ES2962600T3 - Proceso para la preparación de tetratiomolibdato de biscolina - Google Patents
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Classifications
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F11/00—Compounds containing elements of Groups 6 or 16 of the Periodic System
- C07F11/005—Compounds containing elements of Groups 6 or 16 of the Periodic System compounds without a metal-carbon linkage
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
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- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
Abstract
Se proporciona un proceso para la producción de tetratiomolibdato de bis-colina, comprendiendo el proceso hacer reaccionar una sal de colina con tetratiomolibdato de amonio, en donde la sal de colina es un hidróxido, acetato o haluro de sal de colina, en donde el proceso comprende: combinar la sal de colina con un primera mezcla de tetratiomolibdato de amonio en agua, en la que se usa un exceso molar de sal de colina con respecto a tetratiomolibdato de amonio, durante un primer período de reacción para proporcionar una primera mezcla de reacción; someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida durante un segundo período de reacción para proporcionar una segunda mezcla de reacción; y aislar tetratiomolibdato de biscolina de la segunda mezcla de reacción, en el que aislar tetratiomolibdato de biscolina comprende añadir etanol a la segunda mezcla de reacción. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de tetratiomolibdato de biscolina
Remisión a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° 62/630.964, presentada el 15 de febrero de 2018.
Campo de la divulgación
La presente divulgación se refiere a un proceso mejorado para preparar tetratiomolibdato de biscolina (BC-TTM).Antecedentes
El tetratiomolibdato de biscolina puede actuar como agregador de proteínas con afinidad por el cobre y, por tanto, se considera potencialmente útil en el tratamiento de diversas enfermedades asociadas con vascularización aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación de NF-kB. Un área de interés es el uso de tetratiomolibdato de biscolina en el tratamiento de enfermedad de Wilson. La enfermedad de Wilson es un trastorno genético autosómico recesivo en que el cobre se acumula en los tejidos; esto se manifiesta como síntomas neurológicos o psiquiátricos y enfermedad hepática. Se trata mediante que medicamentos que reducen la absorción del cobre o eliminar el exceso de cobre del organismo.
La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° US 2004/0019087 (ahora patente de Estados Unidos n.° 7.189.865, "la patente ’865") divulga diversos derivados de tiomolibdato y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con vascularización aberrante, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad o desregulación de NF-kB, y más particularmente enfermedad de Wilson. Se ha realizado un estudio en fase II en pacientes con enfermedad de Wilson con tetratiomolibdato de biscolina (también denominado bis[2-hidroxietil)trimetilamonio]tetratiomolibdato, CAS n.° = 649749-10-0). ClinicalTrials.gov NCT02273596.
Se divulgan determinados procesos para preparar derivados de tiomolibdato en la patente '865. El primer proceso se ilustra en el esquema 1 a continuación.
Esquema 1
En ese proceso, la adición de un hidróxido de amonio cuaternario a tiomolibdato en presencia de agua da lugar a intercambio catiónico, proporcionando el derivado de tiomolibdato deseado. El proceso está en equilibrio, y la conversión al producto se divulga como dirigido por la eliminación del amoniaco volátil. Se divulga que dos equivalentes del hidróxido de amonio cuaternario se añaden a un equivalente de tetratiomolibdato de amonio en una solución acuosa, y que la eliminación del amoniaco se consigue a presión reducida con remplazo del agua según lo necesario para mantener un volumen constante. La patente '865 divulga además que el producto se precipitaba de la solución mediante la adición de isopropanol, y después se calentaba con isopropanol, etanol y éter dietílico. En los ejemplos 6.5, 6.24 y 6.25 de la patente '865, el tetratiomolibdato de biscolina se preparó a partir de hidróxido de colina y tetratiomolibdato de amonio de acuerdo con el método ilustrado en el esquema 1 a escalas que varían de 2 g a 140 g, con rendimientos que varían de un 65 % a un 83 %.
La patente '865 también divulga un método alternativo para la síntesis de tetratiomolibdato de biscolina en que dos equivalentes de hidróxido de colina se añaden a un equivalente de molibdato de amonio en una solución acuosa, y después se burbujea gas sulfuro de hidrógeno (H2S) a través de la solución a temperatura ambiente (véase la patente '865, ejemplos 6.22 y 6.23). Se divulga que, después de purgar la solución con gas nitrógeno, el disolvente (agua) se retiró repetidamente a presión reducida para retirar el amoniaco, y que el producto tenía que disolverse en agua y filtrarse para retirar el sulfuro de molibdeno insoluble. La patente '865 divulgó que el producto se recristalizó en agua e isopropanol, y se lavó con etanol y éter dietílico, para proporcionar un rendimiento de un 90 % en una escala de mesa de laboratorio de 1,5 g.
La necesidad de grandes volúmenes de gas sulfuro de hidrógeno, un gas venenoso, corrosivo, inflamable y explosivo, hace que este método sea inapropiado para producción a gran escala de tetratiomolibdato de biscolina. El método mostrado en el esquema 1 produjo solamente preparaciones a escala relativamente pequeña de derivados de tiomolibdato con rendimiento variable, a menudo bajo. Los intentos iniciales por seguir el método del esquema 1 para la síntesis de tetratiomolibdato de biscolina produjeron rendimientos escasos de un 60 % a un 62 %.
Por tanto, sigue habiendo una necesidad de un proceso para la producción de derivados de tiomolibdato, especialmente tetratiomolibdato de biscolina, cuyo proceso proporciona un alto rendimiento de tiomolibdato con un alto nivel de pureza a escala de producción o gran escala.
Lee, V.E.,et al.,Journal of inorganic biochemistry, 2007, 101(11-12), pág.1707-1718 se refiere a la precipitación reversible de seroalbúmina bovina mediante iones metálicos y a la síntesis, estructura y reactividad de un agente quelante de tetratiometalato.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un proceso para la producción de compuesto (I):
en donde el proceso comprende:
combinar y hacer reaccionar compuesto (II):
con una primera mezcla de compuesto (III):
(NH4)2MoS4 (III)
en donde X-1 es HO-1, acetato o un haluro;
en agua, en donde se usa un exceso molar de compuesto (II) respecto al compuesto (III), durante un primer periodo de reacción para proporcionar una primera mezcla de reacción;
someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida durante un segundo periodo de reacción para proporcionar una segunda mezcla de reacción; y,
aislar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción, en donde aislar el compuesto (I) comprende añadir etanol a la segunda mezcla de reacción;
el compuesto (I) es tetratiomolibdato de biscolina; el compuesto (II) es una sal de colina; y el compuesto (III) es tetratiomolibdato de amonio.
El proceso de la divulgación proporciona el producto de reacción en buen rendimiento y con buena pureza en un tiempo de reacción económico sin la necesidad de usar disulfuro de hidrógeno.
En algunas realizaciones, X-1 es OH-1.
En algunas realizaciones, el proceso comprende además supervisar la producción de amoniaco durante la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida.
En algunas realizaciones, supervisar la producción de amoniaco comprende medir el pH del vapor de la fase gaseosa en contacto con la primera mezcla de reacción.
En algunas realizaciones, conseguir el pH de aproximadamente 7 indica que está completo el segundo periodo de reacción.
En algunas realizaciones, aislar el compuesto (I) comprende añadir de 2 a 4 volúmenes de etanol a la segunda mezcla de reacción.
