KR20050053596A - 티오몰리브데이트 유사체 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20050053596A
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alkyleno
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터낸스키로버트제이.
마자르앤드류
글래드스톤파트리샤엘.
쿠쿠바니스디미트리
알란아미엘.
오'하레신엠.
프라이스멜리사엘.피.
피리에-셰퍼드스티븐로버트
도네이트페르넨도
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아테뉴온, 엘엘씨
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건
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Abstract

본 발명은 신규 티오몰리브데이트 유도체, 신규 티오몰리브데이트 유도체의 제조방법, 신규 티오몰리브데이트 유도체의 제약학적 조성물의 제조방법, 신규 티오몰리브데이트 유도체를 이용하여 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는 NF-κB 조절장애와 관련된 질환을 치료하는 방법, 및 신규 티오몰리브데이트 유도체의 제약학적 조성물을 이용하여 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는 NF-κB 조절장애와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

티오몰리브데이트 유사체 및 그의 용도{THIOMOLYBDATE ANALOGUES AND USES THEREOF}
본 발명은 일반적으로 신규 티오몰리브데이트 유도체, 신규 티오몰리브데이트 유도체의 제조방법, 신규 티오몰리브데이트 유도체의 제약학적 조성물, 및 신규 티오몰리브데이트 유도체 및 신규 티오몰리브데이트 유도체의 제약학적 조성물을 이용하여 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는 NF-κB 조절장애와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
대부분의 유형의 암은 모노클로날 항체 및 면역독소의 사용과 같은 요법에 대하여 임상학적으로 내성이 있는 충실성 종양으로부터 유도된다(Sockley et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991, 617:367-382). 암의 치료를 위한 항-맥관형성 요법은 충실성 종양이 성장의 지속을 위해서는 맥관형성(anigiogenesis, 즉, 새로운 혈관 형성)을 필요로 한다는 인식으로부터 개발되었다 (Folman, Ann. Surg. 1972. 175:409-416; Folkman, Mol. Med. 1995, 1(2): 120-122; Folkman, Breast Cancer Res. Treat. 1995, 36(2): 109-118; Hanahan et al., Cell 1996, 86(3): 353-364). 동물 모델 내에서 항-맥관형성 요법의 효율성이 입증되어 왔다(Millauer et al., Cancer Res. 1996, 56:1615-1620; Borgstrom et al., Prostrate 1998, 335:1-10; Benjamin et al., J. Clin. Invest. 1999, 103:159-165; Merajver et al., Proceedings of Special AACR Conference on Agiogenesis and Cancer 1998, Abstract #B-11, Jnuary 22-24). 맥관형성의 부재시, 충실성 종양의 내부 세포층에 대한 영양공급이 부적절하게 된다. 또한, 맥관형성(즉, 비정상적 혈관신생)은 수많은 다른 질환들(예컨대, 눈 혈관신생 질환, 황반변성, 관절염 등)과 관련되어 왔다. 보다 최근에는, 맥관형성 억제가 동물 모델에서 지방조직(adipose tissue) 손실 및 체중 감소와 직접적으로 관련되어 왔으며, 이는 항-맥관형성 요법이 비만의 예방에 유용함을 시사한다(Rupnick et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2002, 99:10730-10735).
대조적으로, 정상 조직은 특정 상황(예컨대, 상처 치유, 월경 주기 동안 자궁 내벽의 증식 등)하를 제외하고 맥관형성을 필요로 하지 않는다. 따라서, 맥관형성에 대한 요구는 종양 세포와 정상 조직 간에 상당한 차이이다. 중요하게, 종양 세포의 맥관형성 의존성은 정상 세포와 비교하여, 정상 조직과 종양 조직 사이의 세포 증식 및 세포사의 차이 보다 정량적으로 크며, 이는 종종 암 치료법에서 이용된다.
수많은 연구에 의하여 입증된 바와 같이, 맥관형성은 구리를 필요로 한다(Parke et al., Am. J. Pathol. 1998, 137:173-178; Raju et al., Natl. Cancer Inst. 1982, 69:1183-1188; Ziche et al., Natl. Cnacer Inst. 1982, 69:475-482; Gullino, Anticancer Res. 1986, 6(2):153-158). 동물 모델 내에서 생체내 구리 양을 감소시킴으로써 맥관형성 따라서 종양 성장을 예방하려는 시도가 종래에 보고되어 왔다(Brem et al., Neurosurgery 1990, 26:391-396; Brem et al., Am. J. Pathol. 1990, 137(5):1121-1142; Yoshida et al., Neurosurgery 1995 37(2):287-295). 이러한 접근은 구리 킬레이터 및 저-구리 식이요법을 모두 포함한다. 보다 최근에, Brewer 일동의 국제출원 PCT/US99/20374 는 구리 킬레이터(예컨대, 테트라티오몰리브데이트)가 맥관형성을 필요로 하는 질환(예컨대 충실성 종양 성장)을 치료하는데 효율적임을 보였다.
맥관형성의 유도 이외에, 구리는 또한 종양 세포 성장 및 생존에서 직접적인 역할을 할 수 있다. 높은 구리 레벨은 여러 상이한 종양을 가진 환자로부터의 종양 조직 및 혈장에서 모두 존재한다(Chakravarty et al., J Cancer Res. Clin. Oncol. 1984, 108: 312-315). 최근에, 테트라티오몰리브데이트가 염증성 유방암 세포주 SUM 149 내에서 NF-κB 발현을 하향 조절할 뿐 아니라, 그 핵으로의 트랜스로케이션을 억제하는 것으로 보여졌다(Pan et al., Cancer Res. 2002, 62: 4854-4859). NF-κB 시스템은 종양 세포 생존을 중재하는데에 수반될 수 있으며, 따라서 테트라티오몰리브데이트에 의한 종양 세포내 그 발현의 하향 조절은 종양 생존에 대한 구리 킬레이트화의 직접적인 영향을 시사한다.
따라서, 맥관형성을 치료 및/또는 예방하고 종양 세포 생존가능성을 감소시키는데 있어 구리 킬레이터인 신규 티오몰리브데이트 화합물이 구리 킬레이터의 잠재성을 완전히 이용할 것이 요구된다. 그러한 신규 티오몰리브데이트 화합물은 암, 구리 대사 이상, 신경변성 질환 또는 비만과 같은 맥관형성과 관련된 다양한 질환 및 NF-κB 경로가 조절장애된 염증성 질환과 같은 질환을 치료하는데 효과적일 것이다.
도 1은 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트의 내피 세포 증식에 대한 효과를 도시한다.
도 2는 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트가 내피 세포의 세포사(apoptosis)를 유도하지 않음을 보인다.
도 3은 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트가 매트리겔 플러그 분석에서 항-맥관형성임을 보인다.
도 4는 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트가 융합 내피 세포로부터 IL-8 분비를 하향 조절함을 보인다.
도 5는 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트가 활성화된 모노사이트로부터 IL-8 발현을 하향 조절함을 보인다.
도 6은 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트가 쥐 KC의 혈장 레벨 감소를 야기함을 보인다.
본 발명은 신규 티오몰리브데이트 유도체, 그 제조방법, 이를 포함하는 제약학적 조성물, 신규 티오몰리브데이트 및 그 제약학적 조성물을 이용하여 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는 NF-κB 조절 장애와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공함으로써 상기 및 기타 욕구를 충족시킨다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 식(I)의 화합물 또는 그 용매화물 또는 수화물 또는 N-산화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬 또는 치환된 헤테로알킬이고;
R4 및 R8는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬 또는 치환된 헤테로알킬이거나, 또는 N이 방향족 고리의 일부일 경우 부재이고;
임의로, R1 및 R2는 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
임의로, R5 및 R6는 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
임의로, R1와 R2, R2와 R3, 및 R2와 R4가 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
임의로, R5와 R6, R6과 R7, 및 R6과 R8이 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
임의로, R3 및 R7이 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
Y-2가 (MoS4)-2, (Mo2S12)-2, (Mo2 S9)-2, (Mo2S7)-2, (Mo2S8 )-2, (Mo2S11)-2, (Mo2S6)-2 또는 (Mo2S13)-2이고;
단, Y가 (MoS4)-2 이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일할 경우, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 수소, 메틸, 에킬 또는 n-프로필이 아니다.
제2 측면에서, 본 발명은 신규 티오몰리브데이트 유도체의 제약학적 조성물을 제공한다. 상기 제약학적 조성물은 일반적으로 하나 이상의 티오몰리브데이트 유도체, 그의 수화물, 용매화물 또는 N-사환물 및 제약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 보조제를 포함한다. 희석제, 담체, 부형제 및 보조제의 선택은 무엇보다도 원하는 투여 방식에 의존할 것이다.
제3 측면에서, 본 발명은 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는 NF-κB 조절장애를 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 신규 티오몰리브데이트 유도체 및/또는 그 제약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
정의
"본 발명의 화합물"은 본원에 개시된 구조식(I)의 화합물을 의미하며, 그 구조가 본원에 개시된 일반식 범위 내인 임의의 특정 화합물들을 포함한다. 본 발명의 화합물은 그 화학적 구조 및/또는 화학적 명칭에 의하여 확인될 수 있다. 화학적 구조 및 화학적 명칭이 충돌되는 경우, 화학적 구조가 화합물 동정에 결정적이다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 카이럴 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있으며, 따라서 이중 결합 이성질체(즉, 기하이성질체)와 같은 입체이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 묘사된 화학적 구조는 순수한 입체이성질체 형태(예컨대, 기하학적으로 순수한, 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 부분입제이성질체적으로 순수한) 및 거울상 이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 포함하는 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 몇몇 호변이성질체(tautomeric) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 묘사된 화학적 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 전형적으로 자연에서 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 가지는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 이에 제한되지 않으나 2H, 3H, 13C, 14 C, 15N, 17O, 18O 등을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 또한 N-산화물로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된, 용매화된 및 N-산화물 형태는 본 발명의 범위 내이다. 본 발명의 일부 화합물은 복수 결정성 또는 무결정성 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리학적 형태가 본 발명에 의하여 의도되는 용도를 위하여 동등하며, 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물의 부분 구조가 예시된 경우, 괄호는 부분 구조의 분자의 나머지 부분에의 부착 지점인 것으로 이해되어야 한다.
"알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 모(parent) 알칼, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터의 하나의 수소 원자의 제거에 의하여 유도된 포화 또는 불포화, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬기는 이에 제한되지는 않으나 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐과 같은 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 시클로프로프-1-엔-1-일, 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로필; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시크롤부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부틸; 등을 포함한다.
"알킬"은 임의의 정도 또는 레벨의 포화를 가진 기, 즉 단일 탄소-탄소 결합만을 가진 기, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가진 기, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가진 기 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 특정 레벨의 포화가 의도되는 경우, "알카닐", "알케닐" 및 "알키닐"이 사용된다. 바람직하게, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게 1 내지 10 개의 탄소 원자, 가장 바람직하게 1 내지 6 개의 탄소원자를 포함한다.
"알카닐"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의하여 유도된 포화 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 알카닐기는 이에 제한되지는 않으나 메타닐; 에타닐; 프로판-1-일, 프로판-2-일(이소프로필), 시클로프로판-1-일 등과 같은 프로파닐; 부탄-1-일, 부탄-2-일(sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일(이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일(t-부틸), 시클로부탄-1-일 등과 같은 부타닐;등을 포함한다.
"알케닐"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알켄의 단일 탄소원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의하여 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 불포화의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 알케닐기는 이중 결합에 대하여 cis 또는 trans 형태일 수 있다. 전형적인 알케닐기는 이에 제한되지는 않으나 에테닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일, 시클로프로프-2-엔-1-일과 같은 프로페닐; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-이르 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등과 같은 부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의하여 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 불포화의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 알키닐기는 이에 제한되지는 않으나 에티닐; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로피닐; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부티닐을 포함한다.
"알킬디일"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 알칼, 알켄 또는 알킨의 두개의 상이한 탄소원자 각각으로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의하여, 또는 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자의 제거에 의하여 유도된, 포화 또는 불포화, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 이가 탄화수소기를 의미한다. 두 개의 일가 라디칼 중심 또는 각각의 2가 라디칼 중심이 동일 또는 상이한 원자를 가진 결합을 형성할 수 있다. 전형적인 알킬디일기는 이에 제한되지는 않으나 메탄디일; 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-ㅣ일, 에텐-1.1-디일, 에텐-1,.2-디일과 같은 에틸디일; 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 프로판-1,3-디일, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로프로판-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,1-디일, 프로프-1-엔-1,2-디일, 프로프-2-엔-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,3-디일, 시크롤프로프-1-엔-1,2-디일, 시클로프로프-2-엔-1,2-디일, 시클로프로프-2-엔-1,1-디일, 프로프-1-인-1,3-디일 등과 같은 프로필디일; 부탄-1,1-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-2-2-디일, 2-메틸-프로판-1,1-디일, 2-메틸-프로판-1,2-디일, 시클로부탄-1,1-디일과 같은 부틸디일; 시클로부탄-1,2-디일, 시클로부탄-1,3-디일, 부트-1-엔-1,1-디일, 부트-1-엔,1-2-디일, 부트-1-엔-1,3-디일, 부트-1-엔-1,4-디일, 2-메틸-프로프-1-엔-1,1-디일, 2-메타닐리덴-프로판-1,1-디일, 부타-1,3-디엔-1,1-디일, 부타-1,3-디엔-1,2-디일, 부타-1,3-디엔-1,3-디일, 부타-1,3-디엔-1,4-디일, 시클로부트-1-엔-1,2-디일, 시클로부트-1-엔-1,3-디일, 시클로부트-2-엔-1,2-디일, 시클로부타-1,3-디엔-1,2-디일, 시클루부타-1,3-디엔-1,3-디일, 부트-1-인-1,3-디일, 부트-1-인-1,4-디일, 부티-1,3-디인-1,4-디일 등을 포함한다. 특정 레벨의 포화가 의도되는 경우, 명명 알카닐디일, 알케닐디일 및/또는 알키닐디일이 사용된다. 바람직하게, 알킬디일기는 (C1-C20)알킬디일, 보다 바람직하게 (C1-C10)알킬디일, 가장 바람직하게 (C1-C6)알킬디일이다. 라디칼 중심이 말단 탄소에 위치한 포화 어시클릭(acyclic) 알카닐디일기는 바람직하게 메탄디일(메타노); 에탄-1,2-디일(에타노); 프로판-1,3-디일(프로파노); 부탄-1,4-디일(부타노) 등이다(또한, 아래 정의된 알킬레노로서 언급된다)
"알킬레노"는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 직쇄 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 두 개의 말단 탄소 원자 각각으로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의하여 유도된, 두 개의 말단 일가 라디칼 중심을 가지는 직쇄 알킬디일기를 의미한다. 전형적인 알킬레노기는 이에 제한되지는 않으나 메타노; 에타노, 에테노, 에티노와 같은 에틸레노; 프로파노, 프로프[1]에노, 프로파[1,2]디에노, 프로프[1]이노 등과 같은 프로필레노; 부타노, 부트[1]에노, 부트[2]에노, 부타[1,3]디에노, 부트[1]이노, 부트[2]이노, 부트[1,3]디이노 등과 같은 부틸레노 등을 포함한다. 특정 레벨의 포화가 의도되는 경우, 명명 알카노, 알케노 및/또는 알키노가 사용된다. 바람직하게, 알킬레노기는 (C1-C20)알킬레노, 보다 바람직하게 (C1-C10)알킬레노, 가장 바람직하게 (C1-C6)알킬레노이다. 바람직한 직쇄 포화 알카노기는 메타노, 에타노, 프로파노, 부타노 등이다.
