JP7394773B2 - ビス－コリンテトラチオモリブデートの製造方法 - Google Patents
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Description
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１８年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／６３０，９６４号からの優先権を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／６３０，９６４号からの優先権を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
［発明が属する技術分野］
本開示は、ビス‐コリンテトラチオモリブデート（ＢＣ－ＴＴＭ）を製造するための改良された方法に関する。
本開示は、ビス‐コリンテトラチオモリブデート（ＢＣ－ＴＴＭ）を製造するための改良された方法に関する。
ビス‐コリンテトラチオモリブデートは、銅の親和性をもつタンパク質集積因子として作用し、したがって、異常血管形成、銅代謝障害、神経変性障害、肥満またはＮＦ－ｋＢ調節不全に関連する種々の疾患の治療に潜在的に有用であると考えられる。関心のある領域の１つは、ウィルソン病の治療におけるビス‐コリンテトラチオモリブデートの使用である。ウィルソン病は常染色体劣性遺伝疾患であり、組織内に銅が蓄積する；これは神経学的または精神医学的症状および肝疾患として現れる。それは、銅吸収を減少させるか、または過剰の銅を身体から除去する薬物によって治療される。
特許文献１は、異性血管形成、銅の代謝障害、神経変性障害、肥満またはＮＦ－ｋＢ障害、さらに具体的にはウィルソン病に関連する疾患の治療または予防のための、種々のモリブデート誘導体およびそれらの医薬品組成物における使用を開示している。ビス－コリンテトラチオモリブデート（ビス［２－ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウム］テトラチオモリブデート、ＣＡＳ番号＝６４９７４９－１０－０とも呼ばれる）を有するウィルソン病患者を対象に第ＩＩ相試験が実施されている。臨床試験ｇｏｖＮＣＴ０２２７３５９６。
チオモリブデート誘導体を調製するための特定の方法は、’８６５特許に開示されている。第１のプロセスを以下のスキーム１に示す。
そのプロセスでは、水の存在下でチオモリブデートに水酸化４級アンモニウムを加えると陽イオン交換が起こり、所望のチオモリブデート誘導体が得られる。このプロセスは平衡状態にあり、生成物への変換は揮発性アンモニアの除去によって促進されるものとして開示されている。水酸化４級アンモニウムの２当量を水溶液中のテトラチオモリブデートアンモニウムの１当量に添加し、アンモニアの除去を減圧下で行い、必要に応じて水を交換して一定容量を維持することが開示されている。’８６５特許はさらに、生成物を、イソプロパノールを加えることにより沈殿させ、次いでイソプロパノール、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄したことを開示している。’８６５特許の実施例６．５、６．２４および６．２５において、ビス－コリンテトラチオモリブデートを、スキーム１に例示される方法に従って、２ｇ～１４０ｇの範囲のスケールで、６５％～８３％の範囲の収率で、水酸化コリンおよびテトラチオモリブデートアンモニウムから調製した。
’８６５特許はまた、水溶液中の１当量のアンモニウムモリブデートに２当量の水酸化コリンを添加し、次いで硫化物水素ガス（Ｈ2Ｓ）を室温で溶液にバブリングする、ビス－コリンテトラチオモリブデートの別の合成方法を開示している（’８６５特許、実施例６．２２および６．２３参照）。溶液を窒素ガスでパージした後、溶剤（水）を減圧下で繰り返し除去してアンモニアを除去し、生成物を水に再溶解し、ろ過して不溶性硫化物モリブデンを除去する必要があることが開示されている。’８６５特許は、生成物を水およびイソプロパノールから再結晶し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、１．５ｇの実験台スケールで９０％の収率を得たことを開示した。
大量の水素硫化物ガス、毒性、腐食性、可燃性および爆発性ガスの必要性は、この方法をビス－コリンテトラチオモリブデートの大規模製造に不適切にする。スキーム１に示される方法は、変動する、しばしば低い収率を有するチオモリブデート誘導体の比較的小規模の調製物のみをもたらした。ビス－コリンテトラチオモリブデートの合成のためのスキーム１の方法に従う最初の試みは、６０％～６２％のわずかな収率をもたらした。
したがって、チオモリブデート誘導体、特にビス－コリンテトラチオモリブデートの製造方法であって、製造規模または大規模で高レベルの純度を有するチオモリブデートの高収率を提供する方法が依然として必要とされている。
本開示は、化合物（Ｉ）：
の製造方法であって、
化合物（ＩＩ）：
を、化合物（ＩＩＩ）：
（ＮＨ4）2ＭｏＳ4（ＩＩＩ）
と反応させることを含み、
式中、
Ｘ-1はＯＨ-1、酢酸塩、またはハロゲン化物であり、
方法は、
化合物（ＩＩ）を水中の化合物（ＩＩＩ）の第１の混合物と混合することであって、第１の反応混合物を提供するための第１の反応期間の間に、化合物（ＩＩＩ）に対するモル過剰量の化合物（ＩＩ）が使用される、
第２の反応混合物を提供するための第２の反応期間の間に、第１の反応混合物を減圧に供することと、
第２の反応混合物から化合物（Ｉ）を単離することであって、化合物（Ｉ）を単離することは第２の反応混合物にエタノールを添加することを含む、単離することと、を含む、方法を提供する。
化合物（Ｉ）はビス－コリンテトラチオモリブデートであり、化合物（ＩＩ）はコリン塩類であり、化合物（ＩＩＩ）はアンモニウムテトラチオモリブデートである。
化合物（ＩＩ）：
（ＮＨ4）2ＭｏＳ4（ＩＩＩ）
と反応させることを含み、
式中、
Ｘ-1はＯＨ-1、酢酸塩、またはハロゲン化物であり、
方法は、
化合物（ＩＩ）を水中の化合物（ＩＩＩ）の第１の混合物と混合することであって、第１の反応混合物を提供するための第１の反応期間の間に、化合物（ＩＩＩ）に対するモル過剰量の化合物（ＩＩ）が使用される、
第２の反応混合物を提供するための第２の反応期間の間に、第１の反応混合物を減圧に供することと、
第２の反応混合物から化合物（Ｉ）を単離することであって、化合物（Ｉ）を単離することは第２の反応混合物にエタノールを添加することを含む、単離することと、を含む、方法を提供する。
化合物（Ｉ）はビス－コリンテトラチオモリブデートであり、化合物（ＩＩ）はコリン塩類であり、化合物（ＩＩＩ）はアンモニウムテトラチオモリブデートである。
本開示の方法は、二硫化水素を使用する必要なく、経済的な反応時間で、良好収率で良好純度な反応生成物を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｘ-1はＯＨ-1である。
いくつかの実施形態において、方法は、第１の反応混合物を減圧に供する工程中に、アンモニアの発生をモニタリングする工程をさらに含む。
いくつかの実施形態において、アンモニアの発生をモニタリングすることは、第１の反応混合物と接する気相の蒸気のｐＨを測定することを含む。
いくつかの実施形態において、約７のｐＨの達成は、第２の反応期間が完了したことを示す。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）の単離は、２～４容量のエタノールを第２の反応混合物に添加することを含む。
いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とのモル比は、４～２０、５～２０、または５～１５である。
いくつかの実施形態において、本方法の全反応時間は、化合物（ＩＩ）がモル過剰で使用されない方法と比較して、少なくとも５０％短縮される。
いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩＩ）は、処理中に有意に分解しない。
いくつかの実施形態において、水中の化合物（ＩＩＩ）の第１の混合物は、水中の化合物（ＩＩＩ）のスラリー液である。
いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）を水中の化合物（ＩＩ）の第１の混合物と混合する工程は、１０℃以下の温度で、好ましくは０℃～１０℃の温度で行われる。
いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）は、水溶液として化合物（ＩＩＩ）の第１の混合物と組み合わせられる。
