CN100531732C - 硫代钼酸盐类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的硫代钼酸盐衍生物，新的硫代钼酸盐衍生物的制备方法，新的硫代钼酸盐衍生物的药物组合物，使用新的硫代钼酸盐衍生物治疗与异常血管生成有关的疾病、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或NF-κB调节障碍的方法，以及使用硫代钼酸盐衍生物的药物组合物治疗与异常血管生成有关的疾病、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或NF-κB调节障碍的方法。

Description

硫代钼酸盐类似物
发明领域
本发明通常涉及新的硫代钼酸盐衍生物，新的硫代钼酸盐衍生物的制备方法，新的硫代钼酸盐衍生物的药物组合物，以及使用新的硫代钼酸盐衍生物和新的硫代钼酸盐衍生物的药物组合物治疗或预防与异常血管生成有关的疾病、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或NF-κB调节障碍的方法。
发明背景
大多数形式的癌症源自于实体瘤(Shockley et al.，Ann.N.Y.Acad.Sci.1991，617：367-382)，其在临床上对治疗例如使用单克隆抗体和免疫毒素的治疗具有耐药性。用于癌症治疗的抗血管生成疗法从认识发展而来，这种认识是：为了持续生长，实体瘤需要血管生成(即，新的血管生成)(Folkman，Ann.Surg.1972，175：409-416；Folkman，Mol.Med.1995，1(2)：120-122；Folkman，Breast Cancer Res.Treat.1995，36(2)：109-118；Hanahan et al.，Cell1996，86(3)：353-364)。抗血管生成疗法的效力在动物模型中已经得到证明(Millauer et al.，Cancer Res.1996，56：1615-1620；Borgstrom et al.，Prostrate1998，35：1-10；Benjamin et al.，J.Clin.Invest.1999，103：159-165；Merajver etal.，Proceedings of Special AACR Conference on Angiogenesis and CanceR1998，Abstract#B-11，January 22-24)。在没有血管生成的情况下，实体瘤的内细胞层没有充分被滋养。此外，血管生成(即，异常血管化)还与许多其它疾病有关(例如，眼新血管疾病、黄斑变性、风湿性关节炎等等)。新近，在动物模型中，抑制血管生成与脂肪组织损失和体重减轻有着直接的关系，这表明抗血管生成疗法可以用于预防肥胖症(Rupnick et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.2002，99：10730-10735)。
与此相反的是，除特殊情况外(例如，伤口修复，月经期间的子宫内壁增殖)，正常组织不需要生成血管。因此，需要生成血管是肿瘤细胞与正常组织之间一种显著的差异。重要地是，肿瘤细胞对血管生成的依赖性，与正常细胞相比在数量上大于正常组织和肿瘤组织之间的细胞复制和细胞死亡的差异，这一点常常在癌症治疗中被利用。
血管生成需要铜，这一点已经被大量研究所证实(Parke et al.，Am.J.Pathol.1988，137：173-178；Rajuet al.，Natl.Cancer Inst.1982，69：1183-1188；Ziche et al.，Natl.Cancer Inst.1982，69：475-482；Gullino，Anticancer Res.1986，6(2)：153-158)。在本领域中，已经报道了通过降低体内铜的量，从而预防动物模型中的血管生成并因此减少肿瘤生长(Brem et al.，Neurosurgery1990，26：391-396；Bremet al.，Am.J.Pathol.1990，137(5)：1121-1142；Yoshidaet al.，Neurosurgery 1995 37(2)：287-295)。这些方法包括结合采用铜螯合剂和低铜饮食。新近，Brewer等人，国际申请号PCT/US99/20374已经表明：铜螯合剂(例如，四硫代钼酸盐)可以有效的治疗需要血管生成的疾病(例如，实体瘤生长)。
除诱导血管生成之外，铜在肿瘤细胞生长和存活方面也具有直接的作用。在患有许多不同实体癌的患者的血浆和肿瘤组织中，存在高含量的铜(Chakravarty et al.，J Cancer Res.Clin.Oncol.1984，108：312-315)。最近，已经表明四硫代钼酸盐下调了NF-κB的表达并抑制了其移位至炎性乳腺癌细胞系SUM 149中的细胞核(Pan et al.，Cancer Res.2002，62：4854-4859)。在调节肿瘤细胞存活率过程中可能涉及NF-κB体系并因此通过四硫代钼酸盐下调了其在肿瘤细胞中的表达，这表示了铜的螯合对肿瘤存活率的直接作用。
因此，在治疗和/或预防血管生成以及在减少肿瘤细胞成活率中，需要全面探索新的硫代钼酸盐化合物即铜螯合剂的潜在作用。这样的新硫代钼酸盐化合物对于治疗各种与血管生成有关的疾病例如癌症、铜代谢紊乱、神经变性疾病或肥胖症以及治疗炎症等的NF-κB途径受到调节障碍的疾病可能是有效的。
发明概述
通过提供新的硫代钼酸盐衍生物，新的硫代钼酸盐衍生物的制备方法，新的硫代钼酸盐衍生物的药物组合物，以及使用新的硫代钼酸盐衍生物及其药物组合物治疗或预防与异常血管生成有关的疾病、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或NF-κB调节障碍的方法，本发明满足这些以及其它要求。
第一方面，本发明提供一种结构式(I)的化合物：
Figure C03822555D00161
或其溶剂化物或水合物或N-氧化物，其中：
R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂烷基或取代杂烷基；
R4和R8独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂烷基或取代杂烷基、或者当N是芳环的一部分时则不存在；
任选地，R1和R2一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；
任选地，R5和R6一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；
任选地，R1和R2一起，R2和R3一起以及R2和R4一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；
任选地，R5和R6一起，R6和R7一起以及R6和R8一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；
任选地，R3和R7一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；以及
Y-2是(MoS4)-2、(Mo2S12)-2、(Mo2S9)-2、(Mo2S7)-2、(Mo2S8)-2、(Mo2S11)-2、(Mo2S6)-2或(Mo2S13)-2；
条件是如果Y是(MoS4)-2以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是相同的，那么R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个不是氢、甲基、乙基或正丙基。
第二方面，本发明提供新的硫代钼酸盐衍生物的药物组合物。该药物组合物通常包含一种或多种硫代钼酸盐衍生物、其水合物、溶剂化物或N-氧化物以及药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂和助剂。稀释剂、载体、赋形剂和助剂的选择将取决于所需的给药方式以及其它因素。
第三方面，本发明提供治疗或预防以异常血管生成为特征的疾病、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或NF-κB调节障碍的方法。所述的方法通常包括给需要这种治疗或预防的患者服用治疗有效量的新的硫代钼酸盐衍生物和/或其药物组合物。
附图的简要说明
图1说明二(胆碱)四硫代钼酸盐对内皮细胞产生的作用；
图2说明二(胆碱)四硫代钼酸盐不诱导内皮细胞中的细胞凋亡；
图3说明二(胆碱)四硫代钼酸盐在matrigel栓塞试验中是抗血管生成的；
图4说明二(胆碱)四硫代钼酸盐抑制IL-8从融合内皮细胞中分泌；
图5说明二(胆碱)四硫代钼酸盐抑制来自激活单核细胞的IL-8的表达；以及
图6说明二(胆碱)四硫代钼酸盐引起鼠KC血浆水平的降低。
发明的详细说明
定义
＂本发明的化合物＂是指包括在此公开的结构式(I)的化合物以及在此公开的包括在通式(I)内的任何具体化合物。本发明的化合物可以通过它们的化学结构和/或化学名称进行确定。当化学结构和化学名称矛盾时，以化学结构为主。本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以存在立体异构体，例如双键异构体(即，几何异构体)、对映体或非对映体。因此，在此的化学结构图包括所示化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯的，对映体纯的或非对映纯的)以及对映体和立体异构体的混合物。本发明的化合物还可以以若干互变异构形式存在。因此，在此的化学结构图包括所示化合物的所有可能的互变异构形式。本发明的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有不同于通常在自然界中发现的原子量。可以包括在本发明化合物中的同位素的例子包括，但不局限于，2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O等等。本发明的化合物可以以未溶剂化的形式和溶剂化的形式存在，包括水合物形式和N-氧化物。通常，水合物、溶剂化物和N-氧化物形式包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形的形式存在。通常，对本发明的用途来说，所有物理形式是等效的，并且包括在本发明的范围内。此外，应当理解，当举例说明本发明化合物的部分结构时，括号表示分子的部分结构与其余部分的连结点。
＂烷基＂本身或作为另一取代基的一部分，是指饱和的或不饱和的、分枝的、直链或环状一价烃基，是由母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子除去一个氢原子所衍生的。典型的烷基包括，但不局限于，甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等；诸如此类。
术语＂烷基＂具体的是指包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团，具有一个或多个碳-碳双键的基团，具有一个或多个碳-碳三键的基团，以及具有碳-碳单键、碳-碳双键和碳-碳三键混合的基团。当具体说明饱和程度时，使用＂链烷基＂、＂链烯基＂和＂炔基＂这样表示。优选地，烷基包括1-20个碳原子，更优选包括1-10个碳原子，最优选包括1-6个碳原子。
＂链烷基＂本身或作为另一取代基的一部分，是指饱和的、分枝的、直链或环烷基基团，是由母体烷烃的单个碳原子除去一个氢原子所衍生的。典型的链烷基基团包括，但不局限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基例如丙烷-1-基，丙烷-2-基(异丙基)，环丙烷-1-基等等；丁烷基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等等；诸如此类。
＂链烯基＂本身或作为另一取代基的一部分，是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的、分枝的、直链或环烷基基团，是由母体烯烃的单个碳原子除去一个氢原子所衍生的。该基团可以以双键周围的顺式或反式构象存在。
典型的链烯基基团包括，但不局限于，乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等等；诸如此类。
＂炔基＂本身或作为另一取代基的一部分，是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的、分枝的、直链或环烷基基团，是由母体炔烃的单个碳原子除去一个氢原子所衍生的。
典型的炔基基团包括，但不局限于，乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等；诸如此类。
＂烷二基＂本身或作为另一取代基团的一部分，是指饱和的或不饱和的、分枝的、直链的或环状的二价烃基团，是由母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子除去两个氢原子所衍生的。两个单价基团中心或二价基团中心的每个化合价可以与相同或不同的原子形成键。典型的烷二基基团包括，但不局限于甲烷二基；乙二基类例如乙烷-1，1-二基、乙烷-1，2-二基、乙烯-1，1-二基、乙烯-1，2-二基；丙二基类例如丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、丙烷-1，3-二基、环丙烷-1，1-二基、环丙烷-1，2-二基、丙-1-烯-1，1-二基、丙-1-烯-1，2-二基、丙-2-烯-1，2-二基、丙-1-烯-1，3-二基、环丙-1-烯-1，2-二基、环丙-2-烯-1，2-二基、环丙-2-烯-1，1-二基、丙-1-炔-1，3-二基等等；丁二基类例如丁烷-1，1-二基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、丁烷-2，2-二基、2-甲基-丙烷-1，1-二基、2-甲基-丙烷-1，2-二基、环丁烷-1，1-二基；环丁烷-1，2-二基、环丁烷-1，3-二基、丁-1-烯-1，1-二基、丁-1-烯-1，2-二基、丁-1-烯-1，3-二基、丁-1-烯-1，4-二基、2-甲基-丙-1-烯-1，1-二基、2-亚甲烷基-丙烷-1，1-二基、丁-1，3-二烯-1，1-二基、丁-1，3-二烯-1，2-二基、丁-1，3-二烯-1，3-二基、丁-1，3-二烯-1，4-二基、环丁-1-烯-1，2-二基、环丁-1-烯-1，3-二基、环丁-2-烯-1，2-二基、环丁-1，3-二烯-1，2-二基、环丁-1，3-二烯-1，3-二基、丁-1-炔-1，3-二基、丁-1-炔-1，4-二基、丁-1，3-二炔-1，4-二基等等；诸如此类。当举例说明具体的饱和度时，使用词语＂链烷基二基＂、＂链烯基二基＂和＂炔基二基＂。优选地，烷二基基团是(C1-C20)烷二基，更优选(C1-C10)烷二基，最优选(C1-C6)烷二基。优选的是饱和的非环状链烷基二基基团，其中基团中心在未端碳原子上，例如，甲烷二基(亚甲基)；乙烷-1，2-二基(亚乙基)；丙烷-1，3-二基(亚丙基)；丁烷-1，4-二基(亚丁基)；诸如此类(也称为亚烷基，在下文进行定义)。
＂亚烷基＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指具有两个末端单价基团中心的直链烷二基基团，其由直链的母体烷烃、烯烃或炔烃的两个末端碳原子的每一个除去一个氢原子后获得。典型的亚烷基基团包括，但不局限于，亚甲基；亚乙基类例如亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基；亚丙基类例如亚丙基、亚丙[1]烯基、亚丙[1，2]二烯基、亚丙[1]炔基等等。；亚丁基类例如亚丁基、亚丁[1]烯基、亚丁[2]烯基、亚丁[1，3]二烯基、亚丁[1]炔基、亚丁[2]炔基、亚丁[1，3]二炔基等等；诸如此类。当举例说明具体的饱和度时，使用术语亚烷基、亚烯基和/或亚炔基。优选地，亚烷基基团是(C1-C20)亚烷基，更优选是(C1-C10)亚烷基，最优选是(C1-C6)亚烷基。优选的是直链饱和的亚烷基基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，诸如此类。
＂酰基＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指基团-C(O)R30，其中R30是如在此所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性的例子包括，但不局限于，甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基诸如此类。
＂酰胺基＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指基团-NR31C(O)R32，其中R31和R32每个独立地是如在此所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。代表性的例子包括，但不局限于，甲酰氨基、乙酰氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基诸如此类。