En algunas realizaciones, la relación molar de compuesto (II) a compuesto (III) está en el intervalo de 4 a 20, de 5 a 20 o de 5 a 15.
En algunas realizaciones, el tiempo de reacción total del proceso se reduce en al menos un 50 % en comparación con un proceso en que el compuesto (II) no se usa en un exceso molar.
En algunas realizaciones, el compuesto (III) no se descompone significativamente durante el proceso.
En algunas realizaciones, la primera mezcla de compuesto (III) en agua es una suspensión de compuesto (III) en agua. En algunas realizaciones, la etapa de combinar el compuesto (II) con una primera mezcla de compuesto (II) en agua se realiza a una temperatura de 10 °C o menos, preferiblemente a una temperatura de 0 °C a 10 °C.
En algunas realizaciones, el compuesto (II) se combina con la primera mezcla de compuesto (III) como una solución acuosa.
En algunas realizaciones, la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida se realiza a una temperatura de 35 °C o menos, preferiblemente a una temperatura de 5 °C a 35 °C.
En algunas realizaciones, la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida comprende someter la primera mezcla de reacción a una presión de 100 mbar o menos, preferiblemente a una presión de 0,1 mbar a 100 mbar.
En algunas realizaciones, la etapa de aislar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción comprende precipitar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción y opcionalmente filtrar la segunda mezcla de reacción para obtener el compuesto (I) como un sólido.
En algunas realizaciones, el proceso comprende además una etapa de recristalización, seguida de filtración de refinado opcional, lavado opcional con etanol, secado del sólido resultante y medición del tamaño de partícula resultante del sólido resultante.
En algunas realizaciones, el sólido resultante tiene un percentil 50 de tamaño de partícula (D50) de al menos 30 gm, al menos 40 gm, entre 30 gm y 90 gm, o entre 30 gm y 70 gm.
En algunas realizaciones, el sólido resultante tiene un percentil 90 de tamaño de partícula (D90) entre 60 gm y 550 gm, entre 400 gm y 550 gm, entre 75 gm y 135 gm, o entre 75 gm y 100 gm.
En algunas realizaciones, el sólido resultante tiene un D50 de menos de 35 gm.
En algunas realizaciones, el sólido resultante tiene un D90 de menos de 75 gm.
En algunas realizaciones, el sólido resultante tiene una relación de D<90>-a-D<50>menor de 3,0, opcionalmente menor de o igual a 2,5 u opcionalmente menor de 2,0.
La divulgación proporciona además una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto preparado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La divulgación proporciona además un método de tratamiento de un paciente con al menos una enfermedad asociada con vascularización aberrante, trastornos de metabolismo de cobre, trastornos neurodegenerativos, obesidad y desregulación de NF-kB, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto preparado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
El trastorno de metabolismo de cobre puede ser enfermedad de Wilson.
La divulgación proporciona además un kit para tratar a un paciente con enfermedad de Wilson, comprendiendo el kit un compuesto preparado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable e instrucciones para la administración al paciente.
Estas y otras realizaciones proporcionadas por la presente divulgación se describen en la divulgación detallada que sigue.
Breve descripción de las figuras
Lafigura 1es un esquema de reacción general de acuerdo con la divulgación en un diagrama de flujo. Lafigura 2es un gráfico que muestra la relación entre el pH de la mezcla de reacción frente al tiempo para un proceso como se divulga en este documento.
Lafigura 3muestra un patrón de XRPD de la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina, realizado en un instrumento PANalytical X'Pert PRO, equipado con un tubo de rayos X de foco fino, largo de Cu y un detector PIXcel. El eje de abscisas muestra las posiciones 2-theta obtenidas con la radiación CuK-alfa1.
Lafigura 4muestra un patrón de XRPD de la forma 2 de tetratiomolibdato de biscolina, realizado en un instrumento PANalytical X'Pert PRO, equipado con un tubo de rayos X de foco fino, largo de Cu y un detector PIXcel. El eje de abscisas muestra las posiciones 2-theta obtenidas con la radiación CuK-alfa1.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona un proceso mejorado para la síntesis a gran escala de tetratiomolibdato de biscolina, que comprende tratar una mezcla acuosa de un tiomolibdato de amonio con un exceso de una sal de colina, exponer la mezcla de reacción resultante a una presión reducida y aislar el tetratiomolibdato de biscolina de la mezcla de reacción resultante, comprendiendo la etapa de aislar el tetratiomolibdato de biscolina añadir etanol a la mezcla de reacción.
Preferiblemente, la sal de colina es hidróxido de colina (es decir, el contraión X-1 es OH-1). En otras palabras, preferiblemente la sal de colina es [N(Me)3(CH2CH2OH)][OH].
Definiciones
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados que los comprendidos normalmente por los expertos en la materia. En caso de conflicto, prevalecerá el presente documento, incluyendo las definiciones. A continuación se describen métodos y materiales ejemplares, aunque pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento en la práctica o ensayo de la presente invención. Los materiales, métodos y ejemplos divulgados en este documento son solamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes. Otros rasgos característicos y ventajas de la presente divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones.
Como se usa en este documento, la palabra "un/o", "una" o "pluralidad" antes de un sustantivo representa uno o más del sustantivo particular. Por ejemplo, la frase "un compuesto" representa "uno o más compuestos". Cuando se usa la forma plural (por ejemplo, compuestos, sales), esta incluye el singular (por ejemplo, un compuesto individual, una sal individual). "Un compuesto" no excluye que (por ejemplo, en una formulación farmacéutica) esté presente más de un compuesto o sal.
Como se usa en este documento, se entiende que el término "aproximadamente" representa variaciones debidas a error experimental. Se entiende que todas las mediciones presentadas en este documento están modificadas por el término "aproximadamente", se use explícitamente o no el término, salvo que se indique explícitamente de otro modo.
Como se usa en este documento, las expresiones "por ejemplo" y "tal/es como" y equivalencias gramaticales de las mismas, se entiende que les sigue la expresión "y sin limitación" salvo que se indique explícitamente de otro modo.
Como se usa en este documento, el término "aislar" se refiere a cualquier medio de separación de un compuesto (por ejemplo, un derivado de tiomolibdato, especialmente tetratiomolibdato de biscolina) de una solución que comprende un disolvente y, en algunos casos, impurezas. Aislar puede incluir precipitar el compuesto de la solución (por ejemplo, con etanol o una mezcla de etanol/agua) y/o filtrar el compuesto sólido resultante. Aislar puede incluir una o más etapas de lavado. Aislar eliminar al menos aproximadamente un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 82 %, 85 %, 87 %, 90 %, 92 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % del disolvente y/o las impurezas en la solución.
Como se usa en este documento, se entiende que los términos "paciente" y "pacientes" representan cualquier sujeto (especialmente un mamífero, especialmente un ser humano) para la administración de un compuesto de acuerdo con la divulgación, salvo que se indique explícitamente de otro modo.
Como se usa en este documento, el término "precipitar" significa provocar que un compuesto (por ejemplo, un derivado de tiomolibdato, especialmente tetratiomolibdato de biscolina) se separe de una solución en forma sólida. Un compuesto puede precipitar de solución acuosa al, por ejemplo, añadir etanol o una mezcla de agua/etanol a la solución. En algunos casos, precipitar puede provocar que un compuesto se separe de la solución mientras un segundo compuesto (por ejemplo, una impureza) permanece en solución. Precipitar puede provocar que al menos aproximadamente un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 82 %, 85 %, 87 %, 90 %, 92 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % del compuesto se separe de la solución como un sólido (por ejemplo, un sólido cristalino).
