CN103889490B - 药用气溶胶罐的制造 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备药用气溶胶罐（10），具体地讲定量罐（10）的方法，所述定量罐（10）包含气溶胶制剂，所述气溶胶制剂包含悬浮在例如用于通过肺或鼻吸入来递送的液体推进剂中的药物颗粒；并且还涉及包括此类罐（10）的药用分配器（100），例如，定量药用分配器，具体地讲，压力型定量吸入器，其中所述液体推进剂在一些实施例中包含HFA134a和/或HFA227并且使所述推进剂组分经受一个或多个超声探针。

Description

药用气溶胶罐的制造

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2011年10月21日提交的英国专利申请No.GB1118188.0的优先权，该专利申请的公开内容全文以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及制备药用气溶胶罐、具体地讲定量罐，所述定量罐包含气溶胶制剂，所述气溶胶制剂包含悬浮在（例如）用于通过肺或鼻吸入来递送的液体推进剂中的药物颗粒；并且还涉及包括此类罐的药用分配器，例如，定量药用分配器，具体地讲，压力型定量吸入器。

背景技术

哮喘和其它呼吸性疾病长期以来是通过吸入合适的药物来治疗。肺吸入也成为可难以经口递送的药物（例如，蛋白和肽）的有吸引力的给药途径。

肺部药物递送的广泛使用且便利的选择一直是从通过压力型定量吸入器(pMDI)产生的气溶胶吸入药物。pMDI通常包括罐和致动器，所述罐包括安装在灌装药用吸入制剂的气溶胶容器上的定量阀，所述致动器包括接鼻管和接口管。用于pMDI的罐中的悬浮药用气溶胶制剂通常是通过下述方式制备的：（如）经由高剪切混合器来将药物颗粒分散在液化推进剂（如CFC推进剂和最近的非CFC推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)）中。如果需要和/或认为必要，则所述制剂可包含其他组分，例如赋形剂、助溶剂、和悬浮助剂。

发明内容

尽管pMDI是并且一直是主要的肺部药物递送系统中的一个，但仍存在效率问题。药用吸入制剂的有效递送剂量至少部分地与由该装置产生的气溶胶的可吸入性有关，所述可吸入性通常称为其可吸入比率，即，到达肺的吸入剂量中的药物相对于总药物量的比率。低至5%的可吸入比率是司空见惯的。多种方法已用于增加可吸入比率，所述方法包括增加药物的总浓度，这对于成本而言因使用较高量的药物（通常昂贵）具有较高成本而为不利的，并且对于患者而言因患者在口咽区域中不必要地暴露于较高量的沉积药物的事实而为不利的。其他方法包括使用接鼻管/接口管延伸件（这为不利的，因为患者通常羞于使用此类延伸件）、或者使用与致动器中的较小喷嘴口结合的溶液制剂（即，溶解在推进剂中的药物）（这不可能对于大多数药物有效，因为它们不可能均溶于可使用的气溶胶剂中）。

持续需要提供用于（如）药用气溶胶分配器（具体地讲，定量分配器，更具体地讲，压力型定量吸入器）的药用气溶胶罐（如，定量罐），所述药用气溶胶分配器在分配悬浮药物气溶胶制剂的过程中提供增强的一致性，具体地讲，在不必增加药物浓度的情况下提供改善的剂量一致性和/或增强的效率（如，用于pMDI的可吸入性）。

最近已经发现，在制造灌装有悬浮制剂的药用定量罐的大规模灌装过程期间，通常在实际灌装之前使用的悬浮气溶胶制剂的高剪切混合令人惊讶的是不足以使凝聚物破碎，所述凝聚物在很多情况下以干燥的输入粒状活性成分存在。粒状活性成分（药物）通常由药品生产者进行处理（如，微粉化），以产生大致具有5微米或更小的质量中值粒径的原生粒度。通常在储存和/或运输期间、和/或由于其他原因，粒状活性成分的原生颗粒形成凝聚物，并且干粉、粒状活性成分在用于生产灌装式药用气溶胶罐时呈凝聚形式。此类凝聚物在下文中称为原生凝聚物。一般来讲，凝聚物应理解为（如）通过部分熔合而熔凝或粘结在一起的颗粒聚集物，并且此类聚集物难以分离并且通常在灌装式罐的正常使用期间（如，由患者摇动定量罐）不能破碎。反之，在絮凝期间形成的絮凝物（悬浮气溶胶制剂中的常见现象）通常应理解为松散粘附颗粒的聚集物，所述聚集物具有较低的分离能并且易于在灌装式罐的正常使用期间（如，仅由患者摇动pMDI中的定量罐）破碎。

此外，已经发现的是，每批活性成分可在原生凝聚物的量和尺寸上存在显著差异，从而导致每批在灌装式罐（如，pMDI）的剂量递送率（如，可吸入性）上具有不一致性。此类不一致性对于医药产品为尤其不利的并且在药用气溶胶罐的大规模制造中为尤其棘手的。

已令人惊讶地发现，在其中有待灌装的罐的目标数量大于500，尤其是大于2000或更多，更尤其是大于5000或更多的大规模灌装期间，通过使粒状药物、液化HFA134a和/或HFA227推进剂、和任选的一种或多种其他非-HFA134a/HFA227-推进剂组分的混合物经受一个或多个供能超声探针（如，一个或多个细长、供能超声探针）能显著改善每批剂量的一致性以及剂量递送率（如，可吸入比率，例如，以显著降低咽喉沉积或增加肺沉积来表示），所述一个或多个探针在提供混合物时或提供混合物之后浸入到所述混合物中，同时搅拌所述混合物。

因此，本发明的一个方面提供了制造包含药用制剂的药用气溶胶罐的方法，所述药用制剂包含分散在液化HFA134a和/或HFA227推进剂中的粒状药物，其中有待灌装的罐的目标数量大于500，所述方法包括以下步骤：

