KR20030025265A - 극성의 불소화된 분자를 함유한 신규 에어로졸 제제 - Google Patents

극성의 불소화된 분자를 함유한 신규 에어로졸 제제 Download PDF

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KR20030025265A KR10-2003-7000349A KR20037000349A KR20030025265A KR 20030025265 A KR20030025265 A KR 20030025265A KR 20037000349 A KR20037000349 A KR 20037000349A KR 20030025265 A KR20030025265 A KR 20030025265A
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Abstract

본 발명은 흡입 용도의 안정한 제약학적 제제에 관한 것이다. 제제는 활성 물질, 에어로졸 분사제, 극성의 불소화된 분자 및 부형제를 포함한다. 바람직한 분사제는 HFA 134a 또는 HFS 227 또는 이들의 혼합물이다.

Description

극성의 불소화된 분자를 함유한 신규 에어로졸 제제 {Novel Aerosol Formulation Containing A Polar Fluorinated Molecule}
가압 계량된 투여량 흡입기 (pMDI)가 당업계에 공지되어 있다. 현탁액 제제를 함유한 pMDI에 있어서 오래된 문제점은 현탁액의 크리밍, 거친 약물 현탁액, 약물 응집 및 분산 기구로의 부착을 포함한다.
놀랍게도 적합한 부형제와 함께 극성의 불소화된 분자를 함유한 신규 제약학적 제제에 의해 이들 문제들이 해결될 수 있다는 것이 알려졌다. 본 발명의 제제는 개선된 에어로졸 약물 현탁액 특징, 즉, 상 분리 시간 (크리밍 또는 침전)의 증가 , 미세 현탁액의 생성, 캔 벽으로의 입자 부착의 감소 및 입자 응집의 저해를 가져온다.
본 발명은 흡입에 의한 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 제약학적 에어로졸 제제에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1-58은 하기와 같이 실시예 및 대조구를 위해 제조된 샘플에 대한 부착사진을 보여준다.
발명의 상세한 설명
따라서, 본 발명의 제1면은 약물, 에어로졸 분사제, 극성의 불소화된 분자 및 극성의 불소화된 분자 중에서 가용성인 부형제를 포함하는 제약학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제제 중에서 사용될 수 있는 적합한 약물은 흡입 경로로 투여될 수 있는 모든 약물, 예를 들어, 스테로이드, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 작은 유기 분자 등, 특히 pMDI로 투여되는 것들을 포함한다. 이 같은 약물들은 호흡기성 질환을 치료하는 것들에 제한되지 않고, 비강 전달 및 분무 전달에 적합한 것들을포함한다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 분사제 또는 분사제 혼합물 중의 불소화된 분자 및 부형제를 포함하는 국부적 또는 전신 투여용의 1 이상의 생물활성 분자의 폐 또는 비강 전달에 적합한 분산액을 제공한다.
생물활성 약물은 임의의 치료제 또는 진단제로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 이는 알레르기약, 기관지확장제, 기관지수축제, 폐 허파 표면활성제, 진통제, 항생제, 루코트리엔 저해제 또는 길항제, 항콜린약, 비만세포 저해제, 항히스타민제, 소염제, 항종양제, 마취제, 결핵약, 영상 약물, 심장혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스성 벡터, 안티센스 약물, 단백질, 펩티드 및 이들의 배합물로 이루어진 군으로부터 유래할 수 있다.
본 발명에 따라 제제화될 수 있는 특정 약물의 예는 모메타손, 이프라트로피움 브롬화물, 티오트로피움 및 이들의 염, 살레메테롤, 플루티카존 프로피오네이트, 베클로메타존 디프로피오네이트, 레프로테롤, 클렌부테롤, 로플레포니드 및 이들의 염, 네도크로밀, 소듐 크로모글리케이트, 플루니솔리드, 부네소니드, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물, 심비코트™(부데소니드 및 포르모테롤), 비오잔™, 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일]에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드, 테르부탈린, 테르부탈린 술페이트, 살부타몰 염기 및 술페이트, 페노테롤, 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드, 히드로클로라이드를 포함한다. 상기 모든 화합물은 자유 염기 형태 또는 당업계에 공지된 제약학적으로허용되는 염일 수 있다.
적합한 에어로졸 분사제는 당업계에 공지된 것들, 예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (P134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (P227)을 포함한 플루오로화수소알칸 분사제를 포함한다. 바람직한 분사제는 P134a 또는 P227 또는 P134a 및 P227의 혼합물, 특히 이들 두 물질의 밀도 조화된 혼합물을 포함한다.
적합한 극성의 불소화된 분자는 아폴로 케미칼스(Apollo chemicals)사 및 플루오로켐(Fluorochem)사와 같은 회사로부터 상업적으로 구입할 수 있는 것들을 포함한다. 바람직하게는, 극성의 불소화된 분자는 제약학적으로 허용되는 것이고, 비독성이고 무자극성이다. 적합한 극성의 불소화된 분자는 충분한 양으로 분사제 중에서 섞일 수 있어야 하고, 부형제를 용해시킬 수 있어야 한다. 비록 고형 또한 가능하지만, 불소화된 분자는 바람직하게는 실온에서 액체이다. 바람직하게는, 극성의 불소화된 분자는 직쇄상, 바람직하게는 짧은 탄소 사슬을 가진다. 가장 바람직하게는, 극성의 불소화된 분자는 산소 관능기, 즉, 불소화된 알콜, 에테르, 카르복시산, 에스테르, 알데히드 및 케톤, 아민 및 이들의 혼합물, 및 산소 기재의 관능기를 가진 임의의 기타 불소화된 화합물을 가진다.
극성의 불소화된 분자의 적합한 예는 하기의 것들을 포함한다:
n 부틸 펜타플루오로프로피오네이트, 에틸 퍼플루오로 n-도데카노에이트, 플루오리네르트 (FC-75), 2,2,3,3,3 펜타플루오로프로필 메틸 에테르, 메틸 퍼플루오로데카노에이트, 2H 퍼플루오로 5,8,11-트리메틸-3,6,9,12-테트라플루오로프로필에테르, 플루오래드 (FC-430), 1,1,2,2, 테트라플루오로에틸 2,2,3,3 테트라플루오로프로필에테르, 1H,1H,2H,2H 퍼플루오로옥탄-1-올, 4,4,4 트리플루오로부탄-1-올, 폼블린 (MF 402), 폼블린 (ZDOL), 퍼플루오로헵타노산 무수물, 메틸 퍼플루오로 2,5,8,11-테트라메틸 3,6,9,12, 테트라옥사펜타데카노에이트, N,N-디에틸- 2,3,3,3 테트라플루오로프로피온아미드, 에틸 11H-퍼플루오로운데카노에이트, lH, lH, 2H, 3H, 3H 퍼플루오로-1,2-노난디올, 1H,1H,퍼플루오로노난-1-올, 알플루녹스 (606,1406,2507,6008,14013), 알릴 헵타플루오로부티레이트, 알릴 헵타플루오로이소프로필 에테르, 알릴 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필 에테르, 알릴 퍼플루오로헵타노에이트, 알릴 퍼플루오로옥타노에이트, 알릴 1H,1H 퍼플루오로옥틸 에테르, 알릴 퍼플루오로펜타노에이트, 4-아미노-2,2-디플루오로부티르산, 2-아미노-3-플루오로부티르산, 4-아미노-2-플루오로부티르산, 2-아미노-4-이미노헵타플루오로펜트-2-엔, 2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, 3-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, 1,1 비스(디에틸아미노)테트라플루오로-1-프로펜, 비스(헵타플루오로이소프로필)케톤, 비스(헥사플루오로이소프로필)말레이트, 비스(헥사플루오로이소프로필)이타코네이트, 비스[2-요오드-3(퍼플루오로옥틸)프로필아디페이트, 비스(퍼플루오로옥틸)이타코네이트, 비스(퍼플루오로옥틸)말레이트, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)이타코네이트, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)말레이트, 1H,1H-2,5 비스(트리플루오로메틸)-3,6-디옥사운데카플루오로노난올, 3,3-비스(트리플루오로메틸)-3-히드록시프로피온산, 2,2 비스(트리플루오로메틸)프로피온산, n-부틸-1,1,2,2-테트라플루오로에틸 에테르, n-부틸 트리플루오로아세테이트, tert-부틸 트리플루오로아세테이트, 1,1,1,5,5,6,6,7,7,7-데카플루오로-2,4-헵탄디온, 1H,lH,6H-덱플루오로헥산-1-올, 2H,3H 데카플루오로펜탄, 디에틸 디플루오로말로네이트, 2,2-디플루오로에탄올, 2,2-디플루오로에틸 아세테이트, 2,2-디플루오로에틸아민, DL-4,4-디플루오로글루탐산, 2,2-디플루오로말론아미드, 디플루오로메틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 에테르, 디플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르, 디플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르, 1,3-디플루오로-2-프로판올, 디메틸, 헥사플루오로글루타레이트, 디메틸 옥타플루오로아디페이트, 디메틸 퍼플루오로아젤레이트, 디메틸 퍼플루오로-1,10-데칸디카르복실레이트, 디메틸 퍼플루오로세바케이트, 디메틸 퍼플루오로수베르에이트, 디메틸 테트라플루오로숙시네이트, 디메틸 2,2,2-트리플루오로프로피오닐 카르비놀, 4-에톡시-1,1,2-트리플루오로부트-1-엔, 에틸 3-아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트, 에틸 에톡시메틸렌-3-옥소-4,4,4-트리플루오로부티레이트, 에틸 4-플루오로-3-메틸-2-펜테노에이트, 에틸 2-플루오로프로피오네이트, 에틸 헵타플루오로부티레이트, 에틸 헵타플루오로부티릴아세테이트, 에틸 3-히드록시-4,4,4-트리플루오로부티레이트, 에틸 2-메틸-3-히드록시-4,4,4-트리플루오로부티레이트, 에틸 펜타플루오로프로피오네이트, 에틸 퍼플루오로헵타노에이트, 에틸 퍼플루오로-n-도데카노에이트 (CnF2n+1C02CH2CH3와 같은 모든 화합물을 포함, n= 4 내지 16 (CF 사슬, 및 이중 결합 중에서 일부 H 치환이 가능)), 에틸 퍼플루오로-n-도데카노에이트, 에틸 7H-퍼플루오로헵타노에이트, 에틸 퍼플루오로노나노에이트, 에틸 9H-퍼플루오로노나노에이트, 에틸 퍼플루오로옥타노에이트, 에틸 퍼플루오로펜타노에이트, 에틸 5H-퍼플루오로펜타노에이트, 에틸 11H-퍼플루오로운데카노에이트, 에틸 1,1,2,2-테트라플루오로에틸에테르, 에틸 4,4,4-트리플루오로부티레이트, 에틸 3-(트리플루오로메틸) 크로토네이트, 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)크로토네이트, 플루오리네르트 (FC40, FC430, FC70, FC71, FC72, FC77, FC84, FC87, FC104, FC6001, FC6003), DL-2-플루오로-3-알라닌, 2-플루오로에탄올, D-에리트로-4-플루오로글루탐산, 2-플루오로에틸 메타크릴레이트, DL-4-플루오로글루탐산, L-에리트로-4-플루오로글루탐산, D-트레오-4-플루오로글루탐산, DL-트레오-4, 플루오로글루탐산, L-트레오-4-플루오로글루탐산, DL-에리트로-4-플루오로플루타민, L-에리트로-4-플루오로글루타민, DL-트레오-4-플루오로글루타민, DL-에리트로-4-플루오로이소글루타민, L-에리트로-4-플루오로이소글루타민, DL-트레오-4-플루오로이소글루타민, 3-플루오로-DL-노르루신, 플루텍 (PP1, PP2, PP3, PP9, PP10, PP11, PP25, PP50), 폼블린 (M, Y (L-Vac), Y (H-Vac), Z15, MF402, ZDOL), 갈덴 (HT70, HT85, HT90, HT100, HT110, HT135, HT200, HT230, HT250, HT270), 1H,1H 헵타플루오로부탄-1-올, 1H,1H-헵타플루오로부틸 아세테이트, 헵타플루오로부티라미드, 헵타플루오로부티르산, 헵타플루오로부티르산 무수물, 4,4,5,5,6,6,6-헵타플루오로헥사노산, 4,4,5,5,6,6,6 헵타플루오로헥산-1-올, 4,4,5,5,6,6,6-헵타플루오로헥스-2-엔-1-올, 헵타플루오로이소프로필 메틸 에테르, 1,1,1,3,5,5,5-헵타플루오로펜탄-2,4-디온, 헵타플루오로펜타-2-올, 2-헵타플루오로프로폭시-2,3,3,3-테트라플루오로프로판-1-올, 헵타플루오로프로필 메틸 에테르, 헵타플루오로프로필 1,2,2,2-테트라플루오로에틸 에테르, 헵타플루오로프로필 트리플루오로비닐 에테르, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부탄-1-올, 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄-1-올, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸 디플루오로메틸 에테르, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸 메타크릴레이트, 헥사플루오로글루타르아미드, 헥사플루오로글루타르산, 헥사플루오로이소프로판올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 아크릴레이트, 모노-헥사플루오로이소프로필 이타코네이트, 모노-헥사플루오로이소프로필 말레이트, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 메타크릴레이트, 헥사플루오로이소프로필 메틸 에테르, 헥사플루오로이소프로필우레탄-N-에틸 메타크릴레이트, 헥사플루오로루신, 헥사플루오로-2-메틸이소프로판올; 헥사플루오로-1,5-펜탄디올, 3,3,4,5,5,5-헥사플루오로펜탄-2-올, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필 에틸 에테르, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필 메틸 에테르, 4,4,4,6,6,6-헥사플루오로-4-(트리플루오로메틸)헥산-1-올, 4,5,5,6,6,6-헥사플루오로4-(트리플루오로메틸) 헥스-2-에노산, 4,5,5,6,6,6-헥사플루오로-4-(트리플루오로메틸) 헥스-2-엔-1-올, 헥사플루오로-DL-발린, 이소프로필 트리플루오로아세테이트, N,메틸비스(헵타플루오로부티라미드), 메틸 헵타플루오로부티레이트, 메틸 헵타플루오로프로필 케톤, 메틸 