Como se usa en este documento, el término "significativamente" se refiere a un cambio que es estadísticamente significativo, no debido a probabilidad sola, y observable usando métodos químicos o físicos. Por ejemplo, un compuesto (por ejemplo, (NH4)2MoS4) "no se descompone significativamente" significa que menos de aproximadamente un 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 7 %, 5 %, 4 %, 3 %, 1 % o 0,5 % p/p del compuesto se descompone.
Como se usa en este documento, el término "completa" con respecto a una reacción química significa que la reacción química ha proseguido hasta completarse, o casi completarse. Se dice que una reacción química está completa cuando permitir que pase un tiempo adicional, sin cambiar los parámetros del proceso (tal como la temperatura) o añadir reactivos nuevos, no provocará un aumento significativo en el rendimiento del producto de la reacción química. Completa puede significar que la reacción está un 85 %, 87 %, 90 %, 92 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 99,5 % completa, es decir, que continuar la reacción química más tiempo provocaría como mucho un 15 %, 13 %, 10 %, 8 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o 0,5 % de aumento en el rendimiento del producto de la reacción química.
Como se usa en este documento, el término "rendimiento", con respecto a una reacción química, se refiere a la cantidad de producto obtenido en una reacción química. El porcentaje de rendimiento (también denominado rendimiento fraccionado o rendimiento relativo) se calcula dividiendo la cantidad del producto deseado obtenido por el rendimiento teórico. El rendimiento teórico es la cantidad de producto que se obtendría si todos los reactantes en la reacción química se convirtieran estequiométricamente en el producto sin reactantes restantes y sin reactante perdido en reacciones secundarias. El rendimiento también pueden presentarse como rendimiento absoluto en gramos (rendimiento en masa) o en moles (rendimiento molar). Con respecto a un proceso que implica múltiples reacciones químicas, el rendimiento se refiere a la cantidad de producto obtenido para el proceso completo. El porcentaje de rendimiento de un proceso es la cantidad de producto deseado obtenido del proceso dividida por la cantidad de producto que se obtendría si cada reacción química en el proceso consiguiera el rendimiento teórico para esa etapa de reacción.
Como se usa en este documento, "alto rendimiento" se refiere a un proceso con un porcentaje de rendimiento de al menos un 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o 95 %.
Como se usa en este documento, la expresión "gran escala" se refiere a una reacción química, o proceso que implica múltiples reacciones químicas, que produce al menos un kilogramo (kg) de un producto deseado. Un proceso a gran escala puede producir 1 kg, 2,5 kg, 5 kg, 7,5 kg, 10 kg, 12 kg, 15kg, 20 kg, 25 kg o más del producto deseado (por ejemplo, un derivado de tiomolibdato, especialmente tetratiomolibdato de biscolina).
Como se usa en este documento, la expresión "pequeña escala" se refiere a una reacción química, o proceso que implica múltiples reacciones químicas, que produce menos de 100 gramos (g) de un producto deseado. Un proceso a pequeña escala puede producir aproximadamente 100 g, 50 g, 40 g, 30 g, 20 g, 10 g o menos del producto deseado (por ejemplo, un derivado de tiomolibdato, especialmente tetratiomolibdato de biscolina).
Como se usa en este documento, "alto nivel de pureza" se refiere a una pureza de al menos aproximadamente un 95 %. Un compuesto que tiene un alto nivel de pureza puede estar al menos aproximadamente un 80 %, 82 %, 85 %, 87 %, 90 %, 92 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 % o 99,9 % libre de impurezas. El nivel de pureza como un porcentaje puede calcularse dividiendo la cantidad del compuesto deseado (por ejemplo, un derivado de tiomolibdato, especialmente tetratiomolibdato de biscolina) por la cantidad total del compuesto deseado más cualquier impureza. Cuando la pureza se evalúa por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), la cantidad del compuesto o impurezas se mide en términos del área bajo la curva integrada por encima de la línea basal del cromatograma.
Como se usa en este documento, el término "Dx(10)/pm" se refiere al percentil 10 del tamaño de partícula (D10) medido en micrómetros (pm). Como se usa en este documento, los términos "Dx(50)/pm" o "mediana del tamaño de partícula" se refieren al percentil 50 del tamaño de partícula (D50). Como se usa en este documento, el término "Dx(90)/pm" se refiere al percentil 90 del tamaño de partícula (D90).
Como se usa en este documento, los términos "enfermedad de Wilson" o "WD" son equivalente y representan un trastorno genético autosómico recesivo en que se acumula cobre en tejidos de un paciente.
Sin el deseo de limitarse a teoría alguna, los autores de la presente invención creen que la reacción del proceso de la divulgación prosigue de acuerdo con los siguientes equilibrios, cuando la sal de colina es hidróxido de colina:
[NH<4>]<2>[MoS<4>] 2[N(Me)<3>(CH<2>CH<2>OH)][OH] o [N(Me)<3>(CH<2>CH<2>ÜH)]<2>[MoS<4>] 2NH3 2H2O
NH3 (g) o NH3 (1)
NH3 (1) H2O o [NH<4>][OH]
La presión reducida elimina el amoniaco liberado durante la reacción y, por tanto, dirige la reacción hasta completarse siguiendo el principio de Le Chatelier (estando el material de partida de tetratiomolibdato de amonio y el producto de tetratiomolibdato de biscolina en equilibrio). También se cree que someter la mezcla de reacción a una presión reducida ayuda a reducir el tiempo de reacción, permitiendo de ese modo que el producto de tetratiomolibdato de biscolina se aísle más rápidamente. Un tiempo de reacción más corto ayuda a evitar la descomposición de las especies de tiomolibdato durante la reacción. El proceso de la divulgación funciona muy bien y produce de forma fiable el producto de tetratiomolibdato de biscolina tanto en alto rendimiento como en alta pureza.
La etapa de combinación comprende combinar un exceso molar de compuesto (II) con respecto a compuesto (III), es decir, una relación molar de compuesto (II) a compuesto (III) de Z: 1, en donde Z es mayor de 2 (es decir, más de dos partes de compuesto (II) por cada parte de compuesto (III), es lo que se usa. Sin el deseo de limitarse a teoría alguna, los autores de la presente invención creen que el uso de un exceso de sal de colina ayuda a favorecer el producto secundario del equilibrio de la reacción. También se cree que usar un exceso de sal de colina ayuda a reducir el tiempo de reacción, permitiendo de ese modo que el producto de tetratiomolibdato de biscolina se aísle más rápidamente y ayudando a evitar la descomposición de las especies de tiomolibdato. Cuando la relación molar de compuesto (II) a compuesto (III) de 2:1 (es decir, Z es 2) se usó en una preparación a pequeña escala de tetratiomolibdato de biscolina en metanol, los autores de la presente invención encontraron que el vapor liberado durante la reacción tenía un pH estable de 7 después de 3 horas. Esa reacción a pequeña escala se repitió en metanol con una relación molar de 10:1 (es decir, Z es 10) y el pH del vapor medido como se muestra en la tabla 1.