(a)提供包含粒状药物、液化HFA134a和/或HFA227推进剂、以及任选的一种或多种其他非-HFA134a/HFA227-推进剂组分的混合物；

与所述提供步骤（步骤a）同时或者在其之后，

(b)使所述混合物经受一个或多个供能超声探针，所述一个或多个探针被浸入到所述混合物中，同时搅拌所述混合物；

在所述提供步骤和经受步骤（步骤a和b）之后，

(c)将处理过的混合物灌装到气溶胶容器内，然后将阀附接到每个灌装的容器（冷灌装），或者作为另外一种选择，将处理过的混合物通过预附接到每个容器上的阀灌装到气溶胶容器内（压力灌装）。

已经发现，使上述混合物经受一个或多个浸入式、供能超声探针（供能超声换能器部分地或完全地位于混合物的表面之下，并且因此直接接触该混合物），同时搅拌所述混合物，尤其有利于破碎原生凝聚物。此外，破碎为渐进地进行的，由此使得分散粒状药物的粒度朝着其原生粒度降低，直至达到原生粒度处或附近的平台。另外根据我们的观察，一旦原生凝聚物看起来已在液体推进剂内破碎，它们就不在液化推进剂内重新凝聚，甚至是在浸入式超声探针的功率被关闭之后。

已令人惊讶地发现，超声功率的效果看起来部分地取决于其所应用到的悬浮液的体积（还有其他因素，例如悬浮的药物量以及悬浮的具体药物）。就这一点而言，已经发现，尤其有利的是应用至少总计200千瓦×秒/升（kW·s/升），更有利的是应用至少总计450kW·s/升，并且最有利的是应用至少总计750kW·s/升。用于具体制造操作的所应用超声功率（所应用的千瓦×秒/升）的具体合适量通常可（例如）通过下述方法来确定：测定各种处理条件下的粒度并且观察在哪些条件下粒度值达到或接近达到平台。

可对一个或多个供能、浸入式超声探针连续地或非连续地（例如脉冲式地）供能。

使用两个或更多个供能、浸入式超声探针为有利的，因为使用多个探针相比于单个探针允许更高的时间效率，即，在相同或较短的时间段内将更多超声能量应用到分散液的能力。

为了进一步促进凝聚物的破碎，浸入式超声探针有利的延长，因为这种形式尤其有利于提供强空化效应（因高轴向能量所致）。

本发明的上述发明内容并不意在描述本发明的每个公开的实施例或每种实施方式。以下描述更具体地例示了示例性实施例。另外，其他实施例在从属权利要求中有所描述。在本申请的若干处通过列举实例提供指导，这些实例可单独地以及以不同组合的形式使用。在每一种情形下，所列举的列表仅仅作为代表性群组，而不应被理解为排他性列表。

附图说明

现在参照附图描述本发明，其中：

图1示出了本领域中已知的压力型定量吸入器的示意性剖视图。

图2示出了示例性生产线的示意性流程图。

图3和4分别示出了相对于丙酸氟替卡松和沙美特罗昔萘酸酯内容物的实例1和2的安德森(Andersen)分析结果。

图5至9分别示出了实例3至7的粒度分布。

图10示出了实例3至7的粒度分布数据的条形图。

图11示出了实例3至7的粒度分布数据差值的条形图。

图12a和12b分别示出了在实例8至10和实例11至13中观察到的沉积物的照片。

图13a-c至14a-c分别示出了得自实例8至10和实例11至13的测得粒度分布。

图15a和b示出了微粉化的丙酸氟替卡松起始物质的SEM照片。

图16a和b示出了在浸入式超声探针处理之后观察到的丙酸氟替卡松颗粒的SEM照片。

具体实施方式

应该理解的是，本发明涵盖本文中所述的本发明的具体的、合适的、理想的、有利的、优势的和优选的各方面的所有组合。

为了更好地理解本发明，在下文中将首先说明示例的、熟知的压力型定量吸入器（图1）。具体地讲，图1示出了包括气溶胶容器（1）的定量罐（10），所述气溶胶容器（1）配有作为定量分配器（100）（具体地讲，吸入器）的一部分的定量阀（11）（示出的是其静止位置）。

用于药用吸入罐（例如定量罐）的气溶胶容器通常由铝或铝合金制成。气溶胶容器可由其它材料制成，例如，不锈钢、玻璃、塑料、或陶瓷。气溶胶容器可在其内壁的部分或全部上进行涂布。

返回到图1，一般来讲，经由通常设置为阀组件的一部分的帽箍或套管（通常由铝或铝合金制成）来将阀（11）附连到容器。例示的阀是由美国明尼苏达州圣保罗市3M公司(3MCompany,St.Paul,Minnesota,USA)以商品名SPRAYMISER销售的商品阀。如图1所示，罐（10）通常插入到致动器（5）内，所述致动器（5）包括适当的患者通口（6），例如，接口管。对于鼻腔施用，患者通口通常设置成适当的形式（如，较小直径的管，通常向上倾斜）以用于通过鼻部递送。致动器通常由塑料制成，例如聚丙烯或聚乙烯。由图1可见，容器的内壁（2）和位于容器内的定量阀的一个或多个部分的外壁限定其中容纳气溶胶制剂（4）的制剂室（3）。

药用气溶胶制剂可包含可通过气溶胶（如，通过吸入进行施用）递送的任何药物或药物组合，并且通常以液化推进剂（特别是液化HFA134a和/或HFA227）中的药物颗粒分散悬浮液形式进行提供。如果需要或认为必要，药用气溶胶制剂可包含一种或多种其他非-HFA134a/HFA227-推进剂组分，例如，赋形剂、表面活性剂、和悬浮助剂。

对于灌装式药用气溶胶罐的制造而言，干粉、粒状药物可由并且通常由活性成分的生产者来以微粉化形式进行提供。如，微粉化可通过如下方式来实现：通过使用由压缩空气驱动的流能磨，如“对呼吸道的给药”(Drug delivery to the Respiratory Tract)（埃利斯·霍伍德出版社，齐切斯特（1987），第89-90页）中所示，或通过重复逐步的研磨，或通过使用闭环研磨系统。

