL 37211803A PL 211836 B1 PL211836 B1 PL 211836B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pvp
peg
composition according
budesonide
Prior art date
Application number
PL372118A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372118A1 (pl
Inventor
Nayna Govind
Maria Marlow
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20286853&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL211836(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL372118A1 publication Critical patent/PL372118A1/pl
Publication of PL211836B1 publication Critical patent/PL211836B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Stabilization Of Oscillater, Synchronisation, Frequency Synthesizers (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca formoterol i budezonid do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń układu oddechowego i jej zastosowanie. Trwałość jest jednym z najważniejszych czynników określających czy związek lub mieszanina związków może być przedmiotem opracowywania pod względem ich wykorzystania, jako terapeutycznie użytecznego produktu farmaceutycznego.
Mieszaniny formoterolu i budezonidu są znane, patrz np. publikacja nr W093/11773, w której ujawniono mieszaninę dostępną obecnie w handlu pod nazwą Symbicort® w postaci inhalatora suchego proszku. Znanych jest wiele różnych innych inhalatorów umożliwiających podawanie produktu do dróg oddechowych, takich jak inhalatory odmierzające dawkę pod ciśnieniem (inhalatory pMDI). Preparaty do stosowania w inhalatorach pMDI mogą wymagać pewnych zarobek, jak ujawniono w publikacji nr WO 93/05765.
W EP 0534731 ujawniono ciśnieniową kompozycję aerozolową zawierającą ciekły hydrofluoroalkan, dyspergowalny w nim sproszkowany lek i pewne polimery, które są polimerami rozpuszczalnymi w ciekłym hydrofluoroalkanie.
W US 6004537 ujawniono inhalator odmierzający dawkę pod ciśnieniem zawierający 0,01 do około 1% wag. budezonidu, około 0,01 - 0,5% wag. formoterolu, około 60 - 94% wag. fluoroalkanu jako propelenta i pewne współrozpuszczalniki, które rozpuszczają lub solubilizują budezonid i formoterol w mieszaninie współrozpuszczalnika i propelenta.
W WO02/03958 ujawniono aerozolowy preparat zawierający lek, propelent w aerozolu, polarną fluorowaną cząsteczkę i zaróbkę.
Nieoczekiwanie stwierdzono, iż pewne preparaty z HFA (fluorowanymi alkanami) zawierające formoterol i budezonid wraz z poliwinylopirolidonem (PVP) i poli(glikolem etylenowym) (PEG) odznaczają się doskonałą trwałością fizyczną zawiesiny.
Wynalazek dotyczy zatem kompozycji farmaceutycznej do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń układu oddechowego, charakteryzującej się tym, że zawiera formoterol, budezonid, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227), poliwinylopirolidon (PVP) i poli(glikol etylenowy) (PEG), przy czym PVP jest obecny w ilości 0,001% wagowych, a PEG jest obecny w ilości 0,05-0,35% wagowych.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako PVP zawiera PVP K25.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako PEG zawiera PEG 1000.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera PEG w ilości 0,3% wagowych.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera formoterol w postaci dihydratu fumaranu.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera formoterol w postaci pojedynczego enancjomeru R,R.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako drugą substancję czynną zawiera epimer 22R budezonidu.
Korzystnie kompozycję farmaceutyczną określoną powyżej stosuje się w leczeniu lub profilaktyce astmy, nieżytu nosa lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
Wynalazek dotyczy również zastosowania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń układu oddechowego u ssaka.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzenie układu oddechowego stanowi astma, nieżyt nosa lub przewlekła obturacyjna choroba płuc.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzenie układu oddechowego stanowi astma.
Korzystne jest zastosowanie, w którym zaburzenie układu oddechowego stanowi przewlekła obturacyjna choroba płuc.
Korzystne jest zastosowanie, w którym lekiem jest lek do inhalacji z inhalatora odmierzającego dawkę pod ciśnieniem, do leczenia astmy, nieżytu nosa lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
Korzystnie stężenia formoterolu/budezonidu są takie, że preparat dostarcza dawkę formoterolu/budezonidu 4,5/40 μg, 4,5/80 μg, 4,5/160 μg lub 4, 5/320 μg na pojedyncze uruchomienie aplikatora.
Formoterol może być w postaci mieszaniny enancjomerów. Korzystnie formoterol jest w postaci pojedynczego enancjomeru, korzystnie enancjomeru R,R. Formoterol może być w postaci wolnej zasady, soli lub solwatu, albo solwatu soli, korzystnie formoterol jest w postaci dihydratu fumaranu. Do innych odpowiednich fizjologicznie soli, które można stosować, należą chlorek, bromek, siarczan, fosforan, maleinian, winian, cytrynian, benzoesan, 4-metoksybenzoesan, 2- lub 4-hydroksybenzoesan, 4-chlorobenzoesan, p-toluenosulfonian, benzenosulfonian, askorbinian, octan, bursztynian, mleczan, glutaran, glukonian, trikabalan, hydroksynaftalenokarboksylan lub oleinian. Drugą substancję czynną
PL 211 836 B1 stanowi budezonid, w tym jego epimery, estry, sole i solwaty. Korzystnie drugą substancję czynną stanowi budezonid lub jego epimer, taki jak epimer 22R budezonidu.