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부티레이트, 메틸 2-히드록시-2-(트리플루오로메틸) 펜-4-에노에이트, N-메틸-N, 메톡시트리플루오로아세트아미드, 메틸 노나플루오로부틸 에테르, 메틸 노나플루오로부틸 케톤, 메틸 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜타노에이트, 메틸 펜타플루오로부트-3-에노에이트, 메틸 펜타플루오로프로피오네이트, 메틸 펜타플루오로프로피오닐아세테이트, 메틸 퍼플루오로데카노에이트, 메틸 퍼플루오로도데카노에이트, 메틸 퍼플루오로헵타노에이트, 메틸 7H-퍼플루오로헵타노에이트, 메틸 퍼플루오로헥사데카노에이트, 메틸 퍼플루오로 (2-메틸-3-옥사헥사노에이트), 메틸 퍼플루오로노나노에이트, 메틸 퍼플루오로옥타데카노에이트, 메틸 퍼플루오로펜타데카노에이트, 메틸 퍼플루오로테트라데카노에이트, 메틸 퍼플루오로-2,5,8,11-테트라메틸-3,6,9,12-테트라옥사펜타데카노에이트, 메틸 퍼플루오로트리데카노에이트, 메틸 퍼플루오로운데카노에이트, 메틸 2,3,3,3-테트라플루오로프로피오네이트, 메틸 트리플루오로아세테이트, 메틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트, 2-메틸-4,4,4-트리플루오로부탄올, 메틸 4,4,4-트리플루오로크로토네이트, 메틸 2-(트리플루오로메틸), 3,3,3-트리플루오로프로피오네이트, 메틸 트리플루오로프로페노에이트, 메틸 트리플루오로피루베이트, (노나플루오로-n-부틸)에폭시드, 2-(노나플루오로부틸) 에틸 아크릴레이트, 2-(노나플루오로부틸)에틸 메타크릴레이트, 6-(노나플루오로부틸)헥산올, 3-(노나플루오로부틸)-2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-(노나플루오로-n-부틸)프로프-2-엔올, 3-(노나플루오로-n-부틸) 1,2-프로페녹사이드, 1H,1H,2H,2H-노나플루오로헥산-1-올, 1H,1H-노나플루오로펜탄-1-올, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로-1,6-헥산디올, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로헥산-1,6-디아크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로헥산-1,6-디메타크릴레이트, 3,3,4,4,5,5,6,6-옥타플루오로-1,8-옥탄디올, 1H,1H,1H-옥타플루오로펜타-1-올, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로-1,6-헥산디올, 1,1,1,2,2-펜타플루오로부탄-2-올, 1,1,1,2,2-펜타플루오로-6,6-디메틸-3,5-헵타디온, 6-(펜타플루오로에틸)헥산-l-올, 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄-l-올, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판 -1-올, 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물, 펜타플루오로프로피온알데히드
메틸 헤미아세탈, 펜타플루오로프로피온아미드, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 아크릴레이트, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메타크릴레이트, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메틸 에테르, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 에테르, 1H,lH,l0H,10H-퍼플루오로-1,10-데칸디올, 1H,1H-퍼플루오로데칸-1-올, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸-1-올, 1H,lH,2H,2H-퍼플루오로데칸티올, 1H,lH,2H, 2H-퍼플루오로데실 아크릴레이트, lH,lH,2H,2H-퍼플루오로데실 메타크릴레이트, 3-(퍼플루오로-n-데실)프로프-2-에놀, 3-(퍼플루오로-n-데실)-1,2-프로페녹사이드, 1H,1H-퍼플루오로-(3,7-디메틸옥탄-1-올), 2H-퍼플루오로-(5,8-디메틸-3,6,9-트리옥사도데칸), 1H,lH,12H,12H-퍼플루오로-1,12-도데칸디올, 1H,lH-퍼플루오로도데칸
-l-올, 1H,lH,2H,2H-퍼플루오로도데칸-l-올, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데실 아크릴레이트, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데실 메타크릴레이트, 7H-퍼플루오로헵타날, 7H-퍼플루오로-1,1-헵탄디올, 퍼플루오로헵타노산 무수물, lH,1H-퍼플루오로헵탄-1-올, 1H,lH,7H-퍼플루오로헵탄-1-올, 퍼플루오로헵트옥시폴리(프로필옥시)아크릴레이트, 퍼플루오로헵트옥시폴리(프로필옥시)메타크릴레이트, 1H,1H,7H-퍼플루오로헵틸 메타크릴레이트, 1H,1H-퍼플루오로헥사데칸-1-올, 3 퍼플루오로헥시-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-(퍼플루오로-n-헥실) 아세트알데히드 디메틸 아세탈, 3-퍼플루오로헥실-2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-퍼플루오로헥실-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-(퍼플루오로헥실) 프로판-1-올, 3-(퍼플루오로-n-헥실)프로프-2-엔올, 3-(퍼플루오로-n-헥실)-1, 2-프로페녹사이드, 11-(퍼플루오로-n-헥실) 운데카놀, 11(퍼플루오로-n-헥실) 운데크-10-엔올, 6,(퍼플루오로이소프로필) 헥산-l-올, 3-(퍼플루오로-3-메틸부틸)-2-히드록시 프로필 아크릴레이트, 3-(퍼플루오로-3-메틸부틸)-2-히드록시 프로필메타크릴레이트, lH,lH,2H,2H-퍼플루오로-9-메틸데칸-l-올, 2-(퍼플루오로-9-메틸데실)에틸 아크릴레이트, 2H-퍼플루오로-5-메틸-3,6-디옥사노난, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-11-메틸도데칸-1-올, 퍼플루오로-(2-메틸헵트-3-엔-5-온), 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-5-메틸헥산-1-올, 2-(퍼플루오로-5-메틸헥실)에틸 아크릴레이트, 2-(퍼플루오로-5메틸헥실)에틸 메타크릴레이트-3-(퍼플루오로-5-메틸헥실)-2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-(퍼플루오로-5-메틸헥실)
-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-7-메틸옥탄-1-올, 2-(퍼플루오로-7-메틸옥틸) 에틸 아크릴레이트, 2-(퍼플루오로-7-메틸옥틸)에틸 메타크릴레이트, 6-(퍼플루오로-7-메틸옥틸)헥산올, 3-(퍼플루오로-7-메틸옥틸)-2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-(퍼플루오로-7-메틸옥틸)-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 1H,lH,2H,3H,3H-퍼플루오로-1,2-노난디올, 1H,lH,9H,9H-퍼플루오로-1,9-노난디올, 1H,1H-퍼플루오로노난-1-올, 1H,lH,9H-퍼플루오로노난-1-올, 1H,1H,9H 퍼플루오로논-1-엔, 1H,lH,9H-퍼플루오로노닐 아크릴레이트, lH,2H,9H-퍼플루오로노닐 메타크릴레이트, 1H,1H-퍼플루오로옥타데칸-1-올, 1H,lH,8H,8H-퍼플루오로-1,8-옥탄디올, n 퍼플루오로탁산 암모늄염, lH,1H-퍼플루오로옥탄-1-올, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄-1-올, 1H,1H,8H-퍼플루오로옥탄-1-올, 퍼플루오로옥트옥시-폴리(이소부톡시)-2클로로프로폭시-1,2-프로필 디아크릴레이트, 2-(퍼플루오로-n-옥틸)아세트알데히드, 2-(퍼플루오로-n,옥틸)아세트알데히드 디에틸 아세테이트, 퍼플루오로옥틸 아크릴레이트, 1H,lH-퍼플루오로옥틸 아크릴레이트, lH,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸 아크릴레이트, 6-(퍼플루오로옥틸)헥산올, 3-(퍼플루오로옥틸)-2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-(퍼플루오로옥틸)-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 모노-퍼플루오로옥틸 이타코네이트, 모노-퍼플루오로옥틸 말레이트, 퍼플루오로옥틸 메타크릴레이트, 1H,lH-퍼플루오로옥틸 메타크릴레이트, 3-(퍼플루오로옥틸)프로판올, 3-(퍼플루오로옥틸)프로프-2-엔올, 11-(퍼플루오로-n-옥틸)운데크-10-엔-l-올, 1H,lH,5H,5H-퍼플루오로펜틸-1,5-디메타크릴레이트, 퍼플루오로폴리에테르 직쇄 & PFO-XR75, 퍼플루오로세바스산, lH,lH-퍼플루오로테트라데칸-l-올, lH,lH, 13H 퍼플루오로트리데칸-l-올, 퍼플루오로-2-트리플루오로메틸-4-옥사노난, 퍼플루오로-(3, 5,5트리메틸헥사노)산, 1H,1H-퍼플루오로(3,5,5-트리메틸헥산-1-올), 2H-퍼플루오로 (5,8,11-트리메틸-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸), 1H,lH,2H,3H,3H-퍼플루오로-1,2-운데칸디올, 퍼플루오로운데카노산, 1H,lH-퍼플루오로운데칸-l-올, 1H,1H,11H-퍼플루오로운데칸-1-올, 1H,lH,11H-퍼플루오로운데실 아크릴레이트, 1H,1H,11H-퍼플루오로운데실 메타크릴레이트, 폴리퍼플루오로에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 폴리퍼플루오로에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 소듐 헵타플루오로부티레이트, 소듐 펜타플루오로프로피오네이트, 2,2,3,3-테트라플루오로-1,4-부탄디아크릴레이트, 2,2,3,3-테트라플루오로 l,4,부탄디메타크릴레이트, 1,1,3,3-테트라플루오로디메틸 에테르, 1,1,2,2 테트라플루오로에틸 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 에테르, 1,1,2,2, 테트라플루오로에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르, 1,1.2,2 테트라플루오로에틸 2,2,2 트리플루오로에틸 에테르, 1,2,2,2 테트라플루오로에틸 트리플루오로메틸 에테르, 4,5,5,5-테트라플루오로-4 (헵타플루오로프로폭시)펜타논산, 4,5,5,5-테트라플루오로-4-(헵타플루오로프로폭시)펜탄-1-올, 테트라플루오로숙신산, 4,5,5,5-테트라플루오로-4-(트리플루오로메톡시)펜탄-1-올, 4,5,5,5-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올, 4,5,5,5-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸) 펜트-2-엔-1-올, N-(N-트리플루오로아세틸-L-시스테닐)글리신 메틸 에스테르, DL-3,3,3-트리플루오로-2-알라닌, 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올, 1,1,1-트리플루오로부탄-2-온, 4,4,4-트리플루오로부탄-2-온, 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-올, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르, 4,4,4 트리플루오로크로톤아미드, 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메톡시부탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에틸부티레이트, 1,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메틸 에테르, 1,1,1-트리플루오로-2,4-헥산디온, 베타-트리플루오로메틸크로톤산, DL-2-(트리플루오로메틸)루신, DL-2-(트리플루오로메틸)노르루신, DL-2-(트리플루오로메틸)노르발린, 2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올, 6,6,6-트리플루오로노르루신, 5,5,5-트리플루오로노르발린, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올, 1,1,1-트리플루오로-2-프로필 아세테이트, 4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부탄-1-올, 2-알릴 헥사플루오로이소프로판올, 부틸 디플루오로아세테이트, n-부틸 펜타플루오로프로피오네이트, tert-부틸 펜타플루오로프로피오네이트, N,N-디에틸-2,3,3,3-테트라플루오로프로피온아미드, 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메틸 에테르, 1-(에톡시)노나플루오로부탄, 3-플루오로프로판-1-올, 3H-헵타플루오로-2,2,4,4-테트라히드록시펜탄, 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로-1,5-펜틸 디아크릴레이트, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필 2,2,2-트리플루오로 에틸 에테르, 메틸 2,2-디플루오로-3-옥소펜타노에이트, 메틸 2, 메톡시테트라플루오로프로피오네이트, 메틸 퍼플루오로-2,5,8,11-테트라메틸-3,6,9,12-테트라옥사펜타데카노에이트, 메틸 3,3,3-트리플루오로-DL-락테이트, 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2 -온, 펜타플루오로디메틸 에테르, 펜타플루오로에틸 메틸 에테르, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트리플루오로메틸 에테르, 2-(퍼플루오로알킬)에탄올, 퍼플루오로알릴플루오로술페이트, 퍼플루오로-2,5,8,11,14,17,20-헵타메틸-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헥세닐코사노일 플로라이드, 모노-퍼플루오로옥틸 이타코네이트, 2H-퍼플루오로 5,8,11,14,17-펜타메틸-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산, 퍼플루오로폴리에테르 디니트릴, 폴리플루오로폴리에틸렌아크릴레이트, 폴리플루오로폴리에틸렌메타크릴레이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메틸 에테르, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로옥틸 브롬화물, 디-클로로-옥틸 브롬화물 및 1H,1H,5H 옥타플루오로-l-펜탄올.