"아실"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, -C(O)R30 라디칼을 의미하며, 여기서 R30은 수소, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 예는 이에 제한되지는 않으나 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등이다.
"아실아미노"는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, NR31C(O)R32 라디칼을 의미하며, 여기서 R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤ㅔㅌ로아릴알킬이다. 대표적인 예는 이에 제한되지는 않으나 포르밀아미노, 아세틸아미노, 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헥실메틸-카르보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카르보닐아미노 등이다.
"알콕시"는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, -OR33 라디칼을 의미하며, 여기서 R33은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬기이다. 대표적인 예는 이에 제한되지는 않으나 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시 등이다.
"알콕시카르보닐"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, C(O)OR34 라디칼을 의미하며, 여기서 R34는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬기이다.
"아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의하여 유도된, 일가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기는 이에 제한되지는 않으나 아세안트릴렌(aceanthrylene), 아세나프틸렌(acenaphthylene), 아세페난트릴렌(acephenanthrylene), 안트라센(anthracene), 아줄렌(azulene), 벤젠, 크리센(chrysene), 코로넨(coronene), 플루오르안텐(fluoranthene), 플루오렌(fluorene), 헥사센(hexacene), 헥사펜(hexaphene), 헥살렌(hexalene), as-인다센(indacene), s-인다센, 인단(indane), 인덴(indene), 나프탈렌, 옥타센(octacene), 옥타펜(octaphene), 옥탈렌(octalene), 오발렌(ovalene), 펜타-2,4-디엔, 펜타센(pentacene), 펜탈렌(penalene), 펜타펜(pentaphene), 페릴렌(perylene), 페날렌(phenalene), 페난트렌(phenanthrene), 피센(picene), 플레이아덴(pleiadene), 피렌(pyrene), 피란트렌(pyranthrene), 루비센(rubicene), 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함한다. 바람직하게, 아릴기는 6 내지 20 탄소 원자, 보다 바람직하게 6 내지 12 탄소 원자를 포함한다.
"아릴알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 탄소 원자 중 하나가 아릴기로 대체된 어시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴알킬기는 이에 제한되지는 않으나 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나ㅡ틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우, 명명 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용된다. 바람직하게, 아릴알킬기는 (C6-C30)아릴알킬, 예컨대, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C1-C10)이고, 아릴 모이어티는 (C6-C20 ), 보다 바람직하게, 아릴알킬기는 (C6-C20)아릴알킬, 예컨대 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C1-C8)이고 아릴 모이어티는 (C6-C12)이다.
"시클로알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 특정 레벨의 포화가 의도되는 경우, 명명 "시클로알카닐" 또는 "시클로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로알킬기는 이에 제한되지는 않으나 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등으로부터 유도된 기를 포함한다. 바람직하게, 시클로알킬기는 (C3-C10)시클로알킬, 보다 바람직하게 (C3-C7)시클로알킬이다.
"시클로헤테로알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 관련 수소 원자)가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 탄소 원자를 대체할 전형적인 헤테로원자는 이에 제한되지는 않으나 N, P, O, S, Si 등이다. 특정 레벨의 포화가 의도되는 경우, 명명 "시클로헤테로알카닐" 또는 "시클로헤테로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로헤테로알킬기는 이에 제한되지는 않으나 에폭시드, 아지린(azirine), 티이란(thiirane), 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘(quinuclidine) 등이다.
"헤테로알킬, 헤테로알카닐, 헤테로알케닐, 헤테로알카닐, 헤테로알킬디일 및 헤테로알킬레노"는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 관련 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자기로 대체된 알킬, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 알킬디일 및 알킬레노기를 의미한다. 전형적인 헤테로원자기는 이에 제한되지는 않으나 -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -MR35R36-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR37R38, -PR39 -, -P(O)2-, -POR40, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR41R42 등을 포함하며, 여기서, R35, R36 , R37, R38, R39, R40, R41 및 R42는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로아릴"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 모 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의하여 유도된 일가 헤테로방향족 라디칼을 의미한다. 전형적인 헤테로아릴기는 이에 제한되지는 않으나 아크리딘, 아르스인돌(arsindole), 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페날트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유도된 기이다. 바람직하게, 헤테로아릴기는 5-20원 헤테로아릴, 보다 바람직하게 5-10원 헤테로아릴이다. 바람직한 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것이다.
"헤테로아릴알킬"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴기로 대체된 어시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우, 명명 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐이 사용된다. 바람직한 양태에서, 헤테로아릴알킬기는 6-30원 헤테로아릴알킬, 예컨대, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 1-10원이고 헤테로아릴 모이어티는 5-20원 헤테로아릴, 보다 바람직하게 6-20원 헤테로아릴알킬, 예컨대, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 1-8원이고 헤테로아릴 모이어티는 5-12 원 헤테로아릴이다.
"모(parent) 방향족 고리 시스템"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 공액 π 전자 시스템을 가지는 불포화 시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 특히 "모 방향족 고리 시스템"의 정의에는 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리가 포화 또는 불포화인, 예컨대, 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등인 융합 고리 시스템이 포함된다. 전형적인 모 방향족 고리 시스템은 이에 제한되지는 않으나 아세안트릴렌, 아세타프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 크로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥사센, 옥사펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 프렌피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함한다.
"모 헤테로방향족 고리 시스템"은 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 관련 수소 원자)가 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 모 방향족 고리 시스템을 의미한다. 전형적인 헤테로원자는 이에 제한되지는 않으나 N, P, O, S, Si 등이다. 특히 "모 헤테로방향족 고리 시스템"의 정의에는 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리가 포화 또는 불포화, 예컨대 아르스인돌, 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐 등인 융합 고리 시스템이 포함된다. 전형적인 모 헤테로방향족 고리 시스템은 이에 제한되지는 않으나 아르스인돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페날트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오헨, 트리아졸, 크산텐 등을 포함한다.
"제약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 원하는 제약항적 활성을 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 그러한 염은 (1) 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 형성된; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사노익 액시드, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 베조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 3-메틸비시클로[2,2,2]-옥스-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토익 액시드, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산과 형성된 산 부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민등과 같은 유기 염기와 배위할 때 형성되는 염을 포함한다.
"제약학적으로 허용가능한 베히클"은 본 발명의 화합물이 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 의미한다.
"환자"는 인간을 포함한다. 용어 "인간" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환가능하다.
"예방" 또는 "예방함"은 질환 또는 장애를 얻을(즉, 그 질환에 노출되거나 걸리기 쉬운 환자에서 전개되지 않으나 그 질환의 징후를 경험하거나 보이는 질환의 임상학적 징후의 적어도 하나를 야기할) 위험의 감소를 의미한다.
"프로드러그"는 활성 약물을 방출하기 위하여 체내에서 변형을 요ㅏ는 약물 분자의 유도체를 의미한다. 프로드러그는 반드시 그러할 필요는 없으나 종종 모 약물로 전환될 때까지 약리학적으로 불활성이다. 히드록실 함유 약물은 예컨대 술포네이트, 에스테르 또는 카르보네이트 프로드러그로 전환될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 히드록실 화합물을 제공할 수 있다. 아미노 함유 약물은 예컨대 카르바메이트, 아미드, 엔아민, 이민, N-포르포닐, N-포스포릴 또는 N-술페닐 프로드러그로 전환될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 아미노 화합물을 제공할 수 있다. 카르복실산 약물은 에스테르(실릴 에스테르 및 티오에스테르를 포함), 아미드 또는 히드라지드 프로드러그로 전환될 수 있으며, 이는 생체내에서 가수분해되어 카르복실산 화합물을 제공할 수 있다. 작용기가 상기와 다른 약물에 대한 프로드러그는 당업자에게 주지되어 있다.
"프로모이어티"는 약물 분자내에서 작용기를 마스킹하기 위해 사용될 때 약물을 프로드러그로 전환시키는 보호기 형태를 의미한다. 전형적으로, 프로모이어티는 효소적 또는 비-효소적 수단에 의하여 생체내에서 절개될 결합을 경유하여 약물에 부착될 것이다.
"보호기"는 분자 마스크 내에서 반응성 작용기에 부착될 때 작용기의 반응성을 감소 또는 방지하는 원자기를 의미한다. 보호기의 예는 Green et al, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison et al., "Compendium o fSynthetic Organic Methods", Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996)에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 이에 제한되지는 않으나 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐(CBZ), tert-부톡시카르보닐(Boc), 트리메틸실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐(NVOC)등을 포함한다. 대표적인 히드록시 보호기는 이에 제한되지는 않으나 히드록시기가 아실화 또는 알킬화된 것들, 예컨대 벤질, 및 트리틸 에테르, 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함한다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일 또는 상이한 치환기로 대체된 기를 의미한다. 전형적인 치환기는 이에 제한되지는 않으나, -M-, -R60, -O-, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61 , =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O2)O-, -S(O)2OH, -S(O)2R60 , -OS(O2)O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60 , -C(O)OR60, -C(O)MR60R61, -C(O)O-, -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR 60R61, -NR62C(MR63)NR60R61 및 -C(NR62)NR60R61을 포함하며, 여기서 M은 독립적으로 할로겐이고; R60 , R61, R62 및 R63은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 임의로 R60 및 R61은 이들이 결합된 질소원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성하며; R64 및 R65는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 R64 및 R65는 이들이 결합된 질소원자와 함께 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 바람직하게, 치환기는 다음을 포함한다: -M-, -R60, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , =N2, -N3, -S(O)2R60, -OS(O2)O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O- ), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -OS(O2)O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O- ), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -NR62C(O)NR60R 61, 보다 바람직하게, -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3, -CN, -NO2 , -S(O)2R60, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60 R61, -C(O)O-, 가장 바람직하게, -M, -R60, =O, -OR60, -SR60, -NR60R61, -CF3 , -CN, -NO2, -S(O)2R60, -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(O)OR60, -C(O)O-이고, 여기서 R60, R61, R62는 상기 정의한 바와 같다.
임의의 질환 또는 이상의 "치료" 또는 "치료함"은 한 양태에서 질환 또는 이상을 경감시킴(즉, 그 질환 또는 그 임상학적 징후 중 적어도 하나의 전개를 중지 또는 감소시킴)을 의미한다. 다른 양태에서, "치료"는 환자에 의하여 구별되지 않을 수 있는 적어도 하나의 물리적 패러미터를 경감시킴을 의미한다. 다른 양태에서, "치료"는 질환 또는 이상을 물리적으로 (예컨대, 구별가능한 징후의 안정화), 생리학적으로 (예컨대, 물리적 패러미터의 안정화) 억제함 또는 이들 모두를 의미한다. 다른 양태에서, "치료"는 질환 또는 이상의 개시의 지연을 의미한다.
"치료학적으로 유효량"은 환자에게 질병 치료를 위하여 투여되었을 때 그러한 질병 치료를 실행하기에 충분한 양을 의미한다. "치료학적으로 유효량"은 화합물, 질병 및 그 심각성, 및 환자의 연령, 체중 등에 따라 다를 것이다.
본 발명의 바람직한 양태를 상세히 참조한다. 본 발명은 바람직학 양태에 대하여 기재되었으나, 본 발명은 바람직한 양태에 제한됨을 의도하는 것이 아님을 이해할 것이다. 이와 반대로, 청구범위에 의하여 정해지는 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 변형, 수정 및 동등물을 포함하는 것으로 의도된다.
구조식(I)의 화합물
제1 양태에서, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그 용매화물 또는 수화물 또는 N-산화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬 또는 치환된 헤테로알킬이고;
R4 및 R8는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬 또는 치환된 헤테로알킬이거나, 또는 N이 방향족 고리의 일부일 경우 부재이고;
임의로, R1 및 R2는 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
임의로, R5 및 R6는 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
임의로, R1와 R2, R2와 R3, 및 R2와 R4가 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
임의로, R5와 R6, R6과 R7, 및 R6과 R8이 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
임의로, R3 및 R7이 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
Y-2가 (MoS4)-2, (Mo2S12)-2, (Mo2 S9)-2, (Mo2S7)-2, (Mo2S8 )-2, (Mo2S11)-2, (Mo2S6)-2 또는 (Mo2S13)-2이고;
단, Y가 (MoS4)-2 이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일할 경우, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 수소, 메틸, 에킬 또는 n-프로필이 아니다.
다른 양태에서, Y가 (MoS4)-2이다. 다른 양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 알킬이 아니다.
다른 양태에서,
바람직하게, Y는 (MoS4)-2이다.
한 양태에서, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 알킬이 아니다. 다른 양태에서, R1, R2 및 R4가 수소, 알카닐 또는 치환된 알카닐이다. 다른 양태에서, R1, R2 및 R4가 수소, 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2가 알카닐이다. 바람직하게, R1 및 R2 가 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 양태에서, R1이 알카닐, 치환된 알카닐, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이다. 바람직하게, R1 및 R2가 함께 알킬레노, 치환된 알킬레노, 헤테로알킬레노 또는 치환된 헤테로알킬레노이다. 보다 바람직하게, R1 및 R2가 함께 알킬레노 또는 헤테로알킬레노이다.
또 다른 양태에서, R1과 R2, R2와 R3, 및 R2와 R 4가 함께 알킬레노, 치환된 알킬레노, 헤테로알킬레노 또는 치환된 헤테로알킬레노이다. 바람직하게, R1과 R2, R2와 R3, 및 R2와 R4가 함께 알킬레노이다. 바람직하게, R 1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가진다:
다른 양태에서, R3 및 R7이 함께 알킬레노, 치환된 알킬레노, 헤테로알킬레노, 또는 치환된 헤테로알킬레노이다. 바람직하게, R3 및 R7이 함께 알킬레노 또는 헤테로알킬레노이다.
또 다른 양태에서, R1, R2 및 R4가 수소, 알카닐 또는 치환된 알카닐이고, R3이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬이거나, R3와 R7이 함께 알킬레노, 치환된 알킬레노, 헤테로알킬레노 또는 치환된 헤테로알킬레노이다. 바람직하게, R1, R2 및 R4가 메틸 또는 에틸이고, R3이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬이거나, R3와 R7이 함께 알킬레노 또는 헤테로알킬레노이다. 바람직하게, R1, R2 및 R4가 메틸 또는 에틸이고, R3이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬이다.
또 다른 양태에서, R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가진다:
또는
또 다른 양태에서, R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가진다:
또 다른 양태에서, R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가진다:
또 다른 양태에서, R1, R2 및 R4가 메틸 또는 에틸이고, R3과 R7이 함께 알킬레노 또는 헤테로알킬레노이다. 바람직하게, R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가진다:
또는
또 다른 양태에서, R1, R2 및 R4가 수소이고, R3이 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이거나, R3과 R7이 함께 알킬레노이다. 또 다른 양태에서, R1 및 R2가 알카닐이고, R3 및 R4가 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬레노이다. 바람직하게, R1 및 R2가 메틸 또는 에틸이고, R3 및 R 4가 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬레노이다.