Preparaty według wynalazku można podawać wziewnie za pomocą dowolnego odpowiedniego urządzenia odmierzającego dawkę (MDI). Dawki zależą od nasilenia objawów choroby i konkretnego pacjenta, ale korzystnie wynoszą 4,5/80 μg lub 4,5/160 μg na pojedyncze uruchomienie aplikatora jak opisano powyżej.
Stwierdzono, iż dzięki użyciu PVP w określonym stężeniu (0,001% wag.) w kompozycji otrzymano trwałe w długim okresie czasu preparaty dla zakresu wymaganej dawki, obejmującej szeroki zakres stężeń substancji czynnych, przy znacznie mniejszym stężeniu niż wskazane w stanie techniki.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Część doświadczalna
W celu określenia trwałości fizycznej zawiesin można stosować dwie metody: określanie właściwości optycznych zawiesiny (OSCAR) i TURBISCAN. Obie metody stosuje się w celu półilościowego określenia stopnia sedymentacji/rozwarstwienia. Pomiary OSCAR prowadzi się bezpośrednio z użyciem butelek z PET. Do analizy TURBISCAN zawiesiny umieszcza się w zaprojektowanych na zamówienie celkach ciśnieniowych w celu dokonania pomiaru transmitancji światła i rozpraszania wstecznego.
Metodologia
OSCAR
Urządzenie do określania właściwości optycznych zawiesin (OSCAR) jest zaprojektowane na zamówienie do szybkiego i powtarzalnego półilościowego określania charakterystyki zawiesiny podawanej za pomocą inhalatora odmierzającego dawkę.
Urządzenie OSCAR wykorzystuje zmiany przepuszczalności światła w czasie do charakteryzowania wstępnie wytrząsanego preparatu w postaci zawiesiny (schemat urządzenia przedstawiono na fig. 1). Urządzenie składa się z dwugłowicowego zestawu testowego. Głowicę po lewej stronie urządzenia wykorzystuje się do zawiesin rozcieńczonych, a głowicę po prawej -do zawiesin stężonych. Wybierak umieszczony pomiędzy dwiema głowicami testowymi służy do przemiennego wyboru stężenia. Sygnał wyjściowy z wybranej głowicy testowej jest kierowany do wyświetlacza napięcia przyłączonego do urządzenia i do komputera dla zbierania danych. Sygnały analogowe z fotodetektorów są poddawane digitalizacji, a odpowiednie wartości są zbierane w postaci plików danych, które następnie przetwarza się stosując odpowiedni pakiet oprogramowania. Urządzenie jest zaopatrzone w dwa wyświetlacze napięcia, po jednym dla każdego z dwóch fotodetektorów, górnego i dolnego. Można zmieniać wysokość położenia górnego i dolnego fotodetektora, a urządzenie jest wyposażone w wyświetlacz do odczytywania ich ustawienia, wskazujące ustawioną wysokość dla każdej próby doświadczalnej.
Do kalibracji czułości urządzenia OSCAR stosuje się wzorce zmętnienia Reagecon (2500-4000 NTU (nefelometrycznych jednostek zmętnienia)). W tym przypadku, jako wzorzec do kalibracji przyjęto wzorzec zmętnienia 3000 NTU. Jednakże dla dostosowania czułości sond do określonego napięcia odpowiedniego dla preparatu można przyjąć inne wzorce zmętnienia.
Próbki do testowania w urządzeniu OSCAR podaje się w butelkach PET z zamocowanymi zaworami nieodmierzającymi.
Podstawowe informacje i stan techniki dotyczący tej metody można znaleźć w publikacjach Drug Delivery to the Lungs IX, 1997, Method Development of the OSCAR technique for the characterization of metered dose inhaler formulations, autorzy N. Govind, P. Lambert, oraz Drug delivery to the Lungs VI, 1995, A Rapid Techniąue for Characterisation of the Suspension Dynamics of metered Dose Inhaler Formulations, autor, PA Jinks (3M Healthcare Ltd)
TURBISCAN
Turbiscan MA 2000 to analizator trwałości i nietrwałości stężonych dyspersji i emulsji lub analizator makroskopowy z pionowym urządzeniem skanującym. Składa się on z głowicy czytnikowej poruszającej się wzdłuż płaskodennej cylindrycznej szklanej celki o pojemności 5 ml, dokonującej odczytów przechodzącego i rozpraszanego wstecznie światła co 40 μm przy maksymalnej wysokości próbki wynoszącej 80 mm. Skanowanie można powtarzać z programowaną częstością w celu otrzymania makroskopowego charakterystycznego obrazu próbki.