바람직하게는 불소화된 극성의 분자는 n-부틸 펜타플루오로프로피오네이트, 에틸 퍼플루오로 n-도데카노에이트, 플루오리네르트 (FC-75), 2,2,3,3,3 펜타플루오로프로필 메틸 에테르, 메틸 퍼플루오로데카노에이트, 2H 퍼플루오로-5,8,11-트리메틸-3,6,9,12-테트라플루오로프로필에테르, 플루오래드 (FC-430), 1,1,2,2, 테트라플루오로에틸 2,2,3,3 테트라플루오로프로필에테르, 1H,1H,2H,2H 퍼플루오로옥탄-1-올, 4,4,4 트리플루오로부탄-1-올, 폼블린 (MF 402), 폼블린 (ZDOL), 퍼플루오로헵타노산 무수물, 메틸 퍼플루오로 2,5,8,11-테트라메틸 3,6,9,12, 테트라옥사펜타데카노에이트, N,N-디에틸-2,3,3,3 테트라플루오로프로피온아미드, 에틸 11H- 퍼플루오로운데카노에이트, 1H,1H,2H,3H,3H 퍼플루오로-1,2-노난디올, 1H,1H,퍼플루오로노난-l-올 또는 1,1,2,2 테트라플루오로에틸 2,2,2 트리플루오로에틸 에테르이다.
보다 바람직한 불소화된 분자는 1H, 1H, 2H, 2H 퍼플루오로옥탄-1-올 및
1,1,2,2 테트라플루오로에틸 2,2,2 트리플루오로에틸 에테르이다.
제제 중에서 사용하는 부형제는 계면 활성제 또는 중합체 및 이들의 혼합물이고, 공중합체가 특히 바람직하다. 부형제는 극성의 불소화된 분자 중에서 가용성이거나 또는 혼화성일 수 있다. 적합한 부형제는 다음의 것들을 포함한다:
아크릴리돈 1005, 크로데스타 F160, 메톡시 PEG 아민, 메톡시 PEG 카르복시메틸, 4 암스 PEG, 콜산, MYRJ 52 P, APG-810-XL, APG-1014-XL, 글루코폰 215, 글루코폰 600, 브리즈 52, 검 잔탄, 살리실산, D-락토스 일수화물, α-락토스 일수화물, 레시틴 알, 카라기닌, 소칼란 C05, 유드라짓 RLPO, 유드라짓 RSPO, 유드라짓 E100, 유드라짓 S100, 유드라짓 L100, 폴리(DL-라시드 코글리콜리드), 간트레즈 S-97 BF, 간트레즈 AN-119, 간트레즈 AN-169, 미리스트산, 폴리(락티드 EO 락티드), 폴리(메틸 메타크릴레이트-(β-에틸렌 옥사이드), 락토스, 카르복시메틸 셀룰로오스 소듐염, 1-0-n-옥틸 (β D 글루코피라노사이드, AOT DI-CF4H, 디옥틸-술포숙시네이트 소듐염(AOT), 포스포리폰 100, 크로데스타 F10, 크로데스타 SL 40, APG 3399, 메톡시-PEG-DSPE MW 2000, 메톡시-PEG-DSPE MW 5000, N 도데실 β D 말토사이드, N 옥틸 β D 글루코피라노사이드, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 수화물, β-시클로덱스트린, γ 시클로덱스트린 수화물, γ 시클로덱스트린, γ시클로덱스트린 수화물, 디옥시콜산, 타우로콜산, D 만니톨, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 몬타노브 202, 몬타노브 68 EC, n 도데실 β D 글루코피라노사이드, N 데실 (βD 글루코피라노사이드, n 데실 βD 말토피라노사이드, 글루카메이트 DOE-120, 글루케이트 SS, 글루카메이트 SSE-20, 글루캄 DOE-120, 글루캄 P10, 글루캄 E20, 글루캄 P20 디스테아레드, 글루캄 P20, 글루캣 125, 브리지 30, 브리지 96, 크로다시닉 LS 30, 크로스엔셜 L99, 공중합체 VC 713, 공중합체 958, 글루코판 650 EC, α-토코페롤, PVP K30, K25 및 플라스돈 K-29/32, PEG 600 및 1000, 트리-암 폴리(에틸렌 글리콜), 락토스 기재 화합물 (예를 들어, 폴리(락티드-코글리코리드), 락티톨, 락토스, 셀룰로오스 기재 화합물 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스), 지방산 (예를 들어, 캐스터 오일), PEG 및 유도체 (예를 들어, 스타 PEG), 당 화합물 (예를 들어, 알킬 폴리글루코사이드, 메틸 글루코사이드, 당 에스테르, 예를 들어, 베롤 AG6202, 글루코폰 화합물 범위, 몬타노브 68, 몬타노브 202, 그릴로텐 LSE87, 크로데스타 화합물 범위), 폴리(에틸렌 옥사이드) 화합물 (예를 들어, 히드록시 말단의 3-암 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시 말단의 8-암 폴리에틸렌 옥사이드, 카르복시 말단의 8-암 폴리에틸렌 옥사이드, 4 암 스타 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(메틸 메타크릴레이트 b-에틸렌 옥사이드), 폴리 (t-부틸 메타크릴레이트-b-에틸렌 옥사이드), 폴리(락티드-에틸렌 옥사이드락티드 트리블록 공중합체), Ω-디아크릴로닐 말단의 폴리(락티드-에틸렌 옥사이드-락티드) 트리블록 공중합체, 폴리(락톤-β-에틸렌 옥사이드-β-락톤)트리블록 공중합체, 폴리(에틸렌 옥사이드-β-카프로락톤), PEO-PPO 공중합체로도 알려진 폴리(에틸렌 옥사이드-β-프로필렌 옥사이드), PMMA-PEO 공중합체로도 알려진 폴리(메틸메타크릴레이트-β-에틸렌 옥사이드). 추가 예는 시트르산, 디부틸 세바케이트, 이데트산, 글리세릴 모노올레이트 & 모노스테아레이트, 글리코피놀, 크로다몰 화합물 범위, 말티톨, 말토덱스트린, 트리글리세리드, 폴리메타크릴레이트, 폴리오시에틸렌 알킬 에테르, 시트르산나트륨 이수화물, 소르비톨, 미르지 및 브리지 화합물 범위, 플루론 화합물 범위, 아크릴리돈 1005, 상이한 수준으로 불소화 되어 있는 불소화된 AOT, 콜산, 공중합체 958, 공중합체 VC713, 크로스엔셜 L99, 크로다시닉 LS30, AOT 나트륨염, 포스포리폰 100H, 살리실산, 소칼란 C05, 폴리(락티드 코글리코리드), 폴리 (에틸렌-β-메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸렌-β-2-비닐 피리딘), 폴리(에틸렌-β-4-비닐 피리딘), 폴리 (메틸 메타크릴레이트-β-소듐 아크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트-β-소듐 메타크릴레이트), PEG 유도체 화합물 (아미노산-PEG, 카르복실-PEG 공중합체, 메톡시 PEG 아민, 메톡시 PEG 카르복시메틸, 분지쇄 PEG 4 암, 스타 PEG, PEG-PLA-PEG 트리블록 공중합체 등), 당 분지쇄 시클로덱스트린 유도체, PEO 시클로 유도체, 및 덴드리머-PEO-덴드리머 트리블록-공중합체를 포함한다.
바람직하게는, 부형제는 PEG 기재이다. 바람직한 부형제는 메톡시-PEG-DSPE
MW 5000, 유드라짓 E100, 글루카메이트 DOE 120, 메톡시-PEG-DSPE MW 2000, 아크릴리돈 1005, 크로데스타 F160, 메톡시 PEG 아민, 메톡시 PEG 카르복시메틸, 4 암 PEG, 콜산, MYRJ 52 P, APG-810-XL, APG-1014-XL, 글루코폰 215, 글루코폰 600, 브리즈 52, 검 잔탄, 살리실산, D-락토스 일수화물, 락토스 일수화물, 레시틴 알, 카라기닌, 소칼란 C05, 유드라짓 RLPO, 유드라짓 RSPO, 유드라짓 E100, 유드라짓 S100, 유드라짓 L100, 폴리(DL-라시드 코글리콜리드), 간트레즈 S-97 BF, 간트레즈 AN-119, 간트레즈 AN-169, 미리스티산, 폴리(락티드 EO 락티드), 폴리(메틸 메타크릴레이트-β-에틸렌 옥사이드), 락토스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨염, 1-0-n-옥틸 β D 글루코피라노사이드, AOT DI-CF4H, 디옥틸-술포숙시네이트 나트륨염 (AOT), 포스포리폰 100, 크로데스타 F10, 크로데스타 SL 40, APG 3399, 메톡시-PEG DSPE MW 2000, 메톡시-PEG-DSPE MW 5000, N 도데실 β D 말토사이드, N 옥틸 βD 글루코피라노사이드, 시클로덱스트린, β 시클로덱스트린 수화물, β시클로덱스트린, 감마 시클로덱스트린 수화물, 감마 시클로덱스트린, 감마 시클로덱스트린 수화물, 디옥시콜산, 타우로콜산, D-만니톨, 폴리 (메틸 메타크릴레이트), 몬타노브 202, 몬타노브 68 EC, n 도데실 βD 글루코피라노사이드, N 데실 β D 글루코피라노사이드, n 데실 βD 말토피라노사이드, 글루카메이트 DOE-120, 글루케이트 SS, 글루카메이트 SSE-20, 글루캄 DOE 120, 글루캄 P10, 글루캄 E20, 글루캄 P20 디스테아레드, 글루캄 P20, 글루캣 125, 브리즈 30, 브리즈 96, 크로다시닉 LS 30, 크로스엔셜 L99, 공중합체 VC 713, 공중합체 958, 글루코폰 650 EC, α-토코페롤, PVP K30, K25 및 플라스돈 K-29/32, PEG 600 및 1000, 3-암 폴리(에틸렌 글리콜).
가장 바람직하게는, 부형제는 메톡시-PEG-DSPE MW 5000, 유드라짓 E100, 글루카메이트 DOE 120 또는 메톡시-PEG-DSPE MW 2000이다.
본원에서 언급된 불소화된 분자 및 부형제의 등급은 순전히 예시적인 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 바람직하게는, 불소화된 분자 및 부형제는 제약학적으로 허용가능한 것이다.
기타 성분, 예를 들어, 기타 공용매, 안정화제, 계면활성제, 윤활제, 부형제, 보존제, 완충용액, 산화방지제, 감미제, 수 트래핑제, 증량제 및 맛 차단제가 원하는 대로 본 발명의 제제 중에 포함될 수 있다.
본 발명의 제제는 예를 들어, 불소화된 극성의 분자를 부형제와 혼합한 후, 약물 분말을 혼합물에 첨가하여 제조될 수 있다. 이후, 분사제가 약물 슬러리에 첨가되고, 획득된 제제는 이후 임의의 공지된 방법, 예를 들어, 가압 하에서 (압력 하에서 분사제의 첨가) 또는 냉각 충전 (끓는 점 이하의 온도에서 분사제의 첨가)에 의해 비강 또는 폐 약물 전달에 적합한 규정된 pMDI 중으로 분취량으로 현탁된다. 제약학적으로 활성인 성분은 목적한 입자 크기 분포 또는 특정 표면 성질을 획득하기 위해 가공될 수 있다. 예를 들어, 제약학적으로 활성인 성분은 혼합 전에 통상의 방법으로 미분화될 수 있거나, 또는 제약학적으로 활성인 성분의 혼합물은 혼합 후 통상의 방법으로 미분화될 수 있다.
적합하게는 불소화된 극성의 분자의 농도는 0.0001 내지 55 %w/w, 보다 바람직하게는 0.1 내지 25 %이고, 가장 바람직하게는 0.3 내지 15 %이다. 부형제의 농도는 바람직하게는 0.001 % 내지 1 %, 바람직하게는 0.01 내지 1 %이다.
본 발명의 제제에서 사용하기 위한 pMDI 기구는 바람직하게는 적합한 계량 밸브로 밀봉된 금속 캔, 예를 들어, 알루미늄 캔을 포함한다. 또한, 플라스틱 및 유리 캔이 사용될 수 있다. 적합한 캔, 불소화된 중합체로 코팅된 캔과 같은 코팅된 캔 및 계량 밸브는 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 제약학적 제제는 국부적 및 전신적 질환 치료에 유용하고, 예를들어, 비강 경로를 포함하는 상부 및 하부 기도를 통해 투여될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 본원에서 정의된 것과 같은 제약학적 에어로졸 제제; 기도를 통한 질환 치료용 의약 제조에 사용하기 위한 제약학적 에어로졸 제제의 용도; 및 본 발명의 제약학적 에어로졸 제제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법를 제공한다. 기도 중의 염증성 질환, 예를 들어, 천식, 비염, COPD, 폐포염, 세기관지염 및 기관지염이 본 발명의 제약학적 에어로졸 제제를 사용하여 치료될 수 있다.
또한, 본 발명의 제약학적 제제는 많은 다수의 비호흡기성 질환, 예를 들어, 암, 통증 조절, 마취, 감염, 예방접종 등을 위한 전신적 전달에 유용하다.
본 발명의 다른 일면은 제약학적 에어로졸 제제의 침전 및 크리밍을 감소시키기 위해서 및 플루오로화수소알칸 분사제 중에 약물 입자가 분산된 플루오로화수소알칸 분사제를 포함하는 매우 미세한 안정한 현탁액을 용이하게 제조하기 위한 부형제와 혼합된 극성의 불소화된 분자의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 일면은 치료에 사용하기 위한 본원에서 기술된 제약학적 에어로졸을 제공한다. 아울러, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술된 것과 같은 치료적 유효량의 제약학적 에어로졸 제제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 천식, 비염 및 COPD를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예로 예시될 것이다.