＂烷氧基＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指基团-OR33，其中R33表示如在此定义的烷基或环烷基基团。代表性的例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等等。
＂烷氧羰基＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指基团-C(O)OR34，其中R34表示如在此定义的烷基或环烷基基团。
＂芳基＂本身或作为另一取代基的一部分，是指单价的芳香族烃基团，是由母体芳环体系的单个碳原子除去一个氢原子所衍生的。典型的芳基基团包括，但不局限于，来源于醋蒽烯、苊烯、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、as-indacene、s-indacene、茚满、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵烯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、茈、周萘(phenalene)、菲、二萘品苯、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、三亚苯、三亚萘等等的基团。优选地，芳基包括6-20个碳原子，更优选包括6-12个碳原子。
＂芳烷基＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指非环状的烷基基团，其中氢原子中的一个与一个碳原子(典型地是末端的或sp3碳原子)相连，被芳基基团所代替。典型的芳烷基基团包括，但不局限于，苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、萘甲基萘甲基2-萘乙烷-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基诸如此类。当举例说明具体的烷基部分时，可以使用术语芳基链烷基、芳基链烯基和/或芳基炔基。优选地，芳烷基基团是(C6-C30)芳烷基，例如芳烷基基团的链烷基、链烯基或炔基部分是(C1-C10)以及芳基部分是(C6-C20)，更优选地，芳烷基基团是(C6-C20)芳烷基，例如，芳烷基基团的链烷基、链烯基或炔基部分是(C1-C8)以及芳基部分是(C6-C12)。
＂环烷基＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指饱和的或不饱和的环烷基基团。当举例说明具体的饱和度时，可以使用术语＂环链烷基＂或＂环链烯基＂。典型的环烷基基团包括，但不局限于，来源于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷诸如此类的基团。优选地，环烷基基团是(C3-C10)环烷基，更优选是(C3-C7)环烷基。
＂环杂烷基＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指饱和的或不饱和的环烷基基团，其中一个或多个碳原子(以及任何有关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子所代替。代替碳原子的典型杂原子包括，但不局限于，N、P、O、S、Si等等。当举例说明具体的饱和度时，可以使用术语＂环杂链烷基＂或＂环杂链烯基＂。典型的环杂烷基基团包括，但不局限于，来源于环氧化物、azirines、硫杂丙环、咪唑烯、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、喹核碱诸如此类的基团。
＂杂烷基、杂链烷基、杂链烯基、杂链烷基、杂烷二基和杂亚烷基＂本身或作为另一取代基的一个部分，分别是指烷基、链烷基、链烯基、炔基、烷二基和亚烷基基团，其中一个或多个碳原子(以及任何有关的氢原子)每个独立地被相同的或不同的杂原子基团所代替。可以包括在这些基团中的典型杂原子基团包括，但不局限于，-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR35R36-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR37R38、-PR39、-P(O)2-、-POR40-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR41R42等等，其中R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41和R42独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基或取代杂芳基烷基。
＂杂芳基＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指单价杂芳香族基团，其是通过从母体杂芳香族环体系的一个原子上除去一个氢后获得的基团。典型的杂芳基基团包括，但不局限于，来源于吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、泊啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕吨等等的基团。优选地，所述的杂芳基基团为5-20元杂芳基，更优选为5-10元杂芳基。优选的杂芳基基团是来源于噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、唑和吡嗪的那些。
＂杂芳基烷基＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指一种非环状的烷基基团，其中与一个碳原子(典型地是末端碳原子或Sp3碳原子)连接的氢原子中的一个被杂芳基基团代替。当举例说明具体的烷基部分时，可以使用术语杂芳基链烷基、杂芳基链烯基和/或杂芳基炔基。在优选实施方案中，杂芳基烷基基团是6-30元的杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分是1-10元的以及杂芳基部分是5-20元的杂芳基，更优选是6-20元的杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的链烷基、链烯基或炔基部分是1-8元的以及杂芳基部分是5-12元的杂芳基。
＂母体芳族环系＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指不饱和的环状或多环的环系，所述的环系具有一个共轭电子体系。包括在＂母体芳族环系＂定义中的具体例子是稠环系，其中一个或多个环是芳香族的以及一个或多个环是饱和的或不饱和的，例如芴、茚满、茚、周萘(phenalene)等等。典型的母体芳族环系包括，但不局限于，醋蒽烯、苊烯、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、as-indacene、s-indacene、茚满、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵烯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、茈、周萘(phenalene)、菲、二萘品苯、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、三亚苯、三亚萘等等。
＂母体杂芳香族环系＂本身或作为另一取代基的一个部分，是指一种母体芳族环系，其中一个或多个碳原子(以及任何有关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子代替。代替碳原子的典型的杂原子包括，但不局限于，N、P、O、S、Si等等。包括在＂母体杂芳香族环系＂定义中的具体例子是稠环系，其中一个或多个环是芳香族的以及一个或多个环是饱和的或不饱和的，例如砷杂茚、苯并二烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、咕吨等等。典型的母体杂芳香族环系包括，但不局限于，砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、泊啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕吨等等。
＂药学上可接受的盐＂是指本发明化合物的一种盐，其具有母体化合物所需的药理学活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的；或与有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、偏桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等等形成的；或者(2)当母体化合物中存在酸质子时，酸质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替后形成的盐；或者是与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基甲基葡糖胺等等配位的盐。
＂药学上可接受的媒介物＂是指与本发明化合物一起服用的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。
＂患者＂包括人。术语＂人＂和＂患者＂在此可互换使用。
＂预防＂是指减少患疾病或病症的危险(即，在易受疾病感染的、但还没有遭受或出现该疾病症状的患者中，不会导致该疾病的至少一种临床症状的形成)。
＂前药＂是指药物分子的一种衍生物，其在体内需要经转化，以释放出活性药物。在转化为母体药物之前，前药通常是，尽管不一定是，药理学惰性的。例如，含羟基的药物可以转化成磺酸酯、酯、或碳酸酯前药，其在体内可以水解形成羟基化合物。例如，含氨基的药物可以转化成氨基甲酸酯、酰胺、烯胺、亚胺、N-膦酰基、N-磷酰基或N-亚磺酰基前药，其在体内可以水解形成氨基化合物。羧酸药物可以转化成酯(包括甲硅烷基酯和硫代酸酯)、酰胺或酰肼前药，其在体内水解形成羧酸化合物。官能团不同于上面所列那些的药物的前药是本领域熟练技术人员所公知的。
＂前部分＂是指一种形式的保护基，当用于掩蔽药物分子内的官能团时，将药物转化为前药。典型地，前部分通过键附着于药物上，通过体内酶催化方法或非酶催化方法裂解该键。
＂保护基＂是指一些原子形成这样的一种基团，当其附着于分子的活性官能团时，掩蔽、降低或防止官能团的活性。
保护基的例子可以在Green等人＂Protective Groups in OrganicChemistry＂，(Wiley，第二版1991)和Harrison等人＂Compendium of SyntheticOrganic Methods＂，Vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基包括，但不局限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(＂CBZ＂)、叔丁氧羰基(＂Boc＂)、三甲基甲硅烷基(＂TMS＂)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(＂SES＂)、三苯甲基和取代三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴甲氧羰基(＂FMOC＂)、硝基-藜芦氧羰基(＂NVOC＂)等等。代表性的羟基保护基包括，但不局限于，其中羟基被酰化或烷基化的那些例如苄基、三苯甲基醚和烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
＂取代的＂是指一个基团中一个或多个氢原子独立地被相同的或不同的取代基所代替。典型的取代基包括，但不局限于，-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61其中M独立地是卤素；R60、R61、R62和R63独立地是氢、烷基、取代烷基R60和R61与其相连的氮原子一起形成环杂烷基环或取代环杂烷基环；以及R64和R65独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基，或者任选地R64和R65与其相连的氮原子一起形成环杂烷基环或取代环杂烷基环。优选地，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，更优选的取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-，最优选的取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60R61和R62如上所定义。
任何疾病或病症的＂治疗＂，在一种实施方案中，是指改善疾病或病症(即，阻止或降低疾病的发展或其至少一种临床症状的发展)。在另一种实施方案中，＂治疗＂是指改善至少一种不能够被患者识别的身体参数。在还有一种实施方案中，＂治疗＂是指在身体上(例如稳定一种可识别的症状)或在生理上(例如稳定一种身体参数)或同时抑制疾病或病症。在还有另一种实施方案中，＂治疗＂是指推迟疾病或病症的发生。
＂治疗有效量＂是指一种化合物的数量，当给患者用于治疗一种疾病时，该量足以对治疗这种疾病产生作用。＂治疗有效量＂将随化合物、疾病以及其严重程度、以及所治疗患者的年龄、体重等等而改变。
现在，将详细地说明本发明的优选实施方案。虽然本发明通过优选的实施方案进行说明，但是本发明当然并不限于那些优选实施方案。相反，它应当覆盖可以包括在所附权利要求所定义的本发明的构思和范围内的各种替换、修饰和同等物。
结构式(I)的化合物
在第一实施方案中，本发明的化合物包括结构式(I)的化合物：
Figure C03822555D00251
或其溶剂化物或水合物或N-氧化物，其中：
R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂烷基或取代杂烷基；
R4和R8独立地是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基烷基、取代杂芳基烷基、杂烷基或取代杂烷基、或者当N是芳环的一个部分时为不存在；
任选地，R1和R2一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；
任选地，R5和R6一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；
任选地，R1和R2一起，R2和R3一起以及R2和R4一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；
任选地，R5和R6一起，R6和R7一起以及R6和R8一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；
任选地，R3和R7一起是烷二基、取代烷二基、杂烷二基或取代杂烷二基；以及
Y-2是(MoS4)-2、(Mo2S12)-2、(Mo2S9)-2、(Mo2S7)-2、(Mo2S8)-2、(Mo2S11)-2、(Mo2S6)-2或(Mo2S13)-2；
条件是如果Y是(MoS4)-2以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是相同的，那么R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个不是氢、甲基、乙基或正丙基。
在一种实施方案中，Y是(MoS4)-2。在另一种实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8不是烷基。
在还有另一种实施方案中，
Figure C03822555D00261
优选地，Y是(MoS4)-2。
在一种实施方案中，R1、R2、R3和R4至少之一不是烷基。在另一种实施方案中，R1、R2和R4是氢、链烷基或取代链烷基。优选地，R1、R2和R4是氢、甲基或乙基。
在还有另一种实施方案中，R1和R2是链烷基。优选地，R1和R2是甲基或乙基。
在还有另一种实施方案中，R1链烷基、取代链烷基、链烯基、取代链烯基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基或取代环烷基。优选地，R1和R2一起是亚烷基、取代亚烷基、杂亚烷基或取代杂亚烷基。更优选地，R1和R2一起是亚烷基或杂亚烷基。
在还有另一种实施方案中，R1和R2一起，R2和R3一起以及R2和R4一起是亚烷基、取代亚烷基、杂亚烷基或取代杂亚烷基。优选地，R1和R2一起、R2和R3一起以及R2和R4一起是亚烷基。优选地，R1(R2)(R3)(R4)N具有结构：
Figure C03822555D00271
在还有另一种实施方案中，R3和R7一起是亚烷基、取代亚烷基、杂亚烷基或取代杂亚烷基。优选地，R3和R7一起是亚烷基或杂亚烷基。
在还有另一种实施方案中，R1、R2和RU是氢、链烷基或取代链烷基，以及R3是烷基、取代烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基，或者R3和R7一起是亚烷基、取代亚烷基、杂亚烷基或取代杂亚烷基。优选地，R1R2和R4是甲基或乙基，以及R3是烷基、取代烷基、链烯基、芳基、芳烷基、环烷基，或者R3和R7一起是亚烷基或杂亚烷基。优选地，R1、R2和R4是甲基或乙基，以及R3是烷基、取代烷基、链烯基、芳基、芳烷基或环烷基。
