ES2631604T3 - Método de fabricación de botes de tipo aerosol medicinal así como el dispensador que comprende dicho bote - Google Patents

Abstract

Un método de fabricación de botes de aerosol medicinal que contienen una formulación medicinal que comprende un medicamento en partículas dispersado en propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado, en donde el número objetivo de botes que llenar es superior a 500, comprendiendo el método las siguientes etapas: (a) proveer una mezcla que comprende un medicamento en partículas y propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, opcionalmente, otro componente o componentes propelentes distintos de HFA 134a/HFA 227; tanto simultánea como posteriormente a dicha provisión (etapa a), (b) exponer dicha mezcla a la acción de una o más sondas ultrasónicas alimentadas eléctricamente, dichas una o más sondas estando sumergidas en dicha mezcla, mientras se agita dicha mezcla; posteriormente a dichas etapas de provisión y exposición (etapas a y b), (c) llenar los recipientes tipo aerosol con la mezcla tratada y después unir una válvula a cada recipiente llenado (llenado en frío) o, de forma alternativa, llenar los recipientes tipo aerosol con la mezcla tratada a través de una válvula previamente unida a cada recipiente (llenado a presión).

Description

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DESCRIPCION

Metodo de fabricacion de botes de tipo aerosol medicinal asi como el dispensador que comprende dicho bote Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de Reino Unido GB-1118188.0, presentada el 21 de octubre de 2011. Campo

La presente invencion se refiere a metodos de fabricacion de botes de aerosol medicinal, en concreto botes dosificadores que comprenden una formulacion de aerosol que comprende particulas de medicamento suspendidas en propelente liquido, por ejemplo para suministrar por inhalacion nasal o pulmonar, asi como dispensadores medicinales que incluyen estos botes, tales como un dispensador dosificador, en concreto, inhaladores dosificadores presurizados.

Antecedentes

El asma y otras enfermedades respiratorias han sido tratadas durante mucho tiempo mediante la inhalacion de un medicamento apropiado. La inhalacion pulmonar tambien se esta convirtiendo en una via de administracion atractiva de medicamentos que pueden ser dificiles de suministrar de forma oral, como las proteinas y los peptidos.

Una opcion comoda y utilizada habitualmente para la administracion pulmonar de medicamentos es la inhalacion de medicamentos desde un aerosol creado mediante un inhalador dosificador presurizado (IDMp). Los IDMp comprenden, de forma tipica, un bote que incluye una valvula dosificadora montada sobre un recipiente tipo aerosol llenado con una formulacion de inhalacion medicinal y un accionador que incluye una pieza para la nariz o la boca. Las formulaciones de aerosol medicinal en suspension utilizadas en botes para los IDMp se preparan, de forma tipica, dispersando, mediante p. ej., un mezclador de alta cizalladura, particulas de medicamento en propelente(s) licuado(s), p. ej., propelente(s) CFC y mas recientemente propelente(s) no CFC, como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) y/o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227). Si se desea y/o se considera necesario, la formulacion puede comprender otros componentes, como excipientes codisolventes y ayudas para la suspension.

US-2009/0168591 A1 (Wenzel) se refiere a sistemas para mezclar ultrasonicamente particulas en varias formulaciones, como formulaciones cosmeticas. US-2010/01999983 A1 (Jinks) describe valvulas dosificadoras y dispensadores dosificadores, incluidos aquellos para usar con formulaciones de aerosoles que comprenden particulas de medicamento suspendidas en propelente liquido. WO 2011/098798 A1 (Berry) se refiere a un proceso para suministrar un bote y llenar el bote con componentes de un medicamento, cuyo bote es adecuado para usar en un inhalador dosificador presurizado. US-3.545.726 (Herrmann) se refiere a un metodo y un aparato para producir mezclas de materiales sinteticos y aditivos dispersados finamente en el mismo, en donde el metodo y el aparato incorporan ultrasonidos. US-6.515.030 B1 (Bechtel) se refiere a un dispositivo para producir mezclas dispersas mediante ultrasonidos, en concreto a un dispositivo para producir miniemulsiones con un diametro de gota medio inferior a 1 micrometro. US-2002/0197282 A1 (Mohseni) describe metodos para fabricar un producto de reaccion quimica, donde la reaccion se efectua en presencia de energia sonica, muy cerca del punto de contacto de los reactivos. Se dice que los metodos forman una dispersion o emulsion en suspension de particulas no aglomeradas, de forma uniforme, con altas velocidades de produccion.

Sumario de la invencion

Aunque los IDMp son y han sido uno de los sistemas de administracion pulmonar principales, todavia presentan problemas de eficacia. La eficacia de una cantidad dosificada administrada de una formulacion de inhalacion medicinal esta relacionada, en parte, con la respirabilidad del aerosol producido por el dispositivo, a la que se hace referencia, de forma tipica, por su fraccion respirable, es decir, la fraccion de medicamento relativa a la cantidad de medicamento en la dosis activada que llega a los pulmones. Las fracciones respiratorias inferiores al 5 % no son inauditas. Se han utilizado varias propuestas para aumentar las fracciones respirables, incluido aumentar la concentracion total de medicamento, lo que no es ventajoso ni en terminos de costes, debido al alto coste que conlleva la utilizacion de cantidades mas altas de medicamentos (de forma tipica caros), ni para el paciente, debido al hecho de que el paciente es expuesto innecesariamente a cantidades aun mas altas de medicamento depositado en la region orofaringea. Otra propuesta incluye utilizar un prolongador para la pieza de la nariz/boca, cuya desventaja radica en que a menudo los pacientes evitan el uso de estos prolongadores, o utilizar una formulacion en solucion (es decir, un medicamento disuelto en propelente) junto con un orificio mas pequeno en la boquilla en el accionador, lo que simplemente no es posible con muchos medicamentos debido al hecho de que no pueden ser disueltos en una formulacion de aerosol viable.

Existe una necesidad permanente de proporcionar botes de aerosol medicinal (p. ej., botes dosificadores) para p. ej. dispensadores de aerosol medicinal (en concreto dispensadores dosificadores, mas especialmente inhaladores dosificadores presurizados) que proporcionen una mejor uniformidad en la dispensacion de las formulaciones de aerosol de medicamento en suspension, en especial que proporcionen una mejora en la uniformidad de las dosis y/o una eficacia mejorada (p. ej., respirabilidad para los IDMp) sin tener que aumentar necesariamente la concentracion de medicamento.

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Acabamos de descubrir que durante el proceso de llenado a gran escala para fabricar botes dosificadores medicinales llenados con una formulacion en suspension, el mezclado con alta cizalladura de la formulacion de aerosol en suspension que se usa, de forma tipica, antes del verdadero llenado sorprendentemente parece insuficiente para deshacer los aglomerados que con frecuencia existen en el ingrediente activo en particulas seco que se aporta. El fabricante del medicamento suele procesar (p. ej., micronizar) el ingrediente activo en particulas (medicamento(s)) para que tenga un tamano de particula primario que generalmente tenga un diametro medio de particula de masa de 5 micrometros o menos. A menudo durante el almacenamiento y/o transporte y/o debido a otras razones, las particulas primarias del ingrediente activo en particulas forman aglomerados, y el polvo seco, el ingrediente activo en particulas, se encuentra en forma aglomerada en el momento de usarlo para producir los botes llenos de aerosol medicinal. Estos aglomerados se denominaran en lo sucesivo aglomerados primarios. En general, se entiende que los aglomerados son un conjunto de particulas fusionadas o cementadas conjuntamente, p. ej. por fusion parcial, y estos conjuntos son dificiles de separar y normalmente no pueden romperse durante el uso normal del bote lleno (p. ej., mediante la agitacion del bote dosificador por parte del paciente). Por el contrario, las placas flotantes formadas durante la floculacion (un fenomeno comun en las formulaciones de aerosol en suspension) deben entenderse como conjuntos de particulas ligeramente coherentes que tienen una energia de separacion mucho mas baja y pueden romperse facilmente durante el uso normal del bote lleno (p. ej., simplemente agitando el bote de dosificador en un IDMp por parte del paciente).

