CN102015601A - 氟烷氧基链烷烃、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的氟烷氧基链烷烃：RF-R1-O-R2，其中RF是具有1至12，优选2至8个碳原子的直链或支化全氟烷基；R1是具有1至6，优选2至4个碳原子的直链或支化的非氟化亚烷基，R2是具有1至12，优选2至8个碳原子的直链或支化的非氟化烷基，其可以沿链含有至少一个醚键-O-。本发明还涉及其制备方法及其用途，其可以与至少一种硅油混合使用，用作眼科学中的药剂，特别是用作治疗视网膜脱离手术的填塞液。

Description

氟烷氧基链烷烃、其制备方法和用途
本发明涉及氟烷氧基链烷烃、它们的合成方法及其用于医疗领域，特别是用作眼科治疗的液体的用途。
已知液体全氟化碳在眼科学中的应用，例如作为治疗视网膜脱离手术中的填塞液或作为玻璃体替代物(参见例如专利申请EP 0089232A2)。
由于它们的高密度(通常高于1.6克/立方厘米)和极低的表面张力(低于25mN/m)，液体全氟化碳能使视网膜完全打开和正确重新定位以利于其再粘附。如果完全氟化，全氟化碳是暂时化学惰性和生理学上生物相容的产品。实际上，-CHF-CF2-基团的存在(如果有的话)可引起脱氟化氢作用并随之形成HF，从而造成生物相容性随之降低。此外，在手术过程中充当填塞液的作用结束之后，全氟化碳不能与视网膜长期保持接触，因为其高密度迟早会引起下部视网膜的变薄现象。因此，仅在手术过程推荐使用全氟化碳。如果它们在手术后还留在眼睛中，无论如何都应将它们除去并换成永久性填塞液，如硅油。
已知硅油(特别是聚二甲基硅氧烷)在眼科手术过程中用作填塞液。但是，这些产品存在特别是与如下事实有关的一些限制：硅油具有通常大约0.97克/立方厘米并因此低于水密度的过低密度，不能确保在视网膜尤其是下部视网膜中的足够压力，因为它们倾向于到达构成玻璃体的含水介质的表面。
最近，已有提出其它氟化化合物作为可用在眼科应用领域中的液体。
例如，专利US 6,262,126B1描述了式RFRH或RFRHRF的部分氟化链烷烃，其中RF是直链或支化的全氟烷基，RH是直链或支化的饱和烷基。该全氟化部分中的碳原子数可以为1至20，而对于烷基部分，碳原子数通常为3至20。这些产品通过全氟烷基碘与链烯烃或α，ω-二烯烃反应，消去HI，并随后在铂催化剂存在下氢化或通过与三丁基氢化锡反应来获得。这些产品具有通常1.1至1.7克/立方厘米的密度，因此低于全氟链烷烃的密度。由于它们在非氟化化合物中具有一定溶解度，因而它们可以与硅油混合用作填塞液，目的是获得略高于水的密度。
国际专利申请WO 2005/117850描述了部分氟化的醚及其与液体有机硅或液体全氟化碳混合用作填塞剂的用途。这些部分氟化的醚具有1.1至1.5的比重和下式：
Rf(CH2)nO(CH2)nRf
其中Rf是氟化的一价饱和有机C1-C4基团，n为3或4。十氟-二正戊基醚(DFPE)特别优选。优选地，该混合物包含10至20％DFPE和80至90％硅油。
本申请人面临寻找具有高生物相容性、高纯度和合适密度值的液体的问题，以使它们可用作眼科治疗中的液体，特别是用作手术操作过程中视网膜上的填塞液，所述液体能在所述手术操作过程中施加足够的压力使得视网膜能够正确重新定位并充分粘附到邻近的眼部位上，而且可同时在眼结构内留存一段未定时间并且不损害视网膜本身。
申请人已经发现，本发明的这一目的和其它目的可以通过如下定义的氟烷氧基链烷烃来实现，该氟烷氧基链烷烃既满足上述要求又具有在非氟化液体，特别是在硅油中的高溶解度，以使能够制备在操作温度下稳定(如下文更好描述的)并且未表现出相分离的宽浓度范围的混合物。
根据第一方面，本发明因此涉及具有式(I)的氟烷氧基链烷烃：
RF-R1-O-R2(I)
其中：