在还有另一种实施方案中，R1(R2)(R3)(R4)N是
Figure C03822555D00272
Figure C03822555D00273
或
在还有另一种实施方案中，R1(R2)(R3)(R4)N是
Figure C03822555D00281
在还有另一种实施方案中，R1(R2)(R3)(R4)N是
Figure C03822555D00282
在还有另一种实施方案中，R1、R2和R4是甲基或乙基以及R3和R7一起是亚烷基或杂亚烷基。优选地，R1(R2)(R2)(R4)N具有结构：
Figure C03822555D00283
或
Figure C03822555D00284
在还有另一种实施方案中，R1、R2和R4是氢以及R3是取代烷基、环烷基或取代杂芳基，或者R3和R7一起是亚烷基。在还有另一种实施方案中，R1和R2是链烷基以及R3和R4是烷基、取代烷基、芳基、芳烷基或亚烷基。优选地，R1和R2是甲基或乙基，以及R4是烷基、取代烷基、芳基、芳烷基或亚烷基。
在还有另一种实施方案中，R1(R2)(R3)(R4)N是
Figure C03822555D00292
或
Figure C03822555D00293
其中R9是各种具有至少8个碳原子并且不超过18个碳原子的直链链烷基基团的混合物。
在还有另一种实施方案中，R1、R2和R4是氢，以及R3是取代烷基、取代杂芳基、环烷基或亚烷基。优选地，R1(R2)(R3)(R4)N具有结构：
Figure C03822555D00294
或
Figure C03822555D00295
在还有另一种实施方案中，R1和R2一起是亚烷基、取代亚烷基、杂亚烷基或取代杂亚烷基，R3是烷基或取代烷基，以及R4是氢或不存在。优选地，R1(R2)(R3)(R4)N具有结构：
Figure C03822555D00296
或
Figure C03822555D00297
本发明化合物的合成
本发明的化合物可以通过方案1和2中所示的常规合成方法获得。用于制备本发明化合物的原料及其中间体是市场上可买到的，或者它们可以通过众所周知的合成方法进行制备。例如，硫代钼酸铵可以从众所周知的化学试剂供应商那里购买(例如，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)。取代铵盐(例如，氢氧化铵和卤化铵)可以从市场上购买得到，或者可以使用众所周知的合成方法很容易地进行合成(Harrison et al.，＂有机合成摘要(Compendium of Synthetic Organic Methods)，＂Vols.1-8(John Wiley andSons，1971-1996)；＂有机化学Beilstein手册(Beilstein Handbook of OrganicChemistry)＂，Beilstein有机化学研究所(Beilstein Institute of Organic Chemistry)，Frankfurt，Germany；Feiser et al.＂，有机合成的试剂(Reagents forOrganicSynthesis)，＂Volumes1-17，Wiley Interscience；Trost et al.，＂有机合成综述(Comprehensive OrganicSynthesis)＂，Pergamon Press，1991；＂Theilheimer′s有机化学合成方法＂，Volumes1-45，Karger，1991；March，＂高级有机化学(Advanced OrganicChemistry)”，Wiley Interscience，1991；Larock＂有机转化综述(Comprehensive Organic Transformations)＂，VCH Publishers，1989；Paquette，＂有机合成反应试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis)＂，John Wiley & Sons，1995)。在此所述的化合物和/或原料的其它合成方法或者已经在本领域中进行了描述，或者对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。因此，方案1和2的方法是举例而不是全面综述。
方案1
Figure C03822555D00301
如上所述，在方案1中，将氢氧化季铵加入到在水存在下的硫代钼酸盐中，引起阳离子交换(通过除去挥发性氨来驱动产物平衡)，获得所需的硫代钼酸盐衍生物。
方案2
Figure C03822555D00302
如上所述，在方案2中，将卤化季铵加入到在乙腈存在下的硫代钼酸盐中，引起阳离子交换(通过生成卤化铵驱动来产物平衡)，获得所需的硫代钼酸盐衍生物。
铵抗衡离子不同的硫代钼酸盐衍生物可以由化合物3通过用一当量的另一种铵抗衡离子处理来制备。这样的一种反应预期能产生各种产物的统计学混合物。
本发明化合物的测定
本领域熟练技术人员可以理解，在此所述的用于测定本发明化合物活性的体外和体内测定是举例而不是全面综述。
内皮细胞迁移的测定
对于内皮细胞迁移，通过每个transwell加200μL的胶原蛋白溶液，用I型胶原蛋白(50μg/mL)涂铺transwell，然后在37℃下培养过夜。将transwell装配在一个24孔板中，将化学引诱物(例如，FGF-2)以总体积0.8mL培养基加入到下室中。用无血清培养基将内皮细胞例如人脐静脉内皮细胞(＂HUVEC＂)，其已经用胰蛋白酶从单层培养中脱离，稀释至约106细胞/mL的最终浓度，然后将0.2mL这种细胞悬液加入到每个transwell的上室中。向上室和下室中加入抑制剂，并在潮湿空气中在37℃下迁移5小时。从用
Figure C03822555D00311
染色的板中移去transwell。通过用药棉拭子刮除，从所述的上室中除去没有迁移的细胞，然后将膜分离，安放在载玻片上，在高倍视野(400x)下计数，以测定细胞迁移的数目。
抗侵袭活性的生物测定
对本发明的化合物和/或药物组合物进行抗侵袭能力测试。在一种测定中，即
Figure C03822555D00312
侵袭测定中，测定细胞例如内皮细胞或肿瘤细胞(例如，PC-3人前列腺癌)细胞通过重组基膜
Figure C03822555D00313
侵袭的能力(Kleinman et al.，Biochemistry 1986，25：312-318；Parish et al.，Int.J Cancer 1992，52：378-383)。
Figure C03822555D00314
是一种含IV型胶原蛋白、层粘连蛋白、硫酸类肝素蛋白多糖例如基膜蛋白多糖的重组基膜，其与bFGF、玻璃粘连蛋白和转化生长因子-β(TGFβ，尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(uPA)、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)和丝氨酸蛋白酶抑制剂即纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂1型(PAI-1))结，合并定位(Chambers et al.，Canc.Res.1995，55：1578-1585)。对于将细胞外受体或酶作为靶向的化合物，在本测定中获得的结果通常可以预测这些化合物在体内的效力(Rabbani et al.，1995，Int.J.Cancer 63：840-845)。
这些测定使用transwell组织培养插入物。侵袭细胞定义为能够通过
Figure C03822555D00315
和聚碳酸酯膜的上部并与膜的底部粘连的细胞。含聚碳酸酯膜(8.0μm孔径)的transwell(Costar)用
Figure C03822555D00316
涂铺(Collaborative Reserach)，其中
Figure C03822555D00317
已经在无菌PBS中稀释至75μg/mL的最终浓度(每个插入物60μL的稀释
Figure C03822555D00321
)，然后将其放在24孔板的孔中。所述的膜在生物学安全工作橱中干燥过夜，然后通过加入100μL含抗生素的DMEM，在振动台上再水化1小时。通过抽吸从每个插入物中除去DMEM，将0.8mLDMEM/10％FBS/抗生素加入到24孔板的每个孔中，这样使它围绕在transwell的外围(＂下室＂)。将新鲜的DMEM/抗生素(100μL)、人谷氨酸-纤维蛋白溶酶原(5μ/mL)以及任何测试抑制剂加入到上部，transwell的内部(＂上室＂)。对测试细胞进行胰蛋白酶化，接着再悬浮在DMEM/抗生素中，然后以800,000细胞/mL的最终浓度将其加入到transwell的上室中。将上室的最终体积调节至200μL。然后，将装配板在潮湿的5％ CO2空气中培养72小时。培养后，固定细胞，用
Figure C03822555D00322
(吉姆沙染色剂)进行染色，然后使用药棉拭子刮擦上室以除去
Figure C03822555D00323
和任何没有侵袭通过膜的细胞。使用刀片将膜从transwell中分离，将其安装在使用
Figure C03822555D00325
和盖片的载玻片上，然后在高倍视野(400x)下进行计数。由5-10倍视野计数确定被侵袭细胞的平均值，并作为抑制剂浓度的函数进行绘图。
抗血管生成活性的管形成测定
在两种不同的体外测定体系中，可以对本发明化合物进行抗血管生成活性的测试。将内皮细胞，例如，人脐静脉内皮细胞(＂HUVEC)或人微血管内皮细胞(＂HMVEC＂)其可以制备得到或者从商业上购买得到，以2 x 105细胞/mL的浓度与纤维蛋白原(5mg/mL在磷酸盐缓冲盐水(＂PBS＂)中以1:1(v/v)的比例混合。加入凝血酶(5单位/mL最终浓度)，然后将混合物立即转入到24孔板中(每孔0.5mL)。使其生成血纤维蛋白凝胶，然后将VEGF和bFGF与测试化合物一起加入到所述的孔(每个孔的最终浓度为5ng/mL)。细胞在37℃在5％CO2中培养4天，在此期间，对每个孔中的细胞进行计数，并将其分类为圆的、不带分枝的长的、带分枝的长的、或者带有两个或更多个分枝的长的。结果用化合物每一浓度的5个不同孔的平均值来表示。典型地，在血管生成抑制剂存在下，细胞保持圆形的或形成未分化的管(例如，0或1个分枝)。这种测定法在本领域中被认为可以用于预测体内血管生成(或抗血管生成)的效力(Min et al.，Cancer Res.1996 56：2428-2433)。
在一种可供选择的测定法中，当内皮细胞在
Figure C03822555D00326
中进行培养时，可以观察到内皮细胞管的形成(Schnaper et al.，J.Cell.Physiol.1995165：107-118)。将内皮细胞(1 x 104细胞/孔)转移到涂敷有Matrigel的24孔板中，48小时后，确定管形成的数量。通过与内皮细胞同时加入或在其后的不同时间点上加入，对抑制剂进行测试。也可以通过加入血管生成生长因子例如bFGF或VEGF、分化刺激剂(例如PMA)或其组合，来刺激管的形成。
通过将特定类型的基膜出现在内皮细胞中，这种测定法模拟血管生成，即可以预见迁移和分化内皮细胞的基质层首先相遇。除结合生长因子外，在(以及在基膜原位中)中发现的基质组分或其蛋白水解物也可能刺激内皮细胞的管形成，这使得这种模型对前面所述的血纤维蛋白凝胶血管生成模型构成互补(Blood et al.，Biochim.Biophys.Acta 1990，1032：89-118；Odedra et al.，Pharmac.Ther.1991，49：111-124)。在两种测定法中，本发明化合物抑制内皮细胞管形成，其表明所述的化合物还具有抗血管生成活性。
抑制增殖的测定
本发明化合物抑制内皮细胞增殖能力可以在96孔板中进行测定。用I型胶原(明胶)涂敷所述板的孔(0.1-1mg/mL，在PBS中，每孔0.1mL，在室温下30分钟)。将所述的板洗涤(3x w/PBS)后，每孔平铺3-6,000细胞，让其在内皮生长培养基(EGM；Clonetics)或含0.1-2％FBS的M199培养基中附着4小时(37℃/5％CO2)。4小时后，除去培养基任何未附着的细胞，向每个孔中加入含bFGF(1-10ng/mL)或VEGF(1-10ng/mL)的新鲜培养基。最后加入测试化合物，将板培养(37℃/5％CO2)24-48小时。向每个孔中加入MTS(Promega)，然后培养1-4小时。然后，测定490nm处的吸光度，其与细胞数目成正比，以确定在对照组孔和那些含测试化合物孔之间增殖的差异。用培养粘附肿瘤细胞，可以建立类似的测定体系。但是，在这种形式中，可以省略胶原。平铺肿瘤细胞(例如，3,000-10,000/孔)，然后使其粘附过夜。然后，向孔中加入无血清培养基，细胞同步24小时。然后，向每个孔中加入含10％FBS的培养基，以刺激增殖。在一些孔中加入测试化合物。24小时后，将MTS加入到板中，形成测试，然后如上所述那样进行读数。还可以使用相似的方法以评价本发明化合物对其它细胞类型(包括肿瘤细胞)增殖的作用，除了VEGF和bFGF没有用来刺激细胞生长之外。如果有证据表明抗增殖活性，可以使用TumorTACS(Genzyme)测定细胞凋亡的诱导。
细胞毒性的测定
可以测定本发明化合物对各种细胞类型包括肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。
一种典型的测定法包括在96孔板中以5-10,000细胞每孔的密度平铺细胞。以各种浓度加入测试化合物，并与细胞培养24小时。细胞用培养基洗涤3X。对于细胞毒性测定(测定细胞溶解作用)，使用Promega 96孔细胞毒性试剂盒。
角膜的血管生成模型
所使用的方案基本上与Volpert等人，J.Clin.Invest.1996，98：671-679中所述的相同。简要地说，将雌性费希尔老鼠(120-140gms)麻醉，然后将由
Figure C03822555D00341
bFGF(150nM)和测试化合物组成的小球植入到很小的切口中，该切口在1.0-1.5mm的角膜中由limbus制得。
移植后第5天和第7天，评价新血管生成。在第7天，将动物麻醉，灌输一种染料例如胶体碳，以对血管进行染色。然后，使动物安乐死，角膜用福尔马林，将角膜弄平，拍照，评价新血管生成的程度。通过对总的血管面积或长度进行成像，或者简单地通过对血管进行计数，可以确定新血管的数量。
Figure C03822555D00342
栓塞测定
此测定法基本上如Passaniti等人，Lab Invest.1992，67：519-528所述那样进行。冰冷的
Figure C03822555D0034151140QIETU
(例如，500μL)(Collaborative Biomedical Products，Inc.，Bedford，MA)与肝素(例如，50μg/ml)、FGF-2(例如，400ng/ml)和测试化合物混合。在某些测定中，bFGF可以被肿瘤细胞取代作为血管生成刺激物。将
Figure C03822555D00344
混合物皮下注射到4-8周大小的无胸腺的裸鼠，注射部位在腹部中线附近，优选每只老鼠进行三次注射。注入的形成明显的固体凝胶。如此选择注射部位以致每只动物接受阳性对照栓塞(例如FGF-2+肝素)、阴性对照栓塞(例如，缓冲液+肝素)以及包括对血管生成起作用的测试化合物的栓塞(例如，FGF-2+肝素+化合物)。所有处理优选一式三份。在注射后约第7天或者在观察血管生成最佳的另外时间，通过颈部脱位处死动物。沿腹部中线剥离鼠皮，回收
Figure C03822555D00346
栓塞，并立即在高分辨率下进行扫描。然后，将栓塞分散在水中并在37℃下培养过夜。使用德腊布金溶液(例如，从Sigma处获得)根据厂商的指示，测定血红蛋白(Hb)含量。由于栓塞中Hb的数量反映样品中血液的数量，因此栓塞中Hb的数量是测定血管生成的一种间接方法。此外，另一种方法，在将动物处死前，向其注射0.1ml含与一个荧光基团共轭的高分子量右旋糖酐的缓冲液(优选PBS)。在分散栓塞中荧光的数量，荧光测定的，也可以作为一种栓塞中血管生成的测定方法。用mAb抗-CD31(CD31是血小板-内皮细胞粘附分子或＂PECAM＂)染色还可以用来证实栓塞中新血管生成和微血管密度。
鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管生成测定
此测定法基本上如Nguyen等人，Microvascular Res.1994，47：31-40所述那样进行。将含血管生成因子(bFGF)或肿瘤细胞加抑制剂的网眼放到8-天大的鸡胚的CAM上，在植入样品后第3-9天，观察CAM。通过测定含血管的网眼中正方形的百分比，来确定血管生成的数量。
使用
Figure C03822555D00351
肿瘤细胞栓塞测定法，在体内评价血管生成抑制作用和抗肿 瘤作用
在此测定中，肿瘤细胞，例如将3LL路易士肺癌或老鼠前列腺细胞系MatLyLu的1-5 x 106细胞与
Figure C03822555D00352
混合，然后根据在上面5.4.7节中所述方案，将其注射到老鼠的侧腹中。约5-7天后，在栓塞中可以观察到大量的肿瘤细胞和强大的血管生成反应。在真实的肿瘤环境中，化合物的抗肿瘤和抗血管生成作用可以通过将所述的化合物包含在栓塞中进行评价。然后，测定形成的肿瘤重量、Hb含量或荧光含量(在处死前，注入右旋糖酐-荧光基团共轭物)。为了测定Hb或荧光，首先，将所述的栓塞用组织匀浆器匀浆。