Ademas, se ha descubierto que puede haber diferencias significativas en la cantidad y el tamano de aglomerados primarios de lote a lote, lo que da lugar a una falta de uniformidad de lote a lote en la administracion de las dosis (p. ej., respirabilidad) de los botes llenos (p. ej., de los IDMp). Esta falta de uniformidad es especialmente indeseable para los productos farmaceuticos y especialmente desaconsejable en la produccion a gran escala de botes de aerosol medicinal.

Sorprendentemente, hemos descubierto que durante el llenado a gran escala, donde el numero objetivo de botes que llenar es superior a 500, en especial 2000 o mas, mas especialmente 5000 o mas, al exponer una mezcla de medicamento en particulas y propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, opcionalmente, otro componente o propelente que no sea HFA l34a/HFA 227 a la accion de una o mas sondas ultrasonicas alimentadas electricamente (p. ej., una o mas sondas ultrasonicas alimentadas electricamente y alargadas), estando dichas una o mas sondas sumergidas en dicha mezcla, mientras se agita dicha mezcla y mientras se proporciona la mezcla o despues de proporcionar la mezcla, mejora sustancialmente la uniformidad de las dosis de lote a lote asi como mejora la administracion de las dosis (p. ej., la fraccion respirable, por ejemplo tanto en terminos de reduccion significativa de la deposicion en la garganta o de aumento de la deposicion pulmonar).

Por tanto, la presente invencion es un metodo de fabricacion de botes de aerosol medicinal que contienen una formulacion medicinal que comprende un medicamento en particulas dispersado en propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado, en donde el numero objetivo de botes que llenar es superior a 500, comprendiendo el metodo las siguientes etapas:

(a) proveer una mezcla que comprende un medicamento en particulas y propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, opcionalmente, otro componente o componentes propelentes distintos de HFA 134a/HFA 227;

tanto simultanea como posteriormente a dicha etapa de provision (etapa a),

(b) exponer dicha mezcla a la accion de una o mas sondas ultrasonicas alimentadas electricamente, dichas una o mas sondas estando sumergidas en dicha mezcla, mientras se agita dicha mezcla;

posteriormente a dichas etapas de provision y exposicion (etapas a y b),

(c) llenar los recipientes tipo aerosol con la mezcla tratada y despues unir la valvula a cada recipiente llenado (llenado en frio) o, de forma alternativa, llenar los recipientes tipo aerosol con la mezcla tratada a traves de la valvula previamente unida a cada recipiente (llenado a presion).

Se ha descubierto que exponer la mezcla anteriormente mencionada a la accion de una o mas sondas ultrasonicas alimentadas electricamente y sumergidas (transductores ultrasonicos alimentados electricamente parcial o completamente por debajo de la superficie de la mezcla y por tanto en contacto directo con la mezcla), mientras se agita dicha mezcla, es particularmente ventajoso para deshacer los aglomerados primarios. Ademas, la descomposicion ocurre reduciendo progresivamente el tamano de particula del medicamento en particulas disperso hasta su tamano de particula primario alcanzando una meseta en o cerca del tamano de particula primario. Ademas, a partir de nuestras observaciones parece que una vez que se han deshecho los aglomerados primarios dentro del propelente licuado, estos no vuelven a aglomerarse dentro del propelente licuado, incluso despues de apagar la corriente de la(s) sonda(s) ultrasonica(s) sumergida(s).

Sorprendentemente, se ha descubierto que el efecto de la potencia ultrasonica parece depender en parte del volumen de suspension que se aplica (ademas de otros factores como la cantidad de medicamento suspendido y medicamento concreto suspendido). En este sentido se ha descubierto que es especialmente favorable aplicar al menos un total de 200 kilovatios segundo por litro (kW-s/litro), mas favorablemente al menos un total de 450 kW-s/litro y lo mas favorable al menos un total de 750 kW-s/litro. La cantidad adecuada y especifica de potencia ultrasonica aplicada (aplicada en kilovatios segundo por litro) para una operacion de fabricacion especifica generalmente puede determinarse por ejemplo probando el tamano de particula en condiciones de tratamiento y observar bajo que condiciones el valor del tamano de particula alcanza o casi alcanza una meseta.

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La una o mas sondas ultrasonicas sumergidas y alimentadas electricamente pueden alimentarse de forma continua o discontinua, por ejemplo pulsada.

El uso de una o mas sondas ultrasonicas sumergidas y alimentadas electricamente es favorable por el hecho de que el uso de una pluralidad de sondas permite una eficacia en terminos de tiempo, es decir, la capacidad de aplicar mas energia ultrasonica a la dispersion en el mismo o un menor periodo de tiempo que con una sola sonda ultrasonica sumergida.

Para facilitar aun mas la descomposicion de aglomerados, las sondas ultrasonicas sumergidas son deseablemente alargadas ya que esta forma es especialmente favorable para proporcionar una fuerte cavitacion como resultado de una alta energia axial.

El resumen anterior de la presente invencion no pretende describir cada realizacion descrita ni cada implementacion de la presente invencion. La descripcion que se ofrece a continuacion muestra de un modo mas concreto las realizaciones ilustrativas. Ademas, se describen otras realizaciones en las reivindicaciones dependientes. En algunos puntos de la solicitud se proporcionan directrices mediante listas de ejemplos, cuyos ejemplos pueden utilizarse individualmente o en varias combinaciones. En cada caso, la lista enumerada sirve unicamente de grupo representativo y no debe interpretarse como una lista exclusiva.

Breve descripcion de los dibujos

La invencion se describira a continuacion haciendo referencia a los dibujos que se acompanan, en los que:

La Figura 1 representa una vista esquematica en seccion transversal de un inhalador dosificador presurizado conocido en la tecnica.

La Figura 2 representa un diagrama de flujo esquematico de una linea de fabricacion ilustrativa.

Las Figuras 3 y 4 muestran los resultados de los analisis de Andersen para los Ejemplos 1 y 2 con respecto al contenido de propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol, respectivamente.

Las Figuras 5 a 9 muestran la distribucion del tamano de particula para los Ejemplos 3 a 7, respectivamente.

La Figura 10 muestra un grafico de barras con los datos de la distribucion del tamano de particula para los Ejemplos 3 a 7.

La Figura 11 muestra un grafico de barras con las diferencias de los datos de la distribucion del tamano de particula para los Ejemplos 3 a 7.

La Figura 12a y 12b representan fotografias de sedimentos observados en los Ejemplos 8 a 10 y 11 a 13, respectivamente.

Las Figuras 13 a-c a 14 a-c muestran la distribucion del tamano de particula medida de los Ejemplos 8 a 10 y 11 a 13, respectivamente.

Las Figuras 15 a y b representan fotografias de un microscopio electronico de barrido de las sustancias de partida de propionato de fluticasona micronizadas.

Las Figuras 16 a y b representan fotografias de un microscopio electronico de barrido de particulas de propionato de fluticasona observadas despues del procesamiento con una sonda ultrasonica sumergida.

Descripcion detallada

Para entender mejor la presente invencion, a continuacion se describira en primer lugar un inhalador dosificador presurizado ilustrativo (Figura 1) muy conocido. En concreto, la Figura 1 muestra un bote dosificador (10) que incluye un recipiente (1) tipo aerosol equipado con una valvula dosificadora (11) (mostrada en su posicion de reposo) como parte de un dispensador dosificador (100), en particular un inhalador.

Los recipientes tipo aerosol para botes de inhalacion medicinal, como botes dosificadores, se hacen, de forma tipica, de aluminio o una aleacion de aluminio. Los recipientes tipo aerosol pueden hacerse de otros materiales como acero inoxidable, plastico o ceramica. Los recipientes tipo aerosol pueden tener parcial o totalmente recubiertas sus paredes interiores.