또 다른 양태에서, R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가진다:
또는
상기 식에서, R9는 적어도 8개 및 18개를 넘지 않는 탄소 원자를 가지는 직쇄 알카닐기의 혼합물이다.
또 다른 양태에서, R1, R2 및 R4가 수소이고, R3이 치환된 알킬, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 알킬레노이다. 바람직하게, R1(R2)(R3)(R4 )N이 하기 구조를 가진다:
또는
또 다른 양태에서, R1과 R2가 함께 알킬레노, 치환된 알킬레노, 헤테로알킬레노 또는 치환된 헤테로알킬레노이고, R3이 알킬 또는 치환된 알킬이고, R4가 수소 또는 부재이다. 바람직하게, R1(R2)(R3)N 또는 R1(R2 )(R3)(R4)N이 하기 구조를 가진다:
또는
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 도식 1 및 2에 예시된 전형적인 합성 방법에 따라 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 출발물질 및 그 중간물질은 상업적으로 구입가능하거나 주지된 합성 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 암모늄 티오몰리브데이트는 주지된 화학 공급업자로부터 구입할 수 있다(예컨대, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI). 치환된 암모늄 염(에컨대, 암모늄 히드록사이드 및 암모늄 할라이드)는 상업적 급원으로부터 구입가능하거나 주지된 합성방법을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다
본원에 기재된 화합물 및/또는 출발 물질의 합성을 위한 다른 방법들은 당업계에 기재되어 있거나 당업자에게 자명하다. 따라서, 도식 1 및 2에 제시된 방법은 포괄적이라기 보다는 예시적이다.
도식 1
상기와 같이, 도식 1에서, 물의 존재하에 티오몰리브데이트에의 4급 암모늄 히드록사이드의 첨가는 양이온 교환(휘발성 암모니아의 제거에 의하여 생성물로의 평형화가 유도됨)을 유도하여 원하는 티오몰리브데이트 유도체를 제공한다.
도식 2
상기한 바와 같이, 도식 2에서, 아세토니트릴의 존재하에 티오몰리브데이트에 4급 암모늄 할라이드의 첨가는 양이온 교환(암모늄 할라이드의 형성에 의하여 생성물로의 평형화가 유도됨)을 유도하여 원하는 티오몰리브데이트 유도체를 제공한다.
암모늄 카운터이온이 상이한 티오몰리브데이트 유도체가 화합물 3으로부터 다른 암모늄 카운터이온 1 당량을 처리함으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 생성물의 통계학적 혼합물을 생산할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물에 대한 분석
당업자는 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는데 유용한 실험관내 및 생체내 분석이 예시적인 것임을 이해할 것이다.
내피세포 유주 분석
내피 세포 유조에 대하여, 트랜스웰 당 200μL의 콜라겐용액을 첨가한 다음 37℃에서 밤새 인큐베이션함으로써 트랜스웰을 타입 I 콜라겐(50㎍/mL)으로 코팅한다. 트랜스웰을 24-웰 플레이트에서 어셈블리하고 케모어트랙턴트(예컨대, FGF-2)를 전체 부피 0.8mL 배지 내에 바닥 체임버에 첨가한다. 트립신을 사용하여 단일층 배양으로부터 탈착된 인간 제대 정맥혈관 내피 세포(HUVEC)와 같은 내피 세포를 무혈청 배지로 최종농도 약 106 세포/mL로 희석하고, 0.2 mL의 세포 현탁액을 각각의 트랜스웰의 상부 체임버에 첨가한다. 억제제를 상부 및 하부 체임버에 모두 가하고, 5시간 동안 습윤 대기 내에서 37℃에서 유주가 진행되도록 한다. 트랜스웰을 DiffQuik을 사용하여 염색된 플레이트로부터 제거한다. 유주하지 않은 세포를 면 걸레로 스크래핑함으로써 상부 체임버로부터 제거하고, 막을 탈착하고 슬라이드 상에 장착하고 고전력장(400x)하에 카운트하여 유주 세포 수를 결정한다.
암-침투 활성의 생물학적 분석
본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물을 항-침투 성능에 대하여 테스트한다. 내피세포 또는 종양세포(예컨대, PC-3 인간 전립선암종)과 같은 세포의 재구성된 기저막(Matrigel)을 통하여 침투하는 능력을 Matrigel 침투 분석으로서 알려진 분석으로 행한다(Kleinman et al., Biochemistry 1986, 25:312-318; Parish et al., Int. J. Cancer 1992, 52:378-383). Matrigel은 타입 IV 콜라겐, 라미닌, 페르레칸과 같은 헤파란 설페이트 프로테오글리칸을 함유하는 재구성된 기저막으로, bFGF, 비트로넥틴 및 변형 성장 인자-β (TGFβ), 유로키나아제-타입 플라스미노겐 활성화제(uPA), 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 타입 1(PAI-1)로서 알려진 세르핀에 결합한다(Chambers et al., Canc. Res. 1995, 55:1578-1585). 세포외 수용체 또는 효소를 타겟으로하는 화합물에 대한 분석 결과는 전형적으로 생체내 이들 화합물의 효율성을 예측한다(Rabbani et al., 1995, Int. J. Cancer 63:740-845).
이러한 분석은 트랜스웰 조직 배양 인서트를 사용한다. 침투성 세포는 Matrigel 및 폴리카보네이트막의 상부 측면을 가로질러 막의 바닥에 부착될 수 있는 세포로서 정의된다. 폴리카보네이트 막(8.0㎛ 기공 크기)를 함유하는 트랜스웰(Costar)을 살균 PBS내에서 최종 농도 75㎍/mL(인서트 당 60 μL의 희석된 Matrigel)로 희석된 Matrigel로 코팅하고(Collaborative Research), 24-웰 플레이트의 웰 내에 배치한다. 상기 막을 생물학적으로 안전한 캐비넷 내에서 밤새 건조한 다음, 100μL의 DMEM 함유 항생제를 쉐이커 테이블 상에서 1 시간 동안 첨가함으로써 재수화한다. DMEM을 흡입에 의하여 각각의 인서트로부터 제거하고, 0.8mL의 DMEM/10% FBS/항생제를 24-웰 플레이트의 각각의 웰에 트랜스웰 외부(하부 체임버)를 둘러싸도록 첨가한다. 신선한 DMEM/항생제(100μL), 인간 Glu-플라스미노겐(5㎍/mL), 및 임의의 테스트될 억제제를 트랜스웨 내부에 상부에(상부 체임버) 가한다. 테스트될 세포를 트립신화하고 DMEM/항생제 내에 재현탁한 후, 트랜스웰의 상부 체임버에 최종 농도 800,000 세포/mL로 첨가한다. 상부 체임버의 최종 부피를 200μL로 조정한다. 어셈블리한 플레이트를 습한 5% CO2 대기에서 72 시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 세포를 고정하고 DiffQuik(Giemsa 스테인)을 사용하여 염색하고, 상부 체임버를 면 걸레를 사용하여 스크레이프하여 Matrigel과 막을 통하여 침투하지 않은 세포를 제거한다. 막을 X-acto 블레이드를 사용하여 트랜스웰로부터 탈착하고, Permount와 커버 슬립을 사용하여 슬라이드 상에 장착한 다음, 고전력(400x)필드 하에 카운트한다. 침투된 세포의 평균을 카운트된 5-10 필드로부터 결정하고 억제제 농도의 함수로서 도시한다.
항-맥관형성 활성의 튜브-형성 분석
본 발명의 화합물을 두가지 상이한 분석 시스템으로 실험관내에서 항-맥관형성 활성에 대하여 테스트할 수 있다. 제조 또는 상업적으로 구입가능한 내피세포, 예컨대 인간 제대 정맥혈관 내피세포(HUVEC:human umbilical vein endothelial cells) 또는 인간 미세혈관 내피세포(HMVEC:human microvascular endothelial cells)를 2 x 105 세포/mL 농도로 피브리노겐(인산 버퍼 식염(PBS) 내 5mg/mL)과 1:1 (v/v) 비로 혼합한다. 트롬빈을 첨가하고(5 단위/mL 최종 농도), 혼합물을 즉시 24-웰 플레이트로 이송한다(웰 당 0.5mL). 피브린 겔이 형성되도록 하고, VEGF 및 bFGF를 테스트 화합물과 함께 웰에 첨가한다(각각 5ng/mL 최종 농도). 세포를 37℃에서 5% CO2 내 4 일 동안 인큐베이션한 다음, 각각의 웰 내 세포를 카운트하고 둥근것, 가지 없이 긴것, 하나의 가지를 가지고 긴 것 또는 2 개 이상의 가지를 가지고 긴 것으로서 분류한다. 결과를 화합물 각각의 농도에 대한 5개의 상이한 웰의 평균으로서 표현한다. 전형적으로, 맥관형성 억제제의 존재하에, 세포는 둥글게 유지되거나 미분화된 튜브(예컨대, 0 또는 1 가지)를 형성한다. 이러한 분석은 당업계에서 생체내 맥관형성(또는 항-맥관형성) 효율성에 대한 지표로 인식된다(Min et al., Cancer Res. 1996 56:2428-2433).
대안적인 분석에서, 내피 세포를 Matrigel 상에 배양할 경우 내피 세포 튜브 형성이 관측된다(Schnaper et al., J. Cell Physiol. 1995 165:107-118). 내피 세포(1 x 104 세포/웰)를 매트리겔-코팅된 24-웰 플레이트로 이송하고, 48시간 후 튜브 형성을 정량화한다. 억제제를 내피 세포와 동시에 또는 그 후 다양한 시간 지점에서 첨가하여 테스트한다. bFGF 또는 VEFG과 같은 맥관형성 성장 인자, 분화 자극 제제(예컨대, PMA) 또는 이들의 조합을 첨가함으로써 튜브 형성 또한 자극될 수 있다.
본 분석은 내피 세포에 특정 유형의 기저막, 즉 유주 및 분화 내피세포가 처음 마주대할 것으로 예상되는 매트릭스 층을 제시함으로써 맥관형성을 모델로 한다. 결합된 성장 인자 외에, 매트리겔(및 in situ 기저막) 내에 발견되는 매트릭스 성분 또는 단백분해효소 산물 또한 내피 세포 튜브 형성을 자극할 수 있으며, 이는 앞서 기재한 피브린 겔 맥관형성 모델을 보완한다 (Blood et al., Biochim. Biophys. Acta 1990, 1032:89-118; Odedra et al., Pharmac. Ther. 1991, 49:111-124). 본 발명의 화합물은 두가지 분석 모두에서 내피 세포 튜브 형성을 억제하며, 이는 본 발명의 화합물이 또한 항-맥관형성 활성을 가짐을 시사한다.
증식 억제에 대한 분석
본 발명의 화합물의 내피세포 증식 억제 성능을 96-웰 포맷 내에서 측정할 수 있다. 타입 I 콜라겐(젤라틴)을 사용하여 플레이트의 웰을 코팅한다 (PBS 내 0.1-1 mg/mL, 실온에서 30분 동안 웰 당 0.1 mL). 플레이트를 세척한 후(3 x w/PBS), 내피세포 성장 배지(EGM; Clonetics)내에서 또는 0.1-2% FBS를 함유하는 M199 배지 내에서 3-6,000세포를 웰 당 플레이팅하고 4 시간 동안(37℃/5% CO2) 부착되도록 한다. 배지 및 미부착 세포를 4 시간 후 제거하고, bFGF(1-10 ng/mL) 또는 VEFG(1-10 ng/mL)를 함유하는 신선한 배지를 각가의 웰에 첨가한다. 테스트될 화합물을 마지막으로 첨가하고, 플레이트를 24-48시간 동안 (37℃/5% CO2) 인큐베이션한다. 각각의 웰에 MTS(Promega)를 첨가하고 1-4시간 인큐베이션한다. 세포 수에 비례하는 490nm에서의 흡수를 측정하여 대조 웰과 테스트 화합물을 함유하는 것들 사이의 증식 차이를 결정한다. 유사한 분석 시스템을 배양된 부착 종양 세포로 셋업할 수 있다. 그러나, 이 포맷에서 콜라겐을 생략할 수 있다. 종양 세포(예컨대, 3,000-10,000/웰)를 플레이팅하고 밤새 부착되도록 한다. 무혈청 배지를 웰에 첨가하고, 세포를 24 시간 동안 동시배양한다. 10% FBS 함유 배지를 각각의 웰에 첨가하여 증식을 자극한다. 테스트될 화합물을 일부 웰에 포함시킨다. 24시간 후, MTS를 플레이트에 가하고, 분석을 진행하고 상기한 바와 같이 판독한다. VEFG 및 bFGF를 세포 성장 자극을 위해 사용하지 않는 것을 제외하고, 유사한 방법을 또한 사용하여 본 발명의 화합물의 종양세포를 포함하는 다른 세포 유형의 증식에 대한 효과를 산정할 수 있다. 항-증식 활성의 증거가 있다면, 세포사멸 유도를 TumorTACS(Genzyme)을 사용하여 측정할 수 있다.
세포 독성 분석
본 발명의 화합물의 세포독성 효과를 종양세포, 내피세포, 섬유아세포 및 대식세포를 포함하는 다양한 세포 유형에 대하여 측정할 수 있다.
전형적인 분석은 세포를 웰 당 5-10,000 세포의 밀도로 96-웰 플레이트 내에서 플레이팅함을 수반한다. 테스트될 화합물을 다양한 농도로 첨가하고 24시간 동안 세포와 함께 인큐베이션한다. 세포를 3X 배지로 세척한다. 세포독성 분석을 위해(세포 용균 측정), Promega 96-웰 세포독성 키트를 사용한다.
각막 맥관형성 모델
사용된 프로토콜은 실질적으로 Volpert et al., J. Clin. Invest. 1996, 98:671-679에 기재된 것과 동일하다. 간략하게, 암컷 Fisher 래트(120-140gms)를 마취시키고 Hydron, bFGF(150 nM) 및 테스트 화합물을 포함하는 펠릿(5μL)을 각막 가장자리로부터 1.0-1.5mm에 만들어진 미세한 절개내로 삽입한다. 혈관신생을 삽입후 5 일 및 7 일 후에 평가한다. 7일 째, 동물을 마취시키고 콜로이드 카본과 같은 염색을 주입하여 혈관을 염색한다. 다음, 동물을 안락사시키고, 각막을 포르말린으로 고정하고, 평편화하고 사진찍어 혈관신생 정도를 평가한다. 전체 혈관 영역 또는 길이를 영상화하여 또는 단순히 혈관을 카운트하여 신생혈관을 정량할 수 있다.