실시예의 선택
신규 제제 배합을 선택하기 위해 일련의 시험을 수행하였다. 적합한 불소화된 화합물을 선택하기 위해, 분사제 HFA 134a 및 HFA 227 중의 그 용해도 및 섞임도를 시험하였다 (이는 불소화된 첨가제가 제제 중에서 적합한 역할을 수행하기 위해 사전에 요구되는 것이다). 이어서, 선택된 부형제의 용해도를 불소화된 액체 중 하나에서 시험하였다 (1H,1H,2H,2H 퍼플루오로옥탄-1-올, 약칭 4HOFOH). 최종적으로 9종의 부형제 (메톡시-PEG-DSPE MW 2000, 메톡시-PEG-DSPE MW 5000, 글루카메이트 DOE 120, 콜산, APG 3399, AOT DI-HCF6, 1 O n 옥틸 βD 글리코피라노사이드, 4 암 PEG, 및 유드라짓 E100)가 분사제 중에서 섞일 수 있는 불소화된 액체 중에서 시험되었다.
이 연구의 결과가 하기 섹션 중에 보고되었다. 부착 사진은 도면 중에 나타내었다.
2.1 분사제 중의 불소화된 분자의 섞임도 및 용해도
불소화된 화합물이 신규 에어로졸 제제 중에서 유용하기 위해서는, 바람직하게는 요구된 농도에서 분사제 중에서 완전히 섞일 수 있거나 또는 용해되어야 한다. 또한, 이는 분사제의 혼합물 중에서의 완전히 섞이는 것을 의미한다.
불소화된 화합물을 깨끗한 PET 병 중에서 중량을 측정하였다. 이후, 병을수축시키고, 이어서, 목적한 총 중량에 도달할 때까지, 분사제 중의 하나로 가압 충전하였다.
HFA 227 및 134a의 섞임도 및 용해도를 표 1에 열거하였다. 괄호 안의 값은 시험이 완료되었을 때의 농도를 나타낸다. 따라서, 이들 한계 미만의 농도에서 용액은 단상이다. 인용된 농도는 상한값이 아니다. 더 높은 농도에서 불소화된 화합물이 섞일 수 있거나 용해될 수 있음이 충분히 가능하다. 불소화된 화합물의 경우 (C=9.09 %w/w), 액체는 9.09 %w/w에서 불용성인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이것이 더 낮은 농도에서 섞일 수 있다는 것을 배제하는 것은 아니고, 따라서, 또한 본 발명의 목적을 위해 유용하다.
[표 1] 분사제 중의 불소화된 분자의 섞임도 또는 용해도
화합물 리스트에 열거되었으며, 하기 표에 나타내지 않은 분자는 다른 화합물과 같은 정도의 용해도를 보이므로, 이 실시예 섹션에 포함시키지 않았다. 그러나, 이들은 낮은 농도 범위에서 여전히 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있고, 잠재적인 계로서 배제되지 않는다.
2.2 4HPFOH 중의 선택된 부형제의 용해도
4HPFOH 중에서 일부 부형제의 용해도 (또는 액체 샘플의 경우 섞임도)를 평가하기 위해 2차 시험을 수행하였다.
플라스틱 캡으로 잠근 유리병 중에서 부형제의 중량을 달았다. 4HPFOH를 요구되는 농도를 첨가하고, 병을 테플론 테이프로 밀봉하고, 캡으로 잠갔다. 샘플을 초음파분쇄하고, 가열하여 부형제의 가용화를 가속화시켰다. 이후, 병이 냉각되도록 하였다. 이어서, 이들의 용해도를 평가하기 위해 관찰을 수행하였다 (결과는 표 2 참조).
2.3 불소화된 계 중에서 일부 범위의 부형제의 용해도
적합한 리스트의 부형제를 결정하기 위해 수행된 마지막 시험은 섞일 수 있거나 또는 가용성의 불소화된 액체 중에서 앞의 부형제 중 일부의 용해도를 평가하기 위한 것이었다. 이 목적을 위해 메톡시 PEG-DSPE MW 2000, 메톡시-PEG-DSPE MW 5000, 글루카메이트 DOE 120, 유드라짓 E100, 콜산, APG 3399, DI-HCF6, 1 O n 옥틸 βD 글리코피라노사이드 및 4 암 PEG를 선택하였다.
유리 병 중의 부형제의 중량을 측정하고, 불소화된 액체를 중량으로 첨가하고, 병을 테플론 테이트 및 조임 캡으로 밀봉하여 용해도를 측정하였다. 이후, 용해를 가속화하기 위해 샘플을 가열하고 초음파분해하고, 냉각시켰다. 냉각된 샘플을 눈으로 관찰하였다. 용액의 농도는 1 %w/w 이었다 (달리 언급되지 않는 한). 따라서, 불용성인 것으로 기록된 화합물은 1 %w/w에서 사실상 불용성이지만, 낮은 용해도를 가질 수 있었다. 1 %w/w 한계치의 선택은 임의적인 것이다.
용해도의 관찰은 하기 표 3, 4 및 5에 열거되어 있다. 가용성인 화합물은 신규 제제 중에서 부형제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 메톡시-PEG-DSPE MW 2000의 경우, 5종의 불소화된 분자가 부형제와 함께 1 %w/w 이상의 농도로 사용될 수 있고, 낮은 농도에서는 3종의 다른 불소화된 분자가 사용될 수 있다.
[표 2] 4HPFOH 중에서 선택된 부형제의 용해도
[표 3] 1 %w/w의 불소화된 계 중에서 부형제의 용해도
메톡시-PEG DSPE MW 2000 메톡시-PEG DSPE MW 5000 글루카메이트 DOE 120
플루오래드 아니오 예 예
1,1,2,2-테트라플루오로에틸 2,2,3,3 테트라플루오로프로필에테르 예 예 예
폼블린 MD 402 예 에 예
폼블린 ZDOL 예 예 예
퍼플루오로헵타노산 무수물 아니오 예 예
메틸 퍼플루오로 2,5,9,11-테트라메틸 3,6,9,12 테트라옥사펜타데카노에이트 예 아니오 예
N,N-디에틸-2,3,3,3-테트라플루오로프로피온아미드 아니오 아니오 예
1,1,2,2 테트라플루오로에틸 2,2,2 트리플루오로에틸 에테르 예 예 예
[표 4] 1 %w/w의 불소화된 계 중에서 부형제의 용해도 (달리, 언급되지 않는 한)
콜산 APG 3399 DI-HCF6
플루오래드 아니오 아니오 예
1,1,2,2-테트라플루오로에틸2,2,3,3 테트라플루오로프로필에테르 아니오 아니오 아니오
폼블린 MD 402 아니오 아니오 예
폼블린 ZDOL 아니오 아니오 아니오
퍼플루오로헵타노산 무수물 예 예 예
메틸 퍼플루오로 2,5,9,11-테트라메틸 3,6,9,12 테트라옥사펜타데카노에이트 예 아니오 예
N,N-디에틸-2,3,3,3-테트라플루오로프로피온아미드 아니오 아니오 예
1,1,2,2 테트라플루오로에틸2,2,2 트리플루오로에틸 에테르 아니오 아니오 예(0.1 %w/w)
[표 5] 1 %w/w에서 불소화된 계 중에서 부형제의 용해도
1 O n 옥틸 βD 글리코피라노사이드 4 암 PEG 유드라짓 E100
플루오래드 아니오 아니오 아니오
1,1,2,2-테트라플루오로에틸2,2,3,3 테트라플루오로프로필에테르 시험 안 함 예 예
폼블린 MD 402 예 예 예
폼블린 ZDOL 예 예 예
퍼플루오로헵타노산 무수물 예 예 예
메틸 퍼플루오로 2,5,9,11-테트라메틸 3,6,9,12 테트라옥사펜타데카노에이트 아니오 예 아니오
N,N-디에틸-2,3,3,3-테트라플루오로프로피온아미드 아니오 예 예
1,1,2,2 테트라플루오로에틸2,2,2 트리플루오로에틸 에테르 아니오 예 예
상기 결과로부터, 신규 제제를 형성하는 적합한 부형제 배합을 고안하는 것이 가능하다.
3 선택된 실시예
3.1 실시예 및 대조구의 리스트
상기 표 중의 결과로부터 29개 이상의 신규 제제가 고려될 수 있으며, 상기 화합물의 리스트로부터 그 이상의 다수의 제제가 고안될 수 있다. 하기 배합이 특별하게 평가되었다:
1- HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 5000 및 4HPF0H와 부데소니드
2- HFA 134a 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 5000 및 4HPF0H와 부데소니드
3- HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 5000 및 4HPF0H와 포르모테롤 푸마레이트 이수화물
4- HFA 134a 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 5000 및 4HPF0H와 포르모테롤 푸마레이트 이수화물
5- HFA 227 중의 유드라짓 E100 및 4HPFOH와 부데소니드
6- HFA 227 중의 글루카메이트 DOE 120 및 4HPFOH와 부데소니드
7- HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 2000 및 4HPFOH와 부데소니드
8- HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 2000 및 4HPFOH와 포르모테롤 푸마레이트 이수화물
9- HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 2000 및 4HPFOH와 테르부탈린 술페이트
10- HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 2000 및 4HPFOH와 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드
11- HFA 227 중의 글루카메이트 DOE 120 및 1,1,2,2 테트라플루오로에틸 2,2,2 트리플루오로에틸 에테르와 포르모테롤 푸마레이트 이수화물
신규 제제와 직접 비교하기 위해 일정 범위의 대조구 샘플을 제조하였고, 이들은 다음과 같다:
1- HFA 227 중의 포르모테롤 푸마레이트 이수화물
2- HFA 134a 중의 포르모테롤 푸마레이트 이수화물
3- HFA 227 및 134a 혼합물 중의 PEG 1000 및 PVP K25와 포르모테롤 푸마레이트 이수화물
4- HFA 227 중의 테르부탈린 술페이트
5- HFA 134a 중의 테르부탈린 술페이트
6- HFA 227 중의 PEG 600 및 PVP K30과 테르부탈린 술페이트
7- HFA 227 중의 부데소니드
8- HFA 134a 중의 부데소니드
9- HFA 227 중의 PEG 1000 및 PVP K25와 부데소니드
10- HFA 227 중의 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드
11- HFA 134a 중의 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드
12- HFA 227 중의 PEG 600 및 PVP K30과 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드
사용된 모든 약물 물질은 미분화되었다.
3.2 샘플 제조
부착 및 크리밍 시험을 위한 샘플은 연속 밸브가 장착된 개끗한 PET 병 중에서 제조되었다. 부형제 및 불소화된 분자를 혼합하고, 약물의 중량을 달아 병에 넣었다. 이후, 불소화된 분자 및 부형제의 혼합물을 약물에 첨가하였다. 연속 밸브를 손으로 수축시킨 후, 밸브를 통해서 가압 하에서 분사제를 목적한 중량으로 전달하였다. 샘플을 15분 이상 초음파 분쇄하고, 12시간 이하의 시간 동안 평형 상태로 방치한 후, 관찰하였다. 이후, 샘플을 평가하고, 표준 시험 조건 하에 놓았다.
크기 측정을 위한 샘플을 유사한 방식으로 12ml의 알루미늄 캔 중에서 제조하였다. 이후, 캔에 구멍을 뚫고 그 내용물을 계량 용기 중으로 옮겼다.
3.3 샘플 농도
실시예 농도는 다음과 같다.
실시예 1
부데소니드: 0.125 %w/w
메톡시-PEG-DSPE MW 5000:0.320 %w/w
4HPFOH: 31.7 %w/w
HFA 227: 100 %w/w가 되도록
실시예 2
부데소니드: 0.174 %w/w
메톡시-PEG-DSPE MW 5000: 0.286 %w/w
4HPFOH: 28.4 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w가 되도록
실시예 3
포르모테롤 푸마레이트 이수화물: 0.154 %w/w
메톡시-PEG-DSPE MW 5000: 0.320 %w/w
4HPFOH: 32.2 %w/w
HFA 227: 100%w/w가 되도록
실시예 4
포르모테롤 푸마레이트 이수화물: 0.220 %w/w
메톡시-PEG-DSPE MW 5000: 0.317 %w/w
4HPFOH: 31.5 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w가 되도록
실시예 5
6개의 현탁액을 제조하였다.
실시예 6
6개의 현탁액을 제조하였다.
실시예 7
6개의 현탁액을 제조하였다.
실시예 8
6개의 현탁액을 제조하였다.
실시예 9
6개의 현탁액을 제조하였다.
실시예 10
6개의 현탁액을 제조하였다.
실시예 11
6개의 현탁액을 제조하였다.
대조구 1
포르모테롤 푸마레이트 이수화물: 0.0167 %w/w
HFA 227: 100 %w/w가 되도록
대조구 2
포르모테롤 푸마레이트 이수화물: 0.0167 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w가 되도록
대조구 3
포르모테롤 푸마레이트 이수화물: 0.0167 %w/w
PEG 1000: 0.1 %w/w
PVP K25: 0.001 %w/w
HFA 227: 25 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w가 되도록
대조구 4
테르부탈린 술페이트: 0.300 %w/w
HFA 227: 100 %w/w가 되도록
대조구 5
테르부탈린 술페이트: 0.3 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w가 되도록
대조구 6
테르부탈린 술페이트: 0.299 %w/w
PEG 600: 0.03 %w/w
PVP K30: 0.005 %w/w
HFA 227: 100 %w/w가 되도록
대조구 7
부데소니드: 0.260 %w/w
HFA 227: 100 %w/w가 되도록
대조구 8
부데소니드: 0.259 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w가 되도록
대조구 9
부데소니드: 0.259 %w/w
PEG 1000: 0.3 %w/w
PVP K25: 0.001 %w/w
HFA 227: 100 %w/w가 되도록
대조구 10
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드: 0.427 %w/w
HFA 227: 100 %w/w가 되도록
대조구 11
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드: 0.428 %w/w
HFA 134a: 100 %w/w가 되도록
대조구 12
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드: 0.428 %w/w
PEG 600: 0.3 %w/w
PVP K30: 0.0025 %w/w
HFA 227: 100 %w/w가 되도록
4 실시예의 평가
신규 제제는 캔 벽으로의 약물 부착의 감소, 상 분리 시간의 감소 및 현탁액을 미세하게 분산되도록 유지하는 데 특히 유용하다. 따라서, 3가지 시험이 수행되었다: 캔 벽으로의 부착 평가, 크리밍 또는 첨전의 평가 및 분산액의 크기 결정. 이들 결과를 대조구 샘플의 특징과 비교하였다.