皮下肿瘤生长的异种移植模型
在裸鼠的右侧腹，给所述的动物皮下接种MDA-MB-231细胞(人乳癌)和
Figure C03822555D00353
(1×106细胞，在0.2mL中)。肿瘤成长至200mm3，然后开始用测试化合物进行处理。每隔一天测量肿瘤的体积，处理2周后处死所述的动物。切除肿瘤，称重并埋入石蜡中。通过H和E、抗-CD31、Ki-67、TUNEL和CD68染色，分析肿瘤的组织切片。
其它人肿瘤细胞系，包括但不局限于PC-3、CWR22R、SK-OV-3、A2780、A549、HCT116、HT29也可以按类似方式用来测试本发明化合物的抗肿瘤活性。
转移的异种移植模型
使用实验性转移模型(Crowley et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，905021-5025)，本发明的化合物还可以用来测试对晚期转移的抑制。晚期转移包括肿瘤细胞的附着和外渗、局部侵袭、接种、增殖和血管生成。将用指示基因转染，优选用绿色荧光蛋白(GFP)基因转染的人前列腺癌细胞(PC-3)，但是作为一种可供选择的方法，用编码酶氯霉素乙酰转移酶(CAT)、荧光素酶或LacZ的基因进行转染的人前列腺癌细胞(PC-3)接种到裸鼠中。这种方法允许利用这些标记(GFP的荧光检测或酶活性的组织化学比色检测)中的任何一个以跟踪这些细胞的命运。注射细胞，优选i.v.，约14天后确定转移，特别是在肺中，但是也在局部淋巴结、股骨和大脑中。这模拟在人前列腺癌中天然存在的转移的器官趋向性。例如，将GFP-表达的PC-3细胞(每只老鼠1 x 106细胞)i.v.注射到裸(nu/nu)鼠的尾部静脉中。以100μg/动物/天的剂量每天通过IP给予动物测试组合物。观察单一转移性细胞和病灶，并且通过荧光显微术或光学显微镜组织化学，或者通过研磨组织并定量比色测定可测的标记，进行定量测定。
通过HPRG和功能性衍生物在体内抑制自发转移
老鼠同源乳腺癌系(Xing et al.，Int.J.Cancer 67：423-429(1996)使用MatBIII老鼠乳腺癌细胞。将肿瘤细胞，例如约106悬浮在0.1mL PBS中，接种到雌性费希尔老鼠乳房的脂肪垫中。在接种的时候，腹膜内植入一种14天的Alza渗透微泵以分配测试化合物。将化合物溶于PBS中(例如，200mM的储备液)，过滤除菌，并将其放在微型泵中以获得约4mg/kg/天的释放速度。对照组动物仅仅接受在微型泵中的媒介物(PBS)或空白对照肽。在大约第14天的时候处死动物。
实验性转移的其它模型也可以用来评价本发明的化合物。这些模型利用上文所述的人肿瘤细胞系，对裸鼠的尾部静脉进行静脉。典型地，在接种肿瘤细胞28天后处死这些老鼠，在它们的肺中评价是否出现转移。
3LL路易士肺癌：原发肿瘤的生长
在1951年，这种肿瘤系在C57BL/6老鼠中作为肺癌自发形成(CancerRes.1955，15：39.See，also Malave et al.，J.Nat′l.Canc.Inst.1979，62：83-88)。通过皮下接种，在C57BL/6老鼠中通过传代进行繁殖，并且在半同种异源的C57BL/6x DBA/2F1老鼠中或在异源的C3H老鼠中进行测试。典型地，对于皮下植入，每组使用六只动物，或者对于肌肉注射植入，每组使用十只动物。肿瘤可以以2-4mm片段进行皮下接种，或者可以以约0.5-2 x 106细胞的悬浮细胞的接种物进行肌肉注射植入或皮下植入。植入24小时后开始进行治疗，或者直到获得指定大小的肿瘤(通常约400mg)后才开始进行治疗。每天腹膜内给予测试化合物，连续给药11天。
接着对动物进行称重、触诊并测定肿瘤大小。在未经治疗的对照组受试动物中，肌内接种12天后，典型的肿瘤重量为500-2500mg。典型的平均存活时间为18-28天。在第1-11天，使用阳性对照化合物，例如环磷酰胺以20mg/kg/注射每天。计算的结果包括平均动物体重、肿瘤大小、肿瘤重量、存活时间。为了证实治疗活性，应该在两种多剂量测定中对测试组合物进行测试。
3LL 路易士肺癌：初生生长和自发转移模型
此模型已经被许多研究者使用(Gorelik et al.，1980，J.Nat′l.Canc.Inst.65：1257-1264；Gorelik et al.，1980，Rec.Results Canc.Res.75：20-28；Isakov etal.，InvasionMetas.1982，2：12-32；Talmadge et al.，J.Nat′l.Canc.Inst.1982，69：975-980；Hilgard et al.，Br.J.Cancer 1977，35：78-86)。测试老鼠是雄性C57BL/6老鼠，2-3个月大。皮下注射、肌内注射或足垫内植入后，此肿瘤引起转移，优选在肺中。对于某些肿瘤系，原发性肿瘤起抗转移作用，因此在进行转移阶段研究之前，首先必须切除原发性肿瘤(美国专利号5,639,725)。
通过用0.3％的胰蛋白酶溶液处理切碎的肿瘤组织，从实体瘤中制备得到单细胞悬浮液。细胞用PBS(pH7.4)洗涤3次，然后将其悬浮在PBS中。以这种方式制得的3LL细胞的成活力通常为约95-99％(由台盼蓝染料排除)。将悬浮在0.05ml PBS中的活肿瘤细胞(3 x 104-5 x 106)进行皮下注射，或者注射到C57BL/6老鼠的背部或其脚垫的后部。背部皮下注射106细胞3-4天后，可以观察到肿瘤的出现。出现肿瘤的日子并每隔一天用卡尺测量已确立的肿瘤的直径。
治疗为每周给予一个或两个剂量的肽或衍生物。在另一种实施方案中，所述的肽通过渗透微型泵给予。
在背部肿瘤切除的实验中，当肿瘤达到约1500mm3大小时，将老鼠随机分为两组：(1)彻底切除原发性肿瘤；或(2)进行假手术并原封不动的保留肿瘤。虽然500-3000mm3的肿瘤抑制转移的生长，但是1500mm3是最大尺寸的原发性肿瘤，其在高存活率和没有局部再生长的情况下可以安全地被切除。21天后，处死所有老鼠，并进行尸体解剖。
除去肺并称其重量。将肺固定在布安溶液中，记录可见转移的数目。还使用装有含千分尺的目镜的双目立体镜，在8X放大倍数下，测定转移的直径。在所记录直径的基础上，有可能计算每个转移的体积。为了测定每个肺中转移的总体积，将可见转移的平均数乘以转移的平均体积。为了进一步测定转移性生长，有可能测定125IdUrd与肺细胞的结合(Thakur et al.，J.Lab.Clin.Med.1977，89：217-228)。十天后切除肿瘤，将25μg氟脱氧尿嘧啶接种到带肿瘤的腹膜中(并且，如果使用的话，切除肿瘤的小鼠)。30分钟后，小鼠给予1μCi的125IdUrd(碘苷)。再过一天，除去肺和脾并称重，然后使用γ计数器测定125IdUrd的结合度。
在带足垫肿瘤的小鼠中，当肿瘤达到约8-10mm直径时，将小鼠随机分为两组：(1)膝关节以上结扎后，将带肿瘤的腿截肢；或(2)小鼠保持原封不动，作为未截肢的带肿瘤对照组。(在带肿瘤的小鼠中，无肿瘤腿的截肢对随后的转移没有已知的影响，排除了麻醉、应激或手术的可能影响)。截肢后第10-14天杀死小鼠。如上所述那样对转移进行评价。
治疗用途
根据本发明，给患有一种疾病的患者，优选为人，服用结构式(I)化合物和/或其药物组合物，这种疾病的特征在于异常血管生成铜代谢紊乱、神经变性病症、肥胖症或NF-κB调节障碍。异常血管生成包括异常新血管生成例如形成新血管、血管变大、血管出现更多分枝以及任何其它机理，其导致有病组织或部位的血液承载能力增加。
特征为异常血管生成的疾病包括，但不局限于，癌症(例如，任何血管化肿瘤，优选是一种实体瘤，包括但不局限于，肺癌、乳房癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、喉癌、食道癌、睾丸癌、肝癌、腮腺癌、胆道癌、结肠癌、直肠癌、子宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、肉瘤(例如血管肉瘤、软骨肉瘤))、关节炎、糖尿病、动脉硬化、动静脉的畸形、角膜移植新血管生成、延迟伤口愈合、糖尿病性视网膜病、与年龄有关的黄斑变性、肉芽形成、烧伤、血友病性关节、类风湿性关节炎、肥厚性瘢痕、新生血管性青光眼、不结合性骨折、Osier韦伯综合症、牛皮癣、肉芽瘤、晶状体后纤维组织形成、翼状胬肉、硬皮病、沙眼、血管粘连、眼睛的新血管生成、寄生虫病、术后肥大、头发生长的抑制、黄斑变性(包括湿式和干式)、类风湿性关节炎和骨关节炎。在一种实施方案中，特征在于异常血管生成的疾病是癌症、黄斑变性和类风湿性关节炎。
此外，根据本发明，可以给患有一种与铜代谢紊乱有关的疾病(例如，威尔逊氏病)为特征的患者，优选为人，服用结构式(I)的化合物和/或其药物组合物，以对这样的疾病进行治疗。
更进一步，根据本发明，可以给患者(优选人)服用结构式(I)的化合物和/或其药物组合物以治疗肥胖症。结构式(I)的化合物还可以用于降低炎性细胞因子的水平(例如，TNF-α、TNF-β、IL-8等等)，并且纤溶酶原激活物抑制剂，其可能与血管生成和肥胖症有关(Loskutoffet al Ann.N.Y.Acad.Sci.，2000，902：272-281；Pan et al.，Cancer Res.，2002，62：4854-4859；Hanada et al.，Cytokine Growth Factor Rev.2002，13：413-421；Chen et al.，Science 2002，296：1634-5；Miyake et al.，J.Neuropathol.Exp.Neurol.59：18-28；Koch et al.，Science 1992，258：1798-801；Osawa et al.，Infect.Immun.2002，70：6294-6301；Bajou et aL，Nat.Med.1998，4923-8)。
更进一步，根据本发明，可以给患有一种神经变性疾病的患者(优选人)服用结构式(I)的化合物和/或其药物组合物以治疗所述的神经变性疾病。在本领域中已经报道，铜含量的提高可以调节各种神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和朊病毒病的病理学(Llanos et al.，DNACell Biol.2002，21：259-270；Carri et al.，Funct.Neural 2001，16：181-188；Perry etal.，CNSDrugs 2002，16：339-352；Kowalik-Jankowska et al.，Eraviron HealthPerspect，2002，5：869-870；Maynard et al.，J.Biol.Chem.2002，September4；Gnjec et al.，Front Biosci.2002，16-23；Strausak et al.，Brain Res.Bull.200155：175-185；Brown，Brain Res.Bull.2001，55：165-173；Brown，Biochem.Soc.Trans 2002，30：742-745)。
更进一步，根据本发明，可以给患者(优选人)服用结构式(I)的化合物和/或其药物组合物以治疗疾病，所述疾病的特征在于NF-κB的异常调节活性或者炎性反应的异常调节炎症。
此外，在某些实施方案中，给患者(优选人)服用结构式(I)的化合物和/或其药物组合物作为一种抵抗各种疾病或病症的预防措施，这些疾病的特征在于异常血管生成、铜代谢紊乱、神经变性病症、肥胖症或NF-κB调节障碍。因此，结构式(I)的化合物和/或其药物组合物可以用来预防一种疾病或病症并且同时用来治疗另一种疾病(例如，预防威尔逊氏病或阿尔茨海默氏病，同时治疗癌症)。
结构式(I)的化合物和/或式(I)化合物的药物组合物在治疗或预防各种疾病或病症中的适合性可以通过本领域中和在此所述的方法进行测定。所述疾病的特征在于异常血管生成、铜代谢紊乱、神经变性病症、肥胖症或NF-κB调节障碍。因此，本领域熟练技术人员有能力测定和使用结构式(I)的化合物和/或其药物组合物，以治疗或预防异常血管生成、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或NF-κB调节障碍。
治疗性/预防性给药
本发明的化合物和/或其药物组合物可以有利地在人类医学中使用。如上面第5.5节所述，结构式(1)的化合物和/或其药物组合物可以用于治疗或预防各种疾病，所述疾病的特征在于异常血管生成、铜代谢紊乱、神经变性疾病、肥胖症或NF-κB调节障碍。
当用于治疗或预防上述疾病或病症时，可以单独服用或使用本发明的化合物和/或其药物组合物，或者可以与其它药物一起服用或使用。本发明的化合物和/或其药物组合物可以单独服用或使用，还可以与其它药物有效剂(例如，其它抗癌药，其它抗血管生成药，其它螯合剂例如锌、青霉胺等等以及其它抗肥胖药)一起服用或使用，其中所述的其它药物有效剂包括本发明的其它化合物。
本发明提供治疗和预防方法，包括给需要这种治疗的患者服用治疗有效量的一种药物组合物和/或本发明的化合物。所述的患者可以是动物，更优选是哺乳动物，最优选是人。
本发明的化合物和/或本发明的药物组合物，其包括一种或多种本发明的化合物，优选为口服给药。本发明的化合物和/或药物组合物还可以通过任何其它方便的途径给药，例如通过灌注或弹丸注射，通过上皮粘膜或皮肤粘膜(例如，口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜)吸收。可以全身或局部给药。可以用来施用本发明化合物和/或药物组合物的各种释放体系是已知的(例如，包封在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊中)。给药方法包括，但不局限于，皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、吸入，或者局部给药，特别是局部用于耳、鼻、眼睛或皮肤。优选的给药方式将由医师决定，并且部分取决于医疗病症的部位。在多数情况下，给药将使本发明的化合物和/或药物组合物释放到血流中。
在特定的实施方案中，可能希望将本发明的一种或多种化合物和/或药物组合物局部地用于需要治疗的部位。例如，这可以通过手术期间的局部灌注、局部施用例如手术后与创伤敷料一起使用、通过注射、通过导管、通过栓剂、或通过植入物而实现，但是并不受这些方法的限制，其中所述植入物是多孔的、无孔的或凝胶状材料，包括膜例如sialastic膜，或纤维。在一种实施方案中，给药可以通过在癌症或关节炎的部位(或形成部位)进行直接注射。
在某些实施方案中，可能希望通过任何合适的途径，包括脑室内、鞘内和硬膜外注射，将本发明的一种或多种化合物和/或药物组合物引入到中枢神经系统中。例如通过一根脑室内导管与一个容器例如Ommaya容器相连，可以有助于进行脑室内注射。
本发明的化合物和/或药物组合物还可以直接吸入肺部。对于通过吸入法给药，本发明的化合物和/或药物组合物可以方便地通过许多不同装置被释放到肺中。例如，一种可计量的“剂量吸入器”(＂MDI＂)，其使用含有一种合适低沸点推进剂的罐，可以用来将本发明的化合物直接给予肺，例如，所述的合适低沸点推进剂是二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或任何其它合适气体。
或者，可以使用干粉吸入(＂DPI＂)装置，将本发明的化合物和/或药物组合物用于肺中。DPI装置的给药机理是，例如在容器内一股气体生成大量的干粉，然后可以让患者吸入。DPI装置在本领域中也是公知的。有各种各样多次剂量DPI(＂MDDPI＂)系统，可以释放一次以上的治疗剂量。MDDPI装置可以从公司例如AstraZeneca、GlaxoWellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharma和Vectura那里买到。例如，对于这些系统，可以配制用在吸入器或吹药器中的胶囊和药筒，其中含有本发明化合物的粉末混合物以及一种合适的粉末基质例如乳糖或淀粉。
可以用来将本发明的化合物和/或药物组合物给予肺的另一种类型的装置是一种液体喷雾装置，例如由Aradigm公司提供。液体喷雾装置使用非常小的喷嘴孔使液体药物制剂雾化，然后雾化后的药物制剂可以直接被肺吸入。
在一种实施方案中，使用喷雾器将本发明的化合物和/或药物组合物用于肺中。例如通过使用超声波能量，喷雾器从液体药物制剂中生成气溶胶，以形成能够容易被吸入的微粒(例如参见，Verschoyle et al.，British J Cancer，1999，80，Suppl.2，96，其在此引入作为参考)。喷雾器的例子包括由Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.提供的装置(参见，Armer et al.，United States Patent No.5,954,047；van der Linden et al.，United States PatentNo.5,950,619；van der Linden et al.，United States Patent No.5,970,974)，Aventis and Batelle Pulmonary Therapeutics。
在另一种实施方案中，可以使用电流体动力学(＂EHD＂)气溶胶装置，将本发明的化合物和/或药物组合物释放到肺中。EHD气溶胶装置使用电能将液体药物溶液或悬浮液雾化(例如参见，Noakes et al.，美国专利号4,765,539)。当使用EHD气溶胶装置将本发明的化合物和/或药物组合物用于肺时，所述制剂的电化学性质是重要的优化参数，这样的优化通常由本领域熟练技术人员进行。EHD气溶胶装置可以比现有的肺给药技术更有效。