Matrigel 플러그 분석
본 분석을 실질적으로 Passaniti et al., Lab Invest. 1992, 67:519-528에 기재된 바와 같이 수행한다. 얼음 냉각된 매트리겔(예컨대, 500μL)(Collaborative Biomedical Products, Inc., Bedford, MA)을 헤파린(예컨대, 50㎍/ml), FGF-2(예컨대, 400ng/ml) 및 테스트 화합물과 혼합한다. 일부 분석에서, bFGF를 맥관형성 자극원으로서 종양 세포로 대체할 수 있다. 매트리겔 혼합물을 4-8주 나이의 무의식 누드 마이수 내로 복부 미드라인 근처 영역에 바람직하게 마우스 당 3 주입으로 피하 주입한다. 주입된 매트리겔은 감지할 수 있는 고체 겔을 형성한다. 주입 영역은 각각의 동물이 양성 대조 플러그(FGF-2 + 헤파린과 같이), 음석 대조 플러그(예컨대, 버퍼 + 헤파린) 및 맥관형성에 대한 효과를 테스트할 화합물을 포함하는 플러그(예컨대, FGF-2 + 헤파린 + 화합물)를 받도록 선택한다. 모든 처리를 바람직하게 삼중 수행한다. 동물을 주입후 약 7일째 또는 맥관형성 관측에 적합한 다른 시간에 경추 탈구에 의하여 희생시킨다. 마우스 피부를 복부 미드라인을 따라 탈착하고, 매트리겔 플러그를 회복하고 즉시 고해상도에서 스캐닝한다. 다음, 플러그를 물에 분산시키고 37℃ 밤새 인큐베이션한다. 헤모글로빈(Hb) 레벨을 Drabkin 용액(예컨대, Sigma로부터 얻어진)을 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 측정한다. 플러그 내 Hb 양은 샘플내 혈액 양을 반영하므로 맥관형성의 간접적인 측정이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 동물을 희생시키기 전에 플루오로포어(fluorophore)에 공액된 고분자량 덱스트란을 함유하는 0.1ml 버퍼(바람직하게 PBS)를 주입한다. 분산된 플러그 내 형광발광 양을 측정하고, 이 또한 플러그 내 맥관형성 지표이다. mAb 항-CD31(CD31은 혈소판-내피 세포 부착 분자 또는 PECAM)로의 염색 또한 플러그 내 신생혈관 형성 및 미세혈관 밀도 확인에 이용할 수 있다.
병아리 융모요막 (CAM: chorioallantoic membrane) 맥관형성 분석
본 분석은 실질적으로 Nguyen et al., Microvascular Res. 1994, 47:31-40에 기재된 바에 따라 수행한다. 맥관형성 인자(bFGF) 또는 종양세포 플러스 억제제를 함유하는 메쉬를 8-일된 병아리 배의 CAM 상으로 배치하고, 샘플의 삽입 3-9일 후 CAM을 관찰한다. 혈관을 함유하는 메쉬 내 스퀘어 백분율을 측정함으로써 맥관형성을 정량한다.
종양 세포를 이용한 매트리겔 플러그 분석을 사용한 생체내 맥관형성 억제 및 항-종양 효과 평가
본 분석에서, 종양 세포, 예컨대, 3LL 루이스 폐암종 또는 래트 전립선암 세포주 MatLyLu의 1-5 x 106 세포를 매트리겔과 혼합한 다음, 상기 5.4.7 섹션에 기재된 프로토콜을 따라 마우스의 플랭크 내로 주입한다. 종양 세포의 질량 및 강력한 맥관형성 반응을 약 5-7일 후에 플러그 내에서 관찰할 수 있다. 화합물을 플러그내에 포함시켜 실제 종양 환경내에서 화합물의 항-종양 및 항-맥관형성 활성을 평가할 수 있다. 다음, 종양 무게, Hb 레벨 또는 형광발광 레벨(희생 전에 주입된 덱스트란-플루오로포어 콘쥬게이트의)을 측정한다. Hb 또는 형광발광 측정을 위해, 플러그를 먼저 조직 균질화지로 균질화한다.
피하 종양 성장의 Xenograft 모델
누드 마우스를 MDA-MB-231 세포(인간 유방암종) 및 매트리겔(0.2 mL 내 1 x 106 세포)로 동물의 오른쪽 옆구리내에 피하 접종한다. 종양을 200mm3로 스테이징하고 테스트 화합물 처리를 개시한다. 종양 부피를 격일로 얻으며, 동물을 처리 2 주후 희생시킨다. 종양을 절개하고, 칭량하고 파라핀 함침시킨다. 종양의 조직학적 부분을 H 및 E, 항-CD31, Ki-67, TUNEL, 및 CD68 스테이닝에 의하여 분석한다.
PC-3, CWR22R, SK-OV-3, A2780, A549, HCT116, HT29를 포함하는 다른 인간 종양 세포주를 또한 사용하여 본 발명의 화합물의 항종양 활성을 테스트할 수 있다.
전이의 Xenograft 모델
본 발명의 화합물을 또한 실험적 전이 모델을 사용하여 후기(late) 전이 억제에 대하여 테스트할 수 있다(Crowley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90 5021-5025). 후기 전이는 종양세포의 부착 및 일혈, 국부적 침투, 시딩, 증식 및 맥관형성 단계를 수반한다. 리포터 유전자, 바람직하게 그린 플루오레센트 단백질(GEP) 유전자로, 그러나 대안적으로 클로르암페니콜 아세틸 트랜스퍼라아제(CAT), 루시퍼라아제 또는 LacZ로 트랜스펙션된 인간 전립선암종 세포(PC-3)를 누드 마우스 내로 접종한다. 이는 이들 마커(GFP의 형광발광 검출 또는 효소 활성의 조직학적 발색 검출) 중 하나의 사용을 허용하여 이들 세포의 운명을 따른다. 세포는 바람직하게 i.v. 주입되며, 약 14일 후, 특히 폐 내에서 그러나 또한 림프절, 대퇴부 및 뇌 내에서 전이를 동정한다. 이는 인간 전립선암에서 자연적으로 발생하는 전이의 기관 굴성(tropism)을 보완한다. 에컨대, GFP-발현 PC-3 세포(마우스 당 1 x 106 세포)를 누드 마우스의 꼬리 정맥내로 i.v. 주입한다. 동물을 테스트 조성물로 100㎍/동물/일로 처리한다. 단일 전이 세포 및 중심을 가시화하고 형광발광 현미경 또는 광 현미경 조직화학에 의하여 또는 조직을 그라인딩하고 검출가능한 라벨의 정량 발색 분석에 의하여 정량한다.
HPRG 및 기능적 유도체에 의한 생체내 자발적 전이 억제
래트 공통 유전자형 유방암 시스템(Xing et al., Int. J. Cancer 67:423-429(1996))은 Mat BIII 래트 유방암 세포를 사용한다. 종양 세포, 예컨대 0.1mL PBS 내 현탁된 106 세포를 암컷 Fisher 래트의 유방 팻 패드내로 접종한다. 접종시, 14-일 Alza 삼투 미니펌프를 복막내 삽입하여 테스트 화합물을 분산시킨다. 화합물을 PBS(예컨대, 200mM 스톡)내 용해하고, 살균 여과하고 미니펌프내 배치하여 약 4mg/kg/일의 방출율을 달성한다. 대조 동물은 베히클(PBS)만을 또는 미니펌프 내 베히클 대조 펩타이드를 투여받는다. 동물을 약 14일 째 희생시킨다.
실험적 전이의 다른 모델 또한 본 발명의 화합물을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델은 누드 마우스의 꼬리 정맥을 통하여 IV 주입된 인간 종양 세포주를 사용할 것이다. 전형적으로, 이들 마우스를 종양 세포 접종 후 28일 후에 희색시키고, 폐를 전이 존재에 대하여 평가한다.
3LL 루이스 폐 종양: 원발성 종양 성장
종양 세포주가 C57BL/6 마우스 내에서 폐 종양으로서 1951 내에 자발적으로 일어났다 (Cancer Res. 1955, 15:39. 또한 Malave et al., J. Nat'l. Canc. Inst. 1979, 62:83-88을 참조). 피하 접종에 의하여 C57BL/6 마우스 내 통과에 의하여 전파되며 반동종 C57BL/6 x DBA/SF1 마우스 또는 동종 C3H 마우스 내에서 테스트된다. 전형적으로, 피하 삽입을 위한 군 당 여섯 마리 동물, 또는 근육 내 삽입을 위해 열 마리를 사용한다. 종양을 2-4mm 단편으로서 피하 접종에 의해 삽입하거나, 근육내 삽입 또는 약 0.5-2 x 106 세포의 현탁세포로서 피하 삽입할 수 있다. 처리를 삽입 24시간 후 시작하거나 특정 크기 (대개 약 400mg) 종양이 검출가능할 때까지 지연시킨다. 테스트 화합물을 11일 동안 ip 투여한다.
동물의 무게를 측정하고, 종양 크기를 측정한다. 미처리 대조군에서 근육내 접종후 12일째 전형적인 종양 무게는 500-2500mg이다. 전형적인 평균 생존시간은 18-28일이다. 양성 대조 화합물, 예컨대 1-11일째 일 당 시클로포스파미드 20mg/kg/주입을 사용하였다. 결과는 평균 동물 무게, 종양 크기, 종양 무게, 생존 시간을 포함한다. 확인된 치료 활성에 대하여, 테스트 조성물은 두가지 복수-투여 분석에서 테스트된다.
3LL 루이스 폐 종양: 원발성 성장 및 자발적 전이 모델
이 모델은 다수의 조사에서 사용되어 왔다(Gorelik et al., 1980, J. Nat'l. Canc. Inst. 65:1257-1264; Gorelik et al., 1980, Rec. Results Canc. Res. 75:20-28; Isakov et al., Invasion Metas. 1982, 2:12-32; Talmadge et al., J. Nat'l. Canc. Inst. 1982, 69:975-980; Hilgard et al., Br. J. Cancer 1977, 35:78-860. 테스트 마우스는 수컷 C57BL/6 마우스, 2-3 개월 나이였다. 피하, 근육내 또는 풋패드 내 삽입 후, 종양은 바람직하게 폐내에서 전이를 생성한다. 일부 종양 세포주를 사용하여, 원발성 종양이 항-전이 효과를 발휘하며, 전이 단계 연구 이전에 먼저 절개되어야 한다(미국특허 제 5,639,725).
잘게썬 종양 조직을 0.3% 트립신 처리함으로써 단일 세포 현탁액을 종양으로부터 제조한다. 세포를 3회 PBS(pH 7.4) 세척하고 PBS 내 현탁한다. 이와 같이 제조한 3LL 세포의 생존가능성은 약 95-99%(트립판 블루 염색 제외에 의함)이다. 0.05ml PBS내 현탁된 생존가능한 종양 세포(3 x 104 - 5 x 106)를 C57BL/6 마우스의 등 또는 하나의 풋 패드내로 피하 주입한다. 가시 종양이 106 세포 주입 3-4일 후 나타난다. 종양의 출현일 및 종양의 직경을 격일로 칼리퍼로 측정한다.
처리를 1주 당 펩타이드 또는 유도체의 1회 또는 2회 투여로서 한다. 다른 양태에서, 펩타이드를 삼투 미니펌프로 전달한다.
등 종양의 종양 절개를 수반하는 실험에서, 종양이 약 1500mm3 크기에 도달하면, 마우스를 2 그룹으로 무작위로 나눈다: (1) 원발성 종양을 완전히 절개하거나; (2) 허위 수술을 수행하고 종양을 그대로 남겨둔다. 500-3000mm3로부터의 종양이 전이 성장을 억제하나, 1500mm3이 높은 생존율로 국부적인 재성장없이 안전하게 절제될 수 있는 최대 크기의 원발성 종양이다. 21일 후, 모든 마우스를 희생시키고 부검한다.
폐를 제거하고 칭량한다. 폐를 Bouin's 용액으로 고정하고 가시 전이의 수를 기록한다. 전이 직경 또한 8X 배율로 마이크로미터 함유 접안경이 장착된 쌍안경을 사용하여 측정한다. 기록된 직경에 근거하여, 각각의 전이의 부피를 계산할 수 있다. 폐 당 전이의 전체 부피 측정을 위하여, 가시 전이의 평균 수에 전이의 평균 부피를 곱한다. 추가로 전이 성장을 결정하기 위해, 125IdUrd의 폐 세포 내 혼입을 측정할 수 있다(Thakur et al., J. Lab. Clin. Med. 1977, 89:217-228). 종양 절단 10일 후, 25㎍의 플루오로디옥시우리딘을 종양 함유 (및, 사용될 경우, 종양-절제된) 마우스의 복막내로 접종한다. 30분 후, 마우스에 1μCi의 125IdUrd(요오도디옥시우리딘)을 투여한다. 1일 후, 폐와 비장을 제거하고 칭량하고, 125IdUrd 혼입 정도를 감마 카운터를 이용하여 측정한다.
풋패드 종양을 가진 마우스 내에서, 종양이 약 8-10 mm 직경에 이르렀을 때, 마우스를 무작위로 두 개의 군으로 나눈다: (1) 종양을 가진다리를 무릎 관절 위로 결찰 후 절단하거나; (2) 비절단 종양 함유 대조군으로서 마우스를 그대로 둔다 (종양을 가진 마우스 내에서 종양이 없는 다리의 절단은 후속적인 전이에 대한 영향이 없는 것으로 알려져 있으며, 이는 마취, 스트레스 또는 수술의 영향을 배제한다). 마우스를 절단 10-14일 후 희생시킨다. 전이를 상기한 바와 같이 평가한다.
치료학적 용도
본 발명에 따라, 식 (I)의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물이 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는 NF-κB 조절장애를 특징으로 하는 질병을 가지는 환자, 바람직하게 인간에게 투여된다. 비정상적 혈관신생은 새로운 혈관, 보다 큰 혈관, 보다 브랜칭된 혈관 및 기타 증가된 혈액 운반 능력을 조직 또는 부위에 유도하는 메커니즘을 포함한다.
비정상적 혈관신생을 특징으로 하는 질병은 이에 제한되지 않으나 암(예컨대, 임의의 혈관신생된 종양, 바람직하게, 충실성 종양, 예컨대, 이에 제한되지 않으나, 폐, 유방, 난소, 위, 췌장, 후두, 식도, 고환, 간, 이하선, 담즙관, 대장, 직장, 경부, 자궁, 자궁내막, 신장, 방광, 전립선, 갑상선, 편평세포암종, 선암종, 소세포암, 흑색종, 신경교종, 산경아세포종, 육종(예컨대, 임파육종, 연골육종)을 포함), 관절염, 당뇨병, 동맥경화증, 동정맥기형(arteriovenous malformtaion), 각막 이식 혈관신생, 상처 치유 지연, 당뇨성 망막증, 노화성 황반변성(age-related macular degeneration), 과립화(graulation), 화상, 혈우병관절(hemophilic joint), 류마티스성 관절염, 비후성 반흔(hypertrophic scar), 신생혈관 녹내장(neovascular glaucoma), 불유합 골절(nonunion fracture), 오지에르 베버 증후군(Osier Wever syndrome), 건선, 육아종(granuloma), 미숙아망막증(retrolental fibroplasia), 익사연(pterygium), 경피증(scleroderma), 트라코마(trachoma), 혈관 접착(vascular adhesion), 안 혈관신생(ocular neovascularization), 기생병(parasitic disease), 수술후 비대(hypertrophy following surgery), 체모 성장 억제, 황반 변성(습식 및 건식 모두 포함), 및 골다공증을 포함한다. 한 양태에서, 비정상적 혈관신생을 특징으로 하는 질환은 암, 황반변성 및 류마티스성 관절염이다.
또한, 본 발명에 따라, 식 (I)의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물이 구리 대사 이상(예컨대, 윌슨병)와 관련된 질환을 가지는 환자, 바람직하게 인간에게 그러한 질환 치료를 위하여 투여된다.