药物的原生粒度（如，微粉化完成时的粒度）通常具有5微米或更小的质量中值粒径，并且最合适的是，所述质量中值粒径在0.8至3微米的范围内，其中按质量计至少90%的颗粒具有低于5微米的直径，如可（例如）通过使用安德森多级撞击器(Andersen CascadeImpactor)所测定的。

根据所用的具体的阀和/或灌装系统，可通过冷灌装（其中将冷却的制剂灌装到容器内，并且随后把阀安装到容器上）或者通过压力灌装（其中把阀安装到容器上，然后压力灌装制剂，使之通过阀进入到容器内）的方式来将气溶胶制剂灌装到容器内。

如上所述，本发明提供了制造包含药用气溶胶制剂的药用气溶胶罐的方法，所述药用气溶胶制剂包含分散在可用于压力型药用吸入装置的液化HFA134a和/或HFA227推进剂中的粒状药物，其中有待灌装的罐的目标数量大于500。如上所述，所述方法尤其适用于大规模灌装操作。有待灌装的罐的目标数量可为2000或更多，具体地讲，5000或更多。

所述方法包括以下步骤：

(a)提供包含粒状药物、液化HFA134a和/或HFA227推进剂、以及任选的一种或多种其他非-HFA134a/HFA227推进剂组分的混合物；

与所述提供步骤（步骤a）同时或者在其之后，

(b)使所述混合物经受一个或多个供能超声探针，所述一个或多个探针被浸入到所述混合物中，同时搅拌所述混合物；

在所述提供步骤和经受步骤（步骤a和b）之后，

(c)将处理过的混合物灌装到气溶胶容器内，然后将阀附接到每个灌装的容器（冷灌装），或者作为另外一种选择，将处理过的混合物通过预附接到每个容器上的阀灌装到气溶胶容器内（压力灌装）。

如上所述，在步骤b（经受步骤）期间，混合物可有利地经受至少总计200kW·s/升的应用功率。混合物可更有利地经受至少总计450kW·s/升的应用功率，最有利地经受至少总计750kW·s/升的应用功率。应当理解，超声探针标有具体的功率输出额定值（瓦特），并且此功率输出范围可在50W至16kW或更高的范围内。在此，应当理解，浸入的1000W额定值的超声探针在以100%振幅运行时将具有1000W功率输出，或者如果以50%振幅运行则将具有500W功率输出。例如，使基于HFA134a的12.5升混合物在-60℃(～18.4kg，密度为～1.475ml）下经受来自八个浸入式超声探针的超声能量，其中每个探针具有4000W的额定值并且在50%的振幅下运行900秒，这样将意味着每升随时间推移的总应用功率输出将为1152kW·s/升。应当认识到，流体混合物的能量传递效率通常将不是100%。例如，在前述例子中，90%的能量传递效率意味着总能量传递将为大约1037kJ/升。具体的能量传递效率取决于多个因素，所述因素包括（例如）超声探针本身（尺寸和设计）和处理条件（混合物温度、粘度、处理模式、探针的定位）。

超声探针可为任何合适的超声换能器。它们可为部分或全部浸入的。它们可延伸到混合物内，或者可为内部容纳壁的一部分（如，安装到容器内壁上的板）。它们可具有任何合适的形式。然而，如上所述，浸入的细长超声探针为理想的，因为细长形式有利地由于高轴向能量而提供强空化效应，从而允许进一步地促进凝聚物的破碎。此类探针还为有利的，因为能量的主要部分（通常90%以上）通常来自末端，从而允许浸入情况下的方便定位（如，在流通池或混合容器中）。

浸入式探针的超声功率可连续地或非连续地（例如，脉冲式地）提供。脉冲式供能可为有利的，因为功率是以突发脉冲提供的并且超声功率的突发脉冲看起来比连续信号能更有效地传输到流体混合物内（因为来自分散信号的相位抵消的可能性得以降低）。如果使用突发脉冲，则突发脉冲通常可为由半秒无信号周期隔开的一秒间期的一半。

根据期望和/或需要，可使用致冷操作以确保悬浮液不过热和/或将悬浮液的温度保持在恒定值。

提供步骤和经受步骤（步骤a和b）可包括下述操作：(i)将粒状药物、液化HFA134a和/或HFA227推进剂、和如果使用的一种或多种其他非-HFA134a/HFA227-推进剂组分添加到容器内，其中所述一个或多个供能、浸入式超声探针设置在所述容器中。作为另外一种选择，提供步骤和经受步骤（步骤a和b）可包括下述操作：(i)将粒状药物、液化HFA134a和/或HFA227推进剂、和如果使用的一种或多种其他非-HFA134a/HFA227-推进剂组分添加到容器内；(ii)使混合物流出容器并且通过再循环回路流回到容器内；并且其中所述一个或多个供能、浸入式超声探针设置在再循环回路中、或容器中、或如果适用设置在这两者中。可通过混合（如，通过高剪切混合）在容器产生搅拌。通过再循环回路的移动本身就产生搅拌。就在容器和再循环回路中均具有浸入式探针的选择而言，应当理解，在此选择中，将应用两个或更多个供能超声探针。

如上所述，应当理解，相对于单个浸入式超声探针而言，使用两个或更多个（即，多个）供能、浸入式超声探针在时间效率方面可为有利的，在相同或较短的时间段内提供较大的功率输出。

灌装步骤（步骤c）可包括下述操作：(i)将处理过的混合物转移到灌装线中的第二容器；(ii)使处理过的混合物流出第二容器并且通过灌装线中的第二再循环回路流回到第二容器内；以及(iii)从灌装线经由灌装头来将处理过的混合物的定量等分试样递送到气溶胶容器内。此处，如果需要确保任何次级凝聚物（由出自分散液已沉积到灌装线内的表面上的任何颗粒形成的凝聚物）的破碎，则灌装步骤可包括使所述处理过的混合物经受一个或多个供能超声探针，同时搅拌所述处理过的混合物，所述一个或多个探针浸入到所述处理过的混合物中并且设置在灌装线的再循环回路中、或灌装线的容器中、或如果适用设置在这两者中。同样，就在第二容器和第二再循环回路中均具有浸入式探针的选择而言，应当理解，在此选择中，将应用两个或更多个供能超声探针。