RF是具有1至12，优选2至8个碳原子的直链或支化全氟烷基，
R1是具有1至6，优选2至4个碳原子的直链或支化的非氟化亚烷基，
R2是具有1至12，优选2至8个碳原子的直链或支化的非氟化烷基，可以沿链含有至少一个醚键-O-。
RF优选是具有式CF3(CF2)n-的直链全氟烷基，其中n是1至12，更优选2至8的整数。
R1优选是具有式-(CH2)r-的直链亚烷基，其中r是1至6，优选2至4的整数。
R2优选是具有式CH3(CH2)m-的直链非氟化烷基，其中m是1至12，更优选2至8的整数。
任选地，R2可以沿链含有至少一个醚键；例如，R2可具有下式：
-(CH2O)p-(CH2CH2O)q-R3
其中R3是-CH3或-C2H5；p是0或1至4的整数；q是1至4的整数；-CH2O-和-CH2CH2O-基团沿该链统计分布。
特别优选的具有式(I)的氟烷氧基链烷烃是：CF3(CF2)5CH2CH2O(CH2)4CH3、CF3(CF2)5CH2CH2O(CH2)2CH3、CF3(CF2)3CH2CH2O(CH2)4CH3和CF3(CF2)3CH2CH2O(CH2)2CH3。
具有式(I)的氟烷氧基链烷烃优选具有在20℃下测得可以为1.2至1.5克/立方厘米的密度。
根据第二方面，本发明涉及一种制备具有式(I)的氟烷氧基链烷烃的方法，包括使具有式(II)的氟化醇与具有式(III)的烷基卤反应：
RF-R1-OH    (II)
其中RF和R1如上定义，
R2-X    (III)
其中R2如上定义，X是选自Br和I的卤素，优选Br。
优选地，该反应在碱性pH值下，例如通过添加强碱如NaOH或KOH，或叔胺如三乙胺的水溶液在包括水和至少一种有机溶剂的溶剂中进行，所述有机溶剂是至少部分水溶性的并能够至少部分溶解具有式(II)的氟化醇。合适的有机溶剂的实例是：丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃。
为了促进至少部分可溶于该含水介质的具有式(II)的氟化醇和基本不可溶于该含水介质的具有式(III)的烷基卤之间的反应，在该反应混合物中加入至少一种相转移催化剂，例如季铵盐，特别是四烷基铵盐或苄基三烷基铵盐，例如苄基三乙基氯化铵。
该反应优选在25℃至100℃，优选40℃至70℃的温度下进行通常2至40小时，优选4至10小时。
反应结束时，在分离水相之后，可以例如通过蒸馏提纯有机相。作为蒸馏的替代方式或除蒸馏外，可以通过穿过包含例如二氧化硅或氧化铝的色谱柱来提纯最终产物。
根据另一方面，本发明涉及至少一种具有式(I)的氟烷氧基链烷烃和至少一种硅油的混合物。
上述混合物优选包含10重量％至95重量％，更优选20重量％至80重量％的至少一种具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，和5重量％至90重量％，更优选20至80重量％的至少一种硅油。
所述至少一种硅油优选具有在20℃下测得的100至100,000cS(厘沲)的粘度。所述硅油优选是聚二甲基硅氧烷。
根据另一方面，本发明涉及具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，其用作药剂，特别是眼科学中的药剂。
根据另一方面，本发明涉及具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，其用作治疗视网膜脱离手术的填塞液。
根据另一方面，本发明涉及具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，其用作玻璃体替代物。这种用途可以是永久性或临时性的，通常持续至少12个月。
根据另一方面，本发明涉及具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，其用作生物组织氧化剂。