4.1 약물 부착 정도 평가
캔 벽으로의 약물 부착의 평가는 시각적으로 수행되었고, 디지탈 카메라로 기록되었다. PET 병 중에 제조된 샘플을 며칠 저장 후 관찰하였다. 이들을 교반하여서 크림화되거나 또는 침전된 층이 재분산될 수 있도록 하였다. 이 단계에서, HFA 227로 제조된 샘플이 크림화되고, 약간의 약물 부착을 보일 수 있는 반면, HFA 134a로 제조된 샘플은 헤드 스페이스 중에 매우 낮은 부착을 보이기 때문에 침전되는 경향이 있다는 것에 주목하는 것이 중요하다. PET 병은 흑색 배경대해 오프셋이고, 어떤 경우에는 사진을 찍기 전에 안정화되었다. 약물 부착의 수준은 병을 가로지른 환 상에서 볼 수 있다. 환의 부재는 부착이 없음을 의미한다. 부착 사진은 제조된 범위의 샘플에 대한 도면에서 찾아 볼 수 있다. 참조 사진과 대조구 샘플은 도면으로 대조되었다.
사진은 신규 제제의 이점의 강력한 증거이다. 2가지 유형의 약물 부착이 열거될 수 있다. 먼저, 헤드 스페이스 부착에서 입자는 전체 헤드 스페이스 영역에 퍼져있다 (예를 들어, 대조구 6). 다음으로, 분사제-기체 계면에서의 부착은 환부착으로 명명될 것이다 (예를 들어, 실시예 7.4). 모든 대조구에서, 두 가지 유형의 부착이 존재하였다. 그러나, 신규 제제 중에서, 첫번째 유형의 부착은 5.6, 7.2, 10.2 및 10.6를 제외하곤 모두 사라졌다. 이들 경우에서도, 그 정도는 상당히 감소되었다. 환 부착은 일부 실시예의 경우 존재하지만, 매우 희미하였다 (예를 들어, 7.2 및 7.4).
HDA 134a로 제조된 샘플은 HFA 227로 제조된 것들보다 평균적으로 우수하였다. 앞서 언급된 것과 같이, 이는 주로 밀도 차이에 기인한다. 입자가 계면에 존재하지 않고, 액체 중에서 젖은 상태로 있을 경우, 이들은 헤드 스페이스에 부착하지 않을 것이고, 건조 환 또는 표면 코팅을 형성할 것이다.
또한, 흥미롭게도 134a 샘플의 경우, 거칠게 되는 경향이 있는 대조구에 비해 (실시예의 대조구 2 및 3에서 입자를 참조) 신규 제제는 우유 빛깔의 현탁액, 즉, 미세 현탁액을 형성한다는 것에 주목한다. 아울러, 대부분의 실시예의 우유 빛깔의 외관으로부터 볼 수 있듯이 신규 제제는 대조구보다 안정하다. 이들 샘플의 크리밍 시간은 병을 설치하고 사진을 찍는 데 걸리는 시간보다 길었다 (~ 수 분). 많은 대조구의 경우에는 그렇지 않았다.
부데소니드 실시예 1, 2, 5, 6 및 7은 대조구 7, 8 및 9(부데소니드 샘플)과 비교되어야 한다. 모든 실시예에서, 신규 제제는 캔 벽으로의 약물 부착 양을 급격히 감소시킨다. 실시예 5.6 및 7.2를 제외한 모든 경우에서 캔 벽에 눈에 보이는 약물은 없었다. 실시예 5.6 및 7.2의 경우에서도, 부착은 대조구 샘플보다 훨씬 미미하였다. 입자의 작은 환이 캔 벽에 보이는 경우가 있었지만, 이 경우에도대조구와 비해서는 극소량이었다.
포르모테롤 푸마레이트 이수화물 실시예 3, 4, 8 및 11은 대조구 1, 2 및 3과 비교되어야 한다. 시리즈 9 중의 테르부탈린 술페이트 실시예는 대조구 4, 5 및 6과 비교되어야 한다. 시리즈 10 중의 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드 실시예는 대조구 10, 11 및 12와 비교되야 한다. 이들 모든 계는 부데소니드에 대해 기술된 것과 유사한, 각각의 대조구 샘플에 비해 급격히 향상된 성능을 보여주었다.
4.2 신규 제제의 상 분리 동력학의 평가
신규 제제의 상 분리 동력학을 시각적으로 및 OSCAR 기술 (광학 현탁액 특징)을 사용하여 평가하였다. OSCAR 기술은 두 가지 다른 높이에서의 샘플의 탁도를 시간의 함수로 기록한다. 샘플은 깨끗한 PET 병 중에서 제자리에서 (in situ) 연구될 수 있다.
느린 상 분리 동력학의 증거를 제공하기 위해 선택된 샘플의 사진을 일정간격을 두고 찍었다. HFA 227 중에 제조한 샘플은 크리밍되었지만, HFA 134a 중에 제조한 샘플은 입자와 분사제 사이의 밀도 차이로 인해 침전되었다.
안정화제가 첨가되지 않은 약물 현탁액은 완전히 불안정화될 때까지 수 초 내지 수 분이 걸린다. 그러나, 신규 제제는 상이 분리되기 위해 더 많은 시간이 걸린다. 별개의 고상층을 형성하기 위해서 평균 수 시간이 걸린다. 이는 다른 HFA 제제의 성능에 대해 상당한 향상이며, 본 신규 제제의 중요한 장점 중 하나이다.
실시예 1, 2, 3 및 4는 OSCAR 기술로 연구되었다. 4가지 경우 모두에서, 탐지할 수 있는 크리밍의 개시는 1시간 30분을 초과하여 일어났다. 실시예 4의 경우, 3시간을 초과한다. 이는 기타 제제, 특히 대조구 샘플 (크리밍이 수 분 내에 일어남)에서 일반적으로 관측되는 시간 스케일을 초과하는 것이다.
기타 실시예를 시각적으로 연구하였다. 교반 바로 직후 및 교반 후 1시간 후, 모든 샘플에 대해서 사진을 기록하였다. "교반 후"라고 제목을 붙인 사진은 시리즈의 제1 병의 교반 후 1분 내지 1분 30초 이내에 찍은 것으로 이해되어야 한다. 계는 1시간 대에 안정하였으며, 그 한계를 넘어서도 잘 유지되었으며, 일부 경우에서 수 일까지 확장되었다. 그러나, 대조구 샘플은 매우 감소된 안정성을 가지며, 평균적으로 교반 후 30분 내에 크리밍된다. 불안정성 수준은 첨가제 농도에 의존하였다. 모든 현탁액은 연구된 범위의 농도에서 향상된 안정성 성질을 가졌다.
4.3 신규 제제의 분말도의 평가
응집이 없음을 입증하기 위해 선택된 신규 제제를 본 위치에서 매스터사이저 X(Mastersizer X)를 사용하여 크기를 재었다. 매스터사이저 X는 맬번 (Malvern)에 의해 개발된 레이저광 회절 크기측정 기구이다. 압력 셀 어셈블리는 분사제 중의 현탁액 크기 측정을 수행할 수 있도록 조정되었다. 크리밍 및 부착 섹션 중에서 상기에서 기술된 것과 같이 연속 밸브가 장착된 12ml의 알루미늄 캔 중에서 샘플을제조하였다. 이후, 이들 캔에 구멍을 뚫고, 그 내용물을 고안된 캔 구멍 뚫는 기구 목적의 측량 챔버 중으로 올겼다. 4종의 약물, 포르모테롤 푸마레이트 이수화물, 부데소니드, 테르부탈린 술페이트 및 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드를 연구하였다. 모든 약물을 미분화하였다. 이들을 HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 2000 및 4HPFH를 사용하여 제제화하였다. HFA 227 중의 글루카메이트 DOE-120 및 1,1,2,2-테트라풀로오에틸-2,2,2-트리풀로오로에틸 에테르 중에서 포르모테롤 푸마레이트 이수화물의 크기를 측정하였다. 이후, 결과를 참조용 HFA 제제 중의 동일한 약물의 크기 측정 결과와 비교할 수 있었다. 크기 측정 결과를 하기 표에 요약하였다.
포르모테롤 푸마레이트 이수화물 샘플
포르모테롤 푸마레이트 이수화물을 신규 제제의 2개의 실시예 중에서 크기 측정을 하였다. 첫번째는 HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 2000 및 4HPFOH의 배합에 기초한다. 두번째는 HFA 227 중의 글루카메이트 DOE-120 및 1,1,2,2-테트라풀로오에틸-2,2,2-트리플루오로에틸 에테르의 배합에 기초한다. 참조용으로 사용된 HFA 제제는 HFA 134a 및 HFA 227 블렌드 중의 PEG 1000 및 PVP K25의 혼합물에 기초하였다. 크기 측정 데이타의 처리는 미 (Mie)의 이론을 사용하여 수행하였다. 미 이론에서 필요한 굴절 지수 값은 공지된 것 (제1 신규 제제)이거나 또는 순수한 분사제 값으로부터 어림잡은 것 (제2 신규 제제 및 참조 HFA 제제) 중의 하나였다.실험 농도를 표 6.1에 열거하였으며, 크기 측정 결과를 표 6.2에 열거하였다.
[표 6.1]매스터사이저 X로 크기 측정된 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 (FFD)의 농도
제1 신규 제제 제2 신규 제제 참조용 HFA 제제
메톡시-PEG-DSPEMW 2000- 0.171 %w/w4HPFOH- 3.053 %w/wFFD- 0.0174 %w/wHFA 227을 100 %w/w로 글루카메이트DOE-120- 1.25 %w/w1,1,2,2-테트라플루오로에틸-2,2,2-트리플루오로에틸 에테르- 21.3 %w/wFFD- 0.049 %w/wHFA 227을 100 %w/w로 PEG 1000- 0.099 %w/w로PVP K25- 0.00099 %w/w로FFD- 0.0167 %w/w로HFA 134a- 75.12 %w/w로HFA 227- 24.77 %w/w로
[표 6.2]포르모테롤 푸마레이트 이수화물 (FFD)의 참조용 HFA 제제 및 신규 제제의 크기 측정 결과
샘플 D(v,0.1) D(v,0.5) D(v,0.9) D[4,3] D[3,2] 피크 스팬
제1 신규 제제 1.27 2.2 3.52 2.35 1.93 1 1.022
제2 신규 제제 0.90 2.52 5.24 2.86 1.76 1 1.725
참조용 HFA 제제 3.99 9.95 116.2 35.5 8.49 2 11.28
크기는 ㎛로 표시된다. 스팬은 [D(v,0.9)-D(v,0.1)]/D(v,0.5).
크기 측정 결과는 2종의 신규 제제 중 하나 중의 미분화된 FFD가 참조용 HFA 제제 중에서보다 좁은 크기 분포를 가지고, 입자가 더 작은 평균 크기를 가진다는 것을 보여준다. 이는 신규 제제 입자가 개별 입자로 존재할 수 있고 덩어리로는 존재할 수 없기 때문이다. 아울러, 신규 제제는 단순분산이다. 이는 pMDI의 성능에 일부 영향을 미칠 것이고, 또한, 밸브 밖의 투여량이 보다 미세해야 할 것으로예상된다. 미세하게 분산된 현탁액은 효과적인 현탁제의 좋은 표지이다. 현탁액은 첨가된 부형제에 의해 잘 그리고 진정으로 안정화된다.
부데소니드 샘플
2종의 부데소니드 제제를 크기 측정하였다. 신규 제제는 HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 2000 및 4HPFOH의 배합에 기초한다. 참조용 샘플은 HFA 227 중의 PEG 1000 및 PVP K25를 사용하여 제조되었다. 크기 측정 데이타의 처리는 미 이론을 사용하여 측정되었다. 미 이론에 필요한 굴절 지수 값은 공지된 것 (신규 제제)이거나 또는 순수한 분사제 값으로부터 어림잡은 것 (참조용 제제) 중의 하나였다. 실험 농도를 표 7.1에 열거하였으며, 크기 측정 결과를 표 7.2에 열거하였다.
[표 7.1]매스터사이저 X로 크기 측정된 부데소니드의 농도
신규 제제 참조용 HFA 제제
메톡시-PEG-DSPE MW 2000- 0.173 %w/w4HPFOH- 3.095 %w/w부데소니드- 0.253 %w/wHFA 227을 100 %w/w로 PEG 1000- 0.299 %w/wPVP K25- 0.001 %w/w부데소니드- 0.256 %w/wHFA 227을 10 0%w/w로
[표 7.2]부데소니드의 참조용 HFA 제제 및 신규 제제의 크기 측정 결과. 크기는 ㎛로 표시된다
샘플 D(v,0.1) D(v,0.5) D(v,0.9) D[4,3] D[3,2] 피크 스팬
신규 제제 0.53 2.13 3.68 2.20 1.30 1 1.479
참조용 HFA 제제 7.33 33.5 87.5 41.7 15.1 1 2.395
스팬은 [D(v,0.9)-D(v,0.1)]/D(v,0.5).