在可称为单批料方法的一些方法中，在提供步骤（步骤a）中，粒状药物、液化HFA134a和/或HFA227、和一种或多种其他组分（如果使用）的量可等于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量。

在其他方法中，可首先使用浓缩物。此处，在提供步骤（步骤a）中，粒状药物的量等于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量，并且其中液化HFA134a和/或HFA227推进剂的量小于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量，并且如果使用的一种或多种其他组分的量等于或小于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量。此处，在提供步骤和经受步骤（步骤a和b）之后，但在灌装步骤（步骤c）之前，所述方法包括附加步骤，所述附加步骤包括将附加的液化HFA134a和/或HFA227推进剂和如果适用的一种或多种其他组分与处理过的混合物合并，以使得推进剂和如果适用的一种或多种其他组分的量等于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的那些量。

通过观看图2，可更好地理解后一浓缩方法，所述图2示出了适于执行本文所述的方法的示例性处理线的一部分的示意性流程图。示例性的图示处理线包括第一容器（21）（在下文称为浓缩容器，示出靠近图示流程图的中间位置）。浓缩容器（21）配有再循环回路，所述再循环回路包括泵（25）、流通池（24）、和热交换器（22），所述流通池（24）配有一个或多个将浸入在流过流通池的流体中的超声探针（23）。第一容器和再循环回路可被视为混合线。流程图还示出了灌装线，事实上，示出了作为仅灌装头（37）的灌装线的仅一部分。所示的线包括第二容器（36），其在下文中称为批料容器。批料容器也配有再循环回路，所述再循环回路包括灌装头（37）和两个泵（38、41）。

参见流程图，下文描述了制造药用气溶胶罐的示例性方法：将与选定目标数量的罐被认定所需的量相等的量的液化推进剂（如，HFA134a）、以及（例如）与有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量相等的量的赋形剂（如，乙醇）添加到批料容器（36）。利用混合器（40）（如，利用叶片式混合器或高剪切混合器（如果需要））来混合批料容器的内容物。将来自批料容器（36）的推进剂/赋形剂混合物的一部分通过进料管（39）添加到浓缩容器（21），并且将与有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量相等的量的粒状药物（如，单个药物或药物组合）添加到浓缩容器（21）。将浓缩容器（21）中的推进剂、赋形剂、和粒状药物的混合物利用混合器（27）（如，高剪切混合器）进行混合，并且泵送穿过再循环回路，由此使混合物经受流通池（24）中的一个或多个供能、浸入式超声探针（23）并且从而当混合物穿过流通池时破碎混合物中的原生凝聚物。在通过流通池之后，混合物穿过致冷部件（22），随后返回到浓缩容器（21）并且接下来泵回到再循环回路。将浓缩混合物连续地穿过再循环回路，并且利用浸入式超声探针进行处理。用于具体制造灌装操作的具体处理条件（如，所应用的kW·s/l）通常将通过下述方法来预先确定：测定各种处理条件（如，功率输出、时间）下的粒度并且观察在哪些条件下粒度值达到或接近达到平台。

在利用浸入式超声探针进行合适的处理之后，将浓缩容器（21）中的处理过的混合物通过进料管（26）转移到批料容器（36）。这样，批料容器中的推进剂/赋形剂混合物与处理的混合物合并在一起，并且粒状药物、推进剂、和赋形剂的量等于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量。为了避免粒状药物的沉积，在批料容器（36）中利用适当的混合器（40）来混合混合物。将合并的混合物泵送到灌装头（37），在此处通过（例如）灌装容器来将处理过的混合物灌装到气溶胶容器（未示出），并且在灌装之后通过将阀（如，定量阀）附接到容器来密封每个容器。

利用本文所公开的方法制备的药用气溶胶罐（具体地讲，定量罐）可有利地用作下述分配器的一部分，所述分配器用于通过口服、经粘膜（如含服、舌下）、阴道、直肠、眼、或耳递送来施用药物。本文所公开的制造罐，具体地讲配有定量阀的罐，尤其适用于通过吸入来将药物递送到患者。因此，本文所公开的制造罐和包括本文所述的制造罐的分配器尤其分别适用于或用作压力型定量吸入器。

对于通过吸入的递送而言，合适的药物包括下述任何药物或药物组合，所述任何药物或药物组合可通过吸入进行施用并且可以适于悬浮在液化推进剂（具体地讲，液化HFA134a和/或HFA227）中的颗粒形式提供。

合适的药物包括用于治疗呼吸障碍的药物，例如，支气管扩张剂、抗炎剂（例如，皮质类固醇）、抗敏剂、抗哮喘剂、抗组胺剂、和抗胆碱能剂。其他药物，例如，减食欲药、抗抑郁药、抗高血压药、抗赘生剂、镇咳剂、抗心绞痛药、抗感染药（例如，抗菌剂、抗生素、抗病毒药）、抗偏头痛药、抗消化药、多巴胺能药、止痛药、β肾上腺素阻断剂、心血管药、降血糖药、免疫调节剂、肺表面活性剂、前列腺素、拟交感神经药、安神药、类固醇、维生素、性激素、疫苗、治疗性正义核酸或反义核酸、和其他治疗性蛋白和治疗性肽，可用于通过吸入来进行递送。

可通过吸入来递送的典型药物包括（但不限于）：沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、奥西那林、异丙去甲肾上腺素、乙基异丙肾上腺素、比托特罗、肾上腺素、妥布特罗、班布特罗、瑞普特罗、肾上腺素、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、布德松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、氨茶碱、丙羟茶碱、茶碱、色甘酸钠、奈多罗米钠、酮替芬、氮卓斯汀、麦角胺、环孢霉素、沙美特罗、氟地松、福莫特罗、丙卡特罗、茚达特罗、TA2005、奥莫立迈、孟鲁司特、扎鲁司特、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸甲基氢化泼尼松、弃白通、胰岛素、阿托品、泼尼松龙、苄非他明、氯苯丁胺、阿米替林、米帕明、可乐定、放线菌素C、溴麦角环肽、丁丙诺啡、喷他脒、降钙素、醋酸亮丙瑞林、α-1-抗胰蛋白酶、干扰素、普萘洛尔、lacicortone、曲安西龙、前列腺素F2a、丁苄唑啉、安定、劳拉西泮、叶酸、烟酰胺、克仑特罗、炔雌醇、乙羟基二降孕甾烯炔酮，以及它们的可药用盐和酯，例如硫酸沙丁胺醇、富马酸福莫特罗、沙美特罗昔萘酸酯、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、噻托溴铵、醋酸亮丙瑞林、和糠酸莫米松。