在另一种实施方案中，本发明的化合物和/或药物组合物可以以小囊泡的形式给予，特别是以脂质体的形式给予。(参见，Langer，1990，Science，249：1527-1533；Treat et aL，in＂治疗传染性疾病和癌的脂质体(Liposomes inthe Therapy of Infectious Disease and Cancer)＂，Lopez-Berestein andFidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；通常参见＂Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer，＂Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989))。
在另一种实施方案中，本发明的化合物和/或药物组合物可以通过持续释放系统给药，优选通过口服持续释放系统给药。在一种实施方案中，可以使用泵(参见，Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit Ref Bomed Eng 14：201；Saudek et al.，1989，N.Engl.JMed.321：574)。
在另一种实施方案中，可以使用聚合材料(参见＂受控释放的医药应用(Medical Applications of Controlled Release)＂，Langer and Wise(eds.)，CRCPres.，Boca Raton，Florida(1974)；＂受控药物的生物利用度(Controlled DrugBioavailability)＂，药物设计和性能(Drug Product Design and Performance)，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，1983，JMacromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23：61；还参见Levy et al.，1985，Science228：190；During et al.，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard et al.，1989，J.Neurosurg.71：105)。在另一种实施方案中，聚合材料用于口服的持续释放给药。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(最优选是羟丙基甲基纤维素)。其它优选的纤维素醚已经被描述(Alderman，Int.J.Pharna.Tech.& Prod.Mfr.，1984，5(3)1-9)。影响药物释放的因素是本领域熟练技术人员所公知的，并且已经在本领域中进行了描述。(Bamba et al.，Int.J.Pharm.，1979，2,307)。
在另一种实施方案中，包有肠溶衣的制剂可以用于口服持续释放给药。优选的包衣材料包括溶解度与pH有关的聚合物(即，pH-控制释放的)，具有缓慢的或与pH有关的溶胀、溶解或侵蚀速率的聚合物(即，时间-控制释放的)、酶降解的聚合物(即，酶-控制释放的)，以及形成坚固层(该坚固层在压力增加的情况下才破坏)的聚合物(即，压力-控制释放的)。
在还有另一种实施方案中，渗透性释放体系可以用于口服持续释放给药(Verma et al.，DrugDev.Ind.Plaarm.，2000，26：695-708)。在另一种实施方案中，OROSTM渗透装置可以用于口服持续释放装置。(Theeuwes et al.，美国专利号3,845,770；Theeuwes et al.，美国专利号3,916,899)。
在还有另一种实施方案中，可以将受控释放系统放在本发明化合物和/或药物组合物的目标接近，因此仅需要一小部分的全身性剂量(例如参见，Goodson，in＂Medical Applications of Controlled Release，＂supra，vol.2，pp.115-138(1984))。还可以使用在Langer，1990，Science249：1527-1533中论述的其它受控释放系统。
本发明的药物组合物
本发明的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，优选以纯化的形成，与合适量的药学上可接受的赋形剂一起，由此提供一种合适患者给药的形式。当给予患者时，本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂优选是无菌的。当静脉内施用本发明的化合物时，水是优选的赋形剂。盐溶液和葡萄糖水溶液以及丙三醇溶液也可以用作液体赋形剂，特别是对于可注射溶液。合适的药物赋形剂还包括赋形剂例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、丙三醇、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等等。本发明的药物组合物，如果需要，还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。此外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
包含本发明化合物的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、造粒、制糖锭、研磨、乳化、封装、包埋或冷冻干燥方法进行制备。药物组合物可以以常规的方式使用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂进行制备，这些生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂有助于将本发明的化合物加工成药学上可使用的制剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。
本发明的药物组合物可以采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、含液体的胶囊、粉末、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、悬浮液或任何其它可使用形式。在一种实施方案中，药学上可接受的赋形剂是胶囊(例如参见，Grosswald et al.，美国专利号5,698,155)。合适的药物赋形剂的其它例子已经描述在本领域中(例如Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy，Philadelphia College of Pharmacy and Science，20thEdition，2000)。
对于局部给药，可以将本发明的化合物配制成溶液、凝胶剂、膏剂、乳剂、悬浮液等等。这些在本领域中也是公知的。
全身性制剂包括设计成通过注射给药的那些，例如皮下注射、静脉注射、肌内注射、鞘内注射或腹膜内注射，以及设计成经皮、转化粘液质、经口或经肺给药的那些。全身性制剂可以与另一种有效剂一起制备，所述有效剂可以改善气道粘液的粘液纤毛清除率或减少粘液粘度。这些有效剂包括，但不局限于，钠通道阻滞剂、抗生素、N-乙酰半胱氨酸、高半胱氨酸和磷脂。
在一种实施方案中，根据常规方法，将本发明的化合物配制成适合于人静脉注射给药的药物组合物。典型地，静脉注射给药的本发明化合物是以无菌等渗含水缓冲液形式的溶液。至于注射，可以将本发明的化合物配制在水溶液中，优选配制在生理学相容的缓冲液中，例如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液。所述溶液可以含有配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。必要时，所述药物组合物还可以包括一种增溶剂。用于静脉注射给药的药物组合物可以任选包括一种局部麻醉剂例如利诺卡因以减轻注射部位的疼痛。通常，在单位剂型中，组分或者单独提供或者混合在一起提供，例如，在密闭容器例如标明有效剂数量的安瓿瓶或sachette中作为冷冻干燥粉末或无水浓缩物。当本发明的化合物通过输液给药时，例如，它可以用含无菌药物级水或盐水的输液瓶进行配制。当本发明的化合物通过注射给药时，提供安瓿瓶的灭菌注射水或盐水，这样在给药前可以将所述组分混合。
对于转化粘液质给药，适合渗透过屏障的渗透剂在该制剂中使用。这样的渗透剂通常在本领域中是已知的。
用于口服给药的药物组合物例如可以以片剂、锭剂、含水悬浮液或含油悬浮液、粒剂、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂的形式存在。口服给药的药物组合物可以含有一种或多种任选试剂，例如，甜味剂如果糖、阿司帕坦或糖精；调味剂如薄荷、冬青油或、樱桃；着色剂以及防腐剂，以便获得一种可口的制剂。此外，当以片剂或丸剂形式存在时，所述的组合物可以进行包衣，以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此在延长期限内获得一种持续作用。包裹渗透性活性驱动化合物的选择性渗透膜同样适合于口服给药的本发明的化合物。在这些后者的平台中，来自包围胶囊的环境中的液体被驱动化合物吸收，其溶胀以通过孔隙替换药物或药物组合物。与立即释放制剂的尖锋分布图不同，这些释放平台可以提供一种基本上零级的释放分布图。还可以使用时间延迟物质例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可以包括标准赋形剂甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等等。这些赋形剂优选是药物级的。
对于口服液体药剂例如，悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、亚烷基二醇(例如，丙二醇)、聚(亚烷基)二醇(例如，聚乙二醇)油类、醇类、pH在4至6之间的略微酸性的缓冲液(例如，在约5.0mM至约50.0mM之间的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸)等等。此外，可以加入调味剂、防腐剂、着色剂、胆盐、酰肉碱等等。
对于口腔含化给药，所述的药物组合物可以采取片剂、糖锭等等的形式，以常规方式进行配制。
适合与喷雾器、液体喷雾装置和EHD气溶胶装置一起使用的液体药物制剂通常包括本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述的药学上可接受的赋形剂是一种液体例如醇、水、聚乙二醇或一种全氟化碳。任选地，可以加入另外的物质，以改变本发明化合物溶液或悬浮液的气溶胶性质。优选地，这种物质是液体例如醇、乙二醇、聚乙二醇或脂肪酸。适合在气溶胶装置中使用的配制液体药物溶液或悬浮液的其它方法是本领域熟练技术人员所已知的(例如，参见Biesalski，美国专利号5,112,598；Biesalski，美国专利号5,556,611)。
本发明的化合物还可以配制成直肠或阴道的药物组合物例如栓剂或保留灌肠剂，例如含常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯。
除前面所述的制剂外，本发明的化合物还可以配制成储存制剂。这些长效作用制剂可以通过植入给药(例如，皮下注射或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，本发明的化合物可以与合适的聚合材料或疏水性材料(例如，以在一种可接受油中乳液的形式)或离子交换树脂，或以微溶衍生物的形式例如以微溶盐的形式，一起进行配制。
当本发明的化合物是酸性时，在上述任何制剂中包括游离酸、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。基本上保持游离酸活性的药学上可接受的盐，可以通过与碱反应进行制备，并且药学上可接受的盐比相应的游离酸形式在含水和其它质子溶剂中更易溶解。
治疗剂量
本发明的化合物或其药物组合物通过以这样一种数量使用，其可以有效地获得指定的目的。对于在治疗或预防特征在于异常血管生成的疾病或病症、铜代谢紊乱、神经变性疾病和肥胖症中使用，结构式(I)的化合物和/或其药物组合物将以治疗有效量服用或使用。
在治疗在此公开的具体疾病或病症中，本发明化合物的有效数量将取决于疾病或病症的性质，并且可以由之前所述的在本领域中已知的标准临床技术进行确定。此外，可以任选进行体外或体内测定，以确定最佳的剂量范围。当然，本发明化合物给药的数量将取决于所治疗的对象、所治疗对象的体重、疾病的严重程度、给药方式以及主治医生的判断等等因素。
例如，在一种药物组合物中，剂量可以由单一给药、多次应用或控制释放给予。在一种实施方案中，本发明的化合物通过口服持续释放给药。优选地，在此实施方案中，本发明的化合物每天给药两次(更优选每天给药一次)。可以周期性地重复剂量给药，可以单独提供或与其它药物一起提供，并且如果需要有效治疗疾病状态或病症，可以持续给药。
口服给药的合适剂量范围取决于药效，但是相对于每公斤体重，通常给予约0.001mg至约200mg的本发明化合物。剂量范围可以很容易地由本领域普通熟练技术人员根据已知方法进行确定。
静脉注射(i.v.)给药的合适剂量范围在约0.01mg至约100mg每公斤体重之间。鼻内给药的合适剂量范围在约0.01mg/kg体重至约1mg/kg体重之间。栓剂通常含有约0.01毫克至约50毫克的本发明化合物每公斤体重，并且包含约0.5％至约10％重量的活性成分。对于皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下或脑内给药的情况，推荐的剂量为约0.001mg至约200mg每公斤体重。有效剂量可以从来源于体外或动物模型测试体系的剂量反应曲线外推得到。这些动物模型和体系在本领域中是公知的。
在人体中使用之前，优选将本发明的化合物进行体外和体内测定，以获得所需的治疗活性或预防活性。例如，体外测定可以用于确定到底是施用本发明的具体化合物还是施用本发明化合物的组合对于降低惊厥是优选的。使用动物模型体系还可以证明本发明的化合物是有效的和安全的。
优选地，在此所述的本发明化合物的治疗有效剂量将提供治疗好处，但是不会引起显著的毒性。本发明化合物的毒性可以使用标准药物方法进行确定，并且可以很容易地由本领域熟练技术人员确定。毒性作用和治疗作用的剂量比是治疗指数。在治疗疾病和病症中，本发明的化合物优选表现出特别高的治疗指数。在此所述的本发明化合物的剂量将优选在循环浓度的范围内，其包括一种几乎没有毒性的有效剂量。
联合治疗
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物和/或药物组合物可以与至少一种其它治疗剂进行联合治疗。本发明的化合物和/或药物组合物与该治疗剂累加起作用，或更优选起协同作用。在一种优选实施方案中，本发明的化合物或本发明化合物的药物组合物与另外的药物同时给药，其中另外的药物可以是与本发明化合物部分相同的药物组合物或者是不同的药物组合物。在另一种实施方案中，在施用另外的药物之前或之后，施用本发明化合物的药物组合物。
特别是，在一种优选实施方案中，本发明的化合物和/或药物组合物可以与其它化学治疗剂进行联合治疗，例如烷基化试剂(例如，氮芥类(例如，环磷酰胺、异磷酰胺、双氯乙基甲胺、melphalen、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、硫替派)，磺酸烷基酯(例如，白消安)、亚硝基脲三嗪抗代谢物(例如，叶酸类似物、嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、5-氟脲嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷等等)，嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、thiogunaine、喷司他丁等等)，天然产物(例如，长春碱、长春新碱、依托泊苷、tertiposide、更生霉素、柔红霉素、doxurubicin、博来霉素、mithrmycin、丝裂霉素C、左天冬酰胺酶、干扰素α)，铂配位络合物(例如，顺-铂、卡铂等等)，米托蒽醌，羟基脲，丙卡巴肼，激素和拮抗剂(例如，泼尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他米特、醋酸亮丙瑞林等等)，抗血管生成药或抑制剂(例如，血管他丁、维甲酸和紫杉醇、雌二醇衍生物、噻唑嘧啶衍生物等等)，细胞凋亡诱导剂(例如，阻断致癌基因的反义核苷酸其抑制细胞凋亡、肿瘤抑制剂、TRAIL、TRAIL多肽、与Fas有关的因数1、白细胞介素-1β-转化酶、磷酸酪氨酸抑制剂、RXR类视色素受体激动剂、喹诺酮衍生物等等)，螯合剂(青霉胺、锌、曲恩汀等等)以及其它减肥药。
治疗试剂盒
本发明提供治疗试剂盒，其包含本发明的化合物或本发明的药物组合物。治疗试剂盒还可以含有其它化合物(例如，化学治疗剂、天然产物、激素或拮抗剂、抗血管生成药或抑制剂、细胞凋亡诱导药或螯合剂)或这些其它化合物的药物组合物。