FFD의 경우, 크기 측정 결과는 신규 제제 중에서 제제화된 미분화된 부데소니드가 참조용 제제에서 보다 좁은 크기 분포를 가지고, 입자가 보다 작은 평균 크기를 가지며, 크기 분포가 단순분산이라는 것을 보여준다.
테르부탈린 술페이트 샘플
2종의 테르부탈린 술페이트 샘플을 크기 측정하였다. 신규 제제는 HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 2000 및 4HPFOH의 배합에 기초한다. 참조용 샘플은 HFA 227 중의 PEG 600 및 PVP K30 혼합물을 사용하여 제조되었다. 크기 측정 데이타의 모델화는 미 이론을 사용하여 측정되었다. 미 이론에 필요한 굴절 지수 값은 공지된 것 (신규 제제)이거나 또는 순수한 분사제 값으로부터 어림잡은 것 (참조용 제제) 중 하나였다. 실험 농도를 표 8.1에 열거하였으며, 크기 측정 결과를 표 8.2에 열거하였다.
[표 8.1]매스터사이저 X로 크기 측정된 테르부탈린 술페이트 샘플의 농도
신규 제제 참조용 HFA 제제
메톡시-PEG-DSPE MW 2000- 0.1743 %w/w4HPFOH- 3.1126 %w/w테르부탈린 술페이트- 0.0831 %w/wHFA 227을 100 %w/w로 PEG 600- 0.03 %w/wPVP K30- 0.005 %w/w테르부탈린 술페이트- 0.0612 %w/wHFA 227을 100 %w/w로
[표 8.2]테르부탈린 술페이트의 참조용 HFA 제제 및 신규 제제의 크기 측정 결과
샘플 D(v,0.1) D(v,0.5) D(v,0.9) D[4,3] D[3,2] 피크 스팬
신규 제제 1.46 3.96 2.73 4.53 2.73 1 1.696
참조용HFA 제제 5.68 13.6 40.4 23.1 10.6 1 2.543
크기는 ㎛로 표시된다. 스팬은 [D(v,0.9)-D(v,0.1)]/D(v,0.5).
FFD 및 부데소니드의 경우, 크기 측정 결과는 신규 제제 중에서 제제화된 미분화된 테르부탈린 술페이트가 참조용 제제에서 보다 좁은 크기 분포를 가지고, 입자가 보다 작은 평균 크기에 집중되며, 크기 분포가 단순분산이라는 것을 보여준다.
3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드 샘플
2종의 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드 샘플을 크기 측정하였다. 신규 제제는 HFA 227 중의 메톡시-PEG-DSPE MW 2000 및 4HPFOH의 배합에 기초하였다. 참조용 샘플은 HFA 227 중의 PEG 600 및 PVP K30 혼합물을 사용하여 제조되었다. 크기 측정 데이타의 모델화는 미 이론을 사용하여 측정되었다. 미 이론에 필요한 굴절 지수 값은 공지된 것 (신규 제제)이거나 또는 순수한 분사제 값으로부터 어림잡은 것 (참조용 제제) 중 하나였다. 실험 농도를 표 9.1에 열거하였으며, 크기 측정 결과를 표 9.2에 열거하였다.
[표 9.1]매스터사이저 X로 크기 측정된 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드의 농도
신규 제제 참조용 HFA 제제
메톡시-PEG-DSPE MW 2000- 0.1743 %w/w4HPFOH- 3.1126 %w/w3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드- 0.0831 %w/wHFA 227을 100 %w/w로 PEG 600- 0.02941 %w/wPVP K30- 0.0025 %w/w3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드- 0.1009 %w/wHFA 227을 100 %w/w로
[표 9.2]3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드의 참조용 HFA 제제 및 신규 제제의 크기 측정 결과
샘플 D(v,0.1) D(v,0.5) D(v,0.9) D[4,3] D[3,2] 피크 스팬
신규 제제 1.53 3.14 39.9 10.6 2.76 2 12.23
참조용HFA 제제 5.9 22.2 136.3 42.1 12.9 2 5.860
크기는 ㎛로 표시된다. 스팬은 [D(v,0.9)-D(v,0.1)]/D(v,0.5).
FFD, 부데소니드 및 테르부탈린 술페이트의 경우, 크기 측정 결과는 신규 제제 중에서 제제화된 미분화화된 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드가 참조용 제제보다 좁은 크기 분포를 가지고, 입자가 보다 작은 평균 크기를 가진다는 것을 보여준다. 이 경우, 크기 분포는 2개의 피크를 가지지만, 중간 굴절 지수의 허수부분의 어림값으로 인해 피크는 90㎛에 집중되고, 샘플의 대표값이 아닐 수 있다. 높은 스팬 값을 가져오는 것은 이 숄더 피크이다. 이 결과들에도 불구하고, 크기 분포는 여전히 참조용 제제 중에서보다 좁고 작다.
4.4 추가 시험: 신규 제제 중의 약물 화합물의 용해도
본 발명은 pMDI 현탁액의 제제화에 관한 것이나, 용액의 제제화의 가능성을 배제하지 않는다. 대부분의 약물 화합물이 불소화된 계에서 불용성이기는 하지만, 일정한 경우 약물을 가용화시키는 것이 가능하다. 용해도 시험은 4HPFOH 중에서 4종의 상이한 약물에 대해 수행되었다: 포르모테롤 푸마레이트 이수화물, 부데소니드, 테르부탈린 술페이트 및 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드.
약물 현탁액은 밀봉된 유리병 중에서 중량부로 제조되었다. 이후, 평형에 도달할 때까지 현탁액은 며칠 동안 정치되도록 하였다. 먼저 이들을 광학적으로 평가하고, 가능한 용해도의 경우 UV-vis 분광법으로 평가하였다. 이후, 용액을 0.2㎛ PTFE 필터로 여과시키고, 280nm 내지 350nm의 UV-vis 분광법으로 연구하였다. 포화 수준에 도달할 수 있도록 일정 범위의 현탁액을 제조하였다. 이후, 농도의 함수로서 흡광도를 도시하여 보정 곡선을 그렸다. 보정 곡선의 기울기가 변하는 변곡점을 용해도 한계로 잡았다. 각각의 약물에 대해 3회 이상 실험을 수행하였다.
포르모테롤 푸마레이트 이수화물, 테르부탈린 술페이트 및 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드는 4HPFOH 중에 불용성이다. 해당 약물의 현탁액을 C=0.1 ppm(w/w)에서 광학적으로 관찰하였다. 이 농도에서, 입자들이 벌크한 용액 중에서 눈에 보였다. 따라서, 그 각각의 용해도는 0.1 ppm(w/w) 미만이었다. 즉, 화합물은 불용성인 것으로 생각될 수 있다. 그러나, 부데소니드는 4HPFOH 중에 용해된다. UV-vis 분광학으로 측정된 그 용해도 한계치는 0.219 %w/w 내지 0.246 %w/w이다.
4.5 추가 시험: 신규 제제 중의 약물 화합물의 용해도
4HPFOH 중의 포르모테롤 푸마레이트 이수화물 및 부데소니드의 용해도를 시험하고, 에탄올 중의 그 용해도와 비교하였다.
테플론 테이프로 밀봉된 유리병 중에서 4종의 용액을 제조하였다: 4HPFOH 중의 포르모테롤, 에탄올 중의 포르모테롤, 4HPFOH 중의 부데소니드 및 에탄올 중의 부데소니드. 포르모테롤 용액의 농도는 4HPFOF 중에서 0.792 %w/w이었고, 에탄올 중에서 1.365 %w/w이었다. 부데소니드 용액의 농도는 4HPFOF 중에서 0.9315 %w/w이었고, 에탄올 중에서 1.215 %w/w이었다.
3주간 저장 후, 포르모테롤 용액 중의 0.01 %를 초과하는 총 불순물 수준은 에탄올 용액의 경우 0.782 %이고, 4HPFOH 중에서 0.245 %이었다. 부데소니드의 경우, 불순물 수준은 에탄올 중에서 0.23 %w/w이고, 4HPFOH 중에서 0.14 %w/w이었다.
불순물은 순수한 용매 중에서 약물 분자의 분해로 생긴다. 따라서, 불소화된 계 중에서 불순물의 농도는 에탄올 중에 비해 3배 미만이었다. 따라서, 약물 화합물은 공용매를 사용하는 기타 pMDI 제제보다는 신규 제제 중에서 보다 안정하다. 이는 본 신규 제제의 또 다른 별개의 장점이다.

Claims (18)

  1. 약물, 에어로졸 분사제, 극성의 불소화된 분자 및 부형제를 포함하는 제약학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 폐 또는 비강을 통한 투여를 위한 제약학적 에어로졸 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약물이 알레르기약, 기관지확장제, 기관지수축제, 폐 허파 표면활성제, 진통제, 항생제, 루코트리엔 저해제 또는 길항제, 항콜린약, 비만세포 저해제, 항히스타민제, 소염제, 항종양제, 마취제, 결핵약, 영상 약물, 심장혈관제, 효소, 스테로이드, 유전 물질, 바이러스성 벡터, 안티센스 약물, 단백질, 펩티드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약학적 에어로졸 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 부네소니드, 포르모테롤, 심비코트™(부데소니드 및 포르모테롤), 비오잔™, 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일]에틸아미노]-N-[2--2-(4-메틸페닐)에톡시)에틸]프로판술폰아미드, 테르부탈린, 살부타몰 염기 및 술페이트, 페노테롤 또는 3-[2-(4-히드록시-2-옥소-3H-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸아미노]-N-[2-[2-(4-메틸페닐)에톡시]에틸]프로판술폰아미드 및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 제약학적 에어로졸 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 분사제가 불소화된 분자인 제약학적 에어로졸 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 분사제가 HFA 134a 또는 HFA 227 또는 HFA 134a 및 HFA 227의 혼합물인 제약학적 에어로졸 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 극성의 불소화된 분자가 실온에서 액체인 제약학적 에어로졸 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 극성의 불소화된 분자가 하기 군으로부터 선택되는 제약학적 에어로졸 제제:
    n 부틸 펜타플루오로프로피오네이트, 에틸 퍼플루오로 n-도데카노에이트, 플루오리네르트 (FC-75), 2,2,3,3,3 펜타플루오로프로필 메틸 에테르, 메틸 퍼플루오로데카노에이트, 2H 퍼플루오로 5,8,11-트리메틸-3,6,9,12-테트라플루오로프로필에테르, 플루오래드 (FC-430), 1,1,2,2, 테트라플루오로에틸 2,2,3,3 테트라플루오로프로필에테르, 1H,1H,2H,2H 퍼플루오로옥탄-1-올, 4,4,4 트리플루오로부탄-1-올, 폼블린 (MF 402), 폼블린 (ZDOL), 퍼플루오로헵타노산 무수물, 메틸 퍼플루오로 2,5,8,11-테트라메틸 3,6,9,12, 테트라옥사펜타데카노에이트, N,N-디에틸- 2,3,3,3테트라플루오로프로피온아미드, 에틸 11H-퍼플루오로운데카노에이트, lH, lH, 2H, 3H, 3H 퍼플루오로-1,2-노난디올, 1H,1H,퍼플루오로노난-1-올, 알플루녹스 (606,1406,2507,6008,14013), 알릴 헵타플루오로부티레이트, 알릴 헵타플루오로이소프로필 에테르, 알릴 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필 에테르, 알릴 퍼플루오로헵타노에이트, 알릴 퍼플루오로옥타노에이트, 알릴 1H,1H 퍼플루오로옥틸 에테르, 알릴 퍼플루오로펜타노에이트, 4-아미노-2,2-디플루오로부티르산, 2-아미노-3-플루오로부티르산, 4-아미노-2-플루오로부티르산, 2-아미노-4-이미노헵타플루오로펜트-2-엔, 2-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, 3-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산, 1,1 비스(디에틸아미노)테트라플루오로-1-프로펜, 비스(헵타플루오로이소프로필)케톤, 비스(헥사플루오로이소프로필)말레이트, 비스(헥사플루오로이소프로필)이타코네이트, 비스[2-요오드-3(퍼플루오로옥틸)프로필아디페이트, 비스(퍼플루오로옥틸)이타코네이트, 비스(퍼플루오로옥틸)말레이트, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)이타코네이트, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)말레이트, 1H,1H-2,5 비스(트리플루오로메틸)-3,6-디옥사운데카플루오로노난올, 3,3-비스(트리플루오로메틸)-3-히드록시프로피온산, 2,2 비스(트리플루오로메틸)프로피온산, n-부틸-1,1,2,2-테트라플루오로에틸 에테르, n-부틸 트리플루오로아세테이트, tert-부틸 트리플루오로아세테이트, 1,1,1,5,5,6,6,7,7,7-데카플루오로-2,4-헵탄디온, 1H,lH,6H-덱플루오로헥산-1-올, 2H,3H 데카플루오로펜탄, 디에틸 디플루오로말로네이트, 2,2-디플루오로에탄올, 2,2-디플루오로에틸 아세테이트, 2,2-디플루오로에틸아민, DL-4,4-디플루오로글루탐산, 2,2-디플루오로말론아미드, 디플루오로메틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 에테르, 디플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르, 디플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르, 1,3-디플루오로-2-프로판올, 디메틸, 헥사플루오로글루타레이트, 디메틸 옥타플루오로아디페이트, 디메틸 퍼플루오로아젤레이트, 디메틸 퍼플루오로-1,10-데칸디카르복실레이트, 디메틸 퍼플루오로세바케이트, 디메틸 퍼플루오로수베르에이트, 디메틸 테트라플루오로숙시네이트, 디메틸 2,2,2-트리플루오로프로피오닐 카르비놀, 4-에톡시-1,1,2-트리플루오로부트-1-엔, 에틸 3-아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트, 에틸 에톡시메틸렌-3-옥소-4,4,4-트리플루오로부티레이트, 에틸 4-플루오로-3-메틸-2-펜테노에이트, 에틸 2-플루오로프로피오네이트, 에틸 