W głowicy czytnikowej wykorzystano impulsowe źródło bliskiej podczerwieni (długość fali = 850 nm) i dwa zsynchronizowane detektory:
Detektor przepuszczanego światła: wychwytuje światło przechodzące przez roztwór w probówce, przy kącie 0°
PL 211 836 B1
Detektor światła rozpraszanego wstecznie: przejmuje światło rozproszone wstecznie przez produkt przy kącie 135°.
Uzyskany profil charakteryzuje jednorodność, stężenie i średnią średnicę cząstek w próbce. Umożliwia to analizę ilościową procesów fizycznych zachodzących w próbce. Na równi z detekcją nietrwałości, urządzenie Turbiscan umożliwia np. porównanie szybkości sedymentacji różnych zawiesin.
Urządzenie Turbiscan można stosować w kilku trybach, np. w trybach przepuszczania lub rozpraszania wstecznego. Urządzenie Turbiscan stosowano dla próbek w niniejszych badaniach do pomiaru przepuszczanego światła w funkcji czasu.
Nietrwałość dyspersji jest wynikiem dwóch procesów fizycznych: a) zwiększania się wielkości cząstek w wyniku powstawania agregatów, wskutek flokulacji, b) migracji cząstek powodującej rozwarstwienie lub sedymentację. Gdy produkt jest trwały (czyli nie zachodzi flokulacja, rozwarstwienie lub sedymentacja), przepuszczane i rozpraszane wstecznie światło jest niezmienne, czyli skany tych produktów będą wykazywać profil o stałym poziomie. W przypadku gdy produkt podlega przemianom pod względem wielkości cząstek, zmiany w świetle przepuszczanym/rozpraszanym wstecznie pojawią się w postaci zmiany kierunku skanu z profilu poziomego, czyli stanu ustalonego.
Dla układów pod ciśnieniem wymagane jest stosowanie celki umożliwiającej manipulację próbkami pod ciśnieniem. Taką celkę zastosowano dla badań preparatów HFA. Skanowanie przeprowadzono w trybie AUTO.
Średnie % wartości transmitancji przedstawione na figurze (patrz poniżej) uzyskano ze strefy wokół środka próbki zawiesiny.
Ocena początkowa
Do oceny początkowej stosowano tylko urządzenie OSCAR, Przygotowano preparaty zawierające dihydrat fumaranu formoterolu, budezonid, 0,001% wag. PVP K25 i 0,1% wag. lub 0,3% PEG 1000 w HFA-227, w butelkach z poli(tereftalanu etylenu) (PET) zaopatrzonych w zawór regulacji ciągłej. We wszystkich preparatach stężenie dihydratu fumaranu formoterolu pozostawało stałe na poziomie 0,09 mg/ml (odpowiednik dawki 4,5 μg dihydratu fumaranu formoterolu na pojedyncze uruchomienie aplikatora), a stężenie budezonidu mieściło się w zakresie około 1-8 mg/ml (odpowiednik dawki 40 - 320 μg na pojedyncze uruchomienie aplikatora).
Wstępne dane OSCAR dla preparatów Symbicort pMDI
Dawka budezonidu z aplikatora Dawka formoterolu z aplikatora Stężenie PVP K25 (% wag.) Czas (sekundy) Transmitancja (mV) czujnik dolny
stęż. PEG % wag.
0,1 0,3
40 μ9 4,5 μ9 0,001 30 sekund 257
60 sekund 264
80 μ9 4,5 μ9 0,001 30 sekund 202
60 sekund 240
0,002 30 sekund 184
60 sekund 185
160 μ9 4,5 μ9 0,001 30 sekund 208 114
60 sekund 304 191
0,002 30 sekund 248
60 sekund 327
320 μ9 4,5 μ9 0,001 30 sekund 475
60 sekund 570
0,002 30 sekund 930
60 sekund 1443
PL 211 836 B1
Analiza za pomocą urządzenia OSCAR tych preparatów wykazała stosunkowo niskie wartości transmitancji światła uzyskane za pomocą dolnego czujnika, co wskazywało na trwałość zawiesiny o niskim stopniu flokulacji. Wstępne oznaczenia wykazywały, iż przy użyciu 0,001% wag. PVP z 0,3% PEG 1000 otrzymanoby najlepszą zawiesinę.
Dalsza ocena: różne stężenia PVP K25 ze stałym stężeniem PEG 1000 wynoszącym 0,3% wag.