いくつかの実施形態において、第１の反応混合物を減圧に供する工程は、３５℃以下、好ましくは５℃以下の温度で行われる。
いくつかの実施形態では、第１の反応混合物を減圧にさらす工程は、第１の反応混合物を１００ｍｂａｒ以下、好ましくは０．１ｍｂａｒ～１００ｍｂａｒの圧力に供する工程を含む。
いくつかの実施形態において、化合物（Ｉ）を第２の反応混合物から単離する工程は、化合物（Ｉ）を第２の反応混合物から沈殿させ、任意に第２の反応混合物をろ過して、化合物（Ｉ）を固形物として得ることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、再結晶工程と、それに続く任意の研磨ろ過と、任意のエタノールでの洗浄と、得られた固形物の乾燥と、得られた固形物の得られた粒径の計測とをさらに含む。
いくつかの実施形態において、得られた固形物は、少なくとも３０μｍ、少なくとも４０μｍ、３０μｍ～９０μｍ、または３０μｍ～７０μｍの５０パーセンタイル粒径（Ｄ 50）を有する。
いくつかの実施形態において、得られた固形物は、６０μｍ～５５０μｍ、４００μｍ～５５０μｍ、７５μｍ～１３５μｍ、または７５μｍ～１００μｍの９０パーセンタイル粒径（Ｄ90）を有する。
いくつかの実施形態において、得られた固形物は、３５μｍ未満のＤ50を有する。
いくつかの実施形態において、得られた固体物は、７５μｍ未満のＤ90ｏｆを有する。
いくつかの実施形態において、得られた固形物は、３．０未満、任意に２．５以下、または任意に２．０未満のＤ90のＤ50に対する比率を有する。
いくつかの実施形態において、先行する請求項のいずれかに従って製造された少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤。
本開示はさらに、異常血管形成、銅代謝障害、神経変性障害、肥満、およびＮＦ－ｋＢ調節不全に関連する少なくとも１つの疾患を有する患者を治療する方法を提供し、前述の請求権のいずれかに従って製造された治療効果のある化合物の量を投与することを含んでいる。
いくつかの実施形態において、銅代謝障害はウィルソン病である。
本開示はさらに、先行する請求項のいずれかに従って製造された化合物、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および患者への投与のための説明書を含む、ウィルソン病を有する患者を治療するためのキットを提供する。
本開示によって提供されるこれらおよび他の実施形態は、以下の詳細な開示に記載される。
本開示は、チオモリブデートアンモニウムの水性混合物を過剰コリン塩類で処理し、得られた反応混合物を減圧にさらし、得られた反応混合物からビス－コリンテトラチオモリブデートを単離することを含む、ビス－コリンテトラチオモリブデートの大規模合成のための改善された方法を提供し、ビス－コリンテトラチオモリブデートを単離する工程は、反応混合物にエタノールを添加することを含む。
好ましくは、コリン塩類は水酸化コリンである（すなわち、Ｘ-1対イオンはＯＨ-1である）。換言すれば、コリン塩類は、好ましくは、［Ｎ（Ｍｅ）3（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）］［ＯＨ］である。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。競合する場合には、定義を含めて、本文書が優先する。例示的な方法および材料が以下に記載されるが、本明細書に記載されるものと類似または均等な方法および材料が、実際に使用され得るか、または試験され得る。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参考として援用される。本明細書に開示される材料、方法、および実施例は、単に例示的なものであり、限定することを意図するものではない。本開示の他の特徴および利点は、以下の説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。競合する場合には、定義を含めて、本文書が優先する。例示的な方法および材料が以下に記載されるが、本明細書に記載されるものと類似または均等な方法および材料が、実際に使用され得るか、または試験され得る。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参考として援用される。本明細書に開示される材料、方法、および実施例は、単に例示的なものであり、限定することを意図するものではない。本開示の他の特徴および利点は、以下の説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本明細書で使用されるように、名詞の前の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、または「複数の」という語は、特定の名詞の１つまたは複数を表す。例えば、「化合物」という語句は、「１つまたは複数の化合物」を表す。複数の形態（例えば、複数の化合物、複数の塩類）が使用される場合、これは、単数形（例えば、単一の化合物、単一の塩類）を含む。「化合物」は、２つ以上の化合物または塩類が存在する場合を除外しない（例えば、医薬配合組成物において）。
本明細書で使用される「約」という用語は、実験誤差による変動を説明することを意味し、本明細書で報告されるすべての測定値は、特に断らない限り、その用語が明示的に使用されているか否かにかかわらず、「約」という用語によって修正されるものと理解される。
本明細書で使用されるように、用語「例えば」および「そのようなもの」、ならびにその文法的等価物、語句「および限定なしに」は、別段の明示的な記載がない限り、以下に続くものと理解される。
本明細書中で使用される場合、用語「単離する」は、溶媒および場合によっては不純物を含む溶液から化合物（例えば、チオモリブデート誘導体、特にビス－コリンテトラチオモリブデート）を分離する任意の手段をいう。単離は、化合物を溶液から（例えば、エタノールまたはエタノール／水混合物を用いて）沈殿させること、および／または得られた固形化合物をろ過することを含み得る。単離は、１つ以上の洗浄工程を含み得る。単離は、溶液中の溶媒および／または不純物の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８２％、８５％、８７％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％を除去する。
本明細書中で使用される場合、用語「患者」および「患者」は、明確に別段の記載がない限り、本発明による化合物の投与のための任意の被検者（特に哺乳動物、特にヒト）を表すと理解される。
本明細書中で使用される場合、用語「沈殿」は、化合物（例えば、チオモリブデート誘導体、特にビス－コリンテトラチオモリブデート）を溶液から固体形態に分離させることを意味する。化合物は、例えば、エタノールまたは水／エタノール混合物を溶液に添加することによって、水溶液から沈殿させることができる。場合によっては、沈殿は、第２の化合物（例えば、不純物）が溶液中に残っている間に、１つの化合物を溶液から分離させ得る。沈殿は、化合物の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８２％、８５％、８７％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％を固体（例えば、結晶性固体）として溶液から分離させることができる。
本明細書中で使用される場合、「有意に」という語は、統計的に有意であり、偶然のみに起因せず、化学的または物理的な方法を使用して観察可能である変化を指し、例えば、化合物（例えば、（ＮＨ4）2ＭｏＳ4）「有意に分解しない」は、化合物の約２５％、２０％、１５％、１０％、７％、５％、４％、３％、１％、または０．５％ ｗ／ｗ未満が分解することを意味する。
本明細書中で使用される場合、化学反応に関する用語「完成」は、化学反応が完了まで、またはほぼ完了まで進行したことを意味する。化学反応は、プロセスパラメータ（温度など）を変えることなく、または新しい試薬を加えることなく、さらなる時間を経過させても、化学反応の生成物の収率の有意な増大を引き起こさない場合に完了すると言われる。完全とは、反応が８５％、８７％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％完全であること、すなわち、化学反応をより長く継続すると、化学反応の生成物の収率が最大で１５％、１３％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％増加することを意味し得る。