또한, 본 발명에 따라, 식(I)의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물이 환자, 바람직하게 인간에게 비만 치료를 위해 투여될 수 있다. 식(I)의 화합물은 또한 맥관형성 및 비만과 관련있는 염증성 사이토카인(예컨대, TNF-α, TNF-β, IL-8 등) 및 플라스미노겐 활성화 억제제 레벨의 감소를 위해 사용될 수 있다(Loskutoff et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 2000, 902:272-281; Pan et al., Cancer Res., 2002, 62:4854-4859; Hanada et al., Cytokine Growth Factor Rev. 2002, 13:413-421; Chen et al., Sceince 2002, 296:1634-5; Miyake et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 59:18-28; Koch et al., Science 1992, 258:1798-801; Osawa et al., Infect. Immun. 2002, 79:6294-6301; Bajou et al., Nat. Med. 1998, 4 923-8).
또한, 본 발명에 따라, 식(I)의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물이 신경변성 질환을 가지는 환자 바람직하게 인간에게 신경변성 질환 치료를 위하여 투여될 수 있다. 증가된 레벨의 구리가 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 프리온 병을 포함하는 다양한 신경변성 질환의 병생리학을 중재하는 것으로 보고되어 왔다(Llanos et al., DNA Cell Biol. 2002, 21:259-270; Carri et al., Funct. Neurol 2001, 16:181-188; Perry et al., CNS Drugs 2002, 16:339-352, Kowalik-Jankowska et al., Environ Health Perspect, 2002, 5:869-870; Maynard et al., J. Biol. Chem. 2002, September 4; Gnjec et al., Front Biosci. 2002, 16-23; Strausak et al., Brain Res. Bull. 2001 55:175-185; Brwon, Brain Res. Bull. 2001, 55:165-173; Brwon, Biochem. Soc. Trans 2002, 30:742-745).
또한, 본 발명에 따라, 식(I)의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물이 NF-κB 의 활성 조절장애 또는 염증성 반응의 염증 조절 장애를 특징으로 하는 질환 치료를 위해 환자 바람직하게 인간에게 투여될 수 있다.
또한, 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물은 환자 바람직하게 인간에게 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는 NF-κB 조절장애를 특징으로 하는 다양한 질병 또는 이상에 대한 예방적 수단으로서 투여된다. 따라서, 식(I)의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물은 하나의 질병 또는 이상의 예방 및 동시에 다른 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다(예컨대, 윌슨병 또는 알츠하이머병을 예방하면서 암을 치료).
비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는NF-κB 조절장애를 특징으로 하는 다양한 질병 또는 이상의 치료 또는 예방에서의 식(I)의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물의 적합성은 당업계에 알려진 방법 및 본원에 기재된 방법에 의하여 결정될 수 있다. 따라서, 당업자는 식(I)의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물을 분석 및 사용하여 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는 NF-κB 조절장애를 치료 또는 예방할 수 있을 것이다.
치료적/예방적 투여
본 발명의 화합물 및/또는 그 제약하적 조성물은 인간 약제로서 유리하게 사용될 수 있다. 5.5 섹션에서 기재한 바와 같이, 식(I)의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물은 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는 NF-κB 조절장애를 특징으로 하는 다양한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
상기 질환 또는 이상의 치료 또는 예방을 위하여 사용될 경우, 본 발명의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물은 단독으로 또는 다른 제제와 조합 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물은 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물을 포함하는 다른 제약학적 활성 제제와 조합되어(예컨대, 다른 항-암제, 다른 항-맥관형성제제, 아연, 페니실라민 등과 같은 다른 킬레이터, 및 다른 항-비만제) 투여 또는 적용될 수 있다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 및 예방 방법을 제공한다. 환자는 동물, 보다 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물은 바람직하게 경구 투여된다. 상기 화합물 및/또는 제약학적 조성물은 또한 기타 편리한 경로, 예컨대, 주입 또는 알약 주입, 내피 또는 점막 피부 라이닝(예컨대, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의하여 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소적일 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물의 투여에 사용될 수 있는 다양한 전달 시스템이 알려져 있다(예컨대, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐내 캡슐화 등). 투여 방법은 이에 제한되지 않으나, 경피, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비 내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입, 또는 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소 투여를 포함한다. 바람직한 투여 방식은 주치의의 분별에 따르며, 의학적 상태에 부분적으로 의존할 것이다. 대부분의 경우, 투여는 화합물 및/또는 제약학적 조성물의 혈류내 방출을 초래할 것이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 화합물 및/또는 제약학적 조성물을 처리를 필요로 하는 영역에 투여하는 것이 바람직하다. 이는, 예컨대 수술중 국소 주입, 예컨대 수술후 상처 드레싱과 함께 국소 적용, 주사, 카테터, 좌약, 또는,막 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질인 삽입물에 의해 달성될 수 있다. 한 양태에서, 투여는 암 또는 관절염 부위(또는 이전의 부위)에 직접 주입에 의할 수 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 화합물 및/또는 제약학적 조성물을 중추신경계로 심실내, 외피내(intrathecal), 및 경막외 주입을 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 도입하는 것이 바람직하다. 심실내 주입은 예컨대 Ommaya 저장소와 같은 저장소에 부착된 심실내 카테터에 의해 촉진될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물은 또한 흡입에 의해 폐에 직접 투여될 수 있다. 흡입 투여를 위해, 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물은 편리하게 상이한 기구에 의해 폐에 전달될 수 있다. 예컨대, 적절한 낮은 비등점의 프로펠런트(예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 카본 다이옥사이드 또는 기타 적절한 가스)를 함유하는 캐니스터를 이용하는 Metered Dose Ingaler(MDI)를 사용하여 본 발명의 화합물을 폐에 직접 전달할 수 있다.
대안적으로, Dry Powder Inhaler(DPI) 기구를 사용하여 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물을 폐에 투여할 수 있다. DPI 기구는 전형적으로 가스 분출과 같은 메커니즘을 사용하여 용기내 건조 파우더를 형성한 후, 이는 환자에 의하여 흡입된다. DPI 기구는 또한 당업계에 주지되어 있다. 변형은 복수 투여 DPI(MDDPI)시스템으로, 이는 하나 이상의 치료적 투여의 전달을 허용한다. MDDPI 기구는 AstraZeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma 및 Vectura와 같은 회사로부터 유용가능하다. 예컨대, 흡입기 또는 취입기로 사용하기 위한 젤라틴 캡슐 및 카트리지를 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 이들 시스템을 위한 전분과 같은 적절한 파우더 베이스의 파우더 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물의 폐로의 절단에 사용될 수 있는 다른 유형의 기구는 액체 스프레이 기구로서, 예컨대 Aradigm Corporation에서 공급된 것이다. 액체 스프레이 시스템은 매우 작은 노즐 구멍을 사용하여 액상 약물 제형을 에어로졸화하며, 이는 폐내로 직접 흡입될 수 있다.
한 양태에서, 분무기를 사용하여 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물을 폐로 전달할 수 있다. 분무기는 액상 약물 제형으로부터 예컨대 초음파 에너지를 사용하여 에어로졸을 창출하여 용이하게 흡입될 수 있는 미세 입자를 형성한다(예컨대, Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96, 본원에 참조로 통합). 분무기의 예는 Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd, Aventis 및 Batelle Pulmonary Therapeutics에서 공급된 것을 포함한다(Armer et al., 미국특허 제 5,954,047; van der Linden et al., 미국특허 제 5,950,619; van der Linden et al., 미국특허 제 5,970,974).
다른 양태에서, 일렉트로하이드로다이나믹(EHD) 에어로졸 기구를 사용하여 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물을 폐로 전달 할 수 있다. EHD 에어로졸 기구는 전기 에너지를 사용하여 액상 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다(Noakes et al., 미국특허 제 4,765,539). 상기 제형의 전기화학적 특성은 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물의 EHD 에어로졸 기구로 폐로 전달할 경우의 최적화를 위해 중요한 패러미터이며, 그러한 최적화는 통상 당업자에 의하여 수행된다. EHD 에어로졸 기구는 현존하는 동맥 전달 기술보다 효율적으로 약물을 폐에 전달할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물은 베시클내에, 특히 리포오좀 내에 전달될 수 있다(Langer, 1990, Science, 249:1527-1533; Treat et al., in "Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer," Lopez-Berestein and Fidler(eds.), Liss, New York, pp. 353-365(1989); 일반적으로 "Liposomes in teh Therapy of Infectious Disease and Cancer," Lopez-Berestein and Fidler(eds.), Liss, New York, pp. 353-365(1989)).
다른 양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물은 지속 방출 시스템, 바람직하게는 경구 지속 방출 시스템을 통하여 전달될 수 있다. 한 양태에서, 펌프가 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, 1987. CRC Crit Ref Biomed Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J Med. 321:574).
다른 양태에서, 중합체가 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida(1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.), Wiley , New York(1984); Ranger and Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105 참조). 다른 양태에서, 경구 지속 방출에 중합체를 사용할 수 있다. 바람직한 중합체는 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스(가장 바람직하게, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스)를 포함한다. 다른 바람직한 셀룰로오스 에테르가 기재되어 있다(Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1-9). 약물 방출에 영향을 미치는 요인은 당업계에 주지되어 있으며, 당업계에 기술되어 있다(Bamba et al., Int. J. Pharma., 1979, 2, 307).
다른 양태에서, 장 코팅된 제제를 경구 지속 방출 투여를 위하여 사용할 수 있다. 바람직한 코팅 재료는 pH-의존 용해도를 가진 (즉, pH-조절 방출) 폴리머, 느린 또는 pH-의존 팽창, 용해 또는 침식 속도를 가진 폴리머(즉, 시간-조절 방출0, 효소에 의해 분해되는 폴리머(즉, 효소-조절 방출) 및 압력 증가에 의해 파괴되는 강한 층을 형성하는 폴리머(즉, 압력-조절 방출)를 포함한다.
다른 양태에서, 삼투 전달 시스템을 경구 지속 방출 투여에 사용할 수 있다(Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). 다른 양태에서, OROSTM 삼투 기구를 경구 지속 방출 전달 기구로 사용할 수 있다(tHEEUWES ET AL., 미국특허 제 3,845,770; Theeuwes et al., 미국특허 제 3,916,899).
다른 양태에서, 조절 방출 시스템을 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물의 타겟 근처에 배치할 수 있으며, 이에 따라 단지 약간의 전신 투여가 요구된다(예컨대, Goodson, in "Medical Applications of Controoled Release", supra, vol. 2, pp. 115-138(1984)). 다른 조절 방출 시스템은 Langer, 1990, Science 249:1527-1533에 논의된다.
본 발명의 제약학적 조성물
본 발명의 제약학적 조성물은 본 발명의 화합물 하나 이상을 치료학적 유효량으로 바람직하게는 순수 형태로 적절한 양의 제약학적으로 허용되는 베히클과 함께 함유하여, 환자에게 적합한 투여를 위한 형태를 제공한다. 환자에게 투여될 때, 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 베히클은 바람직하게 무균이다. 화합물이 정맥내 투여될 경우 물이 바람직한 베히클이다. 식염 용액 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액 또한 특히 주입가능한 용액을 위한 액상 베히클로서 사용될 수 있다. 적합한 제약학적 베히클은 또한 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 말트, 쌀, 밀가루, 초오크, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 건조 스킴 밀크, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 포함한다. 본 발명의 제약학적 조성물은 원한다면 소량의 습윤 또는 에멀젼화제 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물은 전형적인 혼합, 용해, 과립화, 드레지(dragee) 제조, 동질 혼합물화(levigating), 에멀젼화, 캡슐화, 인트랩(entrapping) 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 제약학적 조성물은 전형적인 방법으로 본 발명의 화합물의 제약학적으로 사용가능한 제제로의 가공을 촉진시키는 하나 이상의 생리학적 허용 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다. 적합한 제형은 선택되는 투여 경로에 의존한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 필, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 파우더, 서방형 제형, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액 또는 임의의 사용에 적합한 기타 형태를 취할 수 있다. 한 양태에서, 제약학적으로 허용되는 베히클은 캡슐이다(예컨대, Grosswald et al., 미국특허 제 5,698,155호). 다른 적합한 제약학적 베히클의 예는 당업계에 기술되어 있다(Remington: The Sceince and Practice of Pharmacy, Philadephia College of Pharmacy and Science, 20th Edition, 2000).
본 발명의 화합물은 국소 투여를 위하여 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로 제형화될 수 있다.
제형은 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 외피내, 또는 복막내 주사와 같은 주사, 및 경피, 경점막, 경구 또는 동맥 투여를 위해 고안된 것들을 포함한다. 제형은 점액의 제거를 향상시키거나 점액 점도를 감소시키는 추가 활성제제와 조합하여 제조될 수 있다. 활성 제제는 이에 제한되지 않으나 소듐 채널 블로커, 항생제, N-아세틸 시스테인, 호모시스테인 및 포스포리피드를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 인간에게의 정맥내 투여를 위한 제약학적 조성물로서 통상 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 본 발명의 화합물은 무균 등장 수성 버퍼 내 용액이다. 주사를 위해, 본 발명의 화합물은 수성 용액, 바람직하게 Hnaks' 용액, Ringer's 용액과 같은 생리학적 상용가능한 버퍼, 또는 생리 식염 버퍼내에 제형화될 수 있다. 용액은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제를 함유할 수 있다. 필요하다면, 제약학적 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 제약학적 조성물은 임의로 리그노카인과 같은 국부 마취제제를 포함하여 주입 부위에서 통증을 완화할 수 있다. 일반적으로, 성분은 앰퓰 또는 사세와 같은 활성화제제의 양을 지시하는 밀폐 용기 내에 예컨대 동결건조된 파우더 또는 물을 함유하지 않은 농축물로서 단위 투여 형태로 개별적으로 또는 혼합되어 공급된다. 본 발명의 화합물이 흡입에 의해 투여될 경우, 이는 예컨대 살균 제약학적 등급 물 또는 식염을 함유하는 흡입 용기를 이용하여 분산될 수 있다. 본 발명의 화합물이 주사에 의하여 투여되는 경우, 주사용 살균 수 또는 식염의 앰퓰이 제공되어 성분이 투여 전에 혼합될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 침투될 장벽에 적합한 침투제를 제형 내 사용한다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계 공지되어 있다.
경구 전달을 위한 제약학적 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 파우더, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있다. 경구 투여 제약학적 조성물은 하나 이상의 임의 제제, 예컨대, 프럭토오스, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 오일와 같은 향미제; 체리 착색제 및 방부제를 함유하여 제약학적으로 맛이 좋은 제제를 제공할 수 있다. 또한, 정제 또는 필 형태의 경우, 조성물은 코팅되어 붕해 및 위장관 내 흡수를 지연시킴으로써 연장된 기간에 걸쳐 지속된 활성을 제공할 수 있다. 삼투 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적으로 침투가능한 막 또한 본 발명의 경구 투여 화합물에 적합하다. 플랫포옴 내에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체가 작용 화합물에 의하여 흡입되고, 화합물은 팽창하여 제제 또는 제제 조성물을 구멍을 통하여 교체시킨다. 이러한 전달 플랫포옴은 실질적으로 즉시 방출 제형의 스파이크형 프로파일과 대조되는 제로 오더(zero orde) 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 트세아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트 등과 같은 표준 베히클을 포함할 수 있다. 그러한 베히클은 바람직하게 제약학적 등급이다.