Tabla 1
Los autores de la presente invención encontraron que, cuando la preparación a pequeña escala de tetratiomolibdato de biscolina se realizaba en metanol con una relación molar de hidróxido de colina a tetratiomolibdato de amonio de 10:1, el tiempo necesario para la liberación completa de amoniaco se reducía significativamente, de 180 minutos a 80 minutos.
Opcionalmente, la relación molar de compuesto (II) a compuesto (III) es Z:1, en donde Z es 3 o mayor, o 4 o mayor, o 5 o mayor, o 6 o mayor, por ejemplo, 7 o mayor. Preferiblemente, Z es hasta 20, especialmente hasta 15, por ejemplo, hasta 12. Por ejemplo, Z puede estar en el intervalo de por encima de 2 a 20, por ejemplo, en el intervalo de 3 o 4 o 5 o 6, a 20, por ejemplo, de 8, o 10, o 12 a 20, por ejemplo, de 3 o 4 o 5 o 6, o 8, o 10 o 12 a 15, por ejemplo, de 12 a 15. Especialmente, Z está en el intervalo de 5 a 20, preferiblemente de 5 a 15, especialmente de 5 a 12, por ejemplo, de 5 a 7. Opcionalmente, y especialmente cuando Z está en el intervalo de 5 a 20, el tiempo de reacción total del proceso se reduce en al menos un 50 % en comparación con un proceso en que Z es 2 o menos. Además o como alternativa, especialmente cuando Z está en el intervalo de 5 a 20, el tiempo necesario para que se complete el segundo periodo de reacción se reduce en al menos un 50 % en comparación con un proceso en que Z es 2 o menos. Cuando el proceso comprende medir el pH del vapor de una fase gaseosa en contacto con la primera mezcla de reacción, puede ser que el segundo periodo de reacción se considera completo cuando el pH medido es aproximadamente 7.
Preferiblemente, el compuesto (III) no se descompone significativamente durante el proceso. Se entenderá que la reacción esperada del compuesto (III) con compuesto (II) para formar el compuesto (I) no sea la descomposición del compuesto (III). Por ejemplo, puede ser que la descomposición del compuesto (III) sea descomposición térmica, tal como descomposición térmica en productos secundarios indeseados. Se entenderá que los "productos secundarios indeseados" pueden ser especies de molibdeno distintos del compuesto (I) o compuesto (III).
La etapa de aislar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción comprende añadir etanol a la segunda mezcla de reacción. Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que añadir etanol a la segunda mezcla de reacción ayuda al aislamiento del compuesto (I) en una forma relativamente pura. Por ejemplo, puede ser que añadir etanol a la segunda mezcla de reacción provoque la precipitación del compuesto (I) mientras deja el compuesto (II) en solución. Se apreciará que separar el compuesto (I) de una mezcla de reacción que comprende el compuesto (I) y el compuesto (II) puede ser particularmente útil cuando se usa un exceso de compuesto (II) en la preparación de compuesto (I). Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que el hidróxido de colina tiene buena solubilidad en mezclas de etanol-agua, mientras que el tetratiomolibdato de biscolina tiene escasa solubilidad en mezclas de etanol-agua, y que el uso de etanol en la etapa de aislamiento proporciona tetratiomolibdato de biscolina en alto rendimiento con una alta pureza. Más particularmente, el uso de etanol en lugar de isopropanol para precipitar tetratiomolibdato de biscolina es ventajoso. Esto es sorprendente porque si el tetratiomolibdato de biscolina se recristaliza en un alcohol, el grado de purificación es comparable si se usa etanol o isopropanol. Sin embargo, si se usa isopropanol en lugar de etanol en la etapa de aislamiento de la presente divulgación, se produce la precipitación de un exceso de hidróxido de colina, que da lugar a un producto relativamente impuro en comparación con el producto obtenido usando etanol.
Preferiblemente, la etapa de aislamiento comprende tratar la segunda mezcla con 2 a 4 volúmenes, por ejemplo, aproximadamente 3 volúmenes, de etanol para precipitar el compuesto (I). Los autores de la presente invención han encontrado que el uso de 3 volúmenes de etanol daba un buen rendimiento en la preparación de tetratiomolibdato de biscolina.
Dependiendo de las condiciones empleadas, el compuesto (I) puede aislarse como un solvato, por ejemplo, un hidrato.
El proceso de la divulgación es eficaz para la producción de compuestos divulgados en la patente '865 (documento US 2004/0019087).
Ahora se hará referencia en detalle a realizaciones específicas. Aunque la divulgación se describirá junto con estas realizaciones específicas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a esas realizaciones.
Opcionalmente, la etapa de combinar el compuesto (II) con una primera mezcla de compuesto (III) en agua se realiza a una temperatura de 40 °C o menos, tal como 35 °C o menos, por ejemplo, a temperatura ambiente o menos. Preferiblemente, la etapa de combinar el compuesto (II) con una primera mezcla de compuesto (III) en agua se realiza a una temperatura de 10 °C o menos, tal como 8 °C o menos, por ejemplo, 5 °C o menos. Preferiblemente, la etapa de combinar el compuesto (II) con una primera mezcla de compuesto (III) en agua se realiza a una temperatura de 0 °C a 10 °C, por ejemplo, de 0 °C a 5 °C. Preferiblemente, el primer periodo de reacción es un periodo de 90 minutos o menos, por ejemplo, una hora o menos. Preferiblemente, el compuesto (II) se añade a la primera mezcla de compuesto (III) en agua.
Preferiblemente, la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida se realiza a una temperatura de 37 °C o menos, por ejemplo, 35 °C o menos, tal como 33 °C o menos, por ejemplo, 30 °C o menos. Preferiblemente, la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida se realiza a una temperatura de 5 °C a 35 °C, por ejemplo, de 10 °C a 33 °C, por ejemplo, de 25 °C a 30 °C, o como alternativa de 10 °C a 20 °C. Preferiblemente, el segundo periodo de reacción es un periodo de 30 minutos a 10 horas, de 1 a 8 horas, por ejemplo, de 2 a 6 horas.
Se postula que las bajas temperaturas preferiblemente empleadas en el proceso, reducen la descomposición de las especies de tiomolibdato. Eso se ha conseguido mediante el método de la divulgación mientras se mantiene la tasa global de formación de producto a un nivel práctico y económico.
Preferiblemente, la primera mezcla de compuesto (III) en agua es una suspensión de compuesto (III) en agua. Los autores de la presente invención han encontrado que no es necesario que el compuesto (III) se disuelva completamente en agua durante la etapa de adición. El uso de una suspensión posibilita que el volumen de agua sea más pequeño que lo que sería necesario para una solución, y el volumen más pequeño de agua ayuda al control de la temperatura. Se ha encontrado que el uso de compuesto (III) en una suspensión no tiene ningún efecto perjudicial sobre la tasa de reacción, el rendimiento o la pureza del producto.
Preferiblemente, el compuesto (II) se añade a la primera mezcla de compuesto (III) como una solución. La solución puede estar sustancialmente libre, o libre, de metanol, por ejemplo, puede ser una solución acuosa. Los autores de la presente invención han encontrado que la etapa de aislar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción puede realizarse más fácilmente, y que el proceso produce un mayor rendimiento cuando el compuesto (II) se añade como una solución sustancialmente libre de metanol. Sin el deseo de limitarse a teoría alguna, los autores de la presente invención creen que la presencia de metanol puede evitar la precipitación de compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción durante la etapa de aislamiento. Preferiblemente, una solución acuosa de compuesto (II) se añade gota a gota a la mezcla acuosa de compuesto (III). La adición gota a gota facilita el control de la temperatura de la mezcla de reacción resultante.