根据另一方面，本发明涉及具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，其用作药物载体。
根据另一方面，本发明涉及至少一种具有式(I)的氟烷氧基链烷烃和至少一种硅油的混合物，其用作眼科学中的药剂。
根据另一方面，本发明涉及至少一种具有式(I)的氟烷氧基链烷烃和至少一种硅油的混合物，其用作治疗视网膜脱离手术的填塞液。
根据另一方面，本发明涉及至少一种具有式(I)的氟烷氧基链烷烃和至少一种硅油的混合物，其用作玻璃体替代物。
根据另一方面，本发明涉及具有式(I)的氟烷氧基链烷烃用于制备眼科学中所用药剂的用途。
根据另一方面，本发明涉及具有式(I)的氟烷氧基链烷烃用于制备治疗视网膜脱离手术中所用填塞液的用途。
根据另一方面，本发明涉及具有式(I)的氟烷氧基链烷烃用于制备玻璃体替代物的用途。
根据另一方面，本发明涉及至少一种具有式(I)的氟烷氧基链烷烃和至少一种硅油的混合物用于制备眼科学中所用药剂的用途。
根据另一方面，本发明涉及至少一种具有式(I)的氟烷氧基链烷烃和至少一种硅油的混合物用于制备治疗视网膜脱离手术中所用填塞液的用途。
根据另一方面，本发明涉及至少一种具有式(I)的氟烷氧基链烷烃和至少一种硅油的混合物用于制备破璃体替代物的用途。
现在通过一些实施例更详细公开本发明，这些实施例是仅作为本发明范围的非限制性实例而提供的。
实施例1
在25℃下向C6F13CH2CH2OH(252克，0.692摩尔)、四氢呋喃(350毫升)和环己烷(300毫升)的保持搅拌的混合物中逐滴加入NaOH水溶液(400毫升，50％)。在搅拌2小时后，加入苄基三乙基氯化铵(25克，0.11摩尔)作为相转移催化剂，然后加入1-溴戊烷(209克，1.38摩尔)。使该反应混合物在40℃下保持搅拌40小时，然后在70℃下搅拌8小时。将所得混合物倒入水中，将由此获得的有机相用水洗涤两次。在除去低沸点馏分后，对粗产物进行减压蒸馏，由此获得215克C6F13CH2CH2O(CH2)4CH3(收率72％，沸点110℃/6毫巴，
Figure BPA00001250611000051
)。光谱数据证实所得结构：GC/MS m/z，435(M+H)+、377(M-CH2CH2CH2CH3)+、71(-CH2CH2CH2CH2CH3)+；NMR数据参见表1-2。
实施例2
在25℃下向C6F13CH2CH2OH(252克，0.687摩尔)、四氢呋喃(350毫升)和环己烷(300毫升)的保持搅拌的混合物中逐滴加入NaOH水溶液(400毫升，50％)。在搅拌2小时后，加入苄基三乙基氯化铵(25克，0.11摩尔)作为相转移催化剂，然后加入1-溴丙烷(170克，1.38摩尔)。使该反应混合物在40℃下保持搅拌40小时，然后在70℃下搅拌8小时。将所得混合物倒入水中，将由此获得的有机相用水洗涤两次。在除去低沸点馏分后，用甲苯2，4-二异氰酸酯处理粗产物以除去未反应的氟化醇，随后进行减压蒸馏，由此获得200克C6F13CH2CH2O(CH2)2CH3(收率71％，沸点174℃，
Figure BPA00001250611000061
)。光谱数据证实所得结构：GC/MS m/z，405(M-H)+、377(M-CH2CH3)+、73(-CH2OCH2CH2CH3)+、43(-CH2CH2CH3)+；NMR数据参见表1-2。
实施例3