可通过吸入来递送的其他药物包括（但不限于）阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、甲氧萘丙酸钠、盐酸丁丙诺啡、盐酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、哌替啶盐酸盐、盐酸氢吗啡酮、硫酸吗啡、枸橼酸芬太尼、盐酸氧可酮、磷酸可待因、酒石酸二氢可待因、盐酸喷他佐辛、重酒石酸二氢可待因酮、酒石酸羟甲左吗南、二氟苯水杨酸、二乙酰吗啡、水杨酸三乙醇胺、盐酸美沙酮、盐酸纳布啡、纳洛芬、四氢大麻酚、甲芬那酸、酒石酸环丁笄吗喃、水杨酸胆碱、布他比妥、枸橼酸苄苯醇胺、枸橼酸苯海拉明、左美丙嗪、盐酸桂美君、安宁、酒石酸麦角胺、盐酸普萘洛尔、半乳糖二酸甲异辛烯胺、二氯醛比林、舒马曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、巴比妥类（例如，戊巴比妥、戊巴比妥钠、司可巴比妥钠）、苯并二氮卓类（盐酸氟西泮、三唑仑、盐酸咪唑二氮卓、氯羟二氮卓、劳拉西泮、盐酸丁螺环酮、普拉西泮、盐酸氯氮卓、奥沙西泮、二钾氯氮卓、安定、替马西泮）、利多卡因、丙胺卡因、利多卡因、β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻滞剂（例如，硝苯地平、盐酸地尔硫卓等）、硝酸酯类（例如，硝酸甘油、硝酸异山梨酯、戊四硝酯、丁四硝酯）、双羟萘酸羟嗪、盐酸羟嗪、阿普唑仑、氟哌利多、哈拉西泮、氯美扎酮、氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、盐酸洛沙平、甲硫达嗪、盐酸甲硫达嗪、甲哌硫丙硫蒽、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、氟奋乃静庚酸酯、盐酸三氟拉嗪、盐酸氯丙嗪、奋乃静、枸椽酸锂、丙氯拉嗪、碳酸锂、溴苄铵托西酸盐、盐酸艾司洛尔、盐酸维拉帕米、胺碘酮、盐酸恩卡尼、地高辛、洋地黄毒甙、盐酸美西律、磷酸双异丙吡胺、盐酸普鲁卡酰胺、硫酸奎尼丁、奎尼丁葡萄糖酸盐、奎尼丁聚半乳糖醛酸盐、醋酸氟卡尼、盐酸妥卡胺、盐酸利多卡因、保泰松、舒林酸、青霉胺、双水杨酸、吡罗昔康、硫唑嘌呤、吲哚美辛、甲氧胺苯酸钠、硫代苹果酸金钠、酮洛芬、金诺芬、硫代葡萄糖金、托美丁钠、秋水仙碱、别嘌呤醇、肝素、肝素钠、华法林钠、尿激酶、链激酶、阿替普酶、氨基己酸、己酮可可碱、安匹林、阿司匹林、丙戊酸、双丙戊酸钠、苯妥英、苯妥英钠、氯硝西泮、扑米酮、苯巴比妥、苯巴比妥钠、卡马西平、异戊巴比妥钠、甲琥胺、美沙比妥、甲苯比妥、美芬妥英、苯琥胺、甲乙双酮、乙苯妥英、苯乙酰脲、司可巴比妥钠、二钾氯氮卓、三甲双酮、乙琥胺、盐酸多塞平、阿莫沙平、盐酸曲唑酮、盐酸阿米替林、盐酸麦普替林、硫酸苯乙肼、盐酸去甲丙咪嗪、盐酸去甲替林、硫酸反苯环丙胺、盐酸氟西汀、盐酸多塞平、盐酸丙米嗪、双羟萘酸丙咪嗪、去甲替林、盐酸阿米替林、异卡波肼、盐酸去甲丙咪嗪、马来酸三甲丙咪嗪、盐酸普罗替林、盐酸羟嗪、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、氯马斯汀、氮卓斯汀、盐酸赛庚啶、特非那丁、氯马斯汀、盐酸曲普利啶、马来酸吡氯苄氧胺、盐酸二苯拉林、酒石酸苯茚达明、拉米夫定、阿巴卡韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸、马来酸哌吡庚啶、盐酸苄吡二胺、马来酸右氯苯那敏、盐酸甲地拉嗪、酒石酸异丁嗪、咪噻芬、盐酸酚苄明、盐酸帕吉林、去甲氧利血平、二氮嗪、硫酸呱乙啶、米诺地尔、利血胺、硝普钠、蛇根萝芙木、阿舍西隆、甲基磺酸酚妥拉明、利血平、降钙素、甲状旁腺激素、阿维a、硫酸阿米卡星、氨曲南、苄达明、卡泊三醇、氯霉素、棕榈酸氯霉素、丁二酸钠氯霉素、盐酸环丙沙星、盐酸克林霉素、棕榈酸克林霉素、磷酸克林霉素、依法珠单抗、甲硝唑、盐酸甲硝唑、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、硫酸妥布霉素、他克莫司、盐酸万古霉素、硫酸多粘菌素B、多粘菌素E甲磺酸钠、硫酸粘菌素、四环素、灰黄霉素、酮康唑、干扰素γ、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、病毒唑、阿昔洛韦、喷他脒（例如，异乙二磺酸喷他脒）、头孢菌素类（例如，头孢唑林钠、头孢拉定、头孢克洛、头孢匹林钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮钠、头孢替坦二钠、头孢呋辛酯、头孢噻肟钠、头孢羟氨苄一水合物、头孢他啶、头孢氨苄、头孢噻吩钠、头孢氨苄盐酸盐一水合物、头孢孟多酯钠、头孢西丁钠、头孢尼西钠、头孢雷特、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛钠等）、青霉素类（例如，氨苄青霉素、阿莫西林、苄星青霉素G、环青霉素、氨苄西林钠、青霉素G钾、青霉素V钾、哌拉西林钠、苯唑西林钠、盐酸巴氨西林、氯唑西林钠、卡西林二钠、阿洛西林钠、羧苄西林茚满基钠、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、甲氧苯青霉素钠、萘夫西林钠等）、红霉素类（例如，琥乙红霉素、红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素、硬脂酸红霉素、琥乙红霉素等）、四环素类（例如，盐酸四环素、盐酸多西环素、盐酸米诺环素、GM-CSF、麻黄碱、伪麻黄碱、氯化铵）、雄激素类（例如，达那唑、环戊丙酸睾酮、氟甲睾酮、乙基睾酮、庚酸睾酮、甲睾酮、氟甲睾酮、环戊丙酸睾酮）、雌激素类（例如，雌二醇、硫酸雌酮哌嗪、混合雌激素）、孕激素类（例如，乙酸甲氧基孕酮、乙酸炔诺酮）、左甲状腺素钠、人胰岛素、纯牛胰岛素、纯猪胰岛素、格列本脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、氯贝丁酯、右甲状腺素钠、普罗布可、洛伐他汀、罗苏伐他汀、尼克酸、脱氧核糖核酸酶、激酶、超氧化物歧化酶、脂肪酶、降血钙素、α1-抗胰蛋白酶、干扰素、编码适用于通过吸入来递送的任何蛋白的正义或反义核酸、红细胞生成素、法莫替丁、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、盐酸氯苯甲嗪、大麻隆、丙氯拉嗪、茶苯海明、盐酸异丙嗪、硫乙拉嗪、东莨菪碱、西地那非、伐地那非、西洛司特、咪喹莫特、或瑞喹莫德。只要合适，就可以用备选的盐形式递送这些药物。