Se apreciará que una presión reducida es una presión menor que la presión atmosférica. Preferiblemente, la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida comprende someter la primera mezcla de reacción a una presión de 100 mbar o menos, tal como 50 mbar o menos, por ejemplo, 25 mbar o menos. Preferiblemente, la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida comprende someter la primera mezcla de reacción a una presión de 0,1 mbar a 100 mbar, tal como de 0,5 mbar a 50 mbar, por ejemplo, de 1 mbar a 25 mbar.
Sin el deseo de limitarse a teoría alguna, los autores de la presente invención creen que, como se forma amoniaco durante la reacción, la reacción de compuesto (III) con compuesto (II) puede supervisarse siguiendo la formación de amoniaco. Los autores de la presente invención encontraron que el pH del vapor formado durante la reacción puede estimarse aplicando una corriente de gas nitrógeno sobre la superficie de la mezcla de reacción y ensayando la corriente de N2 usando varillas indicadoras de pH húmedas. En una reacción de ensayo, se midió un pH de 10 en el vapor 5 minutos después de que empezara la reacción. La primera mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a 30 °C, tiempo tras el que se encontró que el vapor tenía un pH de 7, lo que indica que no se estaba liberando más amoniaco.
Preferiblemente, el proceso comprende supervisar la producción de amoniaco durante la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida. Puede ser que la supervisión de la producción de amoniaco durante la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida proporcione una indicación del progreso de la reacción, por ejemplo, permitiendo que comienza la etapa de aislar el compuesto (III) de la segunda mezcla de reacción tan pronto como la reacción esté completa. Se apreciará que en general es deseable minimizar el periodo durante el que un producto de reacción se mantiene en solución. Preferiblemente, la etapa de supervisar la producción de amoniaco comprende detectar la presencia de amoniaco en la fase gaseosa, por ejemplo, a intervalos, durante la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida. Opcionalmente, la etapa de supervisar la producción de amoniaco comprende determinar la basicidad de la fase gaseosa, por ejemplo, midiendo el pH de la fase gaseosa. Preferiblemente, el proceso comprende someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida hasta que no se detecte sustancialmente nada de amoniaco en la fase gaseosa. Preferiblemente, el proceso comprende someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida hasta que se encuentre que el pH de la fase gaseosa sea esencialmente neutro, tal como al tener un pH de 6 a 8, por ejemplo, un pH de aproximadamente 7. El tiempo exacto necesario depende de la concentración de los reactivos y la temperatura de la mezcla de reacción. Por ejemplo, el segundo periodo de reacción es un periodo de 30 minutos a 10 horas, de 1 a 8 horas, por ejemplo, de 2 a 6 horas. Opcionalmente, cuando el proceso comprende supervisar la producción de amoniaco durante la etapa de someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida, conseguir y/o detectar un pH de aproximadamente 7 indica que está completo el segundo periodo de reacción.
Preferiblemente, la etapa de aislar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción comprende precipitar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción. Además o como alternativa, la etapa de aislar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción puede comprender filtrar la segunda mezcla de reacción para obtener el compuesto (I) como un sólido.
El compuesto (I) además puede recristalizarse, por ejemplo, como se describe en el documento PCT/EP2019/052940. En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto (I) puede recristalizarse al (a) proporcionar un compuesto (I) en solución; (b) calentar la solución de compuesto (I) hasta una primera temperatura entre aproximadamente 35 °C y 50 °C; (b) añadir gradualmente etanol o isopropanol a la solución de compuesto (I) a lo largo de un periodo de tiempo de al menos una hora; (c) enfriar la solución de compuesto (I) hasta una segunda temperatura entre aproximadamente 10 °C y 25 °C para producir compuesto (I) sólido; (d) filtrar el compuesto (I) sólido; (e) secar el compuesto (I) sólido a una tercera temperatura entre aproximadamente 20 °C y 30 °C a presión reducida.
En realizaciones particulares de la invención, las partículas cristalinas de compuesto (I) tienen un percentil 50 de tamaño de partícula (D50) de al menos 30 pm. En otras realizaciones, las partículas cristalinas tienen un D50 de al menos 40 pm. En otras realizaciones, las partículas cristalinas tienen un D50 entre 30 pm y 90 pm. En otras realizaciones, las partículas cristalinas tienen un D50 entre 30 pm y 70 pm.
En realizaciones particulares de la invención, las partículas cristalinas de compuesto (I) tienen un percentil 50 de tamaño de partícula (D50) de al menos 30 pm, o al menos 40 pm, o entre 30 pm y 70 pm, y un percentil 90 de tamaño de partícula (D90) entre 75 pm y 550 pm. En otras realizaciones, el D90 es entre 400 pm y 550 pm. En otras realizaciones, el D90 es entre 75 pm y 135 pm. En otras realizaciones, el D90 es entre 75 pm y 100 pm. En una realización, las partículas cristalinas tienen una relación de D<90>-a-D<50>de menos de 2,5. En una realización, el D50 es menos de 35 pm. En una realización, el D90 es menos de 75 pm. En una realización de las composiciones divulgadas, las partículas cristalinas tienen un percentil 10 de tamaño de partícula (D10) de menos de 15 pm.
Los compuestos (II) y (III) son conocidos, y están disponibles en el mercado, o pueden prepararse por métodos conocidos.
El tetratiomolibdato de biscolina, compuesto (I), puede existir en varias formas cristalinas diferentes. Una forma cristalina, denominada forma 1, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, obtenido con radiación CuKa1, con picos característicos a diferentes ángulos (°2theta) de 12,64 ± 0,15 y 18,89 ± 0,15; más específicamente con picos característicos a ángulos de difracción (°2theta) de 12,64 ± 0,15; 13,84 ± 0,15; 18,64 ± 0,15; 18,89 ± 0,15; y 19,86 ± 0,15; y más específicamente que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo esencialmente como se expone en la tabla 3 en el ejemplo 4, o esencialmente como se expone en la figura 3.
Otra forma cristalina, denominada forma 2, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X, obtenido con radiación CuKa1, con picos característicos a diferentes ángulos (°2theta) de 12,84 ± 0,15 y 19,08 ± 0,15; más específicamente con picos característicos a ángulos de difracción (°2theta) de 11,00 ± 0,15; 12,84 ± 0,15; 16,02 ± 0,15; 17,28 ± 0,15; y 19,08 ± 0,15; y más específicamente que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo esencialmente como se expone en la tabla 4 en el ejemplo 5, o esencialmente como se expone en la figura 2.
La forma 1 puede prepararse por un método que comprende:
a) añadir etanol a una solución acuosa de tetratiomolibdato de biscolina de cualquier forma cristalina, y mantener la solución a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 °C;
b) agitar la solución a dicha temperatura durante al menos aproximadamente 5 minutos;
c) aislar la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina por filtración, seguido de lavar la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina con alcohol; y
d) secar la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina.
La solución en la etapa a) preferiblemente se mantiene a una temperatura de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 °C, o de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 25 °C. Podría usarse un alcohol distinto de etanol en la etapa a) anterior.
La solución en la etapa b) preferiblemente se agita durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, por ejemplo, durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas, por ejemplo, durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 45 minutos.