本明細書中で使用される場合、化学反応に関する用語「収率」は、化学反応において得られる生成物の量を指す。割合収率（分別収率または相対収率とも呼ばれる）は、得られた所望の生成物の量を理論収率で割ることによって計算される。理論収率は、化学反応における全ての反応物が、化学量論的に、残りの反応物がなく、副反応に失われた反応物がない生成物に変換された場合に得られる生成物の量である。収率はまた、絶対収率としてグラム（質量収率）またはモル（モル収率）で報告することができる。複数の化学反応を含むプロセスに関して、収率は、プロセス全体について得られた生成物の量を指す。プロセスの収率％は、当該プロセスから得られる所望の生成物の量を、当該プロセスにおける各化学反応がその反応工程の理論収率を達成した場合に得られるであろう生成物の量で割ったものである。
本明細書で使用される場合、「高収率」は、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の収率を有するプロセスを指す。
本明細書中で使用される場合、用語「大規模」は、少なくとも１キログラム（ｋｇ）の所望の生成物を生じる化学反応、または複数の化学反応を含むプロセスをいう。大規模プロセスは、１ｋｇ、２．５ｋｇ、５ｋｇ、７．５ｋｇ、１０ｋｇ、１２ｋｇ、１５ｋｇ、２０ｋｇ、２５ｋｇまたはそれ以上の所望の生成物（例えば、チオモリブデート誘導体、特にビス－コリンテトラチオモリブデート）を生じ得る。
本明細書中で使用される場合、用語「小規模」は、１００グラム（ｇ）未満の所望の生成物を生じる化学反応、または複数の化学反応を含むプロセスをいう。小規模プロセスは、約１００ｇ、５０ｇ、４０ｇ、３０ｇ、２０ｇ、１０ｇ、またはそれ以下の所望の生成物（例えば、チオモリブデート誘導体、特にビス－コリンテトラチオモリブデート）を生じ得る。
本明細書中で使用される場合、「高レベルの純度」は、少なくとも約９５％の純度を指す。高レベルの純度を有する化合物は、不純物を少なくとも約８０％、８２％、８５％、８７％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％含まなくてもよい。パーセンテージとしての純度のレベルは、所望の化合物（例えば、チオモリブデート誘導体、特にビス－コリンテトラチオモリブデート）の量を、所望の化合物の総量＋任意の不純物で割ることによって計算され得る。純度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価する場合、化合物または不純物の量を、クロマトグラムのベースラインより上の曲線下の積分面積に関して測定する。
本明細書で使用される用語「Ｄｘ（１０）／μｍ」は、マイクロメートル（μｍ）で測定された粒径の１０パーセンタイル（Ｄ 10）を意味する。本明細書で使用される場合、用語「Ｄｘ（５０）／μｍ」または「中央粒径」は、５０thパーセンタイル粒径（Ｄ 50）を意味する。本明細書で使用される用語「Ｄｘ（９０）／μｍ」は、粒径の９０パーセンタイル（Ｄ 90）を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ウィルソン病（Ｗｉｌｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）」、「ウィルソン病（Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）」、または「ＷＤ」は均等であり、患者の組織中に銅が蓄積する常染色体劣性遺伝疾患を表す。
理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、本発明のプロセスの反応は、コリン塩類が水酸化コリンである場合、以下の平衡式に従って進行すると考える：
［ＮＨ4］2［ＭｏＳ4］＋２［Ｎ（Ｍｅ）3（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）］［ＯＨ］⇔［Ｎ（Ｍｅ）3（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）］2［ＭｏＳ4］＋２ＮＨ3＋２Ｈ2Ｏ
ＮＨ3（ｇ）⇔ＮＨ3（１）
ＮＨ3（１）＋Ｈ2Ｏ⇔［ＮＨ4］［ＯＨ］
［ＮＨ4］2［ＭｏＳ4］＋２［Ｎ（Ｍｅ）3（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）］［ＯＨ］⇔［Ｎ（Ｍｅ）3（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）］2［ＭｏＳ4］＋２ＮＨ3＋２Ｈ2Ｏ
ＮＨ3（ｇ）⇔ＮＨ3（１）
ＮＨ3（１）＋Ｈ2Ｏ⇔［ＮＨ4］［ＯＨ］
減圧は、反応中に放出されたアンモニアを除去し、したがって、Ｌｅ Ｃｈａｔｅｌｉｅｒの原理（テトラチオモリブデートアンモニウム出発物質およびビス－コリンテトラチオモリブデート生成物が平衡状態にある）に従って反応を完了させる。反応混合物を減圧にさらすこともまた、反応時間の短縮を助け、それによってビス－コリンテトラチオモリブデート生成物をより迅速に単離することを可能にすると考えられる。より短い反応時間は、反応中のチオモリブデート種の分解を回避するのに役立つ。本開示の方法は、高収率および高純度の両方で、ビス－コリンテトラチオモリブデート生成物を非常に良好にかつ確実に与える。
組合せる工程は、モル過剰の化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）と混合することを含み、すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）のモル比Ｚ：１であり、Ｚが２より大きい（すなわち、化合物（ＩＩＩ）の各々の１部に対して化合物（ＩＩ）の２部より多い）ものが使用される。理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、過剰コリン塩類の使用が、反応平衡の生成物側を有利にするのを助けると考える。過剰コリン塩類を使用することも、反応時間の短縮を助け、それによってビス－コリンテトラチオモリブデート生成物をより迅速に単離することを可能にし、チオモリブデート種の分解を回避するのに役立つと考えられる。２：１の化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とのモル比（すなわち、Ｚが２である。）を、メタノール中のビス－コリンテトラチオモリブデートの小規模製造に使用した場合、本発明者らは、反応中に放出された蒸気が３時間後に７の安定なｐＨを有することを見出した。モル比１０：１（すなわち、Ｚは１０）で、メタノール中でこの小規模反応を繰り返し、蒸気のｐＨを表１に示すように測定した。
本発明者らは、ビス－コリンテトラチオモリブデートの小規模製造を、１０：１の水酸化コリン対テトラチオモリブデートアンモニウムのモル比とメタノールで実施した場合、アンモニアの完全な放出に要する時間が、１８０分から８０分に有意に短縮されたことを見出した。
任意に、化合物（ＩＩ）の化合物（ＩＩＩ）に対するモル比は、Ｚ：１であり、Ｚは、３以上、または４以上、または５以上、または６以上、例えば７以上である。好ましくは、Ｚは２０以下、特に１５以下、例えば１２以下である。例えば、Ｚは、２～２０、例えば、３、または４、または５、または６～２０、例えば、８、または１０、または１２～２０、例えば、３、または４、または５、または６、または８、または１０、または１２～ｌ５、例えば、１２～１５の範囲内とすることができる。特に、Ｚは、５～２０、好ましくは５～１５、特に５～１２、例えば５～７の範囲である。任意に、特にＺが５～２０の範囲である場合、本方法の全反応時間は、Ｚが２以下である方法と比較して少なくとも５０％短縮される。さらに、または代替的に、特にＺが５～２０の範囲にある場合、第２の反応期間が完了するのに要する時間は、Ｚが２以下である処理と比較して少なくとも５０％短縮される。第１の反応混合物に接する気相の蒸気のｐＨを測定する工程を含む場合、測定されたｐＨが約７であるとき、第２の反応時間が完了したとみなされることがある。
好ましくは、化合物（ＩＩＩ）は、プロセス中に有意に分解しない。化合物（Ｉ）を形成する化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＩ）との予想される反応は、化合物（ＩＩＩ）の分解ではないことが理解されるであろう。例えば、化合物（ＩＩＩ）の分解は、望ましくない副生成物への熱分解のような熱分解であり得る。「望ましくない副生成物」は、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩＩ）以外のモリブデン種であってもよいことが理解されるであろう。