Volviendo a la Figura 1, la valvula (11) se une de forma tipica al recipiente mediante un tapon o casquillo (de forma tipica hecho de aluminio o de una aleacion de aluminio) que se proporciona generalmente como parte de la unidad de valvula. La valvula ilustrada es una valvula comercial comercializada con el nombre comercial SPRAYMISER por 3M Company, St. Paul, Minnesota, EE. UU. Segun muestra la Figura 1, el bote (10) se inserta de forma tipica en un accionador (5) que incluye una abertura (6) para el paciente apropiada, como una boquilla. Para la administracion en

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las cavidades nasales, la abertura para el paciente se proporciona, en general, de forma apropiada (p. ej., un tubo con un diametro menor, a menudo inclinado hacia arriba) para la administracion a traves de la nariz. Los accionadores se hacen, en general, de plastico, por ejemplo polipropileno o polietileno. Como puede verse en la Figura 1, las paredes interiores (2) del recipiente y las paredes exteriores de la(s) parte(s) de la valvula dosificadora situada dentro del recipiente definen una camara (3) de formulacion en la que se contiene una formulacion (4) de aerosol.

Las formulaciones de aerosol medicas pueden incluir cualquier medicamento o combinacion de medicamentos que puedan administrarse mediante un aerosol (p. ej., administrarse con un inhalador) y se proporcionan, de forma tipica, en forma de suspension dispersada en partfculas de medicamento en propelente licuado, en particular HFA 134a y/o HFA 227 licuado. Si se desea o se estima necesario, las formulaciones de aerosol medicinal pueden comprender otro componente o componentes de propelente que no sean HFA 134a/HFA 227, como excipientes, tensioactivos y ayudas para la suspension.

Para la fabricacion de botes tipo aerosol medicinales llenos, el medicamento en partfculas como polvo seco puede ser y es a menudo administrado en forma micronizada por el fabricante del ingrediente activo. La micronizacion puede conseguirse p. ej., utilizando un molino por energia de un fluido accionado por aire comprimido, tal y como se muestra en “Drug Delivery to the Respiratory Tract” ed. D. Ganderton y T. Jones, publ. Ellis Horwood, Chichester (1987) paginas 89-90, o mediante moliendas escalonadas repetidas o mediante el uso de un sistema de molienda de circuito cerrado.

El tamano de las partfculas primarias del medicamento (p. ej., el tamano tras completar la micronizacion) tiene, en general, un diametro medio de particula de masa de 5 micrometros o menos, y mas adecuadamente dicho diametro medio de masa esta en el intervalo de 0,8 a 3 micrometros, teniendo al menos un 90 % en masa de las partfculas diametros por debajo de los 5 micrometros, que puede determinarse, por ejemplo, utilizando un impactador de cascada Andersen.

Dependiendo de la valvula en particular y/o el sistema de llenado utilizado, puede llenarse el recipiente con la formulacion de aerosol mediante llenado en frio (en el que la formulacion fria se vierte dentro del recipiente y posteriormente la valvula se monta sobre el recipiente) o mediante llenado a presion (en el que la valvula se monta sobre el recipiente y despues se introduce la formulacion a presion dentro del recipiente a traves de la valvula).

Como se ha mencionado anteriormente, la presente invencion, segun la reivindicacion 1, proporciona un metodo de fabricacion de botes de tipo aerosol medicinales que contienen una formulacion de aerosol medicinal que comprende un medicamento en partfculas disperso en propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado para usar en un dispositivo de inhalacion medicinal presurizado, en donde el numero objetivo de botes para llenar es superior a 500. Como se ha mencionado anteriormente, el metodo descrito es especialmente adecuado para usar en operaciones de llenado a gran escala. El numero objetivo de botes para llenar puede ser 2000 o mas, en especial 5000 o mas.

El metodo comprende las etapas de:

(a) proveer una mezcla que comprende un medicamento en partfculas y propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, opcionalmente, otro componente o componentes propelentes distintos de HFA 134a/HFA 227;

tanto simultanea como posteriormente a dicha etapa de provision (etapa a),

(b) exponer dicha mezcla a la accion de una o mas sondas ultrasonicas alimentadas electricamente, dichas una o mas sondas estando sumergidas en dicha mezcla, mientras se agita dicha mezcla;

posteriormente a dichas etapas de provision y exposicion (etapas a y b),

(c) llenar los recipientes tipo aerosol con la mezcla tratada y despues unir la valvula a cada recipiente llenado (llenado en frio) o, de forma alternativa, llenar los recipientes tipo aerosol con la mezcla tratada a traves de la valvula previamente unida a cada recipiente (llenado a presion).

Como se ha mencionado anteriormente, durante la etapa b, la etapa de exposicion, la mezcla puede exponerse de forma deseable a, al menos, un total de 200 kW-s/litro aplicados. La mezcla puede exponerse mas deseablemente a, al menos, un total de 450 kW-s/litro aplicados, mas deseablemente al menos un total de 750 kW-s/litro aplicados. Se apreciara que las sondas ultrasonicas estan indicadas con una capacidad de potencia de salida determinada dada en vatios, y estas salidas de potencia pueden oscilar de 50 W hasta 16 kW o mas. Se entendera que una sonda ultrasonica con 1000 W sumergida y funcionando al 100 % de amplitud tendra una salida de potencia de 1000 W, o si funciona a una amplitud del 50 % tendra una salida de potencia de 500 W. Por ejemplo, la exposicion de una mezcla de 12,5 litros a base de HFA 134a a -60 °C (~ 18,4 kg con una densidad de ~ 1,475 ml) a energia ultrasonica de ocho sondas ultrasonicas sumergidas, cada una con una capacidad de 4000 W, durante 900 segundos al 50 % de amplitud, significaria que la potencia total aplicada a lo largo del tiempo por litro seria de 1152 kW-s/litro. Debe reconocerse que la eficiencia de la transferencia de energia a la mezcla fluida normalmente no seria del 100 %. Por ejemplo, en el ejemplo anterior, una eficacia de transferencia de energia del 90 % significaria que el total de transferencia de energia seria de aproximadamente 1037 kJ/litro. La eficacia en concreto de la transferencia de energia depende de varios

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factores, incluida por ejemplo la propia sonda ultrasonica (tamano y diseno), y de las condiciones del proceso (temperatura de mezcla, viscosidad, configuracion del procesamiento y posicionamiento de la sonda).

Las sondas ultrasonicas pueden ser cualquier transductor ultrasonico adecuado. Estas pueden sumergirse parcial o totalmente. Pueden extenderse dentro de la mezcla o ser parte de una pared contenedora interior (p. ej., una placa montada en la pared interior de un recipiente). Pueden tener cualquier forma adecuada. Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, la(s) sonda(s) utltrasonicas alargadas y sumergidas son deseables, ya que la forma alargada proporciona de forma ventajosa una cavitacion fuerte como resultado de la alta energia axial que permite facilitar aun mas la descomposicion de los aglomerados. Estas sondas tambien son ventajosas por el hecho de que la parte principal de energia (generalmente mas del 90 %) de forma tipica procede de la punta, permitiendo una facil colocacion (p. ej., en una celula de flujo o un recipiente de mezclado) para la inmersion.

La potencia ultrasonica de las sondas sumergidas puede proporcionarse de forma continua o discontinua, por ejemplo pulsada. La potencia pulsada puede ser ventajosa en cuanto a que la potencia se proporciona en rafagas, y las rafagas de potencia de ultrasonido parecen transmitirse con mayor eficacia dentro de la mezcla fluida que en senales continuas, ya que el potencial para la cancelacion de fase se reduce a partir de las senales de dispersion. Cuando se usan rafagas, de forma tipica las pulsaciones pueden ser de medio segundo de duracion en periodos de medio segundo sin senal.

Si se desea y/o necesita, puede utilizarse refrigeracion para asegurar que la suspension no se sobrecaliente y/o que la temperatura de la suspension se mantenga a un valor constante.