El alcohol en la etapa c) es preferiblemente etanol.
Métodos alternativos de preparar la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina incluyen:
Alternativa A
•mantener una suspensión de cualquier forma cristalina de tetratiomolibdato de biscolina a aproximadamente 5 °C durante aproximadamente 3 días en un disolvente o combinación de disolventes seleccionada de al menos uno de acetato de etilo, heptano, cumeno, anisol, acetato de butilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo, metil isobutilcetona, metil etilcetona, alcohol isopropílico, hexano, ciclohexano, 1,4-dioxolano, tolueno, tetralina, clorobenceno, tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, dimetilamina, ciclohexanona, éter diisopropílico, tetrahidrofurano aproximadamente un 5 % de H2O, alcohol isopropílico aproximadamente un 5 % de H2O, acetona aproximadamente un 5 % de H2O, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, morfolina, mesitileno, formiato de etilo, tetradecafluorohexano, acetofenona, o-xileno, trimetilamina, etilendiamina y piridina;
• filtrar la suspensión y aislar un sólido de material cristalino de la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina.
En esta alternativa, el disolvente en un ejemplo específico es acetato de etilo.
Alternativa B
•mantener una suspensión de cualquier forma cristalina de tetratiomolibdato de biscolina a aproximadamente 5- 25 °C (aproximadamente ciclos de 4 horas) durante aproximadamente 3 días en un disolvente o combinación de disolventes seleccionada de al menos uno de acetato de etilo, heptano, cumeno, anisol, acetato de butilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo, metil isobutilcetona, metil etilcetona, alcohol isopropílico, hexano, ciclohexano, 1,4-dioxolano, tolueno, tetralina, clorobenceno, tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, dimetilamina, ciclohexanona, éter diisopropílico, tetrahidrofurano aproximadamente un 5 % de H2O, alcohol isopropílico aproximadamente un 5 % de H2O, acetona aproximadamente un 5 % de H2O, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, morfolina, mesitileno, formiato de etilo, tetradecafluorohexano, acetofenona, o-xileno, trimetilamina, etilendiamina y piridina; y
• filtrar la suspensión y aislar un sólido de material cristalino de la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina.
En esta alternativa, el disolvente en un ejemplo específico es acetato de etilo.
Alternativa C
•mantener una suspensión de cualquier forma cristalina de tetratiomolibdato de biscolina a aproximadamente 37 °C en acetato de etilo;
• filtrar la suspensión y aislar un sólido de material cristalino de la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina.
Los disolventes o combinaciones de disolventes alternativas a acetato de etilo incluyen, aunque sin limitación, al menos uno seleccionado de heptano, cumeno, anisol, acetato de butilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo, metil isobutilcetona, metil etilcetona, alcohol isopropílico, hexano, ciclohexano, 1,4-dioxolano, tolueno, tetralina, clorobenceno, tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, dimetilamina, ciclohexanona, éter diisopropílico, tetrahidrofurano un 5 % de H2O, alcohol isopropílico un 5 % de H2O, acetona un 5 % de H2O, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, morfolina, mesitileno, formiato de etilo, tetradecafluorohexano, acetofenona, o-xileno, trimetilamina, etilendiamina y piridina.
La forma 2 puede prepararse, por ejemplo, por un método que comprende:
a) calentar la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 80 °C a un aumento de temperatura de aproximadamente 10 °C por minuto y;
b) aislar la forma 2 de tetratiomolibdato de biscolina en el intervalo de temperatura de aproximadamente 55 °C a 57 °C.
El aislamiento del material en la etapa b) se realiza a 56,8 °C.
La forma 1 y forma 2 de tetratiomolibdato de biscolina son ambas formas cristalinas, no solvatadas.
Para evitar dudas, una realización o aspecto preferido de un rasgos característico cualquiera del método de la divulgación, o compuesto descrito en este documento, puede combinarse con cualquier realización o aspecto preferido de otro rasgo característico del método de la divulgación, o compuesto descrito en este documento, para crear una realización adicional.
Ejemplos
Detalles experimentales generales
Salvo que se indique de otro modo, todos los reactivos/disolventes se adquirieron de fuentes comerciales y se usaron sin purificación adicional. El esquema de reacción general se muestra en el diagrama de flujo ilustrado en la figura 1.
Ejemplo 1 - Preparación de tetratiomolibdato de biscolina - escala de 140 g
Se usó el siguiente equipo para la fabricación de tetratiomolibdato de biscolina a escala de 140 g:
Reacción: matraz con fondo redondo de 3 bocas, de 4 l, termómetro digital, agitador mecánico (de estilo ancla), membrana de goma, embudo adicional (500 ml), condensador (colector de agua), colector de gas (2 colectores conectados en serie, -78 °C), bomba de vacío (bomba de membrana, capacidad de vacío en sistema vacío sellado = 5 mbar), papel indicador de pH.
Precipitación: matraz con fondo redondo de 3 bocas, de 5 l, termómetro digital, agitador mecánico (de estilo ancla), embudo adicional (500 ml).
Una suspensión de tetratiomolibdato de amonio (100,0 g, 0,26 mol) en agua purificada (600 ml, 6 l/kg de tetratiomolibdato de amonio) se enfrió hasta 3 °C con agitación a una velocidad de 280 rpm. Se añadió hidróxido de colina (46 % en peso en agua, 600 ml; 276 g de hidróxido de colina, 2,28 mol) a la suspensión agitada durante 20 minutos con la temperatura mantenida a <5 °C. La mezcla en suspensión resultante entonces se calentó hasta 30 °C y el recipiente de reacción se sometió a presión reducida. La producción de NH3 se supervisó aplicando una corriente de N2 sobre la superficie de la suspensión y sometiendo a ensayo el vapor del recipiente de reacción con varillas indicadoras de pH húmedas. La mezcla en suspensión se agitó a presión reducida a 30 °C hasta que no se detectó más producción de NH3. La temperatura, la presión y el pH se registraron durante toda la reacción y se enumeran en la tabla 2 a continuación.
Después de 3,5 horas, la solución de reacción se transfirió a un matraz con fondo redondo de 3 bocas, de 5 l, a través de un embudo de vidrio sinterizado (Por. 3). No se encontraron residuos en el embudo de vidrio sinterizado, lo que indica que no se formaban subproductos de degradación insolubles durante la reacción. La solución se enfrió hasta 18 °C, y después se trató con etanol (3600 ml) durante 80 minutos mientras se agitaba la solución a una velocidad de 400-450 rpm y manteniendo la temperatura a 20 °C. La suspensión roja resultante se agitó durante 30 minutos y después el producto se recogió en un embudo de vidrio sinterizado. El producto se lavó con etanol helado (2 x 120 ml) y se secó durante una noche al vacío (aproximadamente 25 mbar) a 25 °C para dar 140,7 g (85 % de rendimiento) de un polvo cristalino rojo. El producto tenía una pureza de un 99,7 %, evaluada por HPLC.