第２の反応混合物から化合物（Ｉ）を単離する工程は、第２の反応混合物にエタノールを添加することを含む。本発明者らは、驚くべきことに、第２の反応混合物にエタノールを添加することが、比較的純粋な形態の化合物（Ｉ）の単離を助けることを見出した。例えば、第２の反応混合物にエタノールを添加すると、化合物（ＩＩ）を溶解したままで化合物（Ｉ）の析出を引き起こすことができる。化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）とを含む反応混合物から化合物（Ｉ）を分離することは、化合物（Ｉ）の調製において過剰量の化合物（ＩＩ）が使用される場合に特に有益であり得ることが理解されるであろう。本発明者らは、驚くべきことに、水酸化コリンがエタノール－水混合物中で良好溶解性であり、ビス－コリンテトラチオモリブデートがエタノール－水混合物中で乏しい溶解性を有すること、および単離工程におけるエタノールの使用がビス－コリンテトラチオモリブデートを、高純度、高収率で提供することを見出した。より詳細には、ビス－コリンテトラチオモリブデートを沈殿させるために、イソプロパノールの代わりにエタノールを使用することが有利である。ビス－コリンテトラチオモリブデートがアルコールから再結晶される場合、純化の程度は、エタノールまたはイソプロパノールが使用されるかどうかで比較可能なので、これは驚くべきことである。しかしながら、本発明の単離工程においてエタノールの代わりにイソプロパノールを使用すると、過度の水酸化コリンの析出が起こり、エタノールを使用して得られた生成物と比較して比較的不純な生成物をもたらす。
好ましくは、単離工程は、化合物（Ｉ）を沈殿させるために、第２の混合物を２～４体積、例えば約３体積のエタノールで処理することを含む。本発明者らは、ビス－コリンテトラチオモリブデートの製造において、３容量のエタノールを使用することにより、良好収率が得られることを見出した。
使用される条件に応じて、化合物（Ｉ）は、溶媒和物、例えば水和物として単離することができる。
本開示のプロセスは、’８６５特許（ＵＳ２００４／００１９０８７）に開示されている化合物の製造に有効である。
ここで、特定の実施形態を詳細に参照する。本開示は、これらの特定の実施形態に関連して説明されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することは意図されないことが理解されるであろう。
任意に、化合物（ＩＩ）を水中の化合物（ＩＩＩ）の第１の混合物と混合する工程は、４０℃以下、例えば３５℃以下の温度で、例えば室温以下で実施される。好ましくは、化合物（ＩＩ）を水中の化合物（ＩＩＩ）の第１の混合物と混合する工程は、１０℃以下、例えば８℃以下、例えば５℃以下の温度で実施される。好ましくは、化合物（ＩＩ）を水中の化合物（ＩＩＩ）の第一の混合物と混合する工程は、０℃～１０℃、例えば、０℃～５℃の温度で実施される。好ましくは、第１の反応期間は、９０分以下、例えば１時間以下の期間である。好ましくは、化合物（ＩＩ）は、水中の化合物（ＩＩＩ）の第１の混合物に添加される。
好ましくは、第１の反応混合物を減圧する工程は、３７℃以下、例えば３５℃以下、例えば３３℃以下、例えば３０℃以下で行われる。好ましくは、第１の反応混合物を減圧に供する工程は、５℃～３５℃、例えば１０℃～３３℃、例えば２５℃～３０℃、または代わりに１０℃～２０℃の温度で実施される。好ましくは、第２の反応時間は、３０分～１０時間、１～８時間、例えば２～６時間である。
この方法において好ましく用いられる低温は、チオモリブデート種の分解を低下させると仮定される。これは、本開示の方法によって達成され、一方、生成物の形成の全体的な速度は、実用的かつ経済的なレベルに維持される。
好ましくは、水中の化合物（ＩＩＩ）の第一の混合物は、水中の化合物（ＩＩＩ）のスラリー液である。本発明者らは、添加工程中に化合物（ＩＩＩ）を水に完全に溶解する必要がないことを見出した。スラリー液の使用は、水の体積を、水溶液に必要とされる体積よりも小さくすることを可能にし、水の体積がより小さいことは、気温の制御を助ける。スラリー液中での化合物（ＩＩＩ）の使用は、生成物の反応速度、収率、または純度に有害な影響を及ぼさないことが見出された。
好ましくは、化合物（ＩＩ）は、溶液として化合物（ＩＩＩ）の第１の混合物に添加される。溶液は、メタノールを実質的に含まなくてもよく、または含まなくてもよく、例えば、水溶液であってもよい。本発明者らは、化合物（ＩＩ）を、実質的にメタノールを含まない溶液として添加すると、化合物（Ｉ）を第２の反応混合物から単離する工程をより容易に行うことができ、その方法がより高い収率を与えることを見出した。理論に束縛されることを望まないが、本発明者らは、メタノールの存在が、単離工程中の第２の反応混合物からの化合物（Ｉ）の析出を防止し得ると考える。好ましくは、化合物（ＩＩ）の水溶液を化合物（ＩＩＩ）の水性混合物に滴下する。滴下により、得られる反応混合物の温調が容易になる。
減圧は、大気圧よりも低い圧力であることが理解されよう。好ましくは、第１の反応混合物を減圧にさらす工程は、第１の反応混合物を１００ｍｂａｒ以下、例えば５０ｍｂａｒ以下、例えば２５ｍｂａｒ以下の圧力にさらすことを含む。好ましくは、第１の反応混合物を減圧にさらす工程は、第１の反応混合物を０．１ｍｂａｒ～１００ｍｂａｒ、例えば０．５ｍｂａｒ～５０ｍｂａｒ、例えば１ｍｂａｒ～２５ｍｂａｒの圧力にさらすことを含む。
理論に束縛されることは望まないが、本発明者らは、反応中にアンモニアが形成されるので、アンモニアの形成を追跡することによって、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＩ）との反応をモニターすることができると考える。本発明者らは、反応混合物上に窒素ガス流を適用し、湿ったｐＨの指示薬スティックを用いてＮ2流を試験することにより、反応中に形成される蒸気のｐＨを推定できることを見出した。試験反応では、反応開始５分後に蒸気中のｐＨを１０と測定した。最初の反応混合物を３０℃で一晩撹拌し、その後、蒸気は７のｐＨを有することが見出され、アンモニアがもはや放出されていないことが示された。
好ましくは、この方法は、第１の反応混合物を減圧に供する処理中のアンモニアの発生をモニタリングすることを含む。第１の反応混合物を減圧に供する工程中のアンモニアの発生をモニタリングすることは、反応の進行に関する表示を提供し、例えば、化合物（ＩＩＩ）を第２の反応混合物から単離する工程を、反応が完了するとすぐに開始することを可能にし得る。一般に、反応生成物が溶液中に維持される期間を最小限にすることが望ましいことが理解されるであろう。好ましくは、アンモニアの発生をモニタリングする工程は、第１の反応混合物を減圧に供する工程中に、例えば、間隔をあけて、気相中のアンモニアの存在を検出することを含む。任意に、アンモニアの発生をモニタリングする工程は、例えば、気相のｐＨを測定することによって、気相の塩基度を決定することを含む。好ましくは、当該プロセスは、気相中にアンモニアが実質的に検出されなくなるまで、第１の反応混合物を減圧に付すことを含む。好ましくは、当該プロセスは、６～８のｐＨ、例えば約７のｐＨを有するなど、気相のｐＨが本質的に中性であることが見出されるまで、第１の反応混合物を減圧に供することを含む。試薬の濃さや反応混合物の温度によって、必要とされる正確な時間が決まる。例えば、第２の反応時間は、３０分～１０時間、１～８時間、例えば２～６時間である。任意に、当該プロセスが、第１の反応混合物を減圧に供する工程中のアンモニアの発生をモニタリングすることを含む場合、約７のｐＨの達成および／または検出は、第２の反応時間が完了したことを示す。
好ましくは、第２の反応混合物から化合物（Ｉ）を単離する工程は、第２の反応混合物から化合物（Ｉ）を沈殿させることを含む。さらに、または代わりに、第２の反応混合物から化合物（Ｉ）を単離する工程は、第２の反応混合物をろ過して化合物（Ｉ）を固形物として得ることを含み得る。
化合物（Ｉ）は、例えばＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０５２９４０に記載されているように、さらに再結晶することができる。本発明の特定の実施形態において、化合物（Ｉ）は、（ａ）化合物（Ｉ）の溶液を提供すること；（ｂ）化合物（Ｉ）の溶液を約３５℃～５０℃の間の第１の温度に加熱すること；（ｂ）化合物（Ｉ）の溶液に少なくとも１時間にわたってエタノールまたはイソプロパノールを徐々に添加すること；（ｃ）化合物（Ｉ）の溶液を約１０℃～２５℃の間の第２の温度に冷却して固形化合物（Ｉ）を生成すること；（ｄ）固形化合物（Ｉ）をろ過すること；（ｅ）固形化合物（Ｉ）を約２０℃～３０℃の間の第３の温度で、減圧下で乾燥させることによって再結晶させることができる。