Las etapas de provision y exposicion (etapas a y b) pueden comprender las operaciones de (i) anadir al recipiente el medicamento en particulas, propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, si se utiliza, otro componente o componentes propelentes distintos de HFA 134a/HFA 227, en donde dichas una o mas sondas ultrasonicas sumergidas y alimentadas electricamente se situan en dicho recipiente. De forma alternativa, las etapas de provision y exposicion (etapas a y b) pueden comprender las operaciones de (i) anadir al recipiente el medicamento en particulas, propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, si se utiliza, otro componente o componentes propelentes distintos de HFA 134a/HFA 227 en un recipiente; (ii) hacer circular la mezcla fuera del recipiente y devolverla al recipiente a traves de un circuito de recirculacion; y en donde dicha una o mas sondas ultrasonicas sumergidas y alimentadas electricamente se colocan en el circuito de recirculacion o en el recipiente o, si es aplicable, en ambos. La agitacion puede generarse en un recipiente mezclando, p. ej., mediante un mezclado de alta cizalladura. El movimiento a traves de un circuito de recirculacion genera per se agitacion. En cuanto a la opcion de tener sondas sumergidas tanto en el recipiente como en el circuito de recirculacion, se entiende que en esta opcion se aplicaran dos o mas sondas ultrasonicas.

Como se ha indicado anteriormente, puede apreciarse que el uso de dos o mas (es decir, una pluralidad) sondas ultrasonicas sumergidas y alimentadas electricamente puede ser ventajoso en terminos de eficacia de tiempo y una mayor salida de potencia en el mismo o menor periodo de tiempo en comparacion con una unica sonda ultrasonica sumergida.

La etapa de llenado (c) pueden comprender las operaciones de (i) transferir la mezcla tratada a un segundo recipiente en una linea de llenado; (ii) hacer circular la mezcla tratada fuera del segundo recipiente y devolverla al segundo recipiente a traves de un segundo circuito de recirculacion en la linea de llenado; y (iii) suministrar, desde la linea de llenado mediante un cabezal de llenado, una alicuota dosificada de la mezcla tratada en el recipiente tipo aerosol. Aqui, si se desea asegurar la descomposicion de cualquier aglomerado secundario (aglomerados formados a partir de cualquier particula que se haya depositado fuera de la dispersion sobre las superficies en la parte interior de la linea), la etapa de llenado puede comprender exponer dicha mezcla tratada a la accion de una o mas sondas ultrasonicas alimentadas electricamente, mientras se agita dicha mezcla tratada, estando dicha una o mas sondas sumergidas en dicha mezcla tratada y situadas en el circuito de recirculacion de la linea de llenado o en el recipiente de la linea de llenado, o si es aplicable, en ambos. Tambien con respecto a la opcion de tener sondas sumergidas tanto en el segundo recipiente como en el segundo circuito de recirculacion, se entiende que en esta opcion se aplicaran dos o mas sondas ultrasonicas.

En algunos metodos, lo que podria denominarse un procedimiento de lote unico, en la etapa de provision (etapa a), las cantidades de medicamento en particulas, HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, si se usan, otro(s) componente(s), pueden ser iguales a esa cantidad considerada necesaria para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar.

En otros metodos, puede utilizarse un concentrado. Aqui, en la etapa de provision (etapa a), la cantidad de medicamento en particulas es igual a la cantidad considerada necesaria para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar, y en donde la cantidad de propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado es inferior a la cantidad considerada necesaria para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar y, si se utiliza(n), otro(s) componente(s), las cantidades son iguales o inferiores a la cantidad considerada necesaria para el numero objetivo de botes seleccionado que llenar. Aqui, despues de las etapas de provision y exposicion (etapas a y b), pero antes de la etapa de llenado (etapa c), el metodo comprende una etapa adicional que incluye combinar propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado adicional y, si es aplicable, otro(s) componente(s) con la mezcla tratada, de manera que la cantidad de propelente y otro(s) componente(s), si se utilizan, es igual a la(s) cantidad(es) considerada(s) necesaria(s) para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar.

Este ultimo metodo de concentrado puede apreciarse mejor mirando la Figura 2, que muestra un diagrama de flujo esquematico de parte de una linea de proceso ilustrativa adecuada para llevar a cabo los metodos descritos en la

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presente memoria. La linea de proceso ilustrada a modo de ejemplo incluye un primer recipiente (21), denominado de aqui en adelante recipiente de concentrado, mostrado hacia el centro del diagrama de flujo ilustrado. El recipiente (21) de concentrado esta equipado con un circuito de recirculacion, que incluye una bomba (25), una celda (24) de flujo equipada con una o mas sondas ultrasonicas (23), que se sumergiran en el fluido que fluye a traves de la celula de flujo, y un intercambiador (22) de calor. El primer recipiente y el circuito de recirculacion pueden considerarse la linea de mezcla. El diagrama de flujo tambien muestra una linea de llenado, en realidad, solo parte de una linea de llenado ya que solo se muestra el cabezal (37) de llenado. La linea ilustrada incluye un segundo recipiente (36), que en adelante se denominara recipiente de carga. El recipiente de carga tambien esta equipado con un circuito de recirculacion que incluye el cabezal (37) de llenado y dos bombas (38, 41).

Haciendo referencia al diagrama de flujo, a continuacion se describe un proceso ilustrativo de fabricacion de botes de tipo aerosol medicinales Se anade una cantidad de propelente licuado (p. ej., HFA 134a) igual a la cantidad considerada necesaria para un numero objetivo seleccionado de botes y, por ejemplo, una cantidad de excipiente (p. ej., etanol) igual a la cantidad considerada necesaria para un numero objetivo seleccionado de botes que llenar al recipiente (36) de carga. El contenido del recipiente de carga se mezcla con un mezclador (40) (p. ej., con un mezclador de paletas o, si se desea, un mezclador de alta cizalladura). Se anade una parte de la mezcla de propelente/excipiente desde el recipiente (36) de carga al recipiente (21) de concentrado a traves de una linea (39) de alimentacion y se anade al recipiente (21) de concentrado una cantidad de medicamento en particulas (p. ej., un medicamento unico o una combinacion de medicamentos) igual a la cantidad considerada necesaria para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar. La mezcla de propelente, excipiente y medicamento en particulas en un recipiente (21) de concentrado se mezcla con un mezclador (27) (p. ej., un mezclador de alta cizalladura) y se bombea a traves del circuito de recirculacion, exponiendo la mezcla a la accion de una o mas sondas (23) ultrasonicas, sumergidas y alimentadas electricamente en la celda (24) de flujo descomponiendo asi los aglomerados primarios en la mezcla a medida que la mezcla pasa a traves de la celula de flujo. Despues de pasar por la celula de flujo, la mezcla pasa por una unidad (22) de refrigeracion volviendo entonces al recipiente (21) de concentrado y despues siendo bombeada de vuelta al circuito de recirculacion. La mezcla de concentrado pasa de forma continuada a traves de un circuito de recirculacion y es tratada con la(s) sonda(s) ultrasonica(s) sumergida(s). Las condiciones de tratamiento concretas (p. ej., aplicadas en kW-s/l normalmente se predeterminarian para una operacion de llenado de fabricacion concreta probando el tamano de particula sobre las condiciones de tratamiento (p. ej., la potencia de salida, el tiempo) y observando bajo que condiciones el valor para el tamano de particula alcanza o se aproxima mucho a una meseta.

Despues de un tratamiento adecuado con la(s) sonda(s) ultrasonica(s) sumergida(s), la mezcla procesada en el recipiente (21) de concentrado se transfiere al recipiente (36) de carga a traves de una linea (26) de alimentacion. De esta manera, la mezcla de propelente/excipiente en el recipiente de carga se combina con la mezcla procesada y las cantidades de medicamento en particulas, propelente, y excipiente son iguales a aquella(s) cantidad(es) considerada(s) necesaria(s) para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar. Para evitar la sedimentacion del medicamento en particulas, la mezcla se mezcla con un mezclador apropiado (40) en el recipiente (36) de carga. La mezcla combinada se bombea a un cabezal (37) de llenado donde la mezcla tratada llena los recipientes tipo aerosol (no ilustrados) por ejemplo llenando los recipientes y despues del llenado, cada recipiente se sella fijandole una valvula (p. ej., una valvula dosificadora).