赋形剂可包括（例如）表面活性剂、助溶剂、悬浮助剂、和/或粒状疏松剂。

合适的表面活性剂包括EP372777、GB837465和GB994734中所公开的那些，每个专利均以引用的方式并入本文。Span85、油酸、和/或卵磷脂常用于药用气溶胶制剂中。可用于药用气溶胶制剂中的其他合适的表面活性剂包括HFA可溶性碳氟化合物（例如，WO91/11173、GB2263064中提及的那些，每个专利以引用的方式并入本文）、以及聚环氧乙烷、聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物（例如，Synperonic PE系列的成员（禾大国际公司(CrodaInternational plc)））、聚氧丙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺共聚物（例如，SynperonicT系列的成员）、蓖麻油乙氧化物（例如，Alakasurf CO-40）、乙酰化甘油单酯（例如，得自波兰国际公司(Farma International)的Myvacet9-40或9-45）、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、和它们的共聚物的聚合物、聚氧乙烯甘油三油酸酯(TagatTO)、聚氧乙烯油酸甘油酯（得自德固赛公司(Degussa)的TagatO或TagatO2）；二元酸-二醇脂（例如，以引用方式并入本文的WO94/21228中所公开的那些）、低聚乳酸及其衍生物（例如，以引用方式并入本文的WO94/21229中所公开的那些）、官能化PEG（例如，以引用方式并入本文的WO2003/059317中所公开的那些）、酰胺-酯赋形剂（例如，以引用方式并入本文的WO2003/059331中所公开的那些）、丙氧基化PEG（得自苏威公司(Solvay)的Antarox31R1）、聚氧乙烯甘油酯（例如，以引用方式并入本文的US5536444中所公开的那些）、保护性胶体（例如，以引用方式并入本文的WO95/15151中所公开的那些）、甘油三酯、辛酸甘油二琥珀酸酯（例如，得自康迪雅化学公司(Condea Chemie GmbH)的Miglyol829）、醋酸维生素E、生育酚（维生素E）、聚乙二醇化聚甘油酯（例如，得自法国热讷维耶市嘉法狮公司(Gattefosse,Gennevilliers,France)的Labrafac Hydro WL1219）、聚丙二醇、聚乙二醇（例如，PEG300）、氨基酸或衍生物（例如，以引用方式并入本文的US6136294所公开的那些）、以及与上述物质处于相同化学族但具有不同的烷基链长或聚烷氧基链长的其他表面活性剂。

合适的助溶剂可包括乙醇、丙醇、异丙醇、和其他醇、甘油、聚乙二醇400、丙二醇、癸醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、麦芽糖醇、糖原质、双丙二醇、中链脂肪酸的丙二醇二酯（例如，Miglyol840）、中链脂肪酸的甘油三酯（例如，Miglyol810、812）、全氟环丁烷、全氟戊烷、全氟二甲基环丁烷、薄荷醇、桉叶油、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol)、二甘醇单乙基酯(Transcutol)、肉豆蔻酸异丙酯、液态饱和烃、和精油。乙醇常用于药用气溶胶制剂中。

合适的悬浮助剂可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、D(+)海藻糖、以及它们的各种水合物、异构体和/或对映异构体、其他糖类（例如，D-半乳糖、麦芽糖、D(+)五水棉子糖）、糖精钠、多糖类（例如，淀粉、改性纤维素、糊精、右旋糖酐）、DL-丙氨酸、其他氨基酸或衍生物（例如，以引用方式并入本文的US6136294中所公开的那些）、抗坏血酸、硫酸钠、氯化或溴化十六烷基吡啶其他盐（例如，氯化钠、碳酸钙、酒石酸钠、乳酸钙）、或其他有机化合物（例如，尿素或丙碘酮）。