헵타플루오로부티레이트, 에틸 헵타플루오로부티릴아세테이트, 에틸 3-히드록시-4,4,4-트리플루오로부티레이트, 에틸 2-메틸-3-히드록시-4,4,4-트리플루오로부티레이트, 에틸 펜타플루오로프로피오네이트, 에틸 퍼플루오로헵타노에이트, 에틸 퍼플루오로-n-도데카노에이트 (CnF2n+1C02CH2CH3와 같은 모든 화합물을 포함, n= 4 내지 16 (CF 사슬, 및 이중 결합 중에서 일부 H 치환이 가능)), 에틸 퍼플루오로-n-도데카노에이트, 에틸 7H-퍼플루오로헵타노에이트, 에틸 퍼플루오로노나노에이트, 에틸 9H-퍼플루오로노나노에이트, 에틸 퍼플루오로옥타노에이트, 에틸 퍼플루오로펜타노에이트, 에틸 5H-퍼플루오로펜타노에이트, 에틸 11H-퍼플루오로운데카노에이트, 에틸 1,1,2,2-테트라플루오로에틸에테르, 에틸 4,4,4-트리플루오로부티레이트, 에틸 3-(트리플루오로메틸) 크로토네이트, 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)크로토네이트, 플루오리네르트 (FC40, FC430, FC70,FC71, FC72, FC77, FC84, FC87, FC104, FC6001, FC6003), DL-2-플루오로-3-알라닌, 2-플루오로에탄올, D-에리트로-4-플루오로글루탐산, 2-플루오로에틸 메타크릴레이트, DL-4-플루오로글루탐산, L-에리트로-4-플루오로글루탐산, D-트레오-4-플루오로글루탐산, DL-트레오-4, 플루오로글루탐산, L-트레오-4-플루오로글루탐산, DL-에리트로-4-플루오로플루타민, L-에리트로-4-플루오로글루타민, DL-트레오-4-플루오로글루타민, DL-에리트로-4-플루오로이소글루타민, L-에리트로-4-플루오로이소글루타민, DL-트레오-4-플루오로이소글루타민, 3-플루오로-DL-노르루신, 플루텍 (PP1, PP2, PP3, PP9, PP10, PP11, PP25, PP50), 폼블린 (M, Y (L-Vac), Y (H-Vac), Z15, MF402, ZDOL), 갈덴 (HT70, HT85, HT90, HT100, HT110, HT135, HT200, HT230, HT250, HT270), 1H,1H 헵타플루오로부탄-1-올, 1H,1H-헵타플루오로부틸 아세테이트, 헵타플루오로부티라미드, 헵타플루오로부티르산, 헵타플루오로부티르산 무수물, 4,4,5,5,6,6,6-헵타플루오로헥사노산, 4,4,5,5,6,6,6 헵타플루오로헥산-1-올, 4,4,5,5,6,6,6-헵타플루오로헥스-2-엔-1-올, 헵타플루오로이소프로필 메틸 에테르, 1,1,1,3,5,5,5-헵타플루오로펜탄-2,4-디온, 헵타플루오로펜타-2-올, 2-헵타플루오로프로폭시-2,3,3,3-테트라플루오로프로판-1-올, 헵타플루오로프로필 메틸 에테르, 헵타플루오로프로필 1,2,2,2-테트라플루오로에틸 에테르, 헵타플루오로프로필 트리플루오로비닐 에테르, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부탄-1-올, 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부탄-1-올, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸 디플루오로메틸 에테르, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸 메타크릴레이트, 헥사플루오로글루타르아미드, 헥사플루오로글루타르산, 헥사플루오로이소프로판올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 아크릴레이트, 모노-헥사플루오로이소프로필 이타코네이트, 모노-헥사플루오로이소프로필 말레이트, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 메타크릴레이트, 헥사플루오로이소프로필 메틸 에테르, 헥사플루오로이소프로필우레탄-N-에틸 메타크릴레이트, 헥사플루오로루신, 헥사플루오로-2-메틸이소프로판올; 헥사플루오로-1,5-펜탄디올, 3,3,4,5,5,5-헥사플루오로펜탄-2-올, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필 에틸 에테르, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필 메틸 에테르, 4,4,4,6,6,6-헥사플루오로-4-(트리플루오로메틸)헥산-1-올, 4,5,5,6,6,6-헥사플루오로4-(트리플루오로메틸) 헥스-2-에노산, 4,5,5,6,6,6-헥사플루오로-4-(트리플루오로메틸) 헥스-2-엔-1-올, 헥사플루오로-DL-발린, 이소프로필 트리플루오로아세테이트, N, 메틸비스(헵타플루오로부티라미드), 메틸 헵타플루오로부티레이트, 메틸 헵타플루오로프로필 케톤, 메틸 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부티레이트, 메틸 2-히드록시-2-(트리플루오로메틸) 펜-4-에노에이트, N-메틸-N, 메톡시트리플루오로아세트아미드, 메틸 노나플루오로부틸 에테르, 메틸 노나플루오로부틸 케톤, 메틸 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜타노에이트, 메틸 펜타플루오로부트-3-에노에이트, 메틸 펜타플루오로프로피오네이트, 메틸 펜타플루오로프로피오닐아세테이트, 메틸 퍼플루오로데카노에이트, 메틸 퍼플루오로도데카노에이트, 메틸 퍼플루오로헵타노에이트, 메틸 7H-퍼플루오로헵타노에이트, 메틸 퍼플루오로헥사데카노에이트, 메틸 퍼플루오로 (2-메틸-3-옥사헥사노에이트), 메틸 퍼플루오로노나노에이트, 메틸 퍼플루오로옥타데카노에이트, 메틸 퍼플루오로펜타데카노에이트, 메틸 퍼플루오로테트라데카노에이트, 메틸 퍼플루오로-2,5,8,11-테트라메틸-3,6,9,12-테트라옥사펜타데카노에이트, 메틸 퍼플루오로트리데카노에이트, 메틸 퍼플루오로운데카노에이트, 메틸 2,3,3,3-테트라플루오로프로피오네이트, 메틸 트리플루오로아세테이트, 메틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트, 2-메틸-4,4,4-트리플루오로부탄올, 메틸 4,4,4-트리플루오로크로토네이트, 메틸 2-(트리플루오로메틸), 3,3,3-트리플루오로프로피오네이트, 메틸 트리플루오로프로페노에이트, 메틸 트리플루오로피루베이트, (노나플루오로-n-부틸)에폭시드, 2-(노나플루오로부틸) 에틸 아크릴레이트, 2-(노나플루오로부틸)에틸 메타크릴레이트, 6-(노나플루오로부틸)헥산올, 3-(노나플루오로부틸)-2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-(노나플루오로-n-부틸)프로프-2-엔올, 3-(노나플루오로-n-부틸) 1,2-프로페녹사이드, 1H,1H,2H,2H-노나플루오로헥산-1-올, 1H,1H-노나플루오로펜탄-1-올, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로-1,6-헥산디올, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로헥산-1,6-디아크릴레이트, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로헥산-1,6-디메타크릴레이트, 3,3,4,4,5,5,6,6-옥타플루오로-1,8-옥탄디올, 1H,1H,1H-옥타플루오로펜타-1-올, 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로-1,6-헥산디올, 1,1,1,2,2-펜타플루오로부탄-2-올, 1,1,1,2,2-펜타플루오로-6,6-디메틸-3,5-헵타디온, 6-(펜타플루오로에틸)헥산-l-올, 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄-l-올, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판 -1-올, 펜타플루오로프로피온알데히드 수화물, 펜타플루오로프로피온알데히드 메틸 헤미아세탈, 펜타플루오로프로피온아미드, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 아크릴레이트, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메타크릴레이트, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 메틸 에테르, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 에테르, 1H,lH,lOH,1OH-퍼플루오로-1,10-데칸디올, 1H,1H-퍼플루오로데칸-1-올, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸-1-올, 1H,lH,2H,2H-퍼플루오로데칸티올, 1H,lH,2H,2H-퍼플루오로데실 아크릴레이트, lH,lH,2H,2H-퍼플루오로데실 메타크릴레이트, 3-(퍼플루오로-n-데실)프로프-2-에놀, 3-(퍼플루오로-n-데실)-1,2-프로페녹사이드, 1H,1H-퍼플루오로-(3,7-디메틸옥탄-1-올), 2H-퍼플루오로-(5,8-디메틸-3,6,9-트리옥사도데칸), 1H,lH,12H,12H-퍼플루오로-1,12-도데칸디올, 1H,lH-퍼플루오로도데칸-l-올, 1H,lH,2H,2H-퍼플루오로도데칸-l-올, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데실 아크릴레이트, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데실 메타크릴레이트, 7H-퍼플루오로헵타날, 7H-퍼플루오로-1,1-헵탄디올, 퍼플루오로헵타노산 무수물, lH,1H-퍼플루오로헵탄-1-올, 1H,lH,7H-퍼플루오로헵탄-1-올, 퍼플루오로헵트옥시폴리(프로필옥시)아크릴레이트, 퍼플루오로헵트옥시폴리(프로필옥시)메타크릴레이트, 1H,1H,7H-퍼플루오로헵틸 메타크릴레이트, 1H,1H-퍼플루오로헥사데칸-1-올, 3 퍼플루오로헥시-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-(퍼플루오로-n-헥실) 아세트알데히드 디메틸 아세탈, 3-퍼플루오로헥실-2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-퍼플루오로헥실-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-(퍼플루오로헥실) 프로판-1-올, 3-(퍼플루오로-n-헥실)프로프-2-엔올, 3-(퍼플루오로-n-헥실)-1, 2-프로페녹사이드, 11-(퍼플루오로-n-헥실) 운데카놀, 11(퍼플루오로-n-헥실) 운데크-10-엔올, 6,(퍼플루오로이소프로필) 헥산-l-올, 3-(퍼플루오로-3-메틸부틸)-2-히드록시 프로필 아크릴레이트, 3-(퍼플루오로-3-메틸부틸)-2-히드록시 프로필메타크릴레이트, lH,lH,2H,2H-퍼플루오로-9-메틸데칸-l-올, 2-(퍼플루오로-9-메틸데실)에틸 아크릴레이트, 2H-퍼플루오로-5-메틸 -3,6-디옥사노난,1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-11-메틸도데칸-1-올, 퍼플루오로-(2-메틸헵트-3-엔-5-온), 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-5-메틸헥산-1-올, 2-(퍼플루오로-5-메틸헥실)에틸 아크릴레이트, 2-(퍼플루오로-5메틸헥실)에틸 메타크릴레이트-3-(퍼플루오로-5-메틸헥실)
    -2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-(퍼플루오로-5-메틸헥실)-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-7-메틸옥탄-1-올, 2-(퍼플루오로-7-메틸옥틸) 에틸 아크릴레이트, 2- (퍼플루오로-7-메틸옥틸)에틸 메타크릴레이트, 6-(퍼플루오로-7-메틸옥틸)헥산올, 3-(퍼플루오로-7-메틸옥틸)-2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-(퍼플루오로-7-메틸옥틸)-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 1H,lH,2H,3H,3H-퍼플루오로-1,2-노난디올, 1H,lH,9H,9H-퍼플루오로-1,9-노난디올, 1H,1H-퍼플루오로노난-1-올, 1H,lH,9H-퍼플루오로노난-1-올, 1H,1H,9H 퍼플루오로논-1-엔, 1H,lH,9H-퍼플루오로노닐 아크릴레이트, lH,2H,9H-퍼플루오로노닐 메타크릴레이트, 1H,1H-퍼플루오로옥타데칸-1-올, 1H,lH,8H,8H-퍼플루오로-1,8-옥탄디올, n 퍼플루오로탁산 암모늄염, lH,1H-퍼플루오로옥탄-1-올, 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄-1-올, 1H,1H,8H-퍼플루오로옥탄-1-올, 퍼플루오로옥트옥시-폴리(이소부톡시)-2클로로프로폭시-1,2-프로필 디아크릴레이트, 2-(퍼플루오로-n-옥틸)아세트알데히드, 2-(퍼플루오로-n,옥틸)아세트알데히드 디에틸 아세테이트, 퍼플루오로옥틸 아크릴레이트, 1H,lH-퍼플루오로옥틸 아크릴레이트, lH,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸 아크릴레이트, 6-(퍼플루오로옥틸)헥산올, 3-(퍼플루오로옥틸)-2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-(퍼플루오로옥틸)-2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 모노-퍼플루오로옥틸 이타코네이트, 모노-퍼플루오로옥틸 말레이트, 퍼플루오로옥틸 메타크릴레이트, 1H,lH-퍼플루오로옥틸 메타크릴레이트, 3-(퍼플루오로옥틸)프로판올, 3-(퍼플루오로옥틸)프로프-2-엔올, 11-(퍼플루오로-n-옥틸)운데크-10-엔-l-올, 1H,lH,5H,5H-퍼플루오로펜틸-1,5-디메타크릴레이트, 퍼플루오로폴리에테르 직쇄 & PFO-XR75, 퍼플루오로세바스산, lH,lH-퍼플루오로테트라데칸-l-올, lH,lH,13H 퍼플루오로트리데칸-l-올, 퍼플루오로-2-트리플루오로메틸-4-옥사노난, 퍼플루오로-(3, 5,5트리메틸헥사노)산, 1H,1H-퍼플루오로(3,5,5-트리메틸헥산-1-올), 2H-퍼플루오로(5,8,11-트리메틸-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸), 1H,lH,2H,3H,3H-퍼플루오로-1,2-운데칸디올, 퍼플루오로운데카노산, 1H,lH-퍼플루오로운데칸-l-올, 1H,1H,11H-퍼플루오로운데칸-1-올, 1H,lH,11H-퍼플루오로운데실 아크릴레이트, 