경구 액상 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭시르 및 용액을 위하여, 적절한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 식염, 알킬렌글리콜(예컨대, 프로필렌 글리콜), ㅍㄹ리알킬렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)오일, 알코올, pH 4 내지 6의 약 산성 버퍼(예컨대, 약 5.0mM 내지 약 50.0mM의 아세테이트, 시트레이트, 아스코르베이트) 등을 포함한다. 부가적으로, 향미제, 방부제, 착색제, 담즙산염, 아실카르니틴 등이 첨가될 수 있다.
구강 투여를 위해, 제약학적 조성물은 정제, 로젠지 등 전형적인 방식으로 제형화된 형태를 취할 수 있다.
분무기 및 액상 스프레이 기구 및 EHD 에어로졸 기구 사용에 적합한 액상 약물 제형은 전형적으로 제약학적으로 허용되는 베히클과 함께 본 발명의 화합물을 포함한다. 바람직하게, 제약학적으로 허용되는 베히클은 알콜, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로카본과 같은 액체이다. 임의로, 다른 재료가 첨가되어 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성을 변경할 수 있다. 바람직하게, 이러한 재료는 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 기구내 사용에 적합한 액상 약물 용액 또는 현탁액 제형화를 위한 다른 방법은 당업계에 공지되어 있다(Biesalski, 미국특허 제 5,112,598호; Biesalski, 미국특허 제 5,556,611 호).
본 발명의 화합물은 또한 예컨대 코코아 버퍼 또는 기타 글리세라이와 같은 전형적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장(retention enema)과 같은 직장 또는 질 제약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
상기 기재된 제형 이외에, 본 발명의 화합물은 디포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 그러한 장기 활성 제형은 삽입(예컨대, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의하여 투여될 수 있다. 따라서, 예컨대, 본 발명의 화합물은 적합한 폴리머 또는 소수성 재료(예컨대, 허용가능한 오일 내 에멀젼) 또는 이온 교환 수지, 또는 희박하게 가용성인 유도체, 예컨대 희박하게 가용성인 염과 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이는 자유 산, 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로서 상기 제형내 포함될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 실질적으로 자유 산의 활성을 보유하며, 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 상응하는 자유 산 형태보다 수성 및 기타 양성자성 용매 내에 보다 가용성인 경향이 있다.
치료학적 투여량
본 발명의 화합물 또는 그 제약학적 조성물은 일반적으로 의도하는 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 사용된다. 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환 및 비만을 특징으로 하는 질환 또는 이상의 치료 또는 예방을 위해, 식(I)의 화합물 및/또는 그 제약학적 조성물이 치료학적 유효량으로 투여 또는 적용된다.
본원에 개시된 특정 질환 또는 증상의 치료에 효과적일 본 발명의 화합물의 양은 질환 또는 증상의 특성에 의존하며, 당업계에 알려진 표준 임상적 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 실험관내 또는 생체내 분석을 임의로 사용하여 최적의 투여량 범위의 동정을 보조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여량은 물론 무엇보다도 처리될 대상, 대상의 무게, 증상의 심각성, 투여 방식 및 주치의의 판단에 의존한다.
예컨대, 투여량은 단일 투여, 복수 적요 또는 조절 방출에 의해 제약학적 조성물 내 전달될 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 경구 서방형 투여에 의해 전달된다. 바람직하게, 이러한 양태에서, 본 발명의 화합물은 1일 2회 투여된다(바람직하게, 1일 1회). 투여는 간헐적으로 반복될 수 있고, 다른 약물과 조합되어 또는 단독으로 제공될 수 있으며, 질병 상태의 효율적인 치료에 요구되는 만큼 지속될 수 있다.
경구 투여를 위하여 적합한 투여량 범위는 약물의 잠재성에 의존하나, 일반적으로 체중 1kg 당 본 발명의 화합물 약 0.001mg 내지 약 200mg이다. 투여량 범위는 당업계에 공지된 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
정맥내(i.v.) 투여를 위해 적합한 투여량 범위는 체중 1kg 당 0.01mg 내지 약 100mg이다. 비 내 투여를 위해 적합한 투여량 범위는 일반적으로 체중 1kg 당 약 0.01mg 내지 약 1mg이다. 좌약은 일반적으로 체중 1kg 당 본 발명의 화하붐ㄹ 약 0.01mg 내지 약 50 mg을 함유하며, 활성성분을 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량% 포함한다. 복막내, 근육내, 경피, 피하, 경막외, 설하 또는 뇌내 투여를 위해 권장되는 투여량은 체중 1kg 당 약 0.001mg 내지 약 200mg이다. 효율적인 투여량은 실험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다. 그러한 동물 모델 및 시스템은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 인간내 사용전에 실험관내 및 생체내 원하는 치료학적 또는 예방적 활성에 대하여 분석된다. 예컨대, 실험관내 분석을 사용하여 본 발명의 특정화합물 또는 본 발명의 화합물의 조합 투여가 발작 감소를 위해 바람직한지 여부를 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 동물 모델 시스템을 사용하여 효율적이고 안전한 것으로 입증될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 실질적인 독성을 야기하지 않고 치료학적 잇점을 제공할 것이다. 본 발명의 화합물의 독성은 표준 제약학적 절차를 이용하여 결정할 수 있으며, 당업자에 의하여 용이하게 확인될 수 있다. 독성 및 치료학적 유효의 투여 비율은 치료학적 인덱스이다. 본 발명의 화합물은 바람지갛게 질환 및 이상 치료에 있어 특히 높은 치료 인덱스를 보인다. 본 발명의 화합물의 투여량은 바람직하게 독성이 없거나 거의 없는 유효한 투여량을 포함하는 순환 농도 범위 내이다.
조합 치료
본 발명의 일부 양태에서, 화합물 및/또는 제약학적 조성물은 적어도 하나의 다른 치료 제제와 조합 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물 및 치료학적 제제는 부가적으로 또는 보다 바람직하게 상승적으로 작용할 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 제약학적 조성물은 본 발명의 화합물과 동일한 제약학적 조성물의 일부이거나 다른 제약학적 조성물일 수 있는 다른 치료 제제와 함께 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물의 제약학적 조성물은 다른 치료학적 제제의 투여 이전 또는 후에 투여된다.
특히, 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물 및/또는 제약학적 조성물은 다른 화학요법 제제(예컨대, 알킬화제(예컨대, 질소 머스타드(예컨대, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔렌, 클로르암뷰실, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트(예컨대, 부술판), 니트로사우레아스, 트리아진), 항대사산물(예컨대, 엽산 유사체, 피리미딘 유사체(예컨대, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 시토신 아라비노사이드 등), 푸린 유사체(예컨대, 머캅토푸린, 티오구나인, 펜토스타틴 등), 천연 산물(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리트신, 에토포시드, 테르티포시드, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독스우루비신, 블레오마이신, 미트르마이신, 미토마이신 C, L-아스파라기나아제, 인터페론 알파), 플라티늄 배위 착물(예컨대, cis-플라티늄, 카르보플라틴 등), 미톡산트론, 히드록시우레아, 프로카르바진, 흐로몬 및 안타고니스트(예컨대, 프레드니손, 히드록시프로제스테론 카프로에이트, 메드록시프로제스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올, 타목시펜, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 루프로리드 등), 항-맥관형성 제제 또는 억제제(예컨대, 안지오스타틴, 레티노익 액시드 및 파클리탁셀, 에스트라디올 유도체, 티아졸로피리미딘 유도체 등), 세포사멸 유도 제제(예컨대, 세포사멸을 억제하는 옹코진을 블로킹하는 안티센스 뉴클레오티드, 종양 억제제, TRAIL, TRAIL 폴리펩티드, Fas-관련 팩터 1, 인터루킨-1β-전환 효소, 포스포티로신 억제제, RXR 레티노이드 수용체 아고니스트, 카르보스티릴 유도체 등), 킬레이터(페니실라민, 아연, 트리에틴 등) 및 기타 항-비만 제제와 함께 조합 사용될 수 있다.
치료 키트
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 제약학적 조성물을 포함하는 치료 키트를 제공한다. 상기 치료 키트는 또한 다른 화합물(예컨대, 화학요법 제제, 천연 산물, 호르몬 또는 안타고니스트, 항-맥관형성 제제 또는 억제제, 세포사멸 유도 제제 또는 킬레이터) 또는 기타 화합물의 제약학적 조성물을 포함할 수 있다.
치료 키트는 본 발명의 화합물 또는 제약학적 조성물을 다른 성분(예컨대, 다른 화합물 또는 다른 화합물의 제약학적 조성물)과 함께 또는 단독으로 포함하는 단일 용기를 가질 수 있거나, 각각의 성분에 대한 구별된 용기를 가질 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 치료 키트는 제2 화합물(바람직하게, 화학요법 제제, 천연 산물, 호르몬 또는 안타고니스트, 항-맥관형성 제제 또는 억제제, 세포사멸-유도 제제 또는 킬레이터) 또는 그 제약학적 조성물과 조합 사용을 위해 패키징된 본 발명의 화합물 또는 제약학적 조성물을 포함한다. 상기 키트의 성분은 미리혼합될 수 있거나, 각각의 성분은 환자에 투여 이전에 구분된 별개 용기 내에 있을 수 있다.
상기 키트의 성분은 하나 이상의 액체 용액, 바람직하게 수용액, 보다 바람직하게 살균 수용액 내 제공될 수 있다. 상기 키트의 성분은 또한 다른 구분된 용기내 바람직하게 제공되는 적합한 용매의 첨가에 의하여 액체로 전환될 수 있는 고체로서 제공될 수 있다.
치료 키트의 용기는 바이얼, 테스트 튜브, 플라스크, 보틀, 시린지 또는 기타 고체 또는 액체를 수용하는 수단일 수 있다. 대개, 하나 이상의 성분이 존재할 경우, 키트는 제2 바이얼 또는 기타 용기를 함유할 것이며, 이는 개별 투여를 허용한다. 상기 키트는 또한 제약학적으로 허용되는 액체를 위한 다른 용기를 함유할 수 있다.
바람직하게, 치료 키트는 키트의 성분의 투여를 가능케하는 장치(예컨대, 하나 이상의 바늘, 주사기, 안 드롭퍼, 피펫 등)을 함유할 것이다.
본 발명은 이하 실시예에 의하여 추가로 정의되며, 이들 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 및 생물학적 활성 분석 방법에 대하여 상세히 기술한다. 당업자에게 본 발명의 범위로부터 이탈됨이 없이 재료 및 방법에 대한 많은 변형이 가능함은 명백할 것이다.
실시예 1: 테트라티오몰리브데이트 유도체를 합성하기 위한 통상의 방법
암모늄 테트라티오몰리브데이트(1 eq.)에 상업적으로 입수 가능한 4급 수산화암모늄 수용액을 첨가한 다음, 모든 고체 물질이 용해될 때까지 탈이온수(deionized water)를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 용액을 20℃의 온도에 진공(약 5∼10 torr) 하의 회전 증발기에 넣고, 일정 부피를 유지하는 데 필요한 만큼의 물을 교환하였다. 이렇게 하여 침전물이 얻어지면, 이를 여과한 다음, 이소프로판올, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하고, 이어서, P2O5가 존재하는 진공 데시케이터 내에서 고진공 하에 24시간 동안 건조시켜, 고체를 수집하였다. 상기 용액이 청징성을 유지하면, 먼저 상기 반응 혼합물을 여과하여 소량의 고체 불순물을 제거하고, 이소프로판올을 이용하여 그 여과물로부터 생성물이 침전시켰다. 그런 다음, 상기 생성물을 여과하여, 이소프로판올, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하고, P2O5가 존재하는 진공 데시케이터 내에서 고진공 하에 24시간 동안 건조시켜, 고체를 얻었다.
실시예 2: 테트라티오몰리브데이트 유도체를 합성하기 위한 통상의 방법
건조 아세토니트릴(TM의 5 mL/mmol) 중에 암모늄 테트라티오몰리브데이트의 현탁액에 4급 암모늄 할라이드 고체(2 eq.)를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 침전물이 얻어지면, 이를 여과한 다음, 이소프로판올, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하고, 이어서, P2O5가 존재하는 진공 데시케이터 내에서 고진공 하에 24시간 동안 건조시켜, 고체를 수집하였다. 상기 용액이 청징성을 유지하면, 먼저 상기 반응 혼합물을 여과한 다음 그 여과물을 진공 농축하였다. 이렇게 하여 얻은 고체를 물에 현탁시킨 다음, 여과하고, 상기 고체를 이소프로판올, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하여, P2O5가 존재하는 진공 데시케이터 내에서 고진공 하에 24시간 동안 건조시켰다.
실시예 3: 테트라티오몰리브데이트, 비스(트리에틸메틸 암모늄)
실시예 1의 방법에 따라서 암모늄 테트라티오몰리브데이트(994 mg, 3.82 mmol) 및 트리에틸메틸암모늄 하이드록사이드(5.12 g, 7.69 mmol)의 수용액 20 중량%로부터 화합물을 제조하여, 오렌지-레드색(orange-red) 고체인 표제 화합물 1.05 g(60%)을 얻었다.
실시예 4: 테트라티오몰리브데이트, 비스(트리에틸페닐 암모늄)
실시예 1의 방법에 따라서 암모늄 테트라티오몰리브데이트(1.00 g, 3.85 mmol) 및 트리에틸페닐암모늄 하이드록사이드(15.1 g, 7.71 mmol)의 수용액 10 중량%로부터 화합물을 제조하여, 오렌지색 고체인 표제 화합물 388 mg(17%)을 얻었다.
실시예 5: 테트라티오몰리브데이트, 비스(콜린)
비스(콜린)테트라티오몰리브데이트는 비스[(2-하이드록시에틸)트리메틸암모늄]테트라티오몰리브데이트와 화학적 구조가 동일하다. 실시예 1의 방법에 따라서 암모늄 테트라티오몰리브데이트(1.08 g, 4.15 mmol) 및 콜린 하이드록사이드(2.01 g, 8.29 mmol)의 수용액 50 중량%로부터 화합물을 제조하여, 오렌지색 고체인 표제 화합물 1.30 g(73%)을 얻었다.
실시예 6: 테트라티오몰리브데이트, 비스(아세틸콜린)
실시예 2의 방법에 따라서 아세틸콜린 클로라이드(732 mg, 4.03 mmol) 및 암모늄 테트라티오몰리브데이트(500 mg, 1.92 mmol)로부터 화합물을 제조하여, 오렌지-레드색 고체인 표제 화합물 390 mg(39%)을 얻었다.
실시예 7: 테트라티오몰리브데이트, 비스[2-(메톡시)에틸트리메틸 암모늄]
아세토니트릴(125 ml)의 현탁액을 교반시켜, 상기 교반된 현탁액 중에 암모늄 테트라티오몰리브데이트(5 g, 19.2 mmol) 및 2-(메톡시)에틸트리메틸암모늄 클로라이드(6.199 g, 40.3 mmol, 합성과 관련한 실시예는 이하 참조)로부터 화합물을 제조하였다. 상기 현탁액을 2시간 동안 교반시키는 동안, 담적색의 미세 분말이 생성되었다. 이 침전물을 글래스 프릿(glass frit)으로 여과하고, 아세토니트릴을 증발시킨 다음, 진공에서 건조하여, 표제 화합물 1.76 g(20%)을 얻었다.