实验部分

实例1和2

实例1：将乙醇（12.02g）称重并放入1升不锈钢容器内，并且将容器冷却到-70℃。将液化HFA-134a（约600g）转移到容器。将温度调节到-55℃，在此期间利用PARAFILM^TM密封膜来轻轻地密封容器，以防止水分进入。在容器上操纵由Hielscher UIP1000超声处理器与40mm直径超声触头探针构成的超声设备，并且将探针末端浸入到冷却的推进剂混合物内大约4cm的深度。利用聚乙烯膜取代PARAFILM^TM密封膜来覆盖探针和容器。在其中具有1000W额定值的超声动力单元被开启到半功率（50%振幅；500W）并持续约30-45秒的情况下，通过临时地提起覆盖物来将微粉化的丙酸氟替卡松（2.156g；得自已知含有凝聚物的产品批次）和微粉化的沙美特罗昔萘酸酯（0.629g）添加到容器。然后将超声设备向上调节到全功率1000W（100%振幅）并且运行5分钟，同时对容器进行偶尔的涡动以确保颗粒在推进剂中的有效总流速。将由此制得的混合物称重，并且随后添加到具有致冷功能的冷灌装设备的2升批料容器内。考虑到在上述处理期间的蒸发，添加液化HFA134a，以使得HFA134a的所得总重量为1187g。将所得制剂以12g的等分试样灌装到具有含氟聚合物内涂层的10ml铝罐中，然后利用63μl计量阀来密封所述铝罐。

参照例2：重复实例1的工序，不同的是应用以7000RPM运行的Silverson ModelL4R高剪切混合器，以取代使用浸入式、细长超声探针。

Andersen分析：使用Andersen Mark II多级撞击器(ACI)（得自麻萨诸塞州沃尔瑟姆市赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific,Waltham,Massachusetts)）来评价由得自实例1和参照例2的10个吸入器发出的空气动力学粒度分布。通过将MDI耦合到USP入口（“喉部”）并且致动6次以进入ACI装置来对每份制剂进行三次Andersen多级撞击器(ACI)测试。测试期间的流速为28.3升/分（1pm）。通过利用已知体积的溶剂（85%甲醇：15%醋酸铵溶液）冲洗每个单独部分来确定聚集在阀杆上、致动器上、喉部上、ACI的0级喷嘴上、全部ACI撞击板（板0-7）和过滤器上的药物：使用HPLC测定法来分析回收的样品。对于这些测试中的任何一个而言，ACI的撞击板不进行涂布。相对于丙酸氟替卡内容物的每组的平均结果示于图3中，并且相对于沙美特罗昔萘酸酯内容物的每组的平均结果示于图4中。

实例3至7

将微粉化的丙酸氟替卡松（70mg）称重并放入5个玻璃样品小瓶中的每一个内。然后将模型分散液（含有1%乙醇的异辛烷和十氟戊烷（重量比为52:48）的混合物）（25ml）添加到每个小瓶中。然后使每个小瓶经受下文详述的使用如下装置的特定分散方案：高剪切混合器（型号IKA T25Ultra Turrax）；声波探针（具有7mm超声触头型号Hielscher UIP100H；100W额定值）；或含有1升水的超声波浴槽（型号Sonorex RK106S）。每种分散方案的处理持续时间为2分钟。

1.分散液沉积

将每种分散液添加到单独的25ml带塞量筒，振荡5秒，并且随后保持静置。在静置2分钟之后，从量筒的刻度上读出沉积高度。

2.通过激光衍射的粒度分析

颗粒定径工序

在Malvern Mastersizer2000SN34355–36ARD0326的显示装置中将有待测量的样品悬浮液滴加到100ml分散剂（含有0.05体积%卵磷脂的异辛烷）内，同时利用搅拌器以3000rpm进行循环，以获得10至12之间的模糊测量结果。再循环2分钟之后，将得自美国超声材料有限公司(Sonics and Materials Inc,USA)的超声探针Sonics Vibracell模型设置在分散剂中，并且上调功率。为了确保样品中的任何絮凝物的分散，将超声探针的功率调节为6W，并且持续4分钟。在关闭超声功率并允许2分钟的停留时间之后，对样品进行测定（十个读数）。为了使在样品制备之后剩余的任何原生凝聚物破碎，将探针重新插入分散剂内并且将功率调节到30W并持续4分钟。一旦再次移出探针并且在2分钟的停留时间之后，对于样品进行测定（十个读数）。对于全部样品均执行两次测试。丙酸氟替卡松的Mie理论光学特性被设定为折射指数=1.750，吸光度=0.050。

结果

图5至9分别示出了实例3至7的粒度分布。应当理解，对于利用浸入式超声探针产生的样品而言，6W和30W测量结果基本上重叠，这表明该方法能成功地移除几乎全部的原生凝聚物。其他样品的分布示出在6W测量结果中具有显著较高的粒度，这意味着在这些分散液中具有显著量的原生凝聚物。图10示出了6W测量结果的粒度分布数据的条形图。此处，可认识到利用浸入式超声探针(d(0.5)=1.86微米；d(0.9)=2.98微米)制备的样品相对于其他样品（四个参照例的平均值：d(0.5)=2.15微米；d(0.9)=3.62微米）的显著差值。图11示出了6W和30W测量结果的粒度分布数据的差值的条形图。此图示出，利用浸入式超声探针制备的样品所测得的粒度差值为低的并且远低于其他制备样品的观察值。

实例8至13

用于制备样品的设备和材料与在实例3至7中列出的那些相同，不同的是所用的微粉化丙酸氟替卡松来自不同产品批次（也已知包含凝聚物）。

方法

将丙酸氟替卡松（70mg）称重并放入5个玻璃样品小瓶中的每一个内。然后将模型分散剂（25ml）添加到每个小瓶中。然后使每个小瓶经受下文详述的具体分散方案和处理持续时间。