治疗试剂盒可以有一个单个容器，其含有本发明的化合物或本发明的药物组合物以及有或者没有其它组分(例如，其它化合物或这些其它化合物的药物组合物)，或者对于每个组分可以有不同的容器。优选地，本发明的治疗试剂盒包括本发明的化合物或本发明的药物组合物，以及与第二种化合物或其药物组合物一起共同给药(第二种药物优选是化学治疗剂、天然产物、激素或拮抗剂、抗血管生成药或抑制剂、细胞凋亡诱导药或螯合剂)。试剂盒中的组分可以预先混合，或者在给予患者之前，将每种组分放在分开的容器中。
试剂盒中的组分可以以一种或多种液体溶液的形式提供，优选以水溶液，更优选以无菌水溶液的形式提供。试剂盒中的组分也可以以固体的形式提供，通过加入合适的溶剂(其优选放在另外的不同容器中)，其可以转化为液体。
治疗试剂盒的容器可以是管瓶、试管、烧瓶、瓶、注射器或包封固体或液体的任何其它容器。通常，当存在多个组分时，所述的试剂盒含有第二个管瓶或其它容器，其可以分开进行剂量。对于药学上可接受的液体，所述的试剂盒还可以含有另一个容器。
优选地，治疗试剂盒将含有一些器件(例如，一个或多个针头、注射器、滴眼管、吸管等等)，其使试剂盒中的组分能够施用。
实施例
本发明通过下列实施例进一步进行说明，其详细描述了本发明化合物的制备以及生物学活性测定的方法。显然，本领域熟练技术人员可以在材料和方法方面进行不脱离本发明范围的许多修饰。
实施例1：合成四硫代钼酸盐衍生物的一般方法
将市场上可买到的季铵碱的水溶液(2当量)加入到四硫代钼酸铵(1当量)中，接着加入去离子水，直到所有固体物料溶解为止。在真空(约5-10托)下，在20℃下，将溶液放在旋转蒸发仪上2小时，需要时，加入水以保持恒定的体积。如果这种方法产生沉淀，那么通过过滤收集固体，用异丙醇、乙醇和乙醚洗涤，然后在P2O5存在下，在高真空下在真空干燥器中干燥24小时。如果溶液保持澄清，那么首先将反应混合物过滤，以除去少量的固体杂质，然后从带有异丙醇的滤液中析出产物。通过过滤收集固体，用异丙醇、乙醇和乙醚洗涤，然后在P2O5存在下，在高真空下在真空干燥器中干燥24小时。
实施例2：合成四硫代钼酸盐衍生物的一般方法
固体季铵卤化物(2当量)加入到四硫代钼酸铵(1当量)在干燥乙腈(5mL，每mmol的TM)中的悬浮液中，在氮气下，将所得混合物在室温下搅拌18小时。如果这种方法产生沉淀，那么通过过滤收集固体，用水、异丙醇、乙醇和乙醚洗涤，然后在P2O5存在下，在高真空下在真空干燥器中干燥24小时。如果溶液保持澄清，那么首先将反应混合物过滤，然后将滤液在真空中进行浓缩。将所得固体悬浮在水中，接着过滤，固体用异丙醇、乙醇和乙醚洗涤，然后在P2O5存在下，在高真空下在真空干燥器中干燥24小时。
实施例3：四硫代钼酸盐，二(三乙基甲基铵)
此化合物由四硫代钼酸铵(994mg，3.82mmol)和20％重量的三乙基甲基氢氧化铵(5.12g，7.69mmol)的水溶液，根据实施例1的方法进行制备，得到1.05g(60％)的标题化合物，产物是一种橙红色固体。IR(KBr，cm-1)472；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.27(q，J＝7.3Hz，12H)，2.89(s，6H)，1.19(tt，J＝7.3，1.8Hz，18H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 55.1(6C)，46.1(2C)，7.7(6C)；ESMS/(三乙基甲基铵)+116.3；UV(H2O)468nm(ε＝12000)。元素分析C14H36MoN2S4：C，36.82；H，7.95；N，6.13.实测值：C，37.07；H，7.88；N，6.24。
实施例4：四硫代钼酸盐，二(三乙基苯基铵)
此化合物由四硫代钼酸铵(1.00g，3.85mmol)和10％重量的三乙基苯基氢氧化铵(15.1g，7.71mmol)的水溶液，根据实施例1的方法进行制备，得到388mg(17％)的标题化合物，产物是一种橙色固体。IR(KBr，cm-1)470；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.91(d，J＝8.2Hz，4H)，7.69-7.55(m，6H)，3.89(q，J＝6.9Hz，12H)，1.04(t，J＝6.9Hz，18H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ141.9(2C)，130.5(4C)，130.1(2C)，122.7(4C)，55.3(6C)，8.0(6C)；ES MS m/z(三乙基苯基铵)+178.2；UV(H2O)468nm(ε＝12300)。元素分析C24H4OMoN2S4：C，49.63；H，6.94；N，4.82；S，22.08.实测值：C，49.39；H，7.23；N，5.15；S，22.41。
实施例5：四硫代钼酸盐，二(胆碱)
在本申请中，二(胆碱)四硫代钼酸盐具有与二[2-羟乙基)三甲基铵]四硫代钼酸盐相同的化学结构。此化合物由四硫代钼酸铵(1.08g，4.15mmol)和50％重量的胆碱氢氧化物(2.01g，8.29mmol)的水溶液，根据实施例1的方法进行制备，得到1.30g(73％)的标题化合物，产物是一种橙色固体。IR(KBr，cm-1)3389，474；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 5.21(t，J＝4.6Hz，2H)，3.87-3.79(m，4H)，3.43(t，J＝4.6Hz，4H)，3.13(s，18H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 67.1(2C)，55.5(2C)，53.3(6C)；ESMSm/z(胆碱)+104.2；UV(H2O)468nm(ε＝12900).元素分析C10H28MoN2O2S4：C，27.77；H，6.52；N，6.48；S，29.65；Mo，22.18.实测值：C，27.63；H，6.84；N，6.39；S，29.86；Mo，22.23。
实施例6：四硫代钼酸盐，二(乙酰胆碱)
此化合物由氯化乙酰胆碱(732mg，4.03mmol)和四硫代钼酸铵(500mg，1.92mmol)，根据实施例2的方法进行制备，得到390mg(39％)的标题化合物，产物是一种橙红色固体。IR(KBr，cm-1)1747，1728，482，469，461；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 4.47-4.41(m，4H)，3.72-3.69(m，4H)，3.16(s，18H)，2.07(s，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 170.1(2C)，63.9(2C)，58.0(2C)，53.1(6C)，20.9(2C)；ES MSm/z(乙酰胆碱)+146.4；UV(H2O)468nm(ε＝13300)。元素分析C14H32MoN2O4S4：C，32.55；H，6.24；N，5.42；S，24.82.实测值：C，32.66；H，6.23；N，5.51；S，24.97。
实施例7：四硫代钼酸盐，二[2-(甲氧基)乙基三甲基铵]
此化合物由四硫代钼酸铵(5g，19.2mmol)和2-(甲氧基)乙基三甲基氯化铵(6.199g，40.3mmol，合成参见本实施例中下面的描述)在乙腈(125ml)的搅拌悬浮液中进行制备。悬浮液搅拌2小时，在此期间形成一种细小的浅红色粉末。在玻璃粉上过滤沉淀，蒸发乙腈，在真空中干燥，得到1.76g(20％)的标题化合物。元素分析C14H32MoN204S4：C，31.293；H，7.003；N，6.082.实测值：C，30.85；H，6.89；N，6.11。
2-(甲氧基)乙基三甲基氯化铵如下制备：在25圆底烧瓶中，将1-氯-2-甲氧基乙烷(3.636g，38.5mmol，合成参见本实施例下面描述)与三甲胺(40％在水中，7.77ml，50mmol)混和。混合物在回流下加热24小时，冷却至室温，用15ml乙醚洗涤三次。从水层中蒸发除去溶剂，剩下一种块状的白色固体，将此固体用异丙醇洗涤，接着在真空下进行干燥，得到4.136g(70％)的化合物。
1-氯-2-甲氧基乙烷如下制备：将20ml氯仿与2-甲氧基乙醇(5.4ml，69mmol)在氮气氛中进行混和。依次通过注射器加入亚硫酰氯(5.0ml，69mmol)和吡啶(5.5ml，69mmol)，在室温下搅拌1小时，再回流1小时。将反应组分冷却，用水淬灭，与一起25ml1M的HCl洗涤两次，然后蒸发除去溶剂。在硅胶上过滤反应产物，用丙酮洗脱，得到5.94g(91％)的浅褐色组分。
根据本实施例，合成二[2-(甲氧基)乙基三甲基铵]四硫代钼酸盐的机理如下：
实施例8：四硫代钼酸盐，二[烷基二甲基(苯基甲基)铵]
此化合物由四硫代钼酸铵(1.00g，3.84mmol)和苯扎氯铵(2.90g，8.07mmol)根据实施例6的方法进行制备，得到2.75g(82％)的标题化合物，产物是一种稠的红油。IR(薄膜，cm-1)471；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.46(m，10H)，4.54(s，4H)，3.24-3.20(m，4H)，2.95(s，12H)，1.83-1.71(m，4H)，1.30-1.21(m，40H)，0.88-0.81(m，6H)；ES MSm/z[十二烷基二甲基(苯基甲基)铵]+304.7，[十四烷基二甲基(苯基甲基)铵]+332.7；UV(DMSO)473.5nm(ε＝10100)。
实施例9：四硫代钼酸盐，二(1-乙基-3-甲基-1H-咪唑鎓盐)
此化合物由四硫代钼酸盐，二(铵)(1.00g，3.84mmol)和1-乙基-3-甲基-1H-咪唑氯化(1.18g，8.06mmol)，根据实施例2的方法，进行以下改变；将混合物过滤，滤液在真空中进行浓缩，过滤所得固体，用EtOH和乙醚漂洗，在高真空干燥器中干燥24小时，得到标题化合物(0.419g，24％)，产物是一种红褐色固体。IR(KBr颗粒，cm-1)3064，1566，1167，465；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.24(s，1H)，7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，4.20(q，J＝7.3Hz)，3.86(s，3H)，1.40(t，J＝7.3Hz)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 136.9，123.5，121.8，44.1，35.7，15.3；MSm/z(C6H11N2)+111.2；UV(H2O)468nm(ε＝11016)。元素分析C12H22N4 MoS4：C，32.28；H，4.97；N，12.55；S，28.72.实测值：C，31.88；H，4.87；N，12.56；S，28.79。
实施例10：四硫代钼酸盐，二(苯基三甲基铵)
此化合物由四硫代钼酸盐，二(铵)(1.00g，3.84mmol)和苯基三甲基氯化铵(1.38g，8.06mmol)，根据实施例2的方法进行制备，得到标题化合物(0.859g，45％)，产物是一种橙色固体。IR(KBr颗粒，cm-1)3032，3005，1485，1458，473；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.98(m，4H)，7.61(m，6H)，3.62(s，18H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 147.2，130.0，129.9，120.5，56.3；MSm/z(C9H14N)+136.2；UV(H2O)468nm(ε＝12900)。元素分析C18H28N2MoS4：C，43.53；H，5.68；N，5.64；S，25.83.实测值：C，43.66；H，5.98；N，5.76；S，25.73。
实施例11：四硫代钼酸盐，二(苄基三甲基铵)
此化合物由四硫代钼酸盐，二(铵)(0.500g，1.92mmol)和苄基三甲基氢氧化铵(1.60g，40％的水溶液)，根据实施例1的方法进行制备，得到标题化合物(0.869g，91％)，产物是一种红色固体。Mp179-181℃(分解)；IR(KBr颗粒，cm-1)2995，1483，1454，474；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.52(m，10H)，4.56(s，4H)，3.04(s18H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 132.9，130.2，128.9，128.4，67.7，51.7；MS m/z(C10H16N)+150.3；UV(H2O)468nm(ε＝12008)。元素分析C20H32N2MoS4：C，45.78；H，6.15；N，5.34；S，24.44.实测值：C，45.67；H，6.15；N，5.62；S，24.41。
实施例12：四硫代钼酸盐，戊烷-1，5-二(三甲基铵)
向四硫代钼酸盐，二(铵)(0.100g，0.226mmol)在CH3CN(2mL)中的悬浮液中加入戊烷-1，5-二(三甲基铵)碘化物(0.054g，0.205mmol)在水(2mL)中的溶液。在室温下搅拌5小时后，过滤褐红色固体，悬浮在水中，然后过滤，并用EtOH、iPrOH和Et2O洗涤。在高真空干燥器中干燥过夜后，得到标题化合物(0.051g，60％)，产物是一种红色固体。IR(KBr颗粒，cm-1)2997，472；1H NMR(300MHz，MeOH-d5)δ 3.22(m，4H)，2.98(s18H)，1.70(m，4H)，1.31(2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 79.4，64.9，52.2，21.6；UV(H2O)468nm(ε＝12025)。元素分析C11H28N2MoS4：C，32.03；H，6.84；N，6.79；S，31.09.实测值：C，32.40；H，6.74；N，6.80；S，30.87。
实施例13：四硫代钼酸盐，二(2-羟基亚氨基甲基-1-甲基-吡啶鎓)
此化合物由四硫代钼酸盐，二(铵)(1.00g，3.84mmol)和2-羟基亚氨基甲基-1-甲基-吡啶氯化(1.39g，8.06mmol)，根据实施例2的方法，进行如下改变：加入水(10mL)，以溶解卤化铵。得到标题化合物(1.20g，66％)，是一种红色固体。IR(KBr颗粒，cm-1)1002，477；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.05(app d，1H)，8.67(s，1H)，8.54(app t，1H)，8.08(app d，1H)，8.04(app t，1H)，4.39(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)8 147.6，147.1，145.1，142.0，127.4，124.9，46.3；MS m/z(C7H9N2O)+137.1；UV(H2O)468nm(ε＝12092)。
实施例14：四硫代钼酸盐，二(1，1-二甲基吡咯烷鎓盐)
此化合物由四硫代钼酸铵(0.644g，2.47mmol)和1，1-二甲基吡咯烷碘化(1.18g，5.19mmol)，根据实施例2的方法进行制备，得到一种橙色固体。IR(KBr，cm-1)471；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.09(m，4H)，3.10(s，6H)，3.47(t，J＝6Hz，4H)；13C(75MHz，DMSO-d6)δ 21.44，50.86，64.68；ES MSm/z(1，1-二甲基吡咯烷鎓盐)+100；UV(H2O)468 nm(ε＝14130)。元素分析C12H28N2MoS4：C，33.94；H，6.64；N，6.59；S，30.21.实测值：C，33.68；H，6.97；N，6.58；S，30.06。
实施例15：四硫代钼酸盐，亚乙基二铵
将氯化铵(0.411g，7.68mmol)和乙二胺(0.230g，3.84mmol)溶于50mL水中。向此溶液中加入四硫代钼酸铵(1.0g，3.84mmol)，接着将混合物搅拌3小时。过滤收集生成的砖红色固体(233mg)，用异丙醇和Et2O漂洗，在P2O5存在下，在高真空下在真空干燥器中干燥24小时。
母液浓缩至约原始体积的1/3，再次通过过滤收集新生成的晶体，接着进行漂洗(387mg)。标题化合物的总回收量是620mg(56.8％)。IR(KBr，cm-1)474；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.08(s，4H)；7.79(br s，4H)；13C(75MHz，DMSO-d6)δ 37.08；ES MS m/z(亚乙基二铵)+60.5；UV(H2O)468nm(ε＝12310).元素分析C2H10MoN2S4：C，8.39；H，3.52；N，9.78；S，44.80.实测值：C，8.75；H，3.28；N，10.05；S，44.99。
实施例16：四硫代钼酸盐，二(1，4-二甲基吡啶鎓)