1H,1H,11H-퍼플루오로운데실 메타크릴레이트, 폴리퍼플루오로에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 폴리퍼플루오로에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 소듐 헵타플루오로부티레이트, 소듐 펜타플루오로프로피오네이트, 2,2,3,3-테트라플루오로-1,4-부탄디아크릴레이트, 2,2,3,3-테트라플루오로 l,4,부탄디메타크릴레이트, 1,1,3,3-테트라플루오로디메틸 에테르, 1,1,2,2 테트라플루오로에틸 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 에테르, 1,1,2,2, 테트라플루오로에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르, 1,1.2,2 테트라플루오로에틸 2,2,2 트리플루오로에틸 에테르, 1,2,2,2 테트라플루오로에틸 트리플루오로메틸 에테르, 4,5,5,5-테트라플루오로-4 (헵타플루오로프로폭시)펜타논산, 4,5,5,5-테트라플루오로-4-(헵타플루오로프로폭시)펜탄-1-올, 테트라플루오로숙신산, 4,5,5,5-테트라플루오로-4-(트리플루오로메톡시)펜탄-1-올, 4,5,5,5-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)펜탄-1-올, 4,5,5,5-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸) 펜트-2-엔-1-올, N-(N-트리플루오로아세틸-L-시스테닐)글리신 메틸 에스테르, DL-3,3,3-트리플루오로-2-알라닌, 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올, 1,1,1-트리플루오로부탄-2-온, 4,4,4-트리플루오로부탄-2-온, 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-올, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르, 4,4,4 트리플루오로크로톤아미드, 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메톡시부탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에틸부티레이트, 1,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메틸 에테르, 1,1,1-트리플루오로-2,4-헥산디온, 베타-트리플루오로메틸크로톤산, DL-2-(트리플루오로메틸)루신, DL-2-(트리플루오로메틸)노르루신, DL-2-(트리플루오로메틸)노르발린, 2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올, 6,6,6-트리플루오로노르루신, 5,5,5-트리플루오로노르발린, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-올, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올, 1,1,1-트리플루오로-2-프로필 아세테이트, 4,4,4-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)부탄-1-올, 2-알릴 헥사플루오로이소프로판올, 부틸 디플루오로아세테이트, n-부틸 펜타플루오로프로피오네이트, tert-부틸 펜타플루오로프로피오네이트, N,N-디에틸-2,3,3,3-테트라플루오로프로피온아미드, 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메틸 에테르, 1-(에톡시)노나플루오로부탄, 3-플루오로프로판-1-올, 3H-헵타플루오로-2,2,4,4-테트라히드록시펜탄, 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로-1,5-펜틸 디아크릴레이트, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필 2,2,2-트리플루오로 에틸 에테르, 메틸 2,2-디플루오로-3-옥소펜타노에이트, 메틸 2, 메톡시테트라플루오로프로피오네이트, 메틸 퍼플루오로-2,5,8,11-테트라메틸-3,6,9,12-테트라옥사펜타데카노에이트, 메틸 3,3,3-트리플루오로-DL-락테이트, 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-2-온, 펜타플루오로디메틸 에테르, 펜타플루오로에틸 메틸 에테르, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트리플루오로메틸 에테르, 2-(퍼플루오로알킬)에탄올, 퍼플루오로알릴플루오로술페이트, 퍼플루오로-2,5,8,11,14,17,20-헵타메틸-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헥세닐코사노일 플로라이드, 모노-퍼플루오로옥틸 이타코네이트, 2H-퍼플루오로 5,8,11,14,17-펜타메틸-3,6,9,12,15,18-헥사옥사헤니코산, 퍼플루오로폴리에테르 디니트릴, 폴리플루오로폴리에틸렌아크릴레이트, 폴리플루오로폴리에틸렌메타크릴레이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메틸 에테르, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로옥틸 브롬화물, 디-클로로-옥틸 브롬화물 및 1H,1H,5H 옥타플루오로-l-펜탄올.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 PEG 공중합체인 제약학적 에어로졸 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 PEG-인지질인 제약학적 에어로졸 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 하기 군으로부터 선택되는 제약학적 에어로졸 제제:
    아크릴리돈 1005, 크로데스타 F160, 메톡시 PEG 아민, 메톡시 PEG 카르복시메틸, 4 암스 PEG, 콜산, MYRJ 52 P, APG-810-XL, APG-1014-XL, 글루코폰 215, 글루코폰 600, 브리즈 52, 검 잔탄, 살리실산, D-락토스 일수화물, α-락토스 일수화물, 레시틴 알, 카라기닌, 소칼란 C05, 유드라짓 RLPO, 유드라짓 RSPO, 유드라짓 E100, 유드라짓 S100, 유드라짓 L100, 폴리(DL-라시드 코글리콜리드), 간트레즈 S-97 BF, 간트레즈 AN-119, 간트레즈 AN-169, 미리스트산, 폴리(락티드 EO 락티드), 폴리(메틸 메타크릴레이트-(β-에틸렌 옥사이드), 락토스, 카르복시메틸 셀룰로오스 소듐염, 1-0-n-옥틸 (β D 글루코피라노사이드, AOT DI-CF4H, 디옥틸-술포숙시네이트 소듐염(AOT), 포스포리폰 100, 크로데스타 F10, 크로데스타 SL 40, APG 3399, 메톡시-PEG-DSPE MW 2000, 메톡시-PEG-DSPE MW 5000, N 도데실 β D 말토사이드, N 옥틸 β D 글루코피라노사이드, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 수화물, β-시클로덱스트린, γ 시클로덱스트린 수화물, γ 시클로덱스트린, γ시클로덱스트린 수화물, 디옥시콜산, 타우로콜산, D 만니톨, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 몬타노브 202, 몬타노브 68 EC, n 도데실 β D 글루코피라노사이드, N 데실 (βD 글루코피라노사이드, n 데실 βD 말토피라노사이드, 글루카메이트 DOE-120, 글루케이트 SS, 글루카메이트 SSE-20, 글루캄 DOE-120, 글루캄 P10, 글루캄 E20, 글루캄 P20 디스테아레드, 글루캄 P20, 글루캣 125, 브리지 30, 브리지 96, 크로다시닉 LS 30, 크로스엔셜 L99, 공중합체 VC 713, 공중합체 958, 글루코판 650 EC, α-토코페롤, PVP K30, K25 및 플라스돈 K-29/32, PEG 600 및 1000, 트리-암 폴리(에틸렌 글리콜), 락토스 기재 화합물 (예를 들어, 폴리(락티드-코글리코리드), 락티톨, 락토스, 셀룰로오스 기재 화합물 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스), 지방산 (예를 들어, 캐스터 오일), PEG 및 유도체 (예를 들어, 스타 PEG), 당 화합물 (예를 들어, 알킬 폴리글루코사이드, 메틸 글루코사이드, 당 에스테르, 예를 들어, 베롤 AG6202, 글루코폰 화합물 범위, 몬타노브 68, 몬타노브 202, 그릴로텐 LSE87, 크로데스타 화합물 범위), 폴리(에틸렌 옥사이드) 화합물 (예를 들어, 히드록시 말단의 3-암 폴리에틸렌 옥사이드, 히드록시 말단의 8-암 폴리에틸렌 옥사이드, 카르복시 말단의 8-암 폴리에틸렌 옥사이드, 4 암 스타 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리(메틸 메타크릴레이트 b-에틸렌 옥사이드), 폴리 (t-부틸 메타크릴레이트-b-에틸렌 옥사이드), 폴리(락티드-에틸렌 옥사이드락티드 트리블록 공중합체), Ω-디아크릴로닐 말단의 폴리(락티드-에틸렌 옥사이드-락티드) 트리블록 공중합체, 폴리(락톤-β-에틸렌 옥사이드-β-락톤)트리블록 공중합체, 폴리(에틸렌 옥사이드-β-카프로락톤), PEO-PPO 공중합체로도 알려진 폴리(에틸렌 옥사이드-β-프로필렌 옥사이드), PMMA-PEO 공중합체로도 알려진 폴리(메틸 메타크릴레이트-β-에틸렌 옥사이드). 추가 예는 시트르산, 디부틸 세바케이트, 이데트산, 글리세릴 모노올레이트 & 모노스테아레이트, 글리코피놀, 크로다몰 화합물 범위, 말티톨, 말토덱스트린, 트리글리세리드, 폴리메타크릴레이트, 폴리오시에틸렌 알킬 에테르, 시트르산나트륨 이수화물, 소르비톨, 미르지 및 브리지 화합물 범위, 플루론 화합물 범위, 아크릴리돈 1005, 상이한 수준으로 불소화 되어 있는 불소화된 AOT, 콜산, 공중합체 958, 공중합체 VC713, 크로스엔셜 L99, 크로다시닉 LS30, AOT 나트륨염, 포스포리폰 100H, 살리실산, 소칼란 C05, 폴리(락티드 코글리코리드), 폴리 (에틸렌-β-메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸렌-β-2-비닐 피리딘), 폴리(에틸렌-β-4-비닐 피리딘), 폴리 (메틸 메타크릴레이트-β-소듐 아크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트-β-소듐 메타크릴레이트), PEG 유도체 화합물 (아미노산-PEG, 카르복실-PEG 공중합체, 메톡시 PEG 아민, 메톡시 PEG 카르복시메틸, 분지쇄 PEG 4 암, 스타 PEG, PEG-PLA-PEG 트리블록 공중합체), 당 분지쇄 시클로덱스트린 유도체, PEO 시클로 유도체, 및 덴드리머-PEO-덴드리머 트리블록-공중합체. 메톡시-PEG-DSPE MW 5000, 유드라짓 E100, 글루카메이트 DOE 120, 메톡시-PEG-DSPE MW 2000, 아크릴리돈 1005, 크로데스타 F160, 메톡시 PEG 아민, 메톡시 PEG 카르복시메틸, 4 암 PEG, 콜산, MYRJ 52 P, APG-810-XL, APG-1014-XL, 글루코폰 215, 글루코폰 600, 브리즈 52, 검 잔탄, 살리실산, D-락토스 일수화물, 락토스 일수화물, 레시틴 알, 카라기닌, 소칼란 C05, 유드라짓 RLPO, 유드라짓 RSPO, 유드라짓 E100, 유드라짓 S 100, 유드라짓 L100, 폴리(DL-라시드 코글리콜리드), 간트레즈 S-97 BF, 간트레즈 AN-119, 간트레즈 AN-169, 미리스티산, 폴리(락티드 EO 락티드), 폴리(메틸 메타크릴레이트-β-에틸렌 옥사이드), 락토스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨염, 1-0-n-옥틸 β D 글루코피라노사이드, AOT DI-CF4H, 디옥틸-술포숙시네이트 나트륨염 (AOT), 포스포리폰 100, 크로데스타 F10, 크로데스타 SL 40, APG 3399, 메톡시-PEG DSPE MW 2000, 메톡시-PEG-DSPE MW 5000, N 도데실 β D 말토사이드, N 옥틸 βD 글루코피라노사이드, 시클로덱스트린, β 시클로덱스트린 수화물, β시클로덱스트린, 감마 시클로덱스트린 수화물, 감마 시클로덱스트린, 감마 시클로덱스트린 수화물, 디옥시콜산, 타우로콜산, D-만니톨, 폴리 (메틸 메타크릴레이트), 몬타노브 202, 몬타노브 68 EC, n 도데실 βD 글루코피라노사이드, N 데실 β D 글루코피라노사이드, n 데실 βD 말토피라노사이드, 글루카메이트 DOE-120, 글루케이트 SS, 글루카메이트 SSE-20, 글루캄 DOE 120, 글루캄 P10, 글루캄 E20, 글루캄 P20 디스테아레드, 글루캄 P20, 글루캣 125, 브리즈 30, 브리즈 96, 크로다시닉 LS 30, 크로스엔셜 L99, 공중합체 VC 713, 공중합체 958, 글루코폰 650 EC, α-토코페롤, PVP K30, K25 및 플라스돈 K-29/32, PEG 600 및 1000, 3-암 폴리(에틸렌 글리콜).
  12. 제약학적 에어로졸 제제의 침전 및 크리밍을 감소시키고, 플루오로화수소알칸 분사제 중에 약물 입자가 분산된 플루오로화수소알칸 분사제를 포함하는 매우 미세한 안정한 현탁액을 획득하기 위한 부형제와 극성의 불소화된 분자의 용도.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제제를 포함하는 에어로졸 캔.
  14. 제13항에 있어서, 금속으로 제조된 에어로졸 캔.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 캔의 내부 표면이 불소중합체로 코팅된 에어로졸 캔.
  16. 치료용의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제약학적 에어로졸 제제.
  17. 천식, 비염 또는 COPD 치료용의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제약학적 에어로졸 제제.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제약학적 에어로졸 제제의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법.
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