ES2264921T3 - Procedimiento de aplicacion de microgotitas sobre un dispositivo de diagnostico medico. - Google Patents

Procedimiento de aplicacion de microgotitas sobre un dispositivo de diagnostico medico. Download PDF

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Abstract

Un método para preparar un dispositivo de diagnóstico médico, incluyendo los pasos de: a) proporcionar un sustrato que no es absorbente con respecto a líquidos, teniendo en su superficie al menos una zona deseada hidrófila, b) proporcionar a partir de un cabezal de impresión sin impacto sobre un punto dentro de la zona deseada una corriente pulsada de microgotitas de un reactivo de diagnóstico líquido, c) mover la corriente con relación al sustrato, y d) repetir los pasos b) y c) al menos suficientes veces para proporcionar una capa del líquido sobre la zona deseada, donde se recubre al menos 80% de la zona deseada y el grosor de recubrimiento medio de la capa en zonas recubiertas es 0, 1 micras a 1 micra.

Description

Procedimiento de aplicación de microgotitas sobre un dispositivo de diagnóstico médico.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
Esta invención se refiere a un dispositivo de diagnóstico médico que se prepara por impresión sin impacto; más en particular, por impresión sin impacto de un reactivo sobre una superficie hidrófila del dispositivo.
2. Descripción de la técnica relacionada
Varios procedimientos de diagnóstico médico implican pruebas en fluidos biológicos, tal como sangre, orina, o saliva, y se basan en un cambio en una característica física de dicho fluido o un elemento del fluido, tal como suero de sangre. La característica puede ser una propiedad eléctrica, magnética, fluídica u óptica. Cuando se comprueba una propiedad óptica, estos procedimientos pueden utilizar un dispositivo transparente o translúcido para contener el fluido biológico y un reactivo. Un cambio en la absorción de luz del fluido puede estar relacionado con una concentración de analito en, o una propiedad de, el fluido. Típicamente, se coloca una fuente de luz junto a una superficie del dispositivo y hay un detector junto a la superficie opuesta. El detector mide la luz transmitida a través de una muestra de fluido. Alternativamente, la fuente de luz y el detector pueden estar en el mismo lado del dispositivo, en cuyo caso el detector mide la luz dispersada y/o reflejada por la muestra. Finalmente, un reflector puede estar situado en o junto a la superficie opuesta. Un dispositivo de este último tipo, en el que primero se transmite luz a través de la zona de muestra y después se refleja a través por segunda vez, se denomina un dispositivo de "transflectancia". Se deberá entender que las referencias a "luz" en toda esta memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas incluyen los espectros infrarrojo y ultravioleta, así como el visible. Las referencias a "absorción" se entienden referidas a la reducción de la intensidad cuando un haz de luz pasa a través de un medio; así, abarca tanto absorción "verdadera" como dispersión.
Un ejemplo de un dispositivo de prueba transparente se describe en WO94/02850 de Wells y colaboradores, publicada el 3 de febrero de 1994. Su dispositivo incluye una caja sellada, que es transparente o translúcida, impermeable, y rígida o semirrígida. Dentro de la caja se contiene un material de ensayo, junto con uno o varios reactivos de ensayo en lugares predeterminados. La caja se abre y se introduce la muestra antes de realizar el ensayo. La combinación de reactivos de ensayo y analito en la muestra da lugar al final del ensayo a un cambio en las propiedades ópticas, tal como color, de los reactivos seleccionados. Los resultados pueden ser leídos visualmente o con un instrumento óptico.
La Patente de Estados Unidos 3.620.676, concedida el 16 de noviembre de 1971 a Davis, describe un indicador colorimétrico para líquidos. El indicador incluye una "cavidad de medio bulbo", que es compresible. El bulbo se comprime y libera para formar una aspiración que aspira fluido de una fuente, a través de una cavidad medio tubular que tiene un indicador impreso en su pared. Los únicos controles en el flujo de fluido en el indicador son cuánto se comprime el bulbo y cuánto tiempo está sumergida la entrada del indicador en la fuente, mientras el bulbo se libera.