此化合物由四硫代钼酸铵(0.50g，1.92mmol)和1，4-二甲基吡啶碘化(0.95g，4.03mmol)，根据实施例2的方法进行制备，得到203mg(24％)的标题化合物，产物是一种橙色固体。IR(KBr，cm-1)469；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.49(s，3H)，4.30(s，3H)，7.93，(d，J＝6Hz，2H)，8.85(d，J＝6Hz，2H)；13C(75MHz，DMSO-d6)δ 21.31，47.03，127.94(2C)，144.77，157.93；ES MSm/z二(1，4-二甲基吡啶)+108.2；UV(H2O)468nm(ε＝13480).元素分析C14H20N2MoS4：C，38.17；H，4.57；N，6.35；S，29.11.实测值：C，38.27；H，4.24；N，6.36；S，28.89。
实施例17：四硫代钼酸盐，二(苯基三甲基铵)
此化合物根据实施例1的方法进行制备。IR(cm-1)470；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.99-7.97(d，J＝8.4Hz，4H)，7.66-7.56(m，6H)，3.62(s，18H)；UV(H2O)468nm(ε＝13151)。元素分析C18H28MoN2S4：C，43.53；H，5.68；N，5.64；S，25.83.实测值：C，42.72；H，5.20；N，5.27；S，27.54。
实施例18：四硫代钼酸盐，二(乙烯基三甲基铵)
此化合物根据实施例1的方法进行制备。IR(cm-1)470；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.62-6.56(m，2H)，5.76(d，J＝15.2Hz，2H)，5.54(m，2H)，3.24(s，18H)；UV(H2O)468nm(ε＝18012)。
实施例19：四硫代钼酸盐，二(环丙基甲基三甲基铵)
此化合物根据实施例2的方法进行制备。IR(cm-1)474；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.24(d，J＝7.2Hz，4H)，3.11(s，18H)，1.16(m，2H)，0.72-0.69(m，4H)，0.42-0.38(m，4H)；UV(H2O)468nm(ε＝14239)。
实施例20：四硫代钼酸盐，二(苄基苯基二甲基铵)
此化合物根据实施例2的方法进行制备。IR(cm-1)470；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76-6.60(m)，5.00(s)，2.87(s)；UV(H2O)468nm(ε＝15606)。
实施例21：四硫代钼酸盐，己烷-1，6-二(三甲基铵)
此化合物根据实施例2的方法进行制备。IR(cm-1)478；UV(DMSO)468nm(ε＝12666)。
实施例22：四硫代钼酸盐，二[2-羟乙基)三甲基铵]
将氢氧化胆碱(50％w/w，在水中，2.56mL，11.3mmol)加入到钼酸铵四水合物(1.0g，5.66mmol的钼)在2.5mL去离子水中的溶液中。在室温下，向该溶液中鼓入硫化氢气体50分钟，在此期间，溶液的颜色由褐色变为红色。向该溶液中鼓入氮气10分钟，以净化溶解在反应混合物中的硫化氢，然后在减压下除去溶剂。将红色固体溶于去离子水(3 x 25mL)中，在减压下反复除去溶剂以便除去溶解的氨。将粗产物溶于20mL去离子水中，接着过滤。通过向水层中加入异丙醇析出产物。通过过滤收集固体，接着用乙醇(3x)和乙醚(3x)洗涤，生成粗的标题化合物(2.218g，90％)。用去离子水和异丙醇进行重结晶，然后用乙醇(3x)和乙醚(3x)洗涤，得到标题化合物(1.565g，62％)，是一种像片状的红色晶体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)5.23(br t，J＝4.7Hz，2H)，3.85(br s，4H)，3.46-3.43(m，4H)，3.14(s，18H)。
实施例23：四硫代钼酸盐，二[(2-羟乙基)三甲基铵]
将硫化氢气体鼓入到在一个配衡压力容器中的氢氧化胆碱(50％w/w在水中，5.2mL，23mmol)和氢氧化铵(30％w/w在水中，8.2mL，70mmol)的溶液中，鼓入时间为6分钟。溶解在溶液中的硫化氢的数量是2.5g。向压力容器中加入溶于去离子水中的钼酸铵四水合物(2.01g，11.4mmol)，并用去离子水(0.5mL)洗涤侧壁。将反应混合物密封，在室温下搅拌2小时又45分钟，在此期间，在红色溶液中生成晶体。将混合物转入到一个圆底烧瓶中，加入去离子水，直到固体溶解为止。在减压下除去溶剂，残余物溶解在去离子水中，然后重复浓缩步骤。所得红色残余物用去离子水和异丙醇进行重结晶，红色片状物分别用异丙醇、乙醇和乙醚各洗涤一次，然后在五氧化二磷存在下在真空干燥器中干燥23小时，得到3.05g(62％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 5.21(t，J＝4.6Hz，2H)，3.87-3.79(m，4H)，3.43(t，J＝4.6Hz，4H)，3.13(s，18H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 67.1(2C)，55.5(2C)，53.3(6C)；MS m/z(胆碱)+104.2；UV(H2O)468nm(ε＝12400)。元素分析C10H28MoN2O2S4：C，27.77；H，6.52；N，6.48；S，29.65.实测值：C，27.76；H，6.59；N，6.85；S，29.52。
实施例24：四硫代钼酸盐，二[(2-羟乙基)三甲基铵]
将去离子水(200ml)加入到氢氧化胆碱(50％w/w在水中，38.2mL，14.7mmol)中，接着加入四硫代钼酸铵(19.1g，7.35mmol)，回荡烧瓶，直到所有固体物质溶解为止。将所述溶液放在一个真空(约5-10托)旋转蒸发仪上110分钟，浴温为20℃，如果需要，加入水以保持恒定的体积。过滤反应混合物，以除去少量的固体杂质，从带异丙醇(1L)的滤液中析出产物。过滤收集固体，用异丙醇、乙醇和乙醚洗涤，然后在高真空中干燥21小时，得到28.32g(89％)的所需的产物，产物是一种橙色粉末。粗产物用去离子水和异丙醇进行重结晶，得到红色片状物，该红色片状物分别用异丙醇、乙醇和乙醚各洗涤一次，然后在五氧化二磷存在下在真空干燥器中干燥24小时，得到20.76g(65％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 5.23(t，J＝4.8Hz，2H)，3.89-3.8l(m，4H)，3.44(t，J＝4.8Hz，4H)，3.14(s，18H)。元素分析C10H28MoN2O2S4：C，27.77；H，6.52；N，6.48；S，29.65.实测值：C，27.91；H，6.21；N，6.26；S，29.70。
实施例25：四硫代钼酸盐，二[(2-羟乙基)三甲基铵]
在一个500mL锥形瓶中，将[NH4]2[MoS4](100g，0.380mol)悬浮在200mL蒸馏水中。向悬浮液中加入45wt％的氢氧化胆碱在甲醇(250mL)中的溶液(市场上可买到的)。加入马上形成大量的鲜红色沉淀。在氮气下，在剧烈搅拌下将加热至40℃，直到所有固体溶解为止(～1小时)。所述的深红色溶液在减压下保持4小时，在此期间析出红色结晶固体。在冰浴中将悬浮液冷却30分钟，然后过滤。产物用异丙醇洗涤，直到洗液变为澄清为止，然后用乙醚洗涤，最后在真空中进行干燥，得到138g高度结晶的产物(83％收率)。
实施例26：四硫代钼酸胆碱的X射线结构测定
在158(2)K处使用SiemensSMART area衍射仪(Siemens AG，Wittelsbacherplatz 2，D-80333，Munich，Federal Republic of Germany)收集(胆碱)2MoS4的红色晶体的衍射数据。由晶胞得到单斜P晶格：a＝18.6066(1)，b＝12.7061(1)，c＝17.7621(2)，β＝117.540(1)(空间群P21/c)。通过直接法分析晶体结构，在不对称单元中显示2[MoS4]和4胆碱阳离子。对单位细胞中的所有非氢原子进行最小二乘法拟合和收敛后，最终的R因子是0.06。单位细胞中原子的细胞坐标如下所示：
原子      x/a         y/b         z/c
Mol       0.3502      0.7432      0.4307
Mo2       0.1641      0.2579      0.0786
N1        0.4724      0.6022      0.2250
N2        0.3306      0.3142      0.4043
N3        -0.0120     0.0317      -0.3170
N4        0.1920      0.8572      0.1184
S1        0.2450      0.8268      0.4246
S2        0.4354      0.8566      0.4245
S3        0.4096      0.6553      0.5492
S4        0.3114      0.6324      0.3236
S5        0.2769      0.1760      0.1066
S6        0.1167      0.1908      0.1604
S7        0.0768      0.2372      -.0535
S8        0.1883      0.4248      0.1079
O1        0.6860      0.9215      0.6690
O2        0.6133      0.6075      0.8536
O3        0.8951      0.3408      0.7335
O4        0.9355      0.3376      0.5362
Cl        0.7156      0.8812      0.6189
C2        0.6576      0.7959      0.5590
C3        0.6471      0.6801      0.6669
C4        0.7534      0.6488      0.6274
C5        0.6139      0.6151      0.5265
C6        0.6288      0.5111      0.8973
C7        0.6144      0.4157      0.8417
C8        0.5016      0.4766      0.7046
C9        0.5221      0.2904      0.7373
C10       0.4710      0.4023      0.8135
C11       0.9086      0.4169      0.7986
C12       0.9240      0.5165      0.7797
C13       1.0580      0.4580      0.7905
C14       1.0186      0.6375      0.7813
C15       1.0496      0.5430      0.9103
C16       0.9086      0.4815      0.5675
C17       0.8505      0.4262      0.4598
C18       0.7199      0.3849      0.3353
C19       0.8417      0.3763      0.3214
C20       0.8182      0.2446      0.4035
实施例27：类似物的化学稳定性数据
                                          保持10天后的％
盐                           MW           敞开在室内条件下
丙烷-1，3-二(三甲基铵)       384.5        52
乙基-3-甲基-1H-咪唑盐        44 6.5       75
三甲基苯基铵                 496.6        85
四丙基铵                     596.92       *82
铵                           260.28       *48
乙酰胆碱                     516.6        39
胆碱                         432.52       62
三乙基苯基铵                 580.77       76
甲基三乙基铵                 456.63       63
1，1-二甲基吡咯烷盐          424.57       70
丁烷-1，4-二(三甲基铵)       398.53       40
1，4-二甲基吡啶              440.53       32
三甲基苄基铵                 524.69       94
亚乙基二(三甲基铵)           370.5        40
戊烷-1，5-二(三甲基铵)       412.5        86
                                           * 9天；不同的研究
                      　　　　　          7天，74-77％RH，RT
二(苯基三甲基铵)             496.61       98
二(乙烯基三甲基铵)           396.49       72
二(环丙基甲基三甲基铵)       452.60       86
二(苄基苯基二甲基铵)         648.81       45
己烷-1，6-二(三甲基铵)       426.56       94
实施例28：硫代钼酸盐与胆碱四硫代钼酸盐比较的生物学数据，体内 3LL路易士肺癌：原发肿瘤生长
使用的肿瘤模型是在C57BL/6小鼠中的3LL JF。在1951年，这种肿瘤系在C57BL/6小鼠中作为肺癌自发形成。(Cancer Res.15：39，1955.还参见Malave et al.，J.Nat′l.Canc.Inst.62：83-88(1979)。通过皮下接种，在C57BL/6小鼠中通过传代进行繁殖，并且在半同种异源的C57BL/6x DBA/2F1小鼠中或在异源的C3H小鼠中进行测试。典型地，对于皮下植入，每组使用六只动物，或者对于肌肉注射植入，每组使用十只动物。肿瘤可以以2-4mm片段进行皮下植入，或者可以以约0.5-2 x 106细胞的悬浮细胞的接种物进行肌肉注射。植入24小时后开始进行治疗，或者直到获得指定大小的肿瘤(通常约100mg)后才开始进行治疗。每天给予测试化合物，连续给药11-25天。
接着对动物进行称重、触诊并测定肿瘤大小。皮下接种12天后，未处理对照组受体中典型的肿瘤重量是500-2500mg，典型的平均存活时间为18-28天。以170mg/kg/注射每6天给予阳性对照化合物例如环磷酰胺。计算的结果包括平均动物体重、肿瘤大小、肿瘤重量和存活时间。为了证实治疗活性，应该在两种多剂量测定中对测试组合物进行测试。雌性C57/BL小鼠的背部中间，皮下接种1 x 106路易士肺癌(3LL)细胞。肿瘤接种(50mg/kg，通过管饲)那天以后，用四硫代钼酸盐和胆碱硫代钼酸盐开始进行治疗。环磷酰胺(170mg/kg，每6天通过皮下给予，肿瘤细胞接种后第3天开始给予)用作对照组。2x/周测定肿瘤体积和动物体重，在对照组中肿瘤体积达到平均2000mm3时，将动物实施安乐死。测定治疗组(T)与对照组(C)中肿瘤体积的比值(T/C)。采集末端心脏血液，分析红细胞浓度(血细胞容量计，HCT)。
 
治疗 N T/C 最初的老鼠体重％ HCT**
水 19 1 106％ 35％
TM 17 0.59 93％<sup>*</sup> 35％
CHTM 17 0.54 103％ 35％
环磷酰胺 5 0.74 105％ 40％
*显著的；**正常是45％
实施例29：二(胆碱)四硫代钼酸盐抑制内皮细胞的增殖
二(胆碱)四硫代钼酸盐抑制HUVECs的增殖，以一种剂量依赖性方式，如图1所示，并且没有出现细胞中毒。尽管没有加入外源性铜，但是该测定在10％血清存在下进行。血清中含有结合铜的蛋白质，并且血清中的铜含量约为1-2μM。铜在bFGF与它的受体结合中起一定的作用(Patstone et al.，J Biol.Chem.1996，271(7)：3343-6)；因此二(胆碱)四硫代钼酸盐还可能对增殖诱导机理具有一种直接作用。二(胆碱)四硫代钼酸盐与融合HUVECs(在T-75中)培养72小时，在测定末端对细胞进行直接计数，表明二(胆碱)四硫代钼酸盐对融合稳定的内皮细胞几乎没有影响，例如可以参见表1。
在37℃培养72小时后，二(胆碱)四硫代钼酸盐对融合HUVECs成活力的作用
表1
条件                    细胞数目       活细胞数目