特定の実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶粒子は、少なくとも３０μｍの５０パーセンタイルの粒径（Ｄ50）を有する。他の実施形態では、結晶粒子は、少なくとも４０μｍのＤ50を有する。他の実施形態では、結晶粒子は、３０μｍ～９０μｍのＤ50を有する。他の実施形態では、結晶粒子は、３０μｍ～７０μｍのＤ50を有する。
本発明の特定の実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶粒子は、少なくとも３０μｍ、または少なくとも４０μｍ、または３０μｍ～７０μｍの５０パーセンタイルの粒径（Ｄ50）と、７５μｍ～５５０μｍの９０パーセンタイルの粒径（Ｄ90）とを有する。他の実施形態では、Ｄ90は４００μｍ～５５０μｍである。他の実施形態では、Ｄ90は７５μｍ～１３５μｍである。他の実施形態では、Ｄ90は７５μｍ～１００μｍである。一実施形態では、粒状物質は、２．５未満のＤ90のＤ50に対する比率を有する。一実施形態では、Ｄ50は３５μｍ未満である。一実施形態では、Ｄ90は７５μｍ未満である。開示された組成物の一実施形態では、結晶粒子は、１５μｍ未満の１０パーセンタイルの粒径（Ｄ10）を有する。
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は公知であり、市販されているか、または公知の方法によって製造することができる。
ビス－コリンテトラチオモリブデート、化合物（Ｉ）は、多くの異なる結晶形態で存在することができる。フォーム１と呼ばれる１つの結晶形態は、１２．６４±０．１５および１８．８９±０．１５の回折角（°２θ）における特徴的なピーク；より具体的には、１２．６４±０．１５；１３．８４±０．１５；１８．６４±０．１５；１８．８９±０．１５；および１９．８６±０．１５の回折角（°２θ）における特徴的なピーク；ならびにより具体的には、本質的に実施例４の表３に示されるような、または本質的に図３に示されるようなＸ線紛体回折パターンを有する、ＣｕＫα１放射線で得られるようなＸ線紛体回折パターンを有する。
フォーム２と呼ばれる別の結晶形態は、１２．８４±０．１５および１９．０８±０．１５の回折角（°２θ）における特徴的なピーク；より具体的には、１１．００±０．１５；１２．８４±０．１５；１６．０２±０．１５；１７．２８±０．１５；および１９．０８±０．１５の回折角（°２θ）における特徴的なピーク；ならびにより具体的には、本質的に実施例５の表４に示されるような、または本質的に図２に示されるようなＸ線紛体回折パターンを有する、ＣｕＫα１放射線で得られるようなＸ線紛体回折パターンを有する。
フォーム１は、以下を含む方法によって調製され得る：
ａ）任意のフォームのビス－コリンテトラチオモリブデートの水溶液にエタノールを加え、約１０～約４０℃に溶液の温度を保つ；
ｂ）溶液を前述の温度で少なくとも約５分間撹拌する；
ｃ）ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１をろ過により単離し、続いてビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１をアルコールで洗浄し；
ｄ）ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１を乾燥する。
ａ）任意のフォームのビス－コリンテトラチオモリブデートの水溶液にエタノールを加え、約１０～約４０℃に溶液の温度を保つ；
ｂ）溶液を前述の温度で少なくとも約５分間撹拌する；
ｃ）ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１をろ過により単離し、続いてビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１をアルコールで洗浄し；
ｄ）ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１を乾燥する。
工程ａ）における溶液は、好ましくは、約１０～約３５℃、または約１０℃～約２５℃の温度に保たれる。エタノール以外のアルコールを上記工程ａ）で使用することができる。
工程ｂ）における溶液は、好ましくは、約１５分間～約２４時間、例えば約１５分間～約２時間、例えば約１５分間～約４５分間撹拌される。
工程ｃ）におけるアルコールは、好ましくはエタノールである。
ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１を調製する別の方法は、以下を含む：
代替Ａ
・酢酸エチル、ヘプタン、キュメン、アニソール、酢酸ブチル、イソプロピルアセテート、酢酸プロピル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、イソプロピルアルコール、ヘキサン、シクロヘキサン、１、４ジオキソラン、トルエン、テトラリン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルアミン、シクロヘキサノン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン＋約５％Ｈ2Ｏ、イソプロピルアルコール＋約５％Ｈ2Ｏ、アセトン＋約５％Ｈ2Ｏ、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、モルホリン、メシチレン、エチルギ酸、テトラデカフルオロヘキサン、アセトフェノン、ｏ－キシレン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、およびピリジンのうちの少なくとも１つから選択される溶媒または溶媒の組み合わせにおいて、約３日間、ビス－コリンテトラチオモリブデートのいずれかの結晶形態の懸濁液を約５℃に保つ；
・懸濁液をろ過し、ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１の結晶質材料の固体を単離する。
代替Ａ
・酢酸エチル、ヘプタン、キュメン、アニソール、酢酸ブチル、イソプロピルアセテート、酢酸プロピル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、イソプロピルアルコール、ヘキサン、シクロヘキサン、１、４ジオキソラン、トルエン、テトラリン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルアミン、シクロヘキサノン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン＋約５％Ｈ2Ｏ、イソプロピルアルコール＋約５％Ｈ2Ｏ、アセトン＋約５％Ｈ2Ｏ、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、モルホリン、メシチレン、エチルギ酸、テトラデカフルオロヘキサン、アセトフェノン、ｏ－キシレン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、およびピリジンのうちの少なくとも１つから選択される溶媒または溶媒の組み合わせにおいて、約３日間、ビス－コリンテトラチオモリブデートのいずれかの結晶形態の懸濁液を約５℃に保つ；
・懸濁液をろ過し、ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１の結晶質材料の固体を単離する。
この代替案では、一つの具体例における溶媒は酢酸エチルである。
代替Ｂ
・酢酸エチル、ヘプタン、クメン、アニソール、酢酸ブチル、イソプロピルアセテート、酢酸プロピル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、イソプロピルアルコール、ヘキサン、シクロヘキサン、１、４－ジオキソラン、トルエン、テトラリン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルアミン、シクロヘキサノン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン＋約５％Ｈ2Ｏ、イソプロピルアルコール＋約５％Ｈ2Ｏ、アセトン＋約５％Ｈ2Ｏ、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、モルホリン、メシチレン、ギ酸エチル、テトラデカフルオロヘキサン、アセトフェノン、ｏ－キシレン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、およびピリジンのうちの少なくとも１つから選択される溶媒または溶媒の組合せ中で、約３日間、ビス－コリンテトラチオモリブデートの任意の結晶形態の懸濁液を約５～２５℃（約４時間サイクル）に保ち、
・懸濁液をろ過し、ビス－コリンテトラチオモリブデート形態１の結晶物質の 固形物を単離する。