在25℃下向C4F9CH2CH2OH(200克，0.757摩尔)、四氢呋喃(350毫升)和环己烷(300毫升)的保持搅拌的混合物中逐滴加入NaOH水溶液(400毫升，50％)。在搅拌2小时后，加入苄基三乙基氯化铵(25克，0.11摩尔)作为相转移催化剂，然后加入1-溴戊烷(200克，1.32摩尔)。使该反应混合物在40℃下保持搅拌40小时，然后在70℃下搅拌8小时。将所得混合物倒入水中，将由此获得的有机相用水洗涤两次。在除去低沸点馏分后，对粗产物进行减压蒸馏，由此获得200克C4F9CH2CH2O(CH2)4CH3(收率79％，沸点183℃，)。光谱数据证实所得结构：GC/MS m/z，335(M+H)+、277(M-CH2CH2CH2CH3)+、73(-CH2OCH2CH2CH3)+、43(-CH2CH2CH3)+；NMR数据参见表1-2。
实施例4
在25℃下向C4F9CH2CH2OH(200克，0.757摩尔)、四氢呋喃(350毫升)和环己烷(300毫升)的保持搅拌的混合物中逐滴加入NaOH水溶液(400毫升，50％)。在搅拌2小时后，加入苄基三乙基氯化铵(25克，0.11摩尔)作为相转移催化剂，然后加入1-溴丙烷(170克，1.38摩尔)。使该反应混合物在40℃下保持搅拌40小时，然后在70℃下搅拌8小时。将所得混合物倒入水中，将由此获得的有机相用水洗涤两次。在除去低沸点馏分后，对粗产物进行减压蒸馏，由此获得200克C4F9CH2CH2O(CH2)2CH3(收率86％，沸点147℃，
Figure BPA00001250611000071
)。光谱数据证实所得结构：GC/MS m/z，305(M-H)+、377(M-CH2CH3)+、73(-CH2OCH2CH2CH3)+、43(-CH2CH2CH3)+；NMR数据参见表1-2。
实施例5
根据另一替代程序制备与实施例1-4中相同的氟烷氧基链烷烃。将包含0.1摩尔氟化醇、60毫升N-甲基-2-吡咯烷酮、0.2摩尔1-溴链烷烃和60毫升45％KOH水溶液的混合物在50℃下搅拌加热5小时，然后在70℃下加热2小时以完成反应。过滤粗制反应混合物以除去所形成的KBr，然后在20毫升水中稀释；由此获得的有机相包含所需的氟烷氧基链烷烃(收率：80％)。
就NMR数据而言，它们在丙酮-d6中获得。如上文公开的为产物CF3(CF2)3CH2CH2O(CH2)2CH3确定标识不同碳原子的下标：CF3(a)-CF2(b)-CF2(c)-CF2(d)-CH2(y)-CH2(x)-O-CH2(γ)-CH2(β)-CH3(α)
表1(19F NMR数据)
Figure BPA00001250611000072
表2(1H NMR数据)
Figure BPA00001250611000081
实施例6
制备包含根据实施例1、3和4获得的氟烷氧基链烷烃和粘度为1,000cS(在20℃下)的硅油的各混合物。
表3包含各混合物中氟烷氧基链烷烃的量(按占混合物总重量的重量％表示)和溶液在不同温度下的澄清度结果。
表3
  产物   20％   33％   43％   50％   60％   90％
  CF3(CF2)5CH2CH2O(CH2)4CH3   ++   ++   +   +   n.d.   n.d.
  CF3(CF2)3CH2CH2O(CH2)4CH3   n.d.   ++   ++   ++   ++   ++
  CF3(CF2)3CH2CH2O(CH2)2CH3   n.d.   ++   ++   ++   ++   ++
++：该混合物在室温下搅拌后清澈
+：该混合物在室温下搅拌后呈乳白色，在37℃下加热后变清澈。
实施例7
制备包含根据实施例1、3和4获得的氟烷氧基链烷烃和粘度为5,000cS(在20℃下)的硅油的各混合物。
表4包含各混合物中氟烷氧基链烷烃的量(按占混合物总重量的重量％表示)和溶液在不同温度下的澄清度结果。
表4
  产物   20％   33％   43％   50％   60％   90％
  CF3(CF2)5CH2CH2O(CH2)4CH3   ++   ++   +   +   n.d.   n.d.