Do badania preparatów stosowano metody OSCAR, Turbiscan i metody fotograficzne. Metody OSCAR i Turbiscan opisano powyżej. Próbki o różnym stężeniu PVP poddano analizie dla określenia trwałości zawiesiny w czasie.
Analiza fotograficzna
Do analizy fotograficznej przygotowano próbki w butelkach z PET i fotografowano cyfrowo przez pewien czas na czarnym tle. Fotografie (niektóre z nich przedstawiono na załączonych rysunkach) pokazywały zachowanie zawiesiny w czasie i pozwalały na porównanie wpływu różnych stężeń PVP. Stężenie PVP było różne i wynosiło 0,0001 - 0,05% wag. Od lewej strony do prawej na fotografiach stężenie PVP było następujące:
0,0001 0,0005 0,001 0,01 0,03 0,05
skraj lewy skraj prawy
Fotografia cyfrowa preparatów ukazująca stopień dyspersji w miarę upływu czasu
Fig. 9, 10 i 11 przedstawiają budezonid 160 lag/dmuch, formoterol 4,5 μg/dmuch z PVP K25 w różnych stężeniach i 0,3% PEG 1000 po odstawieniu na 0, 15, 30 i 60 sekund.
Fig. 12, 13 i 14 przedstawiają budezonid 80 μg/dmuch, formoterol 4,5 μg/dmuch z PVP K25 w różnych stężeniach i 0,3% PEG 1000 po odstawieniu na 0, 30 i 60 sekund.
Tabela przedstawiająca stopień dyspersji zawiesiny w miarę upływu czasu: (wszystkie próbki)
Fotografie wykonywano dla wszystkich dawek (320 μg/4,5 μg do 40 μg/4,5 μg) po czasie 0, 15, 30, 60, 90 sekund oraz 2, 5 i 10 minut. Ze względu na uzyskanie zbyt wielu fotografii, aby je tu przedstawić, sporządzono wykres w celu przedstawienia stopnia dyspersji w funkcji czasu.
W przypadku pełnego zdyspergowania próbki, próbkę oceniono na 0 np. w czasie 0 minut próbki były całkowicie zdyspergowane. Od tego czasu próbki oceniano w skali 1-5 w odstępach 20% dla określenia stopnia dyspersji, przy czym wynik 0 oznaczał pełne zdyspergowanie, a 5 pełne rozwarstwienie. Umożliwiało to pewne porównanie dla całego zakresu dawek i zakresu stężeń PVP (stężenie formoterolu wynosiło 4,5 μg/dmuch dla wszystkich próbek).
(Wszystkie próbki są całkowicie zdyspergowane w czasie 0 sekund, a zatem wszystkie mają ocenę 0)
Całkowite zdyspergowanie - 0
Zdyspergowanie powyżej 80%, czyli mniej niż 20% klarownej cieczy 1
Zdyspergowanie powyżej 60%, czyli mniej niż 40% klarownej cieczy 2
Zdyspergowanie poniżej 40%, czyli więcej niż 60% klarownej cieczy 3
Zdyspergowanie poniżej 20%, czyli więcej niż 80% klarownej cieczy 4
Pełne rozwarstwienie 5
Tabela przedstawiająca stopień dyspersji zawiesiny w funkcji czasu: wszystkie próbki
Dawka Czas Stężenie PVP (% wag.)
Budezonid ^g/dmuch) s/min 0,0001 0,0005 0,001 0,01 0,03 0,05
320 15 2 1 0-1 0-1 0-1 0-1
30 3 3 2 1-2 2 2
60 4 4 3-4 2 3 3-4
90 4 5 5 3 5 5
2 5 5 4-5 4-5 5 5
5 5 5 5 5 5 5
10 5 5 5 5 5 5
PL 211 836 B1
160 15 3 2 0-1 0-1 2 2
30 3 2 1 1 2 2
60 5 4 1 2 4 5
90 5 5 1 2 5 5
2 5 5 1 2 5 5
5 5 5 2 4 5 5
10 5 5 2 4 5 5
80 15 2 1 0 0 1 1
30 3 2 1 1 2 2
60 4 2 1 1-2 3 3
90 5 3 1-2 1-2 4 3
2 5 3-4 1 1 5 4
5 5 4 2 2 5 5
10 5 5 3 3 5 5
40 15 1 1 0 0 1 2
30 2 1 1 2 2 3
60 1-2 1 1 2 2 3
90 1-2 1-2 1-2 2 2-3 4
2 2 2 2 3 4 5
5 3 2 2 3 4 5
10 4-5 3 2 4 5 5
Zawiesiny, które określono jako doskonałe, zaznaczono wytłuszczoną czcionką.
Jak widać najlepszą trwałość zawiesiny uzyskano w przypadku preparatów zawierających 0,001% wag. PVP.