25 ml 부피의 둥근 바닥 플라스크 내에 1-클로로-2-메톡시에탄(3.636 g, 38.5 mmol, 합성과 관련한 실시예는 이하 참조)을 트리메틸아민(물 중에 40%, 7.77 ml, 50 mmol)과 혼합하여, 2-(메톡시)에틸트리메틸암모늄 클로라이드를 제조하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 15 ml의 디에틸 에테르를 이용하여 3회 세척하였다. 수층으로부터 상기 용매를 증발시켜, 백색의 응집된 고체를 얻고, 상기 고체를 이소프로판올로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4.136 g(70%)의 화합물을 얻었다.
20 ml의 클로로포름을 질소 분위기 하에 2-메톡시에탄올(5.4 ml, 69 mmol)과 혼합하여 1-클로로-2-메톡시에탄을 제조하였다. 주사기를 이용하여 티오닐 클로라이드(5.0 ml, 69 mmol) 및 피리딘(5.5 ml, 69 mmol)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 다시 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 성분들을 냉각시킨 다음, 물로 켄칭(quenching)하고, 1M의 HCl 25 ml로 2회 세척한 후, 상기 용매를 증발시켰다. 그 반응 생성물을 실리카 겔 상에서 여과한 다음, 아세톤으로 용출하여 담갈색 성분 5.94 g(91%)을 얻었다.
본 실시예에 따른 비스[2-(메톡시)에틸트리메틸암모늄]테트라티오몰리브데이트의 합성 메카니즘은 하기와 같다:
실시예 8: 테트라티오몰리브데이트, 비스[알킬디메틸(페닐메틸)암모늄]
실시예 6의 방법에 따라서 암모늄 테트라티오몰리브데이트(1.00 g, 3.84 mmol) 및 벤즈알코늄 클로라이드(2.90 g, 8.07 mmol)로부터 화합물을 제조하여, 점성이 있는 적색 오일인 표제 화합물 2.75 g(82%)을 얻었다.
실시예 9: 테트라티오몰리브데이트, 비스(1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨)
실시예 2의 방법에 따르되 하기와 같이 변형하여, 테트라티오몰리브데이트, 비스(암모늄)(1.00 g, 3.84 mmol) 및 1-에틸-3-메틸-1H-이미다졸륨 클로라이드(1.18 g, 8.06 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. 즉, 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 진공 농축한 다음, 얻어진 고체를 여과하여, EtOH 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 고진공 데시케이터 내에서 24시간 동안 건조하여, 불그스름한 갈색(reddish-brown) 고체인 표제 화합물을 얻었다(0.419 g, 24%).
실시예 10: 테트라티오몰리브데이트, 비스(페닐트리메틸암모늄)
실시예 2의 방법에 따라서 테트라티오몰리브데이트, 비스(암모늄)(1.00 g, 3.84 mmol) 및 페닐트리메틸암모늄 클로라이드(1.38 g, 8.06 mmol)로부터 화합물을 제조하여, 오렌지색 고체인 표제 화합물을 얻었다(0.859 g, 45%).
실시예 11: 테트라티오몰리브데이트, 비스(벤질트리메틸암모늄)
실시예 1의 방법에 따라서 테트라티오몰리브데이트, 비스(암모늄)(0.500 g, 1.92 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(40% 수용액 1.60 g, 3.84 mmol)로부터 화합물을 제조하여, 적색 고체인 표제 화합물을 얻었다(0.869 g, 91%).
실시예 12: 테트라티오몰리브데이트, 펜탄-1,5-비스(트리메틸암모늄)
CH3CN(2 ml) 중에 테트라티오몰리브데이트, 비스(암모늄)(0.100 g, 0.226 mmol)의 현탁액에, 물(2 ml)에 용해된 펜탄-1,5-비스(트리메틸암모늄)요오다이드(iodide)(0.054 g, 0.205 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 이렇게 하여 얻어진 갈색이 도는 적색(brownish-red) 고체를 여과하고, 물에 현탁시키고, 재여과한 후, EtOH, iPrOH 및 Et2O로 세척하였다. 그런 다음, 고진공 데시케이터 내에서 하룻밤 동안 건조시키고, 얻어진 적색의 고체인 표제 화합물을 얻었다(0.051 g, 60%).
실시예 13: 테트라티오몰리브데이트, 비스(2-하이드록시이미노메틸-1-메틸-피리디늄)
실시예 2의 방법에 따르되 하기와 같이 변형하여, 테트라티오몰리브데이트, 비스(암모늄)(1.00 g, 3.84 mmol) 및 2-하이드록시이미노메틸-1-메틸-피리디늄 클로라이드(1.39 g, 8.06 mmol)로부터 화합물을 제조하였다. 즉, 물(10 ml)을 첨가하여 암모늄 할라이드를 용해하였다. 전술한 바와 같이 수행함으로써, 적색 고체인 표제 화합물을 얻었다(1.20 g, 66%).
실시예 14: 테트라티오몰리브데이트, 비스(1,1-디메틸피롤리디늄)
실시예 2의 방법에 따라서 암모늄 테트라티오몰리브데이트(0.644 g, 2.47 mmol) 및 1,1-디메틸피롤리디늄 요오다이드(1.18 g, 5.19 mmol)로부터 화합물을 제조하여, 오렌지색 고체를 얻었다.
실시예 15: 테트라티오몰리브데이트, 에틸렌 비스 암모늄
암모늄 클로라이드(0.411 g, 7.68 mmol) 및 에틸렌 디아민(0.230 g, 3.84 mmol)을 50 mL의 물에 용해하였다. 상기 용액에, 암모늄 테트라티오몰리브데이트(1.0 g, 3.84 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 교반물을 여과하고, 이소프로판올 및 Et2O를 이용하여 세척한 다음, P2O5가 존재하는 진공 데시케이터 내에 고진공 하에 24시간 동안 건조하여, 브릭 레드(brick red) 색상의 고체를 수집하였다(233 mg). 모액을 원래 부피의 ∼1/3이 되도록 농축하고, 여과 및 세척하여, 새로 생성된 결정을 수집하였다(387 mg). 표제 화합물의 전체 회수량은 620 mg(56.8%)이었다.
실시예 16: 테트라티오몰리브데이트, 비스(1,4-디메틸피리디늄)
실시예 2의 방법에 따라서 암모늄 테트라티오몰리브데이트(0.50 g, 1.92 mmol) 및 1,4-디메틸피리디늄 요오다이드(0.95 g, 4.03 mmol)로부터 화합물을 제조하여, 오렌지색 고체인 표제 화합물 203 mg(24%)을 얻었다.
실시예 17: 테트라티오몰리브데이트, 비스(페닐트리메틸 암모늄)
실시예 1의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18: 테트라티오몰리브데이트, 비스(비닐트리메틸 암모늄)
실시예 1의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19: 테트라티오몰리브데이트, 비스(사이클로프로필메틸트리메틸 암모늄)
실시예 2의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 20: 테트라티오몰리브데이트, 비스(벤질페닐디메틸암모늄)
실시예 2의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 21: 테트라티오몰리브데이트, 헥산-1,6-비스(트리메틸 암모늄)
실시예 2의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 22: 테트라티오몰리브데이트, 비스[(2-하이드록시에틸)트리메틸 암모늄)
2.5 mL의 탈이온수 중에 암모늄 몰리브데이트 테트라하이드레이트(1.0 g, 5.66 mmol의 Mo)의 용액에 콜린 하이드록사이드(물 중에 50% w/w, 2.56 mL, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 50분간 상기 용액을 통해 황화수소 가스를 발포시켰으며, 발포 중에 상기 용액의 색이 갈색에서 적색으로 변화하였다. 그런 다음, 상기 용액을 통해 10분간 질소 가스를 발포시켜, 용해된 황화수소의 반응 혼합물을 퍼징(purging)하고, 상기 용매를 감압 하에 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 적색 의 고체를 탈이온수(3×25 mL)에 용해하고, 감압 하에 상기 용매를 반복 제거하여 용해되어 있는 암모니아를 제거하였다. 얻어진 조생성물을 20 mL의 탈이온수에 용해한 다음 여과하였다. 수층에 이소프로판올을 첨가함으로써 생성물이 침전되었다. 이어서, 상기 침전물을 여과하고, 에탄올(3×) 및 디에틸 에테르(3×)로 세척하여 조(crude) 표제 화합물을 얻었다(2.218 g, 90%). 상기 조 표제 화합물을 탈이온수 및 이소프로판올로부터 재결정화한 다음, 에탄올(3×) 및 디에틸 에테르(3×)로 세척하여, 플레이트(plate)형의 적색 결정인 표제 화합물을 얻었다(1.565 g, 62%).
실시예 23: 테트라티오몰리브데이트, 비스[(2-하이드록시에틸)트리메틸 암모늄)
칭량된 프레슈어 베셀(pressure vessel) 내에서 콜린 하이드록사이드(물 중에 50% w/w, 5.2 mL, 23 mmol) 및 암모늄 하이드록사이드(물 중에 30% w/w, 8.2 mL, 70 mmol)의 수용액을 통해 황화수소 가스를 6분간 발포시켰다. 상기 용액에 용해된 황화수소의 양은 2.5 g이었다. 탈이온수(2.5 mL)에 용해한 암모늄 몰리브데이트 테트라하이드레이트(2.01 g, 11.4 mmol)를 상기 프레슈어 베셀에 첨가하고, 탈이온수(0.5 mL)를 이용하여 측부를 세척하였다. 상기 반응 혼합물을 밀폐한 다음, 실온에서 2시간 45분간 교반하였으며, 교반 중에 적색 용액 중에 결정이 생성되었다. 상기 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 후, 상기 고체가 용해될 때까지 탈이온수를 첨가하였다. 상기 용매를 감압 하에 제거한 다음, 탈이온화수에서 잔류물을 취하여, 농축 공정을 반복 수행하였다. 이렇게 하여 얻어진 적색 잔류물을 탈이온화수 및 이소프로판올로부터 재결정화한 다음, 적색의 플레이트를 이소프로판올로 1회, 에탄올로 1회, 그리고 디에틸 에테르로 1회 세척한 후, 포스포러스 펜톡사이드(phosphorus pentoxide)의 존재 하에 진공 데시케이터 내에서 23시간 동안 건조시켜, 3.05 g(62%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24: 테트라티오몰리브데이트, 비스[(2-하이드록시에틸)트리메틸 암모늄)
콜린 하이드록사이드(물 중에 50% w/w, 38.2 mL, 14.7 mmol)에 탈이온수(200 mL)를 첨가한 다음, 암모늄 테트라티오몰리브데이트(19.1 g, 7.35 mmol)을 첨가하고, 고체 물질이 전부 용해될 때까지 플라스크를 흔들어 용해시켰다. 상기 용액을 20℃의 온도에서 배쓰(bath)를 이용하여 진공(약 5∼10 torr) 하에 회전 증발기에 110분간 두고, 일정 부피가 유지될 때까지 물을 대체하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 소량의 고체 불순물을 제거한 다음, 이소프로판올(1 L)을 이용하여 상기 여과물로부터 생성물을 침전시켰다. 그런 다음, 상기 침전물을 여과하여, 이소프로판올, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 고압 하에 21분간 건조하여, 오렌지색 분말인 원하는 생성물 28.32 g(89%)을 얻었다. 탈이온수로 및 이소프로판올로부터 상기 조생성물을 재결정화하여, 적색의 플레이트를 얻고, 이를 이소프로판올로 1회, 에탄올로 1회, 디에틸 에테르로 1회 세척한 다음, 포스포러스 펜톡사이드의 존재 하에 진공 데시케이터 내에서 24시간 동안 건조하여, 표제 화합물 20.76 g(65%)를 얻었다.
실시예 25: 테트라티오몰리브데이트, 비스[(2-하이드록시에틸)트리메틸 암모늄)
500 mL의 삼각 플라스크 내에서, 증류수 200 mL 중에 [NH4]2[MoS4](100 g, 0.380 mol)을 현탁시켰다. 상기 현탁액에, 메탄올(250 mL)(상업적으로 입수 가능함) 중에 콜린 하이드록사이드의 용액 45 wt%를 첨가하였다. 전술한 첨가 시에 다량의 밝은 적색(bright red) 침전물이 생성되었다. 질소 스트림 하에 강한 교반과 함께, 모든 고체가 용해될 때까지(∼1시간) 상기 현탁액을 40℃로 가열하였다. 이렇게 하여 얻어진 어두운 적색(deep red) 용액을 감압 하에 4시간 동안 방치하였고, 방치하던 중에 고체인 적색 결정이 석출되었다. 상기 현탁액을 아이스 배스(ice bath)에서 30분간 냉각시킨 다음, 여과시켰다. 세척된 물질이 청징해질 때까지, 얻어진 생성물을 이소프로필 알코올로 세척한 다음, 디에틸 에테르로 세척하고, 끝으로 진공 건조시켜, 138 g의 고결정성 생성물을 얻었다(수율 83%).
실시예 26: 콜린 테트라티오몰리브데이트의 X선 구조 결정
Siemens SMART 에어리어 회절분석기(Siemens AG, Wittelsbacherplatz 2, D-80333, Munich, Federal Republic of Germany)를 이용하여, 158(2)K에서 적색 결정인 (콜린)2MoS4의 X선 회절 데이터를 수집하였다. a=18.6066(1), b=12.7061(1), c=17.7621(2) 및 β=117.540(1)(공간군 P21/C)인 셀을 갖는 단사결정 P 격자가 얻어졌다. 상기 결정 구조를 직접법에 의해 분석하여, 비대칭 유닛 내에 2개의 [MoS4] 및 4개의 콜린 양이온을 확인하였다. 상기 유닛 셀 내에 비-수소원자에 대해 최소 제곱법 정밀화(least sqaure refinement) 및 수렴(convergence) 후에 얻은 최종 R인자값은 0.06이었다. 상기 유닛 셀 내에 상기 원자의 셀 좌표는 하기와 같다.
실시예 27: 유사체에 있어서의 화학적 안정성 데이터
실시예 28: 체내 3LL 루이스 폐암종(Lewis Lung Carcinoma)에 대한 테트라티오몰리브데이트와 콜린 테트라티오몰리브데이트의 생물학적 비교 데이터: 1차 종양 성장
본 실시예에 사용된 종양 모델은 C57BL/6 마우스에서의 3LL JF이다. 상기 종양 세포주는 C57BL/6 마우스 내에 폐암종으로서 1951년에 자연 발생된 것이다(Cancer Res. 15:39, 1955. Malave et al., J. Nat'l. Canc. Inst. 62:83-88(1979) 참조). 피하 접종을 통해 접종하여 C57BL/6 마우스 내에 종양 세포주를 전파시키고, 반동종이형(semiallogeneic)의 C57BL/6×DBA/2F1 마우스 또는 동종이형의 C3H 마우스에서 테스트하였다. 통상적으로 피하 이식물에 대해 군 당 6마리의 동물, 또는 근육내 이식물에 대해 10마리를 사용하였다. 종양을 2∼4 mm의 단편으로 피하 이식할 수 있고, 또는 약 0.5∼2×106개 셀 중 현탁된 셀의 접종물로서 근육내 이식될 수 있다. 이식물을 이식한 지 24시간 째에 처리를 시작하거나, 또는 특정 크기(통상적으로 약 100 mg)의 종양을 촉진할 수 있을 때까지 처리를 지연시킨다. 상기 테스트 화합물을 매일 11일∼25일간 투여하였다.