  CF3(CF2)3CH2CH2O(CH2)4CH3   n.d.   ++   ++   ++   ++   ++
  CF3(CF2)3CH2CH2O(CH2)2CH3   n.d.   ++   ++   ++   ++   ++
++：该混合物在室温下搅拌后清澈
+：该混合物在室温下搅拌后呈乳白色，在37℃下加热后变清澈。
实施例8
制备包含根据实施例3和4获得的氟烷氧基链烷烃和具有不同粘度值的硅油的下列混合物(重量％)：
表5
Figure BPA00001250611000091
将上述混合物在4℃下冷却。在冷却后，混合物1-3保持完全清澈，而混合物4表现出相分离；在搅拌后，观察到乳白色；在达到室温后，混合物4在搅拌后变清澈。
这些试验表明本发明的氟烷氧基链烷烃与硅油在所述油的浓度、温度和粘度的宽范围内的高溶解度。

Claims (22)

1.具有式(I)的氟烷氧基链烷烃：
RF-R1-O-R2(I)
其中：
RF是具有1至12，优选2至8个碳原子的直链或支化的全氟烷基，
R1是具有1至6，优选2至4个碳原子的直链或支化的非氟化亚烷基，
R2是具有1至12，优选2至8个碳原子的直链或支化的非氟化烷基，其可以沿链含有至少一个醚键-O-。
2.根据权利要求1的氟烷氧基链烷烃，其中RF是具有式CF3(CF2)n-的直链或支化全氟烷基，其中n是1至12，更优选2至8的整数。
3.根据前述权利要求中任一项的氟烷氧基链烷烃，其中R1是具有式-(CH2)r-的直链亚烷基，其中r是1至6，优选2至4的整数。
4.根据前述权利要求中任一项的氟烷氧基链烷烃，其中R2是具有式CH3(CH2)m-的直链非氟化烷基，其中m是1至12，更优选2至8的整数。
5.根据权利要求1至3中任一项的氟烷氧基链烷烃，其中R2是具有下式的基团：
-(CH2O)p-(CH2CH2O)q-R3
其中R3.是-CH3或-C2H5；p是0或1至4的整数；q是1至4的整数；-CH2O-和-CH2CH2O-基团沿链统计分布。
6.根据权利要求1的氟烷氧基链烷烃，选自：
CF3(CF2)5CH2CH2O(CH2)4CH3、CF3(CF2)5CH2CH2O(CH2)2CH3、CF3(CF2)3CH2CH2O(CH2)4CH3和CF3(CF2)3CH2CH2O(CH2)2CH3。
7.根据前述权利要求中任一项的氟烷氧基链烷烃，其具有在20℃下测得的1.2至1.5克/立方厘米的密度。
8.一种制备根据前述权利要求中任一项的具有式(I)的氟烷氧基链烷烃的方法，包括使具有式(II)的氟化醇与具有式(III)的烷基卤反应：
RF-R1-OH    (II)
其中RF和R1如上定义，
R2-X    (III)
其中R2如上定义，X是选自Br和I的卤素，优选Br。
9.根据权利要求8的方法，其中所述反应在包含水和至少一种至少部分水溶性有机溶剂的溶剂中在碱性pH值下进行。
10.根据权利要求8或9的方法，还包括向反应混合物中加入至少一种相转移催化剂。
11.根据权利要求8至10中任一项的方法，其中所述反应在25℃至100℃，优选40℃至70℃的温度下进行通常2至40小时，优选4至10小时。
12.至少一种根据权利要求1至7中任一项的具有式(I)的氟烷氧基链烷烃和至少一种硅油的混合物。
13.根据权利要求12的混合物，包含10重量％至95重量％，优选20重量％至80重量％的至少一种具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，和5重量％至90重量％，优选20至80重量％的至少一种硅油。
14.根据权利要求12或13的混合物，其中所述至少一种硅油具有在20℃下测得的100至100,000cS(厘沲)的粘度。
15.根据权利要求1至8中任一项的具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，其用作药剂，特别是眼科学中的药剂。
16.根据权利要求1至7中任一项的具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，其用作治疗视网膜脱离手术的填塞液。
17.根据权利要求1至7中任一项的具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，其用作玻璃体替代物。
18.根据权利要求1至7中任一项的具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，其用作生物组织氧化剂。
19.根据权利要求1至7中任一项的具有式(I)的氟烷氧基链烷烃，其用作药物载体。
20.根据权利要求12至14中任一项的混合物，其用作眼科学中的药剂。
21.根据权利要求12至14中任一项的混合物，其用作治疗视网膜脱离手术的填塞液。
22.根据权利要求12至14中任一项的混合物，其用作玻璃体替代物。
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