Tabla 2
Como se muestra en la gráfico de la figura 2, se apreció una relación bastante lineal (R = 0,96) cuando se representaba el pH frente al tiempo. Los datos de pH registrados proporcionaron, por tanto, una predicción aproximada del tiempo de reacción. Se apreció un pequeño aumento de la temperatura (3-5 °C) cuando el recipiente de reacción se presurizó para el ensayo del pH, sin embargo, la temperatura máxima observada durante la producción no fue más de 36 °C, y esos aumentos pequeños y temporales en la temperatura no parecían ser perjudiciales para la calidad del producto. La presión operativa para el recipiente de reacción vacío se midió a 5 mbar, que se consiguió usando una bomba de membrana. Durante el experimento, se observó una acumulación de hielo en los colectores de gas, que da lugar a obstrucción de la línea de vacío (que tardó aproximadamente 30 minutos en resolverse). El verdadero tiempo de reacción, por lo tanto, se cree que es más corto que el observado.
Ejemplo 2 - Preparación de tetratiomolibdato de biscolina - escala de 3,7 kg
Se añadieron tetratiomolibdato de amonio (2,8 kg, 10,8mol) y agua (16,8 kg) a un reactor Hastelloy. La suspensión oscura resultante se enfrió hasta <5 °C y después se añadió hidróxido de colina (18 kg, 148,5 mol) durante 50 minutos a una tasa tal que la temperatura no excediera 5 °C. Después de la adición de hidróxido de colina, la mezcla se calentó hasta 30 °C.
El reactor se puso a presión reducida y se supervisó la producción de NH3 mediante la medición del pH en la fase gaseosa con papel indicador de pH húmedo. Cuando no se observó más producción de NH3 (3 horas), se añadieron 5 l de agua a la mezcla de reacción para compensar las pérdidas de agua por la evaporación y la mezcla de reacción se transfirió a un reactor de acero inoxidable mediante un filtro de cartucho. No se encontraron residuos en el filtro, lo que indica que no se formaban subproductos de degradación insolubles durante la reacción. La solución filtrada se enfrió hasta 20 °C y después se trató lentamente con etanol (80 kg) durante 25 minutos provocando la cristalización del producto de BC-TTM. Una vez completada la adición de etanol, la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos.
El producto final entonces se recogió en un filtro Hastelloy, se lavó dos veces con etanol (2 x 4 kg) y finalmente se secó a 25 °C al vacío y se tamizó con un tamiz de 1,4 mm para producir 3,7 kg de un material cristalino rojo, 78 % de rendimiento. El producto de BC-TTM tenía una pureza de un 99,2 %, evaluada por HPLC.
Ejemplo 3 - Preparación de tetratiomolibdato de biscolina - escala de 12 kg
Se añadieron tetratiomolibdato de amonio (9,0 kg, 34,6mol) y agua (54 kg) a un reactor Hastelloy. La suspensión oscura resultante se enfrió hasta <5 °C y después se añadió hidróxido de colina (55,0 kg, 454,5 mol) a una tasa tal que la temperatura no excediera 5 °C. La adición tardó 90 minutos. Después de la adición de hidróxido de colina, la mezcla se calentó hasta 30 °C.
El reactor se puso a presión reducida y se supervisó la producción de NH3 mediante la medición del pH en la fase gaseosa con papel indicador de pH húmedo. Cuando no se observó más producción de NH3 (después de aproximadamente 5,5 horas), se añadieron 16 l de agua a la mezcla de reacción para compensar las pérdidas de agua por la evaporación y la mezcla de reacción se transfirió a un reactor de acero inoxidable mediante un filtro de cartucho. No se encontraron residuos en el filtro, lo que indica que no se formaban subproductos de degradación insolubles durante la reacción. La solución filtrada se enfrió hasta 20 °C y después se trató lentamente con etanol (240 kg) durante 35 minutos provocando la cristalización del producto. Una vez completada la adición de etanol, la suspensión resultante se agitó durante 60 minutos.
El producto final entonces se recogió en un filtro Hastelloy, se lavó dos veces con etanol (2 x 10 kg) y finalmente se secó a 25 °C al vacío y se tamizó con un tamiz de 1,4 mm para producir 11,93 kg de un material cristalino rojo, 80 % de rendimiento. El producto tenía una pureza de un 99,5 %, evaluada por HPLC.
Ejemplo 4 - Preparación de tetratiomolibdato de biscolina - escala de 12 kg
Se mezclaron tetratiomolibdato de amonio (9 kg) y agua (54 l) en agitación para formar una suspensión oscura en un reactor encamisado resistente a la corrosión y de temperatura controlada (Hastelloy), previamente purgado con gas N2 y mantenido en una baja corriente de N2. La mezcla se enfrió hasta 15 ± 5 °C con agua fría.
Se añadió hidróxido de colina (55,0 kg, solución acuosa al 46 %) en solución mediante un recipiente de carga, y la solución resultante entonces se calentó hasta 30 ± 3 °C con agua caliente. El reactor entonces se puso a presión reducida para purgar/desgasificar el amoniaco formado por medio de un depurador que contenía agua corriente. La reacción se continúa hasta que se alcanza pH <7,5, determinado al medir el pH de la fase gaseosa mediante el uso de varillas de pH humedecidas (IPC). El ensayo del pH empezó 4 horas después del inicio de la reacción, con ensayo de hora en hora después de ello hasta que se obtuvo pH <7,5. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se transfiere a un segundo reactor de acero inoxidable por medio de filtros de cartucho. La cantidad de agua perdida de la mezcla de reacción se mide, y se remplaza el agua en el reactor (se compensa). La solución se calienta hasta 45 ± 3 °C y se carga etanol en el segundo reactor durante 30-60 minutos. La mezcla entonces se enfría lentamente hasta 15 ± 5 °C y se agita durante una noche.
El producto de BC-TTM se aísla en un filtro de tipo ostra y entonces se lava dos veces con etanol antes de recargarlo en el segundo reactor para recristalización. El compuesto en el segundo reactor entonces se disuelve en agua y se transfiere a un reactor revestido de vidrio por medio de filtros de cartucho (0,45 gm y 0,2 gm). La solución en el reactor revestido de vidrio se calentó hasta 45 ± 3 °C, y después se cargó etanol (sin desnaturalizar, 95,5 %, 304 l) durante 30 ± 10 minutos. La suspensión se enfrió lentamente durante al menos 60 minutos hasta 15 ± °C.
Después de agitar la suspensión resultante durante al menos 8 horas, el producto cristalino se aisló en un filtro de tipo ostra limpio purgado con N2. El sólido se lavó dos veces con etanol, y la torta sólida del filtro de tipo ostra se secó por soplado durante 30-60 minutos con N2. El secado se realizó a presión reducida a 25 ± 3 °C durante al menos 8 horas y/o hasta que se consiguió un peso constante. El producto entonces (opcionalmente) se tamizó y envasó. El producto se almacena en el congelador.
Alguna porción se disolvió en agua hasta conseguirse disolución completa, agitando durante 10 ± 5 minutos después de añadir cada porción adicional de agua hasta que se consigue total disolución. La solución se filtra (por medio de filtro de cartucho) y se transfiere a un reactor encamisado. Se carga suficiente etanol durante al menos 2,5 horas para alcanzar una relación de etanol/agua de 80/20 (p/p), y después se enfría lentamente durante al menos 60 minutos hasta 15 ± 5 °C, y después se agita durante al menos 8 horas a esta temperatura. Las etapas de filtración y secado (al menos 18 horas a presión reducida a 25 ± 3 °C) después se repiten; entonces se tamiza el BC-TTM cristalino (Quadro CoMil), se envasa y se almacena en el congelador.