・酢酸エチル、ヘプタン、クメン、アニソール、酢酸ブチル、イソプロピルアセテート、酢酸プロピル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、イソプロピルアルコール、ヘキサン、シクロヘキサン、１、４－ジオキソラン、トルエン、テトラリン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルアミン、シクロヘキサノン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン＋約５％Ｈ2Ｏ、イソプロピルアルコール＋約５％Ｈ2Ｏ、アセトン＋約５％Ｈ2Ｏ、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、モルホリン、メシチレン、ギ酸エチル、テトラデカフルオロヘキサン、アセトフェノン、ｏ－キシレン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、およびピリジンのうちの少なくとも１つから選択される溶媒または溶媒の組合せ中で、約３日間、ビス－コリンテトラチオモリブデートの任意の結晶形態の懸濁液を約５～２５℃（約４時間サイクル）に保ち、
・懸濁液をろ過し、ビス－コリンテトラチオモリブデート形態１の結晶物質の 固形物を単離する。
この代替案では、一つの具体例における溶媒は酢酸エチルである。
代替Ｃ
・ビス－コリンテトラチオモリブデートのいずれかの結晶形態の懸濁液を酢酸エチル中で約３７℃に保ち、
・懸濁液をろ過し、ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１の結晶材料の固体を単離する。
・ビス－コリンテトラチオモリブデートのいずれかの結晶形態の懸濁液を酢酸エチル中で約３７℃に保ち、
・懸濁液をろ過し、ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１の結晶材料の固体を単離する。
酢酸エチルに対する代替の溶媒または溶媒の組み合わせとしては、ヘプタン、クメン、アニソール、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アルコールイソプロピル、ヘキサン、シクロヘキサン、１、４－ジオキソラン、トルエン、テトラリン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルアミン、シクロヘキサノン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン＋５％Ｈ2Ｏ、イソプロピルアルコール＋５％Ｈ2Ｏ、アセトン＋５％Ｈ2Ｏ、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、モルホリン、メシチレン、ギ酸エチル、テトラデカフルオロヘキサン、アセトフェノン、ｏ－キシレン、トリメチルアミン、エチレンジアミンおよびピリジンから選択される少なくとも１種が挙げられるが、これらに限定されない。
フォーム２は、例えば、以下を含む方法によって調製することができる：
ａ）ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１は、約１０℃／分の温度上昇で約２５℃から約８０℃まで加熱し、
ｂ）約５５℃～５７℃の温度域でのビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム２を単離する。
ａ）ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１は、約１０℃／分の温度上昇で約２５℃から約８０℃まで加熱し、
ｂ）約５５℃～５７℃の温度域でのビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム２を単離する。
工程ｂ）における材料の単離は、５６．８℃で行われる。
ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１およびフォーム２は、両方とも結晶性の非溶媒和形態である。
疑義を回避するために、本開示の方法の任意の１つの特徴、または本明細書に記載の化合物の実施形態または好ましい態様を、本開示の方法の別の特徴、または本明細書に記載の化合物の任意の実施形態または好ましい態様と組み合わせて、さらなる実施形態を作製することができる。
実施例
ジェネラルな実験の詳細
特に明記しない限り、全ての試薬／溶媒は、商業的供給源から購入し、さらに純化することなく使用した。ジェネラルな反応スキームを図１に示すフローチャートに示す。
ジェネラルな実験の詳細
特に明記しない限り、全ての試薬／溶媒は、商業的供給源から購入し、さらに純化することなく使用した。ジェネラルな反応スキームを図１に示すフローチャートに示す。
実施例１－ビス－コリンテトラチオモリブデートの調製－１４０ｇスケール。
ビス－コリンテトラチオモリブデートを１４０ｇスケールで製造するために、以下の装置を使用した：
反応：４Ｌの３首丸底フラスコ、デジタル温度計、メカニカルスターラー（固定式）、セプタム、添加漏斗（５００ｍＬ）、凝縮器（ウォータートラップ）、ガストラップ（２トラップ、直列接続、－７８℃）、減圧ポンプ（メンブランポンプ、密閉空系の減圧能力＝５ミリバール）、ｐＨ指示薬ペーパー。
ビス－コリンテトラチオモリブデートを１４０ｇスケールで製造するために、以下の装置を使用した：
反応：４Ｌの３首丸底フラスコ、デジタル温度計、メカニカルスターラー（固定式）、セプタム、添加漏斗（５００ｍＬ）、凝縮器（ウォータートラップ）、ガストラップ（２トラップ、直列接続、－７８℃）、減圧ポンプ（メンブランポンプ、密閉空系の減圧能力＝５ミリバール）、ｐＨ指示薬ペーパー。
沈殿：５Ｌの３口丸底フラスコ、デジタルサーモメーター、メカニカルスターラー（固定式）、滴下ロート（５００ｍｌ）。
精製水中のテトラチオモリブデートアンモニウム（１００．０ｇ、０．２６モル）のスラリー（６００ｍｌ、６ｌ／ｋｇテトラチオモリブデートアンモニウム）を、２８０ｒｐｍのスピードで撹拌しながら３℃に冷却した。水酸化コリン（水中４６重量％、６００ｍｌ；水酸化コリン２７６ｇ、２．２８モル）を、＜５℃に維持しながら２０分かけて撹拌したスラリーに添加した。次に、得られたスラリー混合物を３０℃に加熱し、反応容器を減圧に供した。スラリー液の表面上にＮ2の流れを適用し、湿ったｐＨ指示薬スティックで反応容器からの蒸気を試験することによって、ＮＨ3の発生をモニターした。ＮＨ3の発生が認められなくなるまで、スラリー混合物を３０℃で減圧攪拌した。温度、圧力およびｐＨを、反応全体を通して記録し、以下の表２に列挙する。
３．５時間後、反応溶液を、焼結ガラス漏斗（Ｐｏｒ．３）を通して５Ｌの３つ口丸底フラスコに移した。焼結ガラスロート上に残留分は見られず、このことは、反応中に不溶性分解副生成物が形成されなかったことを示している。溶液を１８℃に冷却し、次いで、４００～４５０ｒｐｍのスピードで溶液を撹拌し、２０℃に維持しながら、８０分かけてエタノール（３６００ｍｌ）で処理した。得られた赤色スラリー液を３０分間撹拌し、次いで生成物を焼結ガラスロート上に集めた。生成物を氷冷エタノール（２×１２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下（約２５ミリバール）、２５℃で一晩乾燥させて、１４０．７ｇ（収率８５％）の赤色結晶紛体を得た。生成物は、ＨＰＬＣで評価して９９．７％の純度を有していた。
図２のグラフに示すように、時間に対してpＨをプロットすると、顕著に直線状の関係（Ｒ＝０．９６）が認められた。このようにして記録されたｐＨデータは、反応時間のおおよその予測を提供した。ｐＨを試験するために反応容器を加圧した場合、わずかな温度上昇（３～５℃）が認められたが、製造中に観察された最高温度は３６℃以下であり、これらのわずかな一時的な温度上昇は、生成物の品質に有害ではないようであった。空の反応容器の操作圧は５ミリバールと測定され、これはメンブランポンプを用いて達成された。実験中、ガストラップ内の氷上の蓄積が観察され、真空ラインの目詰まり（分解に約３０分を要した）に至った。したがって、真の反応時間は、観察されるよりも短いと考えられる。
実施例２－ビス－コリンテトラチオモリブデートの調製－３．７ｋｇスケール。
テトラチオモリブデートアンモニウム（２．８ｋｇ、１０．８ｍｏｌ）および水（１６．８ｋｇ）をハステロイ反応器に加えた。得られた暗色スラリー液を＜５℃に冷却し、次いで水酸化コリン（１８ｋｇ、１４８．５モル）を、５℃を超えないような速度で５０分かけて添加した。水酸化コリンの添加後、混合物を３０℃に加熱した。