1.分散液沉积

将每个制备的分散制剂添加到单独的25ml量筒。在利用塞子封闭每个量筒之后，使其振荡5秒钟，保持静置2分钟，并且随后拍摄沉积物的照片。这些照片提供于图12中。

2.通过激光衍射的粒度分析

用于粒度分析的设备、材料、和测量工序与实例3至7所述基本上相同。图13a-c至14a-c分别示出了样品8至10和样品11至13的测得粒度分布。应当理解，对于利用浸入式超声探针产生的样品而言，6W和30W测量结果基本上重叠，这表明该方法能成功地移除几乎全部的原生凝聚物。高剪切混合的样品的分布示出，6W测量结果中具有显著较高的粒度并且6W和30W测量曲线之间具有显著的间隙，这意味着高剪切混合之后的分散液中存在显著量的原生凝聚物。另外，高剪切混合的样品在2、4、和8分钟的处理持续时间下的分布未显示出显著差异，这表明较长的处理持续时间并不导致凝聚物的任何显著较高的移除。

示例性的SEM照片

图15a和b示出了微粉化的丙酸氟替卡松起始物质所观察到的典型凝聚物类型的SEM照片。图16a和b示出了在利用浸入式、细长超声探针处理之后观察到的典型丙酸氟替卡松颗粒分散液的SEM照片。

Claims (21)

1.一种制造药用气溶胶罐的方法，所述药用气溶胶罐包含药用制剂，所述药用制剂包含分散在液化HFA 134a和/或HFA 227推进剂中的粒状药物，其中有待灌装的罐的目标数量大于500，所述方法包括下述步骤：

(a)提供混合物，所述混合物包含粒状药物和液化HFA 134a和/或HFA 227推进剂并且任选地包含一种或多种其他非-HFA134a/HFA 227-推进剂组分，所述其他非-HFA 134a/HFA227-推进剂组分选自赋形剂、表面活性剂和悬浮助剂；

与所述步骤(a)同步或在其后，

(b)使所述混合物经受一个或多个供能、浸入式超声探针，所述一个或多个供能、浸入式超声探针被浸入到所述混合物中，同时搅拌所述混合物；

在所述步骤(a)和(b)之后，

(c)将处理过的混合物灌装到气溶胶容器内，然后将阀附接到每个灌装的气溶胶容器，或者作为另外一种选择，将处理过的混合物通过预附接到每个气溶胶容器上的阀灌装到气溶胶容器内。

2.根据权利要求1所述的方法，其中使所述混合物经受至少总计200kW·.s/升的应用功率。

3.根据权利要求1所述的方法，其中使所述混合物经受至少总计450kW·s/升的应用功率。

4.根据权利要求1所述的方法，其中使所述混合物经受至少总计750kW·s/升的应用功率。

5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一个或多个供能、浸入式超声探针为连续供能的或非连续供能的；

和/或其中一个或多个供能、浸入式超声探针为细长的。

6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一个或多个供能、浸入式超声探针为脉冲式供能的。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(a)和(b)包括下述操作：(i)将粒状药物、液化HFA 134a和/或HFA 227推进剂、以及如果使用的一种或多种其他非-HFA 134a/HFA227-推进剂组分添加到第一容器内，其中将所述一个或多个供能、浸入式超声探针设置在所述第一容器中。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(a)和(b)包括下述操作：(i)将粒状药物、液化HFA 134a和/或HFA 227推进剂、以及如果使用的一种或多种其他非-HFA 134a/HFA227-推进剂组分添加到第一容器内；(ii)使所述混合物流出所述第一容器并且通过再循环回路流回到所述第一容器内；并且其中所述一个或多个供能、浸入式超声探针设置在所述再循环回路、或所述第一容器中、或如果适用设置在这两者中。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述混合物在所述第一容器中进行混合。

10.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述混合物在所述第一容器中通过高剪切混合进行混合。

11.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述方法包括使所述混合物经受两个或更多个供能、浸入式超声探针。

12.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述步骤(c)包括下述操作：(i)将所述处理过的混合物转移到灌装线中的第二容器；(ii)使所述处理过的混合物流出所述第二容器并且通过所述灌装线中的第二再循环回路流回到所述第二容器内；以及(iii)从所述灌装线经由灌装头来将所述处理过的混合物的定量等分试样递送到所述气溶胶容器内。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述步骤(c)包括使所述处理过的混合物经受一个或多个供能、浸入式超声探针，同时搅拌所述处理过的混合物，所述一个或多个供能、浸入式超声探针浸入到所述处理过的混合物中并且设置在所述灌装线的第二再循环回路中、或所述灌装线的第二容器中、或如果适用设置在这两者中。

14.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在步骤(a)中，粒状药物、液化HFA134a和/或HFA 227、和如果使用的一种或多种其他非-HFA 134a/HFA 227-推进剂组分的量等于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量。

15.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在所述步骤(a)中，粒状药物的量等于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量，并且其中液化HFA 134a和/或HFA 227推进剂的量小于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量，并且如果使用，一种或多种其他非-HFA 134a/HFA 227-推进剂组分的量等于或小于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量；并且其中所述方法在所述步骤(c)之前和在所述步骤(a)和(b)之后包括另一个步骤，所述另一个步骤包括将液化HFA 134a和/或HFA 227推进剂以及如果适用的一种或多种其他非-HFA 134a/HFA 227-推进剂组分与所述处理过的混合物合并，以使得推进剂和如果使用的一种或多种其他非-HFA 134a/HFA 227-推进剂组分的量等于有待灌装的选定目标数量的罐被认定所需的量。

16.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述药物选自抗炎剂、抗敏剂、抗哮喘剂、抗组胺剂、抗胆碱能剂、减食欲药、抗抑郁药、抗高血压药、抗赘生剂、镇咳剂、抗心绞痛药、抗感染药、抗偏头痛药、抗消化药、多巴胺能药、止痛药、β肾上腺素阻断剂、心血管药、降血糖药、免疫调节剂、肺表面活性剂、前列腺素、拟交感神经药、安神药、类固醇、维生素、性激素、疫苗、治疗性正义或反义核酸、以及它们的混合物。

17.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述阀为定量阀；和/或其中有待灌装的罐的目标数量为2000或更多。

18.根据权利要求17所述的方法，其中有待灌装的罐的目标数量为5000或更多。

19.一种药用分配器，包括根据权利要求1至18中任一项制造的药用气溶胶罐。

20.根据权利要求19所述的分配器，其中所述分配器为定量药用分配器。

21.根据权利要求19所述的分配器，其中所述分配器为压力型定量吸入器。