La Patente de Estados Unidos 3.640.267, concedida el 8 de febrero de 1972 a Hurtig y colaboradores, describe un recipiente para recoger muestras de fluido corporal que incluye una cámara que tiene paredes elásticas aplastables. Las paredes se comprimen antes de que la entrada del recipiente se coloque en el fluido recogido. Cuando se liberan, las paredes se restablecen a su condición no aplastada, aspirando fluido en y a través de la entrada. Como con el dispositivo de Davis, antes explicado, el control de flujo de fluido en el indicador es muy limitado.
La Patente de Estados Unidos 4.088.448, concedida el 9 de mayo de 1978 a Lilja y colaboradores, describe una cubeta, que permite el análisis óptico de una muestra mezclada con un reactivo. El reactivo se recubre en las paredes de una cavidad, que después se llena con una muestra líquida. La muestra se mezcla con el reactivo produciendo un cambio ópticamente detectable.
Los dispositivos de prueba descritos anteriormente y en las referencias citadas incluyen típicamente una tira seca que tiene un reactivo recubierto en una o más posiciones predeterminadas. La aplicación de estos reactivos a sus posiciones deseadas en grandes cantidades de estos dispositivos puede realizarse, en principio, por procesos de impresión estándar; sin embargo, la impresión sin impacto proporciona algunas ventajas claras. Por ejemplo, las impresoras sin impacto pueden ser más pequeñas, más ligeras, y menos caras, puesto que no tienen que resistir el impacto repetido del cabezal impresor en el sustrato. También permiten el uso de sustratos transparentes, según sea preciso para dispositivos ópticos que implican cambios en la transmisión de luz. Información sobre las variedades de impresión sin impacto aparece en J. L. Johnson, Principles of Nonimpact Printing, 3ª ed., Palatino Press, Irvine, CA 1998. (Véase también "No-splatter spray makes better wafers", H.L. Berger, Machine Design, 5 febrero 1998, pág. 52-55). Entre las variedades de impresión sin impacto, la impresión por inyección de tinta se ha identificado como adecuada para uso en conexión con fluidos reactivos.
La memoria descriptiva de la Patente británica 1.526.708, publicada el 27 de septiembre de 1978, describe un dispositivo de prueba de reactivo que incluye un soporte en el que se imprimen dos sustancias diferentes, separadas por un "espacio intermedio predeterminado". La impresión por inyección de tinta es una de las técnicas de impresión descritas.
La Patente de Estados Unidos 4.877.745, concedida el 31 de octubre de 1989, a Hayes y colaboradores, describe un sistema para imprimir reactivos sobre un medio de impresión expulsando gotitas de un tubo de expulsión y repitiendo el proceso hasta que se imprime una configuración deseada del reactivo en el medio. Se utilizó un cabezal de impresión piezoeléctrico.
La Patente de Estados Unidos 5.108.926, concedida el 28 de abril de 1992 a Klebe, describe un aparato para localizar con precisión células en un sustrato utilizando una impresora de inyección de tinta para depositar las células directamente sobre el sustrato o para depositar materiales de adhesión de células. La impresora de inyección de tinta usada era una impresora Hewlett-Packard Thinkjet^{TM}, que es una impresora térmica de inyección de tinta (véase Hewlett-Packard Journal, mayo, 1985).
La Patente de Estados Unidos 5.378.638, concedida el 3 de enero de 1995 a Deeg y colaboradores, describe un elemento de análisis para la determinación de un analito en una muestra líquida. El elemento se fabrica por impresión por inyección de tinta de reactivos en una serie de "compartimientos", utilizando un cabezal térmico de inyección de tinta.
Cada una de las referencias citadas anteriormente se refiere, explícita o implícitamente, a la dispersión de imágenes en el medio de impresión, porque la nitidez de una imagen se degrada en la medida en que la "tinta" líquida se dispersa a través de la superficie antes de secarse. Para aplicaciones de diagnóstico se precisan típicamente "imágenes" nítidas, porque se ponen diferentes reactivos junto a una superficie de un dispositivo, pero no deben entrar en contacto (por ejemplo, para reaccionar) hasta que el dispositivo es humedecido por una muestra aplicada.
EP 0 974 840 A2 describe un dispositivo de diagnóstico médico