对照组                    390,000        335,000
对照组+1uM ATN-224        400,000        460,000
对照组+10uM ATN-224       535,000        555,000
对照组+50uM ATN-224       487,500        475,000
实施例30：在内皮细胞中，二(胆碱)四硫代钼酸盐没有诱导细胞凋亡
内皮细胞用不同剂量的二(胆碱)四硫代钼酸盐培养72小时(一种典型增殖测定的时间过程)并测定活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3的水平。正如可以从图2中看出，在内皮细胞中，用二(胆碱)四硫代钼酸盐培养不会引起可测量水平的活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3。作为对照组，我们用10μM喜树碱(一种细胞凋亡的已知诱导剂)培养相同密度的HUVECs。因此，用二(胆碱)四硫代钼酸盐培养的HUVECs表现出与在正常增殖条件下生长的细胞相似水平的活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3。
实施例31：在Matrigel栓塞测定中，二(胆碱)四硫代钼酸盐是抗血管生成 的
实施例35中所述的体内matrigel测定通常被用来测定血管生成。如图3中所示，二(胆碱)四硫代钼酸盐，通过管饲经口给予，在体内matrigel测定中抑制由bFGF诱导的血管生成。
实施例32：二(胆碱)四硫代钼酸盐下调来自融合内皮细胞的IL-8分泌物
如图4所示，二(胆碱)四硫代钼酸盐降低了来自融合内皮细胞的IL-8分泌物的数量。IL-8，同时是一种血管生成原细胞因子，对于所有已知类型的迁移免疫细胞是趋化性的。
实施例33：二(胆碱)四硫代钼酸盐下调夹自活化单核细胞的IL-8表达
未活化的单核细胞不表达IL-8，但是Thp-1细胞的PMA活化诱导IL-8的转录和翻译。图5表示二(胆碱)四硫代钼酸盐能够下调来自活化单核细胞的可测量IL-8的表达/分泌。
实施例34：二(胆碱)四硫代钼酸盐引起鼠KC的血浆水平的减少
老鼠不表达IL-8，但是表达同系物，例如鼠KC。鼠KC实际上比人IL-8对人GROα具有更高的同源性，但是它的受体具有对人IL-8受体高的同源性。鼠KC的表达由TNFα诱导。通过管饲将二(胆碱)四硫代钼酸盐给予带肿瘤(带肿瘤小鼠，其在它们的血浆中具有可测量的鼠KC)的C57/B16小鼠(50mg/kg每天)。在治疗的第21天，从所述动物中采集血浆样品，进行鼠KC测定。这些数据的统计分析表明，在两组的鼠KC值之间存在显著差异(p<0.1)，如图6所示。
实施例35：Matrigel栓塞测定
此测定基本上如Passaniti etal.，Lab Invest.67：519-528(1992)所述那样进行。冰冷的
Figure C03822555D00631
(例如500μL)(Collaborative Biomedical Products，Inc.，Bedford，MA)与肝素(例如50μg/ml)、FGF-2(例如400ng/ml)和测试化合物混合。在某些测定中，bFGF可以被肿瘤细胞取代作为血管生成刺激物。将
Figure C03822555D00632
混合物皮下注射到4-8周大小的无胸腺的裸鼠，注射部位在腹部中线附近，优选每只小鼠进行三次注射。注入的形成明显的固体凝胶。如此选择注射部位以致每只动物接受阳性对照栓塞(例如FGF-2+肝素)、阴性对照栓塞(例如，缓冲液+肝素)以及包括对血管生成起作用的测试化合物的栓塞(例如，FGF-2+肝素+化合物)。所有处理优选一式三份。在注射后约第7天或者在观察血管生成最佳的外加时间，通过颈部脱位处死动物。沿腹部中线剥离鼠皮，回收
Figure C03822555D00634
栓塞，并立即在高分辨率下进行扫描。然后，将栓塞分散在水中并在37℃下培养过夜。使用德腊布金溶液(例如，从Sigma处获得)根据厂商的指示，测定血红蛋白(Hb)含量。由于栓塞中Hb的数量反映样品中血液的数量，因此栓塞中Hb的数量是测定血管生成的一种间接方法。此外，另作为方法，在将动物处死前，向其注射0.1ml含与一个荧光基团共轭的高分子量右旋糖酐的缓冲液(优选PBS)。荧光测定在分散的栓塞中荧光的数量也可以作为一种栓塞中血管生成的测定方法。用mAb抗-CD31(CD31是＂血小板-内皮细胞粘附分子或PECAM＂)染色还可以用来证实栓塞中新血管生成和微血管密度。
最后，人们应该注意到实施本发明有几种可供选择的途径。因此，本发明的实施方案应当被认为是举例说明而不是限制性的，本发明并不受在此给出的这些细节的限制，而是可以在所附权利要求的范围和在同等物的范围内进行修饰。在本说明书中提到的所有公开的文献和专利文献均作为参考文献引用。

Claims (62)

1.结构式(I)的化合物：
Figure C03822555C00021
其中：
R1是取代的烷基、链烯基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂烷基或取代的杂烷基；
R2、R3、R5、R6和R7独立地是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂烷基或取代的杂烷基；
R4和R8独立地是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂烷基或取代的杂烷基；
任选地，R1和R2一起是烷二基、取代的烷二基、杂烷二基或取代的杂烷二基；
任选地，R5和R6一起是烷二基、取代的烷二基、杂烷二基或取代的杂烷二基；和
Y-2是(MoS4)-2。
2.权利要求1的化合物，其中，
3.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2一起是亚烷基、取代的亚烷基、杂亚烷基或取代的杂亚烷基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2一起是亚烷基或杂亚烷基。
5.权利要求1或2的化合物，其中R1(R2)(R3)(R4)N具有结构：
Figure C03822555C00032
6.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1或2的化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
7.治疗有效量的权利要求1或2的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
8.治疗有效量的权利要求6的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
9.权利要求7的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的另一种抗癌药或药物组合物，该药物组合物包含：i)所述的另一种抗癌药，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
10.权利要求8的用途，其中所述的药物还包含治疗有效量的另一种抗癌药或药物组合物，该药物组合物包含：i)所述的另一种抗癌药，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
11.权利要求7的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的锌或药物组合物，该药物组合物包含：i)锌，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
12.权利要求8的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的锌或药物组合物，该药物组合物包含：i)锌，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
13.权利要求7的用途，其中所述癌症是乳腺癌、肾癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、软骨肉瘤或血管肉瘤。
14.治疗有效量的权利要求1或2的化合物在制备治疗湿式黄斑变性或类风湿性关节炎的药物中的用途。
15.治疗有效量的权利要求6的药物组合物在制备治疗湿式黄斑变性或类风湿性关节炎的药物中的用途。
16.治疗有效量的权利要求1或2的化合物在制备治疗异常血管化的药物中的用途。
17.治疗有效量的权利要求6的药物组合物在制备治疗异常血管化的药物中的用途。
18.治疗有效量的权利要求1或2的化合物在制备治疗过量铜水平的药物中的用途。
19.治疗有效量的权利要求6的药物组合物在制备治疗过量铜水平的药物中的用途。
20.治疗有效量的权利要求1或2的化合物在制备治疗肥胖症的药物中的用途。
21.治疗有效量的权利要求6的药物组合物在制备治疗肥胖症的药物中的用途。
22.权利要求20的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的另一种抗肥胖药或药物组合物，该药物组合物包含：i)所述的另一种抗肥胖药，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
23.权利要求21的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的另一种抗肥胖药或药物组合物，该药物组合物包含：i)所述的另一种抗肥胖药，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
24.治疗有效量的权利要求1或2的化合物在制备治疗神经变性疾病的药物中的用途。
25.治疗有效量的权利要求6的药物组合物在制备治疗神经变性疾病的药物中的用途。
26.权利要求24的用途，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化或脘病毒病。
27.权利要求25的用途，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩性侧索硬化或脘病毒病。
28.权利要求8的用途，其中所述癌症是乳腺癌、肾癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、软骨肉瘤或血管肉瘤。
29.权利要求1或2的化合物，其中R1(R2)(R3)(R4)N具有结构：
Figure C03822555C00061
Figure C03822555C00062
或
Figure C03822555C00063
30.权利要求1或2的化合物，其中R1是取代的烷基、芳基、芳基烷基或链烯基，R2和R3是链烷基，和R4是烷基、取代的烷基、芳基、或芳基烷基。
31.权利要求1或2的化合物，其中R1是取代的烷基、芳基、芳基烷基或链烯基，R2和R3是甲基或乙基，和R4是烷基、取代的烷基、或芳基、芳基烷基。
32.结构式(I)的化合物：
其中：
R1、R2、R4、R5、R6和R8独立地是氢、烷基、取代的烷基或芳基；
R3和R7一起是烷二基、取代的烷二基、杂烷二基或取代的杂烷二基；和
Y-2是(MoS4)-2。
33.结构式(I)的化合物：
Figure C03822555C00072
其中：
R1、R2和R4独立地是乙基、丙基或丁基；
R3、R5、R6、R7和R8独立地是烷基；和
Y-2是(MoS4)-2。
34.权利要求33的化合物，其中R1(R2)(R3)(R4)N具有结构：
Figure C03822555C00081
35.结构式(I)的化合物：
其中：
R1和R5是苄基；
R2、R3、R4、R6、R7和R8独立地是甲基；和
Y-2是(MoS4)-2。
36.结构式(I)的化合物：
Figure C03822555C00083
其中：
R1和R5是2-羟乙基；
R2、R3、R4、R6、R7和R8独立地是甲基；和
Y-2是(MoS4)-2。
37.药物组合物，该药物组合物包含：i)权利要求35或36的化合物，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
38.治疗有效量的权利要求35或36的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
39.治疗有效量的权利要求37的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
40.权利要求38的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的另一种抗癌药或药物组合物，该药物组合物包含：i)所述的另一种抗癌药，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
41.权利要求39的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的另一种抗癌药或药物组合物，该药物组合物包含：i)所述的另一种抗癌药，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
42.权利要求38的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的锌或药物组合物，该药物组合物包含：i)锌，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
43.权利要求39的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的锌或药物组合物，该药物组合物包含：i)锌，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
44.权利要求38的用途，其中所述癌症是乳腺癌、肾癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、软骨肉瘤或血管肉瘤。
45.权利要求39的用途，其中所述癌症是乳腺癌、肾癌、脑癌、结肠癌、前列腺癌、软骨肉瘤或血管肉瘤。
46.治疗有效量的权利要求35或36的化合物在制备治疗湿式黄斑变性或类风湿性关节炎的药物中的用途。
47.治疗有效量的权利要求37的药物组合物在制备治疗湿式黄斑变性或类风湿性关节炎的药物中的用途。
48.治疗有效量的权利要求35或36的化合物在制备治疗异常血管化的药物中的用途。
49.治疗有效量的权利要求37的药物组合物在制备治疗异常血管化的药物中的用途。
50.治疗有效量的权利要求35或36的化合物在制备治疗过量铜水平的药物中的用途。
51.治疗有效量的权利要求37的药物组合物在制备治疗过量铜水平的药物中的用途。
52.治疗有效量的权利要求35或36的化合物在制备治疗肥胖症的药物中的用途。
53.治疗有效量的权利要求37的药物组合物在制备治疗肥胖症的药物中的用途。
54.权利要求52的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的另一种抗肥胖药或药物组合物，该药物组合物包含：i)所述的另一种抗肥胖药，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
55.权利要求53的用途，其中所述药物还包含治疗有效量的另一种抗肥胖药或药物组合物，该药物组合物包含：i)所述的另一种抗肥胖药，和ii)药学上可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。
56.治疗有效量的权利要求35或36的化合物在制备治疗神经变性疾病的药物中的应用。
57.治疗有效量的权利要求37的药物组合物在制备治疗神经变性疾病的药物中的应用。
58.权利要求56的用途，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病肌肉萎缩性侧索硬化或脘病毒病。
59.权利要求57的用途，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病肌肉萎缩性侧索硬化或脘病毒病。
60.结构式(I)的化合物：
Figure C03822555C00121
其中：
Y-2是(MoS4)-2；
R1(R2)(R3)(R4)N＝R5(R6)(R7)(R8)N；和
R1(R2)(R3)(R4)N具有结构：
Figure C03822555C00122
Figure C03822555C00123
或
Figure C03822555C00124
其中R9是一个具有至少8个碳原子并且不超过18个碳原子的直链链烷基基团的混合基团。
61.结构式(I)的化合物：
Figure C03822555C00125
其中：
Y-2是(MoS4)-2；
R1(R2)(R3)(R4)N＝R5(R6)(R7)(R8)N；和
其中R1(R2)(R3)(R4)N具有结构：
Figure C03822555C00131
或
Figure C03822555C00132
62.如下结构式的化合物：
Figure C03822555C00133
或b)
Figure C03822555C00134
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