Los botes de aerosol medicinales, de forma particular, botes dosificadores, producidos utilizando los metodos descritos en la presente memoria, se pueden utilizar de forma ventajosa como parte de dispensadores para la administracion de un medicamento por via oral, transmucosa (p. ej. bucal, sublingual), vaginal, rectal, ocular u optica. Los botes fabricados descritos en la presente memoria, en particular, los botes provistos de una valvula dosificadora, son especialmente adecuados para la administracion de un medicamento por inhalacion a un paciente. Por consiguiente, los botes fabricados descritos en la presente memoria y dispensadores que comprenden los botes fabricados descritos en la presente memoria son especialmente adecuados para usar en o como inhaladores dosificadores presurizados, respectivamente.

Para la administracion por inhalacion, los medicamentos adecuados incluyen cualquier combinacion de medicamento o medicamentos que se pueda administrar por inhalacion y que se pueda proporcionar en forma de particulas adecuadas para la suspension en propelente licuado, en particular HFA 134a y/o HFA 227 licuado.

Los medicamentos adecuados incluyen los que son para el tratamiento de trastornos respiratorios, p. ej., broncodilatadores, antiinflamatorios (p. ej., corticosteroides), antialergicos, antiasmaticos, antihistaminicos y agentes anticolinergicos. Tambien se pueden emplear, para la administracion por inhalacion, otros medicamentos como anorexigenos, antidepresivos, antihipertensivos, agentes antineoplasicos, antitusivos, antianginosos, antiinfecciosos (p. ej., antibacterianos, antibioticos, antivirales), medicamentos contra la migrana, medicamentos para el tratamiento de ulceras gastricas, agentes dopaminergicos, analgesicos, agentes de bloqueo beta- adrenergicos, medicamentos cardiovasculares, hipoglicemicos, inmunomoduladores, surfactantes pulmonares, prostaglandinas, simpaticomimeticos, tranquilizantes, esteroides, vitaminas, hormonas sexuales, vacunas, acidos nucleicos terapeuticos codificantes y no codificantes y otras proteinas terapeuticas y peptidos terapeuticos.

Los medicamentos ilustrativos que pueden emplearse para la administracion por inhalacion incluyen, aunque no de forma limitativa: salbutamol, terbutalina, fenoterol, orciprenalina, isoproterenol, isoetarina, bitolterol, epinefrina, tulobuterol, bambuterol, reproterol, adrenalina, ipratropio, oxitropio, tiotropio, beclometasona, betametasona, flunisolida, budesonida, mometasona, ciclesonida, rofleponida, aminofilina, diprofilina, teofilina, cromoglicato sodico,

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Otros farmacos que tambien pueden ser administrados por inhalacion incluyen, aunque no de forma limitativa, acetaminofen, ibuprofeno, naproxeno sodico, clorhidrato de buprenorfina, clorhidrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de hidromorfona, sulfato de morfina, citrato de fentanilo, clorhidrato de oxicodona, fosfato de codeina, dihidrocodeina bitartrato, clorhidrato de pentazocina, hidrocodona bitartrato, tartrato de levorfanol, diflunisal, diamorfina, trolamina salicilato, clorhidrato de metadona, clorhidrato de nalbufina, nalorfina, tetrahidrocannabinol, acido mefenamico, tartrato de butorfanol, salicilato de colina, butalbital, citrato de feniltoloxamina, citrato de difenhidramina, levomepromazina, clorhidrato de cinamedrina, meprobamato, tartrato de ergotamina, clorhidrato de propanolol, mucato de isometepteno, dicloralfenazona, sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan, barbituricos (p. ej., pentobarbital, pentobarbital sodico, secobarbital sodico), benzodiazepinas (p. ej., clorhidrato de flurazepam, triazolam, tomazeparm, clorhidrato de midazolam, lorazepam, clorhidrato de buspirona, prazepam, clorhidrato de clordiazepoxido, oxazepam, clorazepato dipotasico, diazepam, temazepam), lidocaina, prilocaina, xilocaina, bloqueadores beta-adrenergicos, antagonistas del calcio (p. ej., nifedipina, clorhidrato de diltiazem y similares), nitratos (p. ej., nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato de eritritilo), pamoato de hidroxicina, clorhidrato de hidroxicina, alprazolam, droperidol, halazepam, clormezazona, haloperidol, succinato de loxapina, clorhidrato de loxapina, tioridazina, clorhidrato de tioridazina, tiotixeno, clorhidrato de flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de clorpromazina, perfenazina, citrato de litio, proclorperazina, carbonato de litio, tosilato de bretilio, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de verapamilo, amiodarona, clorhidrato de encainida, digoxina, digitoxina, clorhidrato de mexiletina, fosfato de disopiramida, clorhidrato de procainamida, sulfato de quinidina, gluconato de quinidina, poligalacturonato de quinidina, acetato de flecainida, clorhidrato de tocainida, clorhidrato de lidocaina, fenilbutazona, sulindac, penicilamina, salsalato, piroxicam, azatioprina, indometacina, meclofenamato sodico, tiomalato sodico de oro, ketoprofeno, auranofina, aurotioglucosa, tolmetina sodica, colchicina, alopurinol, heparina, heparina sodica, warfarina sodica, uroquinasa, estreptoquinasa, altoplasa, acido aminocaproico, pentoxifilina, empirin, ascriptin, acido valproico, divalproato sodico, fenitoina, fenitoina sodica, clonazepam, primidona, fenobarbital, fenobarbital sodico, carbamazepina, amobarbital sodico, metsuximida, metarbital, mefobarbital, mefenitoina, fensuximida, parametadiona, etotoina, fenacemida, secobarbitol sodico, clorazepato dipotasico, trimetadiona, etosuximida, clorhidrato de doxepina, amoxapina, clorhidrato de trazodona, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de maprotilina, sulfato de fenelzina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de nortriptilina, sulfato de tranilcipromina, clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de doxepina, clorhidrato de imipramina, pamoato de imipramina, nortriptilina, clorhidrato de amitriptilina, isocarboxazida, clorhidrato de desipramina, maleato de trimipramina, clorhidrato de protriptilina, clorhidrato de hidroxicina, clorhidrato dedifenhidramina, maleato de clorfenamina, maleato de bromfeniramina, clemastina, azelastina, clorhidrato de ciproheptadina, citrato de terfenadina, clemastina, clorhidrato de triprolidina, maleato de carbinoxamina, clorhidrato de difenilpralina, tartrato de fenindamina, lamivudina, abacavir, aciclovir, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir, foscarnet, maleato de azatadina, clorhidrato de tripelenamina, maleato de dexclorfeniramina, clorhidrato de metodilazina, tartrato de trimeprazina, camsilato de trimetafan, clorhidrato de fenoxibenzamina, clorhidrato de pargilina, deserpidina, diazoxido, monosulfato de guanetidina, minoxidil, rescinnamina, nitroprusiato de sodio, rauwolfia serpentina, alseroxilon, mesilato de fentolamina, reserpina, calcitonina, hormona paratiroidea, acitretina, sulfato de amikacina, aztreonam, bencidamina, calcipotriol, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, succinato sodico de cloranfenicol, clorhidrato de ciprofloxacina, clorhidrato de clindamicina, palmitato de clindamicina, fosfato de clindamicina, efalizumab, metronidazol, clorhidrato de metronidazol, gentamicina, clorhidrato de lincomicina, sulfato de tobramicina, tacrolimus, clorhidrato de vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato de sodio, sulfato de colistina, tetraciclina, griseofulvina, ketoconazol, interferon gamma, zidovudina, clorhidrato de amantadina, ribavirina, aciclovir, pentamidina, p. ej., isoetionato de pentamidina, cefalosporinas (p. ej., cefazolina sodica, cefradina, cefaclor, cefapirina sodica, ceftizoxima sodica, cefoperazona sodica, cefotetan disodico, cefuroxima axetilo, cefotaxima sodica, monohidrato de cefadroxilo, ceftazidima, cefalexina, cefalotina sodica, clorhidrato monohidrato de cefalexina, cefamandol nafato, cefoxitina sodica, cefonicid sodico, ceforanida, ceftriaxona sodica, ceftazidima, cefadroxilo, cefradina, cefuroxima sodica y similares), penicilinas (p. ej., ampicilina, amoxicilina, penicilina G benzatinica, ciclacilina, ampicilina sodica, penicilina G potasica, penicilina V potasica, piperacilina sodica, oxacilina sodica, clorhidrato de bacampicilina, cloxacilina sodica, ticarcilina disodica, azlocilina sodica, carindacilina sodica, penicilina G potasica, penicilina G procainica, meticilina sodica, nafcilina sodica y similares), eritromicinas (p. ej. etilsuccinato de eritromicina, eritromicina, estolato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, estearato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina y similares), tetraciclinas (p. ej., clorhidrato de tetraciclina, hiclato de doxiciclina, clorhidrato de minociclina, GM-CSF, efedrina, pseudoefedrina, cloruro de amonio, androgenos (p. ej., danazol, testosterona cipionato, fluoximesterona, etiltestosterona, testosterona enantiato, metiltestosterona,