Dane OSCAR (Wykresy przepuszczalności światła w funkcji czasu)
Figura 2 przedstawia średnie odczyty transmitancji zarejestrowane za pomocą urządzenia OSCAR (tylko dolny czujnik) dla PVP K25 w różnych stężeniach. Niski odczyt transmitancji wskazuje, że zawiesina jest rozpraszana w sposób uniemożliwiający przepuszczanie światła. Zatem, jak widać, dolna krzywa przedstawia wyniki dla najtrwalszego preparatu. Była to próbka zawierająca 0,001% PVP.
Na fig. 3 dolna krzywa, również dla odczytów transmitancji za pomocą dolnego czujnika, wyraźnie wskazuje, że preparat zawierający 0,001% PVP jest najtrwalszy.
Dane uzyskane za pomocą urządzenia TURBISCAN (wykresy % transmisji światła w funkcji czasu)
Dane uzyskane za pomocą urządzenia Turbiscan można interpretować w podobny sposób jak dane uzyskane za pomocą urządzenia OSCAR, czyli niska wartość transmitancji w % wskazuje, że zawiesina jest zdyspergowana. Podane średnie wartości transmitancji w % uzyskano ze strefy wokół środka próbki zawiesiny. Na fig. 4 dolna krzywa, czyli czarna pogrubiona krzywa dotycząca preparatu z 0,001% wag. PVP, przedstawia najtrwalszy preparat z najniższą % wartością transmitancji.
Fig. 5 i 6 pokazują, że zawiesina zawierająca 0,001% wag. PVP jest najtrwalsza (dolna pogrubiona krzywa) i wykazuje najniższą wartość transmitancji w %.
Dalsza ocena: Określanie optymalnego stężenia PEG 1000.
W celu określenia optymalnego stężenia PEG wykorzystano fotografię, dane z urządzenia Turbiscan i dane dotyczące siły potrzebnej do uruchomienia aplikatora (praca zaworu).
Metodologia - siła potrzebna do uruchomienia aplikatora (siła wsteczna przy powrocie przycisku o 0,5 mm)
PL 211 836 B1
Badanie siły potrzebnej do uruchomienia aplikatora prowadzono za pomocą urządzenia do testów Lloyd LRX. Jednostkę z ciśnieniowym zaworem odmierzającym dawkę (pMDI) poddawanym badaniu umieszczono zaworem do dołu w uchwycie na zasobniki na dolnej platformie jednostki. Górną poprzeczkę następnie przemieszczono do pozycji tuż nad korpusem zasobnika. Zasobnik naciskano zgodnie ze zwykłym protokołem. Podczas pomiarów dane dotyczące siły zbierano za pomocą czujnika do pomiaru nacisku, znajdującego się w górnej części górnej poprzeczki. Przyjęto program działania dla uzyskania siły wstecznej przy powrocie przycisku 0,5 mm, gdyż stanowi to punkt, w którym komora dozowania powinna się napełniać ponownie.
Niewielka siła wsteczna jest wskaźnikiem wysokiego tarcia i potencjalnych problemów z przywieraniem. Sugeruje ona również możliwy problem występujący przy niewielkiej masie porcji, gdyż propelent przedostaje się do komory dozowania wolniej i ma czas na odparowanie. Badanie siły potrzebnej do uruchomienia aplikatora prowadzono przy z góry ustalonych progach działania aplikatora.
Dane
Dane dotyczące siły potrzebnej do uruchomienia aplikatora
Fig. 7 przedstawia wpływ stężenia PEG 1000 na siłę wsteczną przycisku dla preparatu 4,5/160 lag formoterolu/budezonidu.
Jak pokazano, przy 120 uruchomieniach aplikatora siła wsteczna jest większa dla stężenia PEG 1000 wynoszącego 0,3% wag. niż dla innych stężeń, 0,5% i 0,1%. Ogólnie im większa siłą wsteczna tym mniejsze jest prawdopodobieństwo zalepienia rdzenia zaworu. Powyższe dane wykazują, że w tym przypadku korzystne byłoby stężenie 0,3%. Dane z urządzenia TURBISCAN
Dane uzyskane za pomocą urządzenia Turbiscan (fig. 8) wykazują, że istnieje niewielka różnica pomiędzy trwałością zawiesin wytworzonych z preparatów o różnej zawartości PEG 1000 z wyjątkiem 0,005% wag., która jest niezadowalająca.
Analiza fotograficzna
Fotografie cyfrowe zawiesin zawierających budezonid, formoterol, HFA 227, 0,001% wag. PVP i różne ilości PEG 1000 pokazują niewielkie różnice w trwałości zawiesin w miarę upływu czasu (0 sekund do 10 minut) z wyjątkiem ilości 0,005% wag. PEG (zgodnie z danymi z urządzenia Turbiscan).