El material cristalino resultante es un polvo rojo anaranjado a rojo oscuro o de color borgoña oscuro con un aspecto homogéneo. Resultados de QC en:
- medición del tamaño de partícula de D50 entre 30 gm y 70 gm y D90 es entre 75 gm y 100 gm;
- impurezas insolubles de <0,5 % (p/p) por ensayo gravimétrico;
- BC-TTM de un 93-102 % por HPLC; el si uiente perfil de impurezas:
Ejemplo 5. Forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina
Una solución de tetratiomolibdato de biscolina en agua se enfrió hasta aproximadamente 20 °C. Se añadió etanol (3 vol/vol de agua) lentamente para evitar un aumento de temperatura y se inició la cristalización de tetratiomolibdato de biscolina tras la adición de etanol. Después de completarse la carga de etanol, la solución se agitó durante no menos de 30 minutos. La sustancia farmacéutica en bruto se aisló por filtración y se lavó dos veces con etanol frío. La sustancia farmacéutica se secó a 25 °C al vacío.
Análisis de difracción de polvo de rayos X (XRPD)
Se recogieron los patrones de difracción de polvo de rayos X en un difractómetro Bruker D8 (Bruker AXS D8 Advance) usando radiación Cu Ka (40 kV, 40 mA), goniómetro de 0 - 20, y divergencia de V4 y ranuras de recepción, un monocromador de Ge y un detector Lynxeye. Se comprueba el funcionamiento del instrumento usando un patrón de coridón certificado (NIST 1976). El programa informático usado para la recopilación de datos fue DiffracPIusXRD Commander v2.6.1 y los datos se analizaron y presentaron usando DiffracPIusEVA v13.0.0.2 o v15.0.0.0.
Las muestras se procesaron en condiciones ambientales como muestras de placa plana usando el polvo según se recibió. La muestra se envasó con suavidad en una cavidad cortada en oblea de silicio pulido de fondo cero (510). La muestra se hizo rotar en su propio plano durante el análisis. Los detalles de la recopilación de datos son:
• Intervalo angular: 2 a 42 °20
• Tamaño de etapa: 0,05 °20
• Tiempo de recopilación: 0,5 s/etapa
Salvo que se indique de otro modo, cuando se calculan las posiciones de los picos a partir de los datos de XRPD, los datos en primer lugar se separaron de la contribución de CuKa2 y entonces se corrigieron frente a un patrón interno (Al<2>O<3>).
El patrón de difracción de esta forma cristalina novedosa de tetratiomolibdato de biscolina fue como se expone en la tabla 3.
Tabla 3. XRPD de la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina
Ejemplo 6. Forma 2 de tetratiomolibdato de biscolina
El análisis térmico de la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina mostró la presencia de una abrupta endoterma a 56,8 °C. La microscopia de platina caliente mostró que la endoterma no estaba relacionada con una transición a estado fundido, sino una transición a sólido. El barrido diferencial cíclico entre temperatura ambiente hasta 80 °C mostró que la transformación era reversible y la nueva forma 2 de tetratiomolibdato de biscolina encontrada a temperatura por encima de la endoterma revertía a la forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina a temperatura ambiente.
La forma 2 de tetratiomolibdato de biscolina es térmicamente estable hasta aproximadamente 200 °C antes de degradarse.
La forma 1 de tetratiomolibdato de biscolina se calentó de temperatura ambiente hasta 60 °C a una tasa de 10 °C por minuto y se aisló el material cristalino.
Se realizó análisis de XRPD como en el ejemplo 4. El patrón de difracción de polvo de rayos X de esta forma cristalina novedosa de forma 2 de tetratiomolibdato de biscolina está en la tabla 4.
Tabla 4. XRPD de la forma 2 de tetratiomolibdato de biscolina
Las realizaciones ilustradas y analizadas en esta memoria descriptiva están destinadas solamente a mostrar a los expertos en la materia la mejor manera conocida por los autores de la invención de hacer y usar la invención. Por lo tanto, se entiende que, dentro del alcance de las reivindicaciones, la invención puede ponerse en práctica de manera distinta a la descrita específicamente.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la producción de compuesto (I):en donde el proceso comprende: combinar y hacer reaccionar compuesto (II):con una primera mezcla de compuesto (III): (NH4)2MoS4 (III) en donde X-1 es HO-1, acetato o un haluro; en agua, en donde se usa un exceso molar de compuesto (II) respecto al compuesto (III), durante un primer periodo de reacción para proporcionar una primera mezcla de reacción; someter la primera mezcla de reacción a una presión reducida durante un segundo periodo de reacción para proporcionar una segunda mezcla de reacción; y, aislar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción, en donde aislar el compuesto (I) comprende añadir etanol a la segunda mezcla de reacción; 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X-1 es OH-1. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende además supervisar la producción de amoniaco durante la etapa de someter la primera mezcla de reacción a presión reducida, por ejemplo, midiendo el pH del vapor de una fase gaseosa en contacto con la primera mezcla de reacción, preferiblemente en donde conseguir un pH de aproximadamente 7 indica que está completo el segundo periodo de reacción. 4. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde aislar el compuesto (I) comprende añadir de 2 a 4 volúmenes de etanol a la segunda mezcla de reacción. 5. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la relación molar de compuesto (II) a compuesto (III) está en el intervalo de 4 a 20, de 5 a 20 o de 5 a 15, preferiblemente en donde el tiempo de reacción total del proceso está reducido en al menos un 50 % en comparación con un proceso en que no se usa compuesto (II) en un exceso molar. 6. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto (III) no se descompone significativamente durante el proceso. 7. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la primera mezcla de compuesto (III) en agua es una suspensión de compuesto (III) en agua, y/o una solución acuosa de compuesto (II) se combina con la primera mezcla de compuesto (III). 8. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la etapa de combinar el compuesto (II) con una primera mezcla de compuesto (III) en agua se realiza a una temperatura de 10 °C o menos, preferiblemente a una temperatura de 0 °C a 10 °C. 9. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la etapa de someter la primera mezcla de reacción a presión reducida se realiza a una temperatura de 35 °C o menos, preferiblemente a una temperatura de 5 °C a 35 °C, y/o en donde la etapa de someter la primera mezcla de reacción a presión reducida comprende someter la primera mezcla de reacción a una presión de 100 mbar o menos, preferiblemente a una presión de 0,1 mbar a 100 mbar. 10. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la etapa de aislar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción comprende precipitar el compuesto (I) de la segunda mezcla de reacción y opcionalmente filtrar la segunda mezcla de reacción para obtener el compuesto (I) como un sólido. 11. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además una etapa de recristalización, seguida de filtración de refinado opcional, lavado opcional con etanol, secado del sólido resultante y medición del tamaño de partícula resultante del sólido resultante. 12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el sólido resultante tiene un percentil 50 de tamaño de partícula (D50) de al menos 30 pm, al menos 40 pm, entre 30 pm y 90 pm, o entre 30 pm y 70 pm. 13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11 o reivindicación 12, en donde el sólido resultante tiene un percentil 90 de tamaño de partícula (D90) entre 60 pm y 550 pm, entre 400 pm y 550 pm, entre 75 pm y 135 pm, o entre 75 pm y 100 pm. 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el sólido resultante tiene un D50 de menos de 35 pm y/o un D90 de menos de 75 pm. 15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11 o reivindicación 14, en donde el sólido resultante tiene una relación de D<90>-a-D<50>menor de 3,0, opcionalmente menor de o igual a 2,5 u opcionalmente menor de 2,0.
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