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fluoximesterona, testosterona cipionato), estrogenos (p. ej., estradiol, estropipato, estrogenos conjugados), progestagenos (p. ej., acetato de metoxiprogesterona, acetato de noretindrona), levotiroxina sodica, insulina humana, insulina de buey purificada, insulina de cerdo purificada, gliburida, clorpropamida, glipizida, tolbutamida, tolazamida, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, clofibrato, levotiroxina sodica, probucol, lovastatina, rosuvastatina, niacina, desoxirribonucleasa, alginasa, superoxido dismutasa, lipasa, calcitonion, alfa-1-antitripsina, interferones, acidos nucleicos codificantes o no codificantes que codifiquen alguna proteina adecuada para la administracion por inhalacion, eritropoyetina, famotidina, cimetidina, clorhidrato de ranitidina, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, clorhidrato de meclizina, nabilona, proclorperazina, dimenhidrinato, clorhidrato de prometazina, tietilperazina, escopolamina, sildenafil, vardenafil, cilomilast, imiquimod o resiquimod. Cuando proceda, estos medicamentos pueden administrarse en formas de sales alternativas.

Los excipientes pueden incluir, por ejemplo, tensioactivos, coadyuvantes de suspension codisolventes y/o agentes formadores de masa en particulas.

Los tensioactivos adecuados incluyen los que se describen en EP-372777, GB-837465 y GB-994734, siendo Span 85, acido oleico y/o lecitina los usados comunmente en las formulaciones de aerosoles medicinales. Otros tensioactivos adecuados para usar en formulaciones de aerosoles medicinales incluyen fluorocarbonos solubles en HFA tales como los mencionados en WO 91/11173, GB-2263064, asi como polietilenoxido, copolimeros de bloques de polioxietileno- oxipropileno, tales como miembros de la serie Synperonic PE (Croda International Plc), polioxipropilenos, copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno-etilendiamina tales como miembros de la serie T Synperonic, etoxilatos de aceite de ricino tales como Alakasurf CO-40, monogliceridos acetilados (p. ej., Myvacet 9-40 o 9-45 de Farma International), polivinilpirrolidona, polivinilacetato, alcohol polivinilico, polimeros de acido acrilico, acido metacrilico y copolimeros de los mismos, trioleato de polioxietilenglicerilo (TagatTO), monooleato de polioxietilenglicerilo (TagatO o TagatO2 de Degussa), dioldiacidos tales como los descritos en WO 94/21228, acido oligolactico y derivados del mismo, tales como los descritos en WO 94/21229, PEG funcionalizados tales como los descritos en WO 2003/059317, excipientes de amida y ester tales como los descritos en WO 2003/059331, PEG propoxilado (Antarox 31R1 de Solvay), esteres de polioxietilenglicerol tales como los descritos en US-5536444, coloides protectores tales como los descritos en WO 95/15151, triesteres de glicerilo, succinatos diglicericos capr(il)icos (p. ej., Miglyol 829 de Condea Chemie GmbH), acetato de vitamina E, tocoferol (vitamina E), poliglicerido poliglicolizado (p. ej., Labrafac Hydro WL 1219 de Gattefosse, Gennevilliers, Francia), polipropilenglicol, polietilenglicol, p. ej., PEG300, aminoacidos o derivados tales como los descritos en US-6136294 y otros tensioactivos en la misma familia quimica que los anteriores, pero que difieren en la longitud de la cadena de los grupos alquilo o polialcoxi.

Los codisolventes adecuados pueden incluir etanol, propanol, isopropanol y otros alcoholes, glicerol, polietilenglicol 400, propilenglicol, decanol, sorbitol, manitol, lactitol, maltitol, glicofurol, dipropilenglicol, diesteres de propilenglicoles de acidos grasos de cadena media (p. ej., Miglyol 840), esteres de trigliceridos de acidos grasos de cadena media (p. ej. Miglyol 810, 812), perfluorociclobutano, perfluoropentano, perfluorodimetilciclobutano, mentol, aceite de eucalipto, monolaurato de propilenglicol (lauroglicol), ester monoetilico de dietilenglicol (transcutol), miristato de isopropilo, hidrocarbonos saturados en forma liquida y aceites esenciales. El etanol se usa comunmente en formulaciones medicinales en aerosol.

Los coadyuvantes de suspension adecuados pueden incluir lactosa, glucosa, sacarosa, D(+)-trehalosa, asi como sus diversos hidratos, anomeros y/o enantiomeros, otros sacaridos tales como D-galactosa, maltosa, D(+)- rafinosa pentahidratada, sacarina sodica, polisacaridos tales como almidones, celulosas modificadas, dextrinas, dextranos, DL-alanina, otros aminoacidos o derivados tales como los descritos en US-6136294, acido ascorbico, sulfato sodico, cloruro o bromuro de cetilpiridinio, otras sales, p. ej., cloruro de sodio, carbonato calcico, tartrato sodico, lactato calcico u otros compuestos organicos, p. ej., urea o propilodona.

Seccion experimental

Ejemplos 1 y 2

Ejemplo 1: Se peso etanol (12,02 g) en un recipiente de acero inoxidable de 1 litro y el recipiente se enfrio hasta - 70 0C. Se transfirio HFA-134a licuado (aproximadamente 600 g) al recipiente. La temperatura se ajusto a -55 0C, durante lo cual el recipiente se sello ligeramente con pelicula sellable PARAFILM™ para protegerlo de la entrada de humedad. Se maniobro un aparato utltrasonico que consistia en un procesador ultrasonico Hielscher UIP1000 con una sonda sonotrodo de 40 mm de diametro sobre el recipiente y la punta de la sonda se sumergio a una profundidad de aproximadamente 4 cm dentro de la mezcla de propelente enfriada. La sonda y el recipiente se rodearon con una pelicula de polietileno para sustituir la pelicula sellable PARAFILM™. Con la unidad de alimentacion ultrasonica con una capacidad de 1000 W encendida a la mitad de potencia (50 % de amplitud; 500 W) durante aproximadamente 30-45 segundos, se anadio el propionato de fluticasona micronizado (2,156 g; de un lote del fabricante del que se sabia que contenia aglomerados) y xinafoato de salmeterol micronizado (0,629 g) al recipiente levantando momentaneamente el recubrimiento. A continuacion, se encendio el aparato utltrasonico a la maxima potencia 1000 W (100 % de amplitud) y se hizo funcionar durante 5 minutos revolviendo de vez en cuando el recipiente para asegurar un flujo global eficaz de las particulas en la mezcla de propelente. La mezcla preparada de esta forma se peso y entonces se anadio a un recipiente de carga de 2 litros de un aparato de llenado en frio con refrigeracion. Se le anadio el HFA134a licuado de tal manera que el peso total

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resultante de HFAl34a despues de la evaporacion durante el proceso mencionado anteriormente era de 1187 g. La formulacion resultante se lleno en alfcuotas de 12 g dentro de botes de aluminio de 10 ml que tenfan un revestimiento interior de fluoropolfmero y se sellaron despues con valvulas dosificadoras de 63 pl.