Fig. 15 i 16 przedstawiają budezonid, 80 μg/dmuch, formoterol, 4,5 μg/dmuch z 0,001% PVP K25 i PEG 1000 w różnych stężeniach po odstawieniu na O (1) i 10 minut (2).
Dane dotyczące zachowania produktu
Poza powyższymi, dane dotyczące zachowania produktu dla preparatów zawierających dihydrat fumaranu formoterolu/budezonid w niżej podanych ilościach, 4,5/80 μg na pojedyncze uruchomienie aplikatora i 4,5/160 μg na pojedyncze uruchomienie aplikatora, z 0,001% PVP K25 i 0,1% lub 0,3% PEG 1000, wykazały, że produkty były trwałe w okresie czasu do 12 miesięcy przy 25°C/60% wilgotności względnej.
Dane dotyczące zachowania produktu dla preparatów Symbicort zawierających 0,001% PVP K25 i 0,1% PEG 1000 w HFA-227
Zawartość produktu (μ3) (FFD/budezonid) Frakcja drobnych cząstek (% skumulowany podziarna dla frakcji 4,7 μιτι)
Lek Początkowo 25°C/60% wilg. wzgl. 6 miesięcy 25°C/60% wilg. wzgl. 12 miesięcy
4,5/80 Budezonid 51,3 52,8 62,0
FFD 55,4 53,5 59,7
4,5/160 Budezonid 50,0 48,8 47,0
FFD 54,2 52,1 51,3
Dane dotyczące zachowania produktu dla preparatów Symbicort zawierających 0,001% PVP K25 i 0,3% PEG 1000 w HFA-227
PL 211 836 B1
Zawartość produktu ^g) (FFD/budezonid) Frakcja drobnych cząstek (% skumulowany podziarna dla frakcji 4,7 μτ)
Lek Początkowo 25°C/60% wilg. wzgl. 6 miesięcy 25°C/60% wilg. wzgl. 12 miesięcy
4,5/80 Budezonid 55,8 50,6 51,3
FFD 64,2 57,6 58,7
4,5/160 Budezonid 48,7 50,2 52,3
FFD 55,6 59,1 61,2
Zastrzeżenia patentowe

Claims (13)

1. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń układu oddechowego, znamienna tym, że zawiera formoterol, budezonid, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227), poliwinylopirolidon (PVP) i poli(glikol etylenowy) (PEG), przy czym PVP jest obecny w ilości 0,001% wagowych, a PEG jest obecny w ilości 0,05-0,35% wagowych.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako PVP zawiera PVP K25.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako PEG zawiera PEG 1000.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-3, znamienna tym, że zawiera PEG w ilości 0,3% wagowych.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-4, znamienna tym, że zawiera formoterol w postaci dihydratu fumaranu.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-5, znamienna tym, że zawiera formoterol w postaci pojedynczego enancjomeru R,R.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1-6, znamienna tym, że jako drugą substancję czynną zawiera epimer 22R budezonidu.
8. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 1-7 do stosowania w leczeniu lub profilaktyce astmy, nieżytu nosa lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
9. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1-7 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń układu oddechowego u ssaka.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym zaburzenie układu oddechowego stanowi astma, nieżyt nosa lub przewlekła obturacyjna choroba płuc.
11. Zastosowanie według zastrz 9, w którym zaburzenie układu oddechowego stanowi astma.
12. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym zaburzenie układu oddechowego stanowi przewlekła obturacyjna choroba płuc.
13. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym lekiem jest lek do inhalacji z inhalatora odmierzającego dawkę pod ciśnieniem, do leczenia astmy, nieżytu nosa lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
PL 211 836 B1
Rysunki
PL 211 836 B1
Fig. 2 Średnie wartości OSCAR dla preparatu zawierającego 160/4,5 pg budezonidu/formoterolu, 0,3% wag. PEG 1000, 0,0001% - 0,05% wag. PVP K25.