テトラチオモリブデートアンモニウム（２．８ｋｇ、１０．８ｍｏｌ）および水（１６．８ｋｇ）をハステロイ反応器に加えた。得られた暗色スラリー液を＜５℃に冷却し、次いで水酸化コリン（１８ｋｇ、１４８．５モル）を、５℃を超えないような速度で５０分かけて添加した。水酸化コリンの添加後、混合物を３０℃に加熱した。
反応器を減圧下に置き、湿ったｐＨの指示薬ペーパーを用いて気相中のｐＨを計測することによりＮＨ3の発生をモニターした。ＮＨ3のさらなる発生が観察されなくなると（３時間）、５Ｌの水を反応混合物に添加して、エバポレーションによる水の喪失を補填し、反応混合物を、カートリッジフィルタを介してステンレススチール反応器に移した。フィルタ上に残留分は見られず、不溶性分解副生成物が生成しなかったことが示された。ろ過した液を２０℃に冷却し、次いでエタノール（８０Ｋｇ）で２５分間かけてゆっくり処理し、ＢＣ－ＴＴＭ生成物の結晶化を引き起こした。エタノールの付加が完了すると、得られたスラリーを３０分間撹拌した。
次いで、最終生成物をハステロイフィルタ上に集め、エタノール（２×４Ｋｇ）で２回洗浄し、最後に２５℃で減圧乾燥し、１．４ｍｍでふるい分けして、３．７ｋｇの赤色結晶質材料（収率７８％）を得た。ＢＣ－ＴＴＭ生成物は、ＨＰＬＣで評価したところ、９９．２％の純度を有していた。
実施例３ ビス－コリンテトラチオモリブデートの調製－１２ｋｇスケール。
テトラチオモリブデートアンモニウム（９．０ｋｇ、３４．６モル）および水（５４ｋｇ）をハステロイ反応器に加えた。得られた暗色スラリー液を＜５℃に冷却し、次いで水酸化コリン（５５．０ｋｇ、４５４．５ｍｏｌ）を、５℃を超えない速度で添加した。添加には９０分を要した。水酸化コリンの添加後、混合物を３０℃に加熱した。
テトラチオモリブデートアンモニウム（９．０ｋｇ、３４．６モル）および水（５４ｋｇ）をハステロイ反応器に加えた。得られた暗色スラリー液を＜５℃に冷却し、次いで水酸化コリン（５５．０ｋｇ、４５４．５ｍｏｌ）を、５℃を超えない速度で添加した。添加には９０分を要した。水酸化コリンの添加後、混合物を３０℃に加熱した。
反応器を減圧下に置き、湿ったｐＨの指示薬ペーパーを用いて気相中のｐＨを計測することによりＮＨ3の発生をモニターした。ＮＨ3のさらなる発生が観察されなくなると（約５．５時間後）、１６Ｌの水を反応混合物に添加して、蒸発による水の喪失を補填し、反応混合物を、カートリッジフィルタを介してステンレススチール反応器に移した。フィルタ上に残留分は見られず、不溶性分解副生成物が生成しなかったことが示された。ろ過した液を２０℃に冷却し、次いでエタノール（２４０Ｋｇ）で３５分間かけてゆっくりと処理し、生成物の結晶化を引き起こした。エタノールの付加が完了すると、得られたスラリーを６０分間撹拌した。
次いで、最終生成物をハステロイフィルタ上に集め、エタノール（２×１０ｋｇ）で２回洗浄し、最後に２５℃で減圧乾燥し、１．４ｍｍでふるい分けして、赤色結晶質材料１１．９３ｋｇ、収率８０％を得た。生成物は、ＨＰＬＣで評価して９９．５％の純度を有していた。
実施例４ ビス－コリンテトラチオモリブデートの調製－１２ｋｇスケール。
テトラチオモリブデートアンモニウム（９ｋｇ）および水（５４Ｌ）を攪拌下で混合して、腐食抵抗性のジャケット付きで温度制御された反応器（ハステロイ）中で暗色スラリー液を形成し、予めＮ2気体でパージし、低Ｎ 2流下で維持した。混合物を冷水で１５±５℃に冷却した。
テトラチオモリブデートアンモニウム（９ｋｇ）および水（５４Ｌ）を攪拌下で混合して、腐食抵抗性のジャケット付きで温度制御された反応器（ハステロイ）中で暗色スラリー液を形成し、予めＮ2気体でパージし、低Ｎ 2流下で維持した。混合物を冷水で１５±５℃に冷却した。
溶液中の水酸化コリン（５５．０ｋｇ、４６％水溶液）を、投入容器を介して添加し、次いで得られた溶液を熱水で３０±３℃に加熱した。次いで、反応器を減圧下に置き、水道水含有スクラバを介して形成されたアンモニアをパージ／脱気した。湿らせたｐＨスティック（ＩＰＣ）を使用して気相のｐＨを測定することによって決定されるように、ｐＨ＜７．５に達するまで反応を続ける。ｐＨ試験は、反応開始の４時間後に開始し、その後ｐＨ＜７．５に達するまで１時間毎に試験した。反応が完了したら、反応混合物を、カートリッジフィルタを介して第２のステンレススチール反応器に移す。反応混合物から失われた水の量を測定し、水を反応器に入れ替える（補償する）。該溶液を４５±３℃に加熱し、エタノールを第２の反応器に３０～６０分間投入する。次いで、混合物を１５±５℃までゆっくりと冷却し、一晩撹拌する。
ＢＣ－ＴＴＭ生成物をオイスターフィルタ上で単離し、次いでエタノールで２回洗浄した後、再結晶のために第２の反応器に再チャージした。次いで、第２の反応器中の化合物を水中に溶解し、カートリッジフィルタ（０．４５ｍｈｉおよび０．２ｐｍ）を介してガラスライニングした反応器に移す。ガラスライニングした反応器中の該溶液を４５±３℃に加熱し、次いでエタノール（未変性、９５．５％、３０４Ｌ）を３０±１０分かけて加えた。スラリーを、少なくとも６０分間、１５±℃までゆっくりと冷却した。
得られたスラリーを少なくとも８時間攪拌した後、結晶性生成物を、Ｎ2でパージした清浄なオイスターフィルタ上で単離した。固体をエタノールで２回洗浄し、オイスターフィルタ固体ケークをＮ2で３０～６０分間ブロー乾燥した。乾燥は、減圧下、２５±３℃で少なくとも８時間、および／または一定重量に達するまで行った。次いで、生成物を（任意に）ふるい分けし、包装した。生成物は冷凍庫に保管される。
完全な溶解が達成されるまで、一部を水に溶解し、完全な溶解が達成されるまで、各追加の水部分を添加した後、ｌ０±５分間撹拌した。該溶液を（カートリッジフィルタにより）ろ過し、ジャケット付き反応器に移す。少なくとも２．５時間かけて十分なエタノールを加え、８０／２０（ｗ／ｗ）のエタノール／水比に達した後、少なくとも６０分かけて１５±５℃までゆっくり冷却し、次いでこの温度で少なくとも８時間撹拌する。次いで、ろ過および乾燥（２５±３℃で減圧下で少なくとも１８時間）工程を繰り返し、次いで、結晶質ＢＣ－ＴＴＭを篩い分けし（Ｑｕａｄｒｏ ＣｏＭｉｌ）、包装し、冷凍庫に保存する。
得られた結晶質材料は、均質な外観を有する赤橙色～暗赤色または暗バーガンディ色紛体である。ＱＣの結果では：
－３０μｍ～７０μｍのＤ50と７５μｍ～１００μｍのＤ90の粒径計測；
－重量試験で０．５％（ｗ／ｗ）未満の不溶性不純物；
－ＨＰＬＣによる９３～１０２％のＢＣ－ＴＴＭ、および以下の不純物プロファイル：
－３０μｍ～７０μｍのＤ50と７５μｍ～１００μｍのＤ90の粒径計測；
－重量試験で０．５％（ｗ／ｗ）未満の不溶性不純物；
－ＨＰＬＣによる９３～１０２％のＢＣ－ＴＴＭ、および以下の不純物プロファイル：
実施例５．ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１
水中のビス－コリンテトラチオモリブデートの溶液を約２０℃に冷却した。昇温を避けるためにエタノール（３ｖｏｌ／ｖｏｌ水）をゆっくりと添加し、エタノール添加時にビス‐コリンテトラチオモリブデートの結晶化を開始した。
水中のビス－コリンテトラチオモリブデートの溶液を約２０℃に冷却した。昇温を避けるためにエタノール（３ｖｏｌ／ｖｏｌ水）をゆっくりと添加し、エタノール添加時にビス‐コリンテトラチオモリブデートの結晶化を開始した。
エタノール投入終了後、溶液を３０分以上攪拌した。生薬物質をろ過により単離し、冷却エタノールで２回洗浄した。生薬を真空下、２５℃で乾燥した。
Ｘ線紛体回折（ＸＲＰＤ）分析
ＣｕＫα放射線（４０ｋＹ，４０ｍＡ）、θ～２θ接触角計、およびＶ４の発散と受光スリット、ＧｅモノクロメータおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出部を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折装置（Ｂｒｏｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）上でＸ線紛体回折パターンを収集した。機器は、認定されたＣｏｒｕｎｄｕｍ標準（ＮＩＳＴ １９７６）を用いて性能チェックされる。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖｌ３．０．０．２またはｖｌ５．０．０．０を使用して分析し、提示した。
ＣｕＫα放射線（４０ｋＹ，４０ｍＡ）、θ～２θ接触角計、およびＶ４の発散と受光スリット、ＧｅモノクロメータおよびＬｙｎｘｅｙｅ検出部を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折装置（Ｂｒｏｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）上でＸ線紛体回折パターンを収集した。機器は、認定されたＣｏｒｕｎｄｕｍ標準（ＮＩＳＴ １９７６）を用いて性能チェックされる。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖｌ３．０．０．２またはｖｌ５．０．０．０を使用して分析し、提示した。