동물의 무게를 칭량한 다음, 촉진하여 종양의 크기를 측정하였다. 피하 접종 후 12일 째에 미처리한 대조군 마우스의 통상의 종양 무게는 500∼2500 mg이었고, 통상의 생존 시간의 중앙값은 18∼28일이었다. 170 mg/kg/주사의 양성 대조군 화합물, 예를 여면, 사이클로포스파미드를 6일마다 투여하였다. 그 결과를 컴퓨터 처리하여, 마우스의 평균 무게, 종양 크기, 종양 무게 및 생존 시간을 얻었다. 치료 활성을 결정하기 위해서는 상기 테스트 화합물을 2개의 다중 투여 분석법(multi-dose assay)을 통해 테스트해야 한다. 1×106 루이스 폐암종(3LL) 세포를 암컷 C57/BL 마우스 등의 중앙에 피하 접종하였다. 마우스에 대해 종양 접종(50 mg/kg/섭식에 의해)한 다음, 테트라티오몰리브데이트 및 콜린 티오몰리브데이트를 이용한 처리 단계를 개시하였다. 대조군으로서 사이클로파미드(170 mg/kg 종양 세포 접종 이후 3일째에, 6일마다 피하 접종을 시작함)를 사용하였다. 종양의 부피 및 마우스의 무게를 2x/주로 측정한 다음, 대조군에서의 종양 부피가 평균 2000 mm3에 달했을 때 마우스를 안락사켰다. 그런 다음, 대조군(C)에 대한 처리군(T) 내의 종양 부피비(T/C)를 결정하였다. 말단 동맥혈을 얻고, 적혈구 농도(적혈구용적률, hematocrit, HCT)를 분석하였다.
*유의함, **: 보통 45%임.
실시예 29: 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트의 내피세포 증식 억제
비스(콜린)테트라티오몰리브데이트는 도 1에 도시한 바와 같은 방법에 따른 투여량에서 HUVEC의 증식을 억제하며, 세포독성을 나타내지 않는다. 외인성 구리(exogenous copper)를 첨가하지 않았어도, 10%의 혈청의 존재 하에 분석을 수행하였다. 혈청은 구리와 결합된 단백질을 함유하고, 상기 혈청은 구리 함량에 대해 약 1∼2 μM이다. 구리는 bFGF를 그 수용체에 결합시키는 작용을 하기 때문에(Patstone et al., J Biol. Chem. 1996, 271(7):3343-6), 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트는 증식 유도 메카니즘에 대한 직접적인 영향력을 갖는다. 융합성 HUVEC(T-75 내에)와 함께 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트를 72시간 동안 배양하고, 분석 종료 시에 세포수를 직접 세어 봄으로써, 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트가 융합성의 안정한 내피세포에 대해 거의 효과가 없거나, 또는 전혀 효과가 없다는 것을 확인하였고, 이 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
융합성 HUVEC를 37℃에서 72시간 동안 배양한 후, 상기 HUVEC의 생존 가능성에 대한 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트의 효과
실시예 30: 내피세포 내에서 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트는 세포자멸을 유도하지 않음.
비스(콜린)테트라티오몰리브데이트의 투여량을 변화시키면서, 내피세포를 72시간 동안(통상의 증식 어세이의 시간) 배양하고, 활성화된 카스파제-3(caspase-3)의 수준을 측정하였다. 도 2에 도시한 바와 같이, 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트를 이용하여 배양한 결과, 내피세포 내에서 활성화된 카스파제-3이 측정 가능한 수준으로 나타나지 않았다. 대조군으로서, 동일한 밀도의 HUVEC를, 공지된 세포자멸 유도제인 캄프토테신(camptothecin) 10 μM과 함께 배양하였다. 그 결과, 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트와 함께 배양된 HUVEC에서는 활성화된 카스파제-3의 수준이 통상의 증식 조건에서 성장한 세포와 유사하였다.
실시예 31: 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트는 매트리겔 플러그 분석법(Matrigel Plug Assay)에서 혈관형성 억제성을 나타냄.
혈관 형성도를 측정하기 위해서, 통상적으로 이용되는, 실시예 35에 기재된 체내 매트리겔 분석법을 이용하였다. 섭시에 의해 경구 투여된 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트는 체내 매트리겔 분석에서 bFGF에 의해 유도된 혈관 형성을 억제하였으며, 이는 도 3에 도시한 바와 같다.
실시예 32: 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트는 융합성 내피세포로부터의 IL-8 분비를 저하하도록 조절함.
도 4에 도시한 바와 같이, 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트는 융합성 내피세포로부터 IL-8의 분비량을 감소시켰다. 프로안지오제닉(proangiogenic) 사이토카인이기도 한 IL-8은 공지된 타입의 이동성 면역 세포에 대해 화학주성(chemotactic)을 나타낸다.
실시예 33: 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트는 활성화된 단핵구로부터의 IL-8 발현을 억제하도록 조절함.
비활성화된 단핵구(monocyte)는 IL-8을 발현하지 않으나, Thp-1 세포가 PMA를 활성화함으로써 IL-8의 전사 및 해독이 유발된다. 도 5는 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트가 활성화된 단핵구로부터 측정 가능한 IL-8의 발현/분비를 억제하도록 조절할 수 있다는 것을 도시한다.
실시예 34: 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트는 마우스 KC의 플라즈마 수준을 감소시킴.
마우스들은 IL-8을 발현시키지 않으나 마우스 KC와 같은 상동체는 발현시킨다. 마우스 KC는 실제로 IL-8보다도 인간의 GRO 알파와 유사성이 크지만, 그의 수용체는 인간의 IL-8 수용체와 유사성이 크다. TNF 알파에 의해서 마우스 KC의 발현이 유도된다. 내종양성 C57/Bl6 마우스(내종양성 마우스는 그 플라즈마에 측정 가능한 마우스 KC를 가짐)에 비스(콜린)테트라티오몰리브데이트를 섭식 투여하였다(매일 50 mg/kg). 투여 21일째에 상기 마우스로부터 플라즈마 샘플을 취하여, 마우스 KC에 대해 분석하였다. 이렇게 하여 얻은 데이터를 통계학적으로 분석한 결과, 도 6에 도시한 바와 같이, 두 개 군의 마우스 KC의 평균값 간에 유의한 차이(p＜0.1)가 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 35: 매트리겔 플러그 분석
기본적으로 Passaniti et al., Lab invest. 67:519-518 (1992)에 따라 분석하였다. Ice-cold Matrigel??(예를 들면, 500 ㎕)(Collaborative Biomedical Products, Inc., Bedford, MA)를 헤파린(예를 들면, 50 ㎍/ml), FCF-2(예를 들면, 400 ng/ml) 및 테스트할 화합물과 함께 혼합하였다. 몇몇 분석에서는 bFGF 대신에 혈관 형성 자극에서와 같은 종양 세포를 이용할 수 있다. 상기 Matrigel?? 혼합물을 4주-8주령의 흉선이 없는 누드 마우스에 복부 중앙선 부근의 부위에서, 마우스 당 3회 주사로 피하 주사하였다. 주입된 Matrigel??은 촉지성 고체 겔을 생성한다. 각각의 마우스를 양성 대조군 플러그(FGF-2+헤파린), 음성 대조군 플러그(예를 들면, 완충액+헤파린) 및 혈관 생성에 대한 효과를 시험하기 위한 화합물을 포함하는 플러그, 예를 들면, (FGF-2+헤파린+화합물)로 구분하기 위해, 주사 부위를 선택하였다. 모든 처리는 3회 수행되는 것이 바람직하다. 주사한 지 약 7일째에, 또는 혈관 생성을 관찰하는 데 적절한 다른 시간에 마우스를 경추 탈구하여 희생시켰다. 상기 마우스의 복부 중앙선을 따라 피부를 떼어낸 다음, Matrigel??를 회수하여, 즉시 고해상도로 스캔하였다. 그런 다음, 이 플러그를 물에 분산시킨 다음, 37℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 그리고, 제조자의 설명서에 따라, Drabkin 용액(예를 들면, Sigma로부터 입수)을 이용하여 헤모글로빈 수준을 결정하였다. 상기 플러그 내에 Hb의 양은 샘플 내의 혈액량을 반영하는 것이기 때문에, 헤모글로빈 수준을 확인함으로써 혈관 생성도를 간접적으로 측정할 수 있다. 아울러, 또는 다른 구현예로서, 형광발색단(fluorophore)으로서 공액된 고분자량 덱스트란을 함유하는 0.1 ml의 완충액(바람직하게는 PBS)을 이용하여, 마우스를 희생시키기 이전에 마우스에 주사할 수 있다. 분산된 플러그 내에 형광발색단의 양은 형광분석학적으로 결정되며, 플러그 내에 혈관형성 척도로서 제공된다. 또한, mAb 항-CD31(CD31은 "혈소판-내피세포 부착 분자 또는 PECAM(platelet-endothelial cell adhesion molecule)"으로 염색법을 이용하여, 상기 플러그 내에 신생 혈관의 형성 및 미세 혈관의 밀도를 결정하였다.
끝으로, 본 발명을 수행하기 위한 다른 다양한 방법들이 존재한다는 것을 유의해야 한다. 따라서, 본 발명의 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 하기 위한 것일뿐, 본 발명을 제한하지 않으며, 특허청구범위 및 특허청구범위의 동가 내에서 변형될 수 있다. 본 명세서에 인용된 출판물 및 특허는 참조 문헌으로서 본 명세서에 병합되어 있다.
본 발명은 신규 티오몰리브데이트 유도체, 그 제조방법, 이를 포함하는 제약학적 조성물, 신규 티오몰리브데이트 및 그 제약학저그 조성물을 이용하여 비정상적 혈관신생, 구리 대사 이상, 신경변성 질환, 비만 또는 NF-κB 조절 장애와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Claims (57)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그 용매화물 또는 수화물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬 또는 치환된 헤테로알킬이고;
    R4 및 R8는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬 또는 치환된 헤테로알킬이거나, 또는 N이 방향족 고리의 일부일 경우 부재이고;
    임의로, R1 및 R2는 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
    임의로, R5 및 R6는 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
    임의로, R1와 R2, R2와 R3, 및 R2와 R4가 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
    임의로, R5와 R6, R6과 R7, 및 R6과 R8이 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
    임의로, R3 및 R7이 함께 알킬디일, 치환된 알킬디일, 헤테로알킬디일 또는 치환된 헤테로알킬디일이고;
    Y-2가 (MoS4)-2, (Mo2S12)-2, (Mo2 S9)-2, (Mo2S7)-2, (Mo2S8 )-2, (Mo2S11)-2, (Mo2S6)-2 또는 (Mo2S13)-2이고;
    단, Y가 (MoS4)-2 이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일할 경우, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 수소, 메틸, 에킬 또는 n-프로필이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y가 (MoS4)-2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Y가 (MoS4)-2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 알킬이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 알킬이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 수소, 알카닐 또는 치환된 알카닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 수소, 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 알카닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알카닐, 치환된 알카닐, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 알킬레노, 치환된 알킬레노, 헤테로알킬레노 또는 치환된 헤테로알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 알킬레노 또는 헤테로알킬레노인 것을 특지으로 하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2, R2와 R3, 및 R2와 R4가 함께 알킬레노, 치환된 알킬레노, 헤테로알킬레노 또는 치환된 헤테로알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2, R2와 R3, 및 R2와 R4가 함께 알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R7이 함께 알킬레노, 치환된 알킬레노, 헤테로알킬레노, 또는 치환된 헤테로알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R7이 함께 알킬레노 또는 헤테로알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 수소, 알카닐 또는 치환된 알카닐이고, R3이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬이거나, R3와 R7이 함께 알킬레노, 치환된 알킬레노, 헤테로알킬레노 또는 치환된 헤테로알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 메틸 또는 에틸이고, R3이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬이거나, R3와 R7이 함께 알킬레노 또는 헤테로알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 메틸 또는 에틸이고, R3이 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    또는
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
  25. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
  26. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 메틸 또는 에틸이고, R3과 R7이 함께 알킬레노 또는 헤테로알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    또는
  28. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 수소이고, R3이 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이거나, R3과 R7이 함께 알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 알카닐이고, R3 및 R4가 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 메틸 또는 에틸이고, R3 및 R4가 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    또는
    상기 식에서, R9는 적어도 8개 및 18개를 넘지 않는 탄소 원자를 가지는 직쇄 알카닐기의 혼합물이다.
  32. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R4가 수소이고, R3이 치환된 알킬, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 알킬레노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1(R2)(R3)(R4)N이 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    또는
  34. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1과 R2가 함께 알킬레노, 치환된 알킬레노, 헤테로알킬레노 또는 치환된 헤테로알킬레노이고, R3이 알킬 또는 치환된 알킬이고, R4가 수소 또는 부재인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1(R2)(R3)N 또는 R1(R2)(R3)(R4 )N이 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    또는
  36. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약학적 조성물.
  37. 환자 내에서 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 환자 내에서 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제36항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 제37항에 있어서,
    다른 항암제, 또는 다른 항암제와 제약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  40. 제38항에 있어서,
    다른 항암제, 또는 다른 항암제와 제약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  41. 제37항에 있어서,
    아연 또는 아연의 제약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  42. 제38항에 있어서,
    아연, 또는 아연과 제약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  43. 제37항에 있어서,
    상기 암이 유방암, 신장암, 뇌암, 대장암, 전립선암, 연골육종(chondrosarcoma) 또는 임파육종(angiosarcoma)인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 환자 내에서 습식 황반변성(wet type macular degeneration) 또는 관절염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  45. 환자 내에서 습식 황반변성(wet type macular degeneration) 또는 관절염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제36항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  46. 환자 내에서 비정상적 혈관신생(aberrant vascularization)을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 환자 내에서 비정상적 혈관신생(aberrant vascularization)을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제36항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 환자 내에서 과도한 구리(copper) 레벨을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 환자 내에서 과도한 구리(copper) 레벨을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제36항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  50. 환자 내에서 비만을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  51. 환자 내에서 비만을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제36항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제50항에 있어서,
    다른 항-비만제, 또는 다른 항-비만제와 제약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  53. 제51항에 있어서,
    다른 항-비만제, 또는 다른 항-비만제와 제약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  54. 환자 내에서 신경변성 질환(neurodegenerative disease)을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  55. 환자 내에서 신경변성 질환(neurodegenerative disease)을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제36항의 화합물을 치료학적으로 유효량으로 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  56. 제54항에 있어서,
    상기 신경변성 질환이 알츠하이머병, 신경위축성 경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 또는 프리온병(prion disease)인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제55항에 있어서,
    상기 신경변성 질환이 알츠하이머병, 신경위축성 경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 또는 프리온병(prion disease)인 것을 특징으로 하는 방법.
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