PL372118A 2002-02-01 2003-01-29 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń układu oddechowego i jej zastosowanie PL211836B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0200312A SE0200312D0 (sv) 2002-02-01 2002-02-01 Novel composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372118A1 PL372118A1 (pl) 2005-07-11
PL211836B1 true PL211836B1 (pl) 2012-06-29

Family

ID=20286853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372118A PL211836B1 (pl) 2002-02-01 2003-01-29 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń układu oddechowego i jej zastosowanie

Country Status (27)

Country Link
US (8) US7759328B2 (pl)
EP (2) EP1474117B1 (pl)
JP (2) JP2005521663A (pl)
KR (2) KR100947168B1 (pl)
CN (1) CN1287774C (pl)
AT (2) ATE423552T1 (pl)
AU (1) AU2003206289B2 (pl)
BR (1) BR0307193A (pl)
CA (1) CA2474479C (pl)
CO (1) CO5611098A2 (pl)
CY (2) CY1109030T1 (pl)
DE (2) DE60326320D1 (pl)
DK (2) DK2036549T3 (pl)
ES (2) ES2321180T3 (pl)
IL (1) IL163160A (pl)
IS (2) IS7360A (pl)
MX (1) MXPA04007295A (pl)
NO (1) NO337006B1 (pl)
NZ (1) NZ534452A (pl)
PL (1) PL211836B1 (pl)
PT (2) PT1474117E (pl)
RU (1) RU2301673C2 (pl)
SE (1) SE0200312D0 (pl)
SI (2) SI2036549T1 (pl)
UA (1) UA79445C2 (pl)
WO (1) WO2003063842A1 (pl)
ZA (1) ZA200406086B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0200312D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition
MX2007009698A (es) * 2005-02-11 2007-09-26 Argenta Discovery Ltd Combinacion de compuestos de metilxantina y esteroides para tratar las enfermedades respiratorias cronicas.
US9084799B2 (en) 2005-02-11 2015-07-21 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Inhaled combination therapy
DE102006053374A1 (de) * 2006-02-09 2007-08-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen und mindestens einer oberflächenaktiven Substanz
GB0604141D0 (en) * 2006-03-01 2006-04-12 Arrow Int Ltd Nebulizer formulation
GB0712454D0 (en) * 2007-06-27 2007-08-08 Generics Uk Ltd Pharmaceutical compositions
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
US20130160761A1 (en) * 2008-11-04 2013-06-27 Cipla Limited Pharmaceutical Aerosol Composition
NZ574666A (en) 2009-02-05 2009-04-30 Nexus6 Ltd A medicament inhaler holder that uses optical means to count and display the number of doses used
EP2414560B1 (de) 2009-03-31 2013-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils
EP3508239B1 (de) 2009-05-18 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
MX2012005961A (es) 2009-11-25 2012-06-14 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador.
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
JP5874724B2 (ja) 2010-06-24 2016-03-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
JP2013531056A (ja) * 2010-07-16 2013-08-01 シプラ・リミテッド Ｒ（＋）ブデソニド及び１以上の気管支拡張剤を含む医薬組成物
EP3143987A1 (en) * 2010-08-03 2017-03-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
EP2618816A4 (en) * 2010-09-22 2014-10-29 Map Pharmaceuticals Ltd AEROSOL COMPOSITION FOR THE ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS
US20120204871A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Julio Cesar Vega Stable, non-corrosive formulations for pressurized metered dose inhalers
TWI399202B (zh) * 2011-03-17 2013-06-21 Intech Biopharm Ltd 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
BR112014003907A2 (pt) 2011-08-19 2017-06-13 Intech Biopharm Ltd. método para preparar inalador pulverizado de dose medida para tratar doença respiratória
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
GB201321712D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Dry Powder Inhaler
GB201321717D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Inhalable Medicaments
BR122022010094B1 (pt) 2014-05-07 2023-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dispositivo indicador e recipiente
WO2015169430A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
MX383195B (es) 2014-05-07 2025-03-13 Boehringer Ingelheim Int Recipiente, nebulizador y uso.
EP3174522A1 (en) 2014-07-29 2017-06-07 3M Innovative Properties Company Method of preparing a pharmaceutical composition
EP3701940B1 (en) 2015-12-04 2025-11-12 Mexichem Fluor S.A. de C.V. Pharmaceutical composition
CN106581010B (zh) * 2016-12-28 2019-03-05 四川普锐特医药科技有限责任公司 一种气溶胶制剂及定量吸入气雾剂
CA3073195A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Nephron Pharmaceuticals Corporation Aqueous nebulization composition
JP7470646B2 (ja) 2018-06-14 2024-04-18 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド コルチコステロイド医薬組成物を用いて喘息の症状を治療および予防するための方法