試料は、受け取ったままの紛体を用いて、平板試験片に応じて周囲条件下で行った。試料を、研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハに切断したキャビティに穏やかに充填した。解析中、試料をそれ自体の平面内で回転させた。データ収集の詳細は次のとおりである：
・角度範囲：２～４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・回収時間：０．５ｓ／工程。
・角度範囲：２～４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・回収時間：０．５ｓ／工程。
特に明記されていない限り、ＸＲＰＤデータからピーク位置を計算するとき、データはまずＣｕＫα２からの寄与から取り除かれ、その後、内部標準（ＡＩ2Ｏ3）に対して補正された。
ビス－コリンテトラチオモリブデートのこの新規な結晶形態の回折パターンは、表３に示したとおりであった。
実施例６．ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム２
ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１の熱解析は、５６．８℃で鋭い吸熱の存在を示した。ホットステージ顕微鏡は、吸熱が溶融物に関連せず、固体転移に関連することを示した。室温から８０℃までの間でのサイクル差走査は、変換が可逆的であり、吸熱より高い温度で見出された新しいビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム２が、室温でビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１に戻ることを示した。
ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１の熱解析は、５６．８℃で鋭い吸熱の存在を示した。ホットステージ顕微鏡は、吸熱が溶融物に関連せず、固体転移に関連することを示した。室温から８０℃までの間でのサイクル差走査は、変換が可逆的であり、吸熱より高い温度で見出された新しいビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム２が、室温でビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１に戻ることを示した。
ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム２は、分解する前に約２００℃まで熱的に安定である。
ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム１を室温から６０℃に１０℃／分間の速度で加熱し、結晶性物質を単離した。
ＸＲＰＤ分析を実施例４と同様に行った。ビス－コリンテトラチオモリブデートフォーム２のこの新規な結晶フォームのＸ線紛体回折パターンを表４に示す。
本出願全体を通して引用される全ての文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明、およびプロトコルは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に示され、論じられた実施形態は、本発明を製造し、使用するために発明者に知られている最良の方法を当業者に教示することのみを意図している。上記の教示に照らして当業者によって理解されるように、本発明の上記の実施形態の修正および変形が、本発明から逸脱することなく可能である。したがって、特許請求の範囲およびその均等の範囲内で、本発明が具体的に説明した以外の方法で実施できることを理解されたい。
Claims (22)
- 化合物（Ｉ）：
化合物（ＩＩ）：
を、水中の化合物（ＩＩＩ）：
（ＮＨ4）2ＭｏＳ4（ＩＩＩ）
の第１の混合物と混合し反応させることであって、
第１の反応混合物を提供するための第１の反応期間の間に、化合物（ＩＩＩ）に対するモル過剰量の化合物（ＩＩ）が使用される、前記混合し反応させることと；
第２の反応混合物を提供するための第２の反応期間の間に、前記第１の反応混合物を減圧に供することと；
前記第２の反応混合物から化合物（Ｉ）を単離することであって、化合物（Ｉ）を単離することは前記第２の反応混合物にエタノールを添加することを含む、前記単離することと；
を含む、前記方法。 - Ｘ-1がＯＨ-1である、請求項１に記載の方法。
- 前記第１の反応混合物を減圧に供する工程の間、アンモニアの発生をモニタリングする
ことをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。 - 前記アンモニアの発生をモニタリングすることが、前記第１の反応混合物に接する気相の蒸気のｐＨを測定することを含む、請求項３に記載の方法。
- ７のｐＨの達成が、前記第２の反応期間が完了したことを示す、請求項４に記載の方法。
- 化合物（Ｉ）を単離することが、２～４容量のエタノールを前記第２の反応混合物に添加することを含む、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
- 化合物（ＩＩ）の化合物（ＩＩＩ）に対するモル比が、４～２０、５～２０、または５～１５の範囲である、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
- 前記方法の全反応時間が、化合物（ＩＩ）がモル過剰で使用されない方法と比較して、少なくとも５０％減少する、請求項７に記載の方法。
- 化合物（ＩＩＩ）が、前記方法の間に有意に分解しない、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
- 水中の化合物（ＩＩＩ）の前記第１の混合物が、水中の化合物（ＩＩＩ）のスラリーである、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
- 化合物（ＩＩ）を水中の化合物（ＩＩＩ）の前記第１の混合物と混合する工程が、１０℃以下の温度で行われる、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
- 化合物（ＩＩ）が、水溶液として化合物（ＩＩＩ）の前記第１の混合物と混合される、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
- 前記第１の反応混合物を減圧に供する工程が、３５℃以下の温度で行われる、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
- 前記第１の反応混合物を減圧に供する工程が、前記第１の反応混合物を１００ｍｂａｒ以下の圧力に供することを含む、請求項１～１３のいずれかに記載の方法。
- 化合物（Ｉ）を前記第２の反応混合物から単離する工程が、化合物（Ｉ）を前記第２の反応混合物から沈殿させ、任意に、前記第２の反応混合物をろ過して、化合物（Ｉ）を固形物として得ることを含む、請求項１～１４のいずれかに記載の方法。
- 再結晶工程と、それに続く任意の研磨ろ過と、任意のエタノールでの洗浄と、得られた固形物の乾燥と、該得られた固形物の粒径の計測とをさらに含む、請求項１～１５のいずれかに記載の方法。
- 前記得られた固形物が、少なくとも３０μｍ、または少なくとも４０μｍの５０パーセンタイルの粒径（Ｄ50）を有する、請求項１６に記載の方法。
- 前記得られた固形物が、３０μｍ～９０μｍ、または３０μｍ～７０μｍの５０パーセンタイルの粒径（Ｄ50）を有する、請求項１６に記載の方法。
- 前記得られた固形物が、６０μｍ～５５０μｍ、４００μｍ～５５０μｍ、７５μｍ～
１３５μｍ、または７５μｍ～１００μｍの９０パーセンタイル粒径（Ｄ90）を有する、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。 - 前記得られた固形物が、３５μｍ未満のＤ50を有する、請求項１６に記載の方法。
- 前記得られた固形物が、７５μｍ未満のＤ90を有する、請求項１６または２０に記載の方法。
- 前記得られた固形物が、３．０未満、任意に２．５以下、または任意に２．０未満のＤ90のＤ50に対する比率を有する、請求項１６または請求項２０もしくは２１に記載の方法。
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