Ejemplo de referenda 2: El procedimiento del Ejemplo 1 se repitio, con la excepcion de que en vez de utilizar una sonda ultrasonica alargada sumergida se aplico un mezclador de alta cizalladura Silverson modelo L4R que funcionaba a 7000 rpm.

Analisis de Andersen: Se evaluo la distribucion del tamano de partfcula aerodinamica emitida de 10 unidades inhaladoras del Ejemplo 1 y el Ejemplo de referencia 2 usando el impactador de cascada Andersen Mark II (ACI) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, EE. UU.). Se realizaron tres pruebas con el impactador de cascada Andersen (ACI) sobre cada una de las formulaciones acoplando el IDM a una entrada segun la farmacopea de EE. UU. (“garganta”) y accionandolo seis veces en la configuracion del ACI. El caudal durante las pruebas fue de 1,69 metros cubicos por hora (m1 2 3/h) (28,3 litros por minuto (lpm)). Se determino el medicamento recogido del vastago de la valvula, del accionador, de la garganta, del chorro para la etapa 0 del ACI, de todas las placas de impacto del ACI (placas 0-7) y del filtro enjuagando cada seccion individual con un volumen conocido de disolvente de solucion de metanol al 85 %: acetato de amonio al 15 %): Las muestras recuperadas se analizaron usando una tecnica analftica por HPLC. Las placas de impacto del ACI no se recubrieron para ninguna de las pruebas. Los resultados promediados de cada poblacion se muestran en la Fig. 3 con respecto al contenido de propionato de fluticasona y la Fig. 4 con respecto al contenido de xinafoato de salmeterol.

Ejemplos 3 a 7

Se peso el propionato de fluticasona micronizado (70 mg) en cada uno de los 5 frascos de cristal para muestras. Despues se anadio un modelo de dispersante (etanol al 1 % en una mezcla de isooctano y decafluoropentano en una relacion en peso de 52:48) (25 ml) a cada frasco. Entonces cada frasco se expuso a un regimen de dispersion especffico segun se detalla abajo usando bien un mezclador de alta cizalladura (modelo IKA T25 Ultra Turrax); una sonda sonica (modelo Hielscher UIP 100H con sonotrodo de 7; capacidad de 100 W) o un bano ultrasonico, (modelo Sonorex RKl06S) que contenfa 1 litro de agua. La duracion del procesamiento para cada regimen de dispersion fue de 2 minutos.

Muestra

Regimen de dispersion Condiciones especi'ficas

Ej. Comp. 3

Sonda ultrasonica alargada sumergida en dispersion (denominada en lo sucesivo “sonda ultrasonica sumergida”) 100 W, ajuste de amplitud al 100 % con duracion de pulso de 0,5 segundos

Ej. Ref. 4

Mezclado con alta cizalladura - intensidad media 10.000 rpm

Ej. Ref. 5

Mezclado con alta cizalladura - intensidad alta 20.000 rpm

Ej. Ref. 6

Frasco de muestra sumergido en bano ultrasonico bano activado

Ej. Ref. 7

Frasco de muestra sumergido en bano ultrasonico con sonda adyacente al frasco (2 cm de distancia) en agua Bano no activado pero sonda ultrasonica activada con ajuste de amplitud 100 con duracion de pulso de 0,5 segundos

1. Sedimentacion de la dispersion

Se anadio cada dispersion a un cilindro medidor de 25 ml tapado separado que se agito durante 5 segundos y luego se dejo reposar. Despues de 2 minutos de reposo se leyo la altura del sedimento con las graduaciones de los cilindros medidores.

2. Analisis del tamano de particula por difraccion laser Procedimiento de clasificacion por tamano de particula

Se anadio la suspension de muestra que medir gota a gota a 100 ml de dispersante (0,05 % en volumen de lecitina en isooctano) en la unidad de presentacion del analizador de tamano de partfcula Malvern Mastersizer 2000 SN 34355 - 36 ARD 0326 mientras se hacfa circular con un agitador a 3000 rpm para obtener una medicion del poder cubridor de entre 10 y 12. Despues de 2 minutos de recirculacion, se coloco un modelo de sonda ultrasonica Sonics Vibracell de Sonics and Materials Inc, EE. UU. en el dispersante y se encendio. Para asegurar la dispersion de cualquier grumo en la muestra, se alimento electricamente la sonda con 6 W durante un periodo de 4 minutos. Despues de apagar la sonda ultrasonica y dejar un tiempo de reposo de 2 minutos se hicieron mediciones (diez lecturas) en la muestra. Para descomponer cualquier aglomerado primario que quedara despues de la fabricacion de la muestra, se volvio a introducir la sonda en el dispersante y se alimento electricamente con 30 W durante un periodo de 4 minutos. Se volvio a retirar la sonda y luego, tras un tiempo de reposo de 2 minutos, se hicieron mediciones (diez lecturas) sobre la muestra. Las pruebas se realizaron por duplicado en todas las muestras. Se ajustaron las propiedades opticas segun la teorfa de Mie para el propionato de fluticasona a un fndice de refraccion = 1,750, absorbancia = 0,050.

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Resultados

Las Figuras 5 a 9 muestran la distribucion del tamano de particula para las Muestras 3 a 7, respectivamente. Se apreciara que para las muestras producidas usando la sonda ultrasonica sumergida, las mediciones con 6 W y 30 W se solapan esencialmente, lo que demuestra que el metodo consigue eliminar casi todos los aglomerados primarios. Las distribuciones de las otras muestras muestran un tamano de particula significativamente mayor en las mediciones con 6 W, lo que indica una cantidad significativa de aglomerados primarios en las dispersiones. La Figura 10 muestra un grafico de barras con los datos de la distribucion del tamano de particula para las mediciones con 6 W. Aqui se puede reconocer una clara diferencia entre la muestra preparada usando una sonda ultrasonica sumergida (d(0,5) = 1,86 micrometros; d(0,9) = 2,98 micrometros) en comparacion con las otras muestras (media de cuatro muestras de referencia: d(0,5) = 2,15 micrometros; d(0,9) = 3,62 micrometros). La Figura 11 muestra un grafico de barras con las diferencias de los datos de la distribucion del tamano de particula para las mediciones con 6 W y 30 W. Este grafico muestra que la diferencia en el tamano medido para la muestra preparada con la sonda ultrasonica sumergida es poca y mucho menor que la observada para las otras muestras preparadas.

Ejemplos 8 a 13

El equipo y los materiales usados para fabricar las muestras son los mismos que los que se recogen en los Ejemplos 3 a 7, con la excepcion de que el propionato de fluticasona micronizado utilizado era de un lote del fabricante diferente (del que tambien se sabia que contenia aglomerados).

Metodo

Se peso el propionato de fluticasona (70 mg) en cada uno de los 5 frascos de cristal para muestras. Luego se anadio el modelo de dispersante (25 ml) a cada frasco. Despues se expuso cada frasco al regimen de dispersion especifico y a la duracion de procesamiento que se detallan abajo. 1 2

Muestra

Regimen y condiciones de dispersion Duracion

Ej. Comp. 8

Sonda ultrasonica alargada sumergida, ajuste de amplitud 100 %; duracion del pulso 0,5 segundos 2 minutos

Ej. Comp. 9

Sonda ultrasonica sumergida como en el Ej. 8 4 minutos

Ej. Comp. 10

Sonda ultrasonica sumergida como en el Ej. 8 8 minutos

Ej. Ref. 11

Mezclado con alta cizalladura, 20.000 rpm 2 minutos

Ej. Ref. 12

Mezclado con alta cizalladura, 20.000 rpm 4 minutos

Ej. Ref. 13

Mezclado con alta cizalladura, 20.000 rpm 8 minutos

1. Sedimentacion de la dispersion

Cada formulacion preparada y dispersada se anadio a un cilindro medidor de 25 ml separado. Despues de cerrar cada cilindro con un tapon, estos se agitaron durante 5 segundos, se dejaron reposar durante dos minutos y luego se tomaron fotografias del sedimento. Estas se proporcionan en la Figura 12.

2. Analisis del tamano de particula por difraccion laser

El equipo, los materiales y el procedimiento de medicion usados para el analisis del tamano de particula son esencialmente los mismos que los descritos para los Ejemplos 3 a 7. Las Figuras 13 a-c a 14 a-c muestran la distribucion del tamano de particula medida de las Muestras 8 a 10 y 11 a 13, respectivamente. Se apreciara que para las muestras producidas usando la sonda ultrasonica sumergida, las mediciones con 6 W y 30 W se solapan esencialmente, lo que demuestra que el metodo consigue eliminar casi todos los aglomerados primarios. Las distribuciones para las muestras mezcladas con alta cizalladura muestran un tamano de particula significativamente mayor en las mediciones con 6 W y una distancia significativa entre las curvas de las mediciones con 6 W y 30 W, lo que indica una cantidad significativa de aglomerados primarios en las dispersiones tras un mezclado con alta cizalladura. Ademas, las distribuciones para las muestras mezcladas con alta cizalladura con unos tiempos de procesamiento de 2,4 y 8 minutos no mostraron una diferencia significativa, lo que sugiere que una mayor duracion de procesamiento no efectua ninguna eliminacion significativamente mayor de aglomerados.

Fotografias ilustrativas realizadas por microscopio electronico de barrido

Las Figuras 15a y b muestran fotografias de un microscopio electronico de barrido del tipo tipico de aglomerados observados de sustancias de partida de propionato de fluticasona micronizadas. Las Figuras 16 a y b representan fotografias de un microscopio electronico de barrido de las dispersiones tipicas de particulas de propionato de fluticasona observadas despues del procesamiento con una sonda ultrasonica alargada sumergida.

Claims (12)

10

15

2.

20

3.

25

4.

30

5.

35

6.

40

7.

45 8.

50

9.

55

10.

60

11.

REIVINDICACIONES

Un metodo de fabricacion de botes de aerosol medicinal que contienen una formulacion medicinal que comprende un medicamento en partfculas dispersado en propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado, en donde el numero objetivo de botes que llenar es superior a 500, comprendiendo el metodo las siguientes etapas:

(a) proveer una mezcla que comprende un medicamento en partfculas y propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, opcionalmente, otro componente o componentes propelentes distintos de HFA 134a/HFA 227;

tanto simultanea como posteriormente a dicha provision (etapa a),

(b) exponer dicha mezcla a la accion de una o mas sondas ultrasonicas alimentadas electricamente, dichas una o mas sondas estando sumergidas en dicha mezcla, mientras se agita dicha mezcla; posteriormente a dichas etapas de provision y exposicion (etapas a y b),

(c) llenar los recipientes tipo aerosol con la mezcla tratada y despues unir una valvula a cada recipiente llenado (llenado en frfo) o, de forma alternativa, llenar los recipientes tipo aerosol con la mezcla tratada a traves de una valvula previamente unida a cada recipiente (llenado a presion).

Un metodo segun la reivindicacion 1, donde dicha mezcla se expone a la aplicacion de al menos un total de 200 kilovatios segundo por litro (kW-s/litro), en particular la aplicacion de al menos un total de 450 kW-s/litro, mas particularmente la aplicacion de al menos un total de 750 kW-s/litro.

Un metodo segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde dicha una o mas sondas ultrasonicas sumergidas alimentadas electricamente se alimentan de forma discontinua, en particular pulsada.

Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las etapas de provision y exposicion (etapas a y b) comprenden las operaciones de (i) anadir a un recipiente el medicamento en partfculas, propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, si se utiliza, otro componente o componentes propelentes distintos de HFA 134a/HFA 227, en donde dichas una o mas sondas ultrasonicas sumergidas y alimentadas electricamente se situan en dicho recipiente.

Un metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde las etapas de provision y exposicion (etapas a y b) comprenden las operaciones de (i) anadir a un recipiente el medicamento en partfculas, propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, si se utiliza, otro componente o componentes propelentes distintos de HFA 134a/HFA 227; (ii) hacer circular la mezcla fuera del recipiente y devolverla al recipiente a traves de un circuito de recirculacion; y en donde dicha una o mas sondas ultrasonicas sumergidas y alimentadas electricamente se colocan en el circuito de recirculacion o en el recipiente o, si es aplicable, en ambos.

Un metodo segun la reivindicacion 4 o 5, en donde la mezcla se mezcla en dicho recipiente, en particular la mezcla se mezcla a traves de un mezclado con alta cizalladura en dicho recipiente.

Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el metodo incluye exponer dicha mezcla a dos o mas sondas ultrasonicas sumergidas y alimentadas electricamente.

Un metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la etapa de llenado (c) comprende las operaciones de (i) transferir la mezcla tratada a un segundo recipiente en una lfnea de llenado; (ii) hacer circular la mezcla tratada fuera del segundo recipiente y devolverla al segundo recipiente a traves de un segundo circuito de recirculacion en la lfnea de llenado; y (iii) suministrar, desde la lfnea de llenado mediante un cabezal de llenado, una alfcuota dosificada de la mezcla tratada en el recipiente tipo aerosol.

Un metodo segun la reivindicacion 8, en donde la etapa de llenado (etapa c) comprende exponer dicha mezcla tratada a la accion de una o mas sondas ultrasonicas alimentadas electricamente, mientras se agita dicha mezcla tratada, estando dicha una o mas sondas sumergidas en dicha mezcla tratada y situadas en el circuito de recirculacion de la lfnea de llenado o en el recipiente de llenado de la lfnea de llenado, o si es aplicable, en ambos.

Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en la etapa de provision (etapa a), las cantidades de medicamento en partfculas, HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, si se usan, otro(s) componente(s), son iguales a esa cantidad considerada necesaria para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar.

Un metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde en la etapa de provision (etapa a), la cantidad de medicamento en partfculas es igual a la cantidad considerada necesaria para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar, y en donde la cantidad de propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado es inferior a la cantidad considerada necesaria para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar y, si se utiliza(n), otro(s) componente(s), las cantidades son iguales o inferiores a la cantidad considerada necesaria para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar; y en donde el

metodo comprende una etapa adicional anterior a la etapa de llenado (etapa c) y despues de las etapas de provision y exposicion (etapas a y b), comprendiendo dicha etapa adicional combinar propelente HFA 134a y/o HFA 227 licuado y, si es aplicable, otro(s) componente(s) con la mezcla tratada, de manera que la cantidad de propelente y otro(s) componente(s), si se utilizan, es igual a la(s) cantidad(es) 5 considerada(s) necesaria(s) para el numero objetivo seleccionado de botes que llenar.

12. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el medicamento se selecciona del grupo que consiste en un antiinflamatorio, antialergico, antiasmatico, antihistaminico, agente anticolinergico, anorexigeno, antidepresivo, agentes antihipertensivos, agente antineoplasico, antitusivo, antianginoso,

10 antiinfeccioso, medicamento contra la migrana, medicamento para el tratamiento de ulceras gastricas,

agente dopaminergico, analgesico, agente de bloqueo beta-adrenergico, medicamento cardiovascular, hipoglicemico, inmunomodulador, surfactante pulmonar, prostaglandina, simpaticomimetico, tranquilizante, esteroide, vitamina, hormona sexual, vacuna, acido nucleico terapeutico codificante y no codificante, otra proteina terapeutica y otro peptido terapeutico, y mezclas de los mismos.

15

13. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la valvula es una valvula dosificadora.