JP7402631B2 (ja) 2018-08-27 2023-12-21 帝人株式会社 極細炭素繊維混合物、その製造方法、及び炭素系導電助剤
CN109464429B (zh) * 2018-12-13 2021-04-27 上海方予健康医药科技有限公司 一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法
CN112137957B (zh) 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
CN112972384B (zh) * 2019-12-02 2022-03-18 长风药业股份有限公司 一种格隆溴铵和茚达特罗原料药微粉混合物的制备方法
CN117357485B (zh) * 2023-11-01 2024-09-24 山东京卫制药有限公司 一种改良的可吸入的载体颗粒及应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL103238A (en) 1991-09-25 1995-07-31 Fisons Plc Pressurised aerosol compositions
US6123924A (en) * 1991-09-25 2000-09-26 Fisons Plc Pressurized aerosol inhalation compositions
SG48301A1 (en) * 1991-12-18 1998-04-17 Astra Ab New combination
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
EP0938467B1 (en) * 1996-11-11 2002-06-12 Sepracor, Inc. Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol
SE9703407D0 (sv) 1997-09-19 1997-09-19 Astra Ab New use
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
SE9802073D0 (sv) * 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
ATE283033T1 (de) 1998-07-24 2004-12-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen
US6004537A (en) 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
SE9900834D0 (sv) 1999-03-09 1999-03-09 Astra Ab Novel combination
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009584D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0012260D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
GB0016876D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Novel formulation
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
SE0200312D0 (sv) * 2002-02-01 2002-02-01 Astrazeneca Ab Novel composition

Also Published As

Publication number Publication date
RU2301673C2 (ru) 2007-06-27
US10166247B2 (en) 2019-01-01
EP1474117A1 (en) 2004-11-10
CY1109030T1 (el) 2014-07-02
DE60326320D1 (de) 2009-04-09
UA79445C2 (en) 2007-06-25
SE0200312D0 (sv) 2002-02-01
US20050089478A1 (en) 2005-04-28
RU2004122921A (ru) 2005-06-10
HK1126684A1 (en) 2009-09-11
SI2036549T1 (sl) 2010-07-30
JP5259636B2 (ja) 2013-08-07
MXPA04007295A (es) 2004-10-29
IL163160A (en) 2013-12-31
WO2003063842A1 (en) 2003-08-07
US20210069215A1 (en) 2021-03-11
DK1474117T3 (da) 2009-05-25
US7759328B2 (en) 2010-07-20
ES2321180T3 (es) 2009-06-03
NO20043458L (no) 2004-08-19
KR20040081757A (ko) 2004-09-22
US8143239B2 (en) 2012-03-27
ATE463241T1 (de) 2010-04-15
CA2474479A1 (en) 2003-08-07
US20120216802A1 (en) 2012-08-30
DE60332067D1 (de) 2010-05-20
US20190216828A1 (en) 2019-07-18
US20170368078A1 (en) 2017-12-28
BR0307193A (pt) 2004-11-03
US20100275913A1 (en) 2010-11-04
WO2003063842A9 (en) 2004-04-22
JP2010132695A (ja) 2010-06-17
ES2342509T3 (es) 2010-07-07
PT1474117E (pt) 2009-04-24
CO5611098A2 (es) 2006-02-28
NZ534452A (en) 2006-01-27
JP2005521663A (ja) 2005-07-21
US20160022703A1 (en) 2016-01-28
ZA200406086B (en) 2006-01-25
US20140286878A1 (en) 2014-09-25
CN1287774C (zh) 2006-12-06
CN1625392A (zh) 2005-06-08
DK2036549T3 (da) 2010-07-12
NO337006B1 (no) 2015-12-21
EP1474117B1 (en) 2009-02-25
CY1110081T1 (el) 2015-01-14
IS7360A (is) 2004-07-21
IS2960B (is) 2017-02-15
US11311558B2 (en) 2022-04-26
KR20090125857A (ko) 2009-12-07
PL372118A1 (pl) 2005-07-11
AU2003206289B2 (en) 2007-09-06
KR100947168B1 (ko) 2010-03-12
IS9028A (is) 2013-04-16
CA2474479C (en) 2011-04-05
US8575137B2 (en) 2013-11-05
EP2036549B1 (en) 2010-04-07
SI1474117T1 (sl) 2009-06-30
EP2036549A1 (en) 2009-03-18
PT2036549E (pt) 2010-06-22
ATE423552T1 (de) 2009-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2301673C2 (ru) Композиция для ингаляции
ES2658179T3 (es) Procedimiento para proporcionar partículas con cargas electrostáticas reducidas
US20030113272A1 (en) Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers
AU2003206289A1 (en) Composition for inhalation
Pilcer et al. Correlations between cascade impactor analysis and laser diffraction techniques for the determination of the particle size of aerosolised powder formulations
Faulhammer et al. Performance indicators for carrier-based DPIs: Carrier surface properties for capsule filling and API properties for in vitro aerosolisation
CN119947705A (zh) 用于施用磷酸二酯酶-4抑制剂的胶囊吸入器
CN119923251A (zh) 用于施用磷酸二酯酶-4抑制剂的胶囊吸入器
HK40118752A (zh) 用於施用磷酸二酯酶-4抑制剂的胶囊吸入器
HK40118753A (zh) 用於施用磷酸二酯酶-4抑制剂的胶囊吸入器
HK1126684B (en) Novel composition
Cordts Advanced Powder Characterization Techniques for Inhalation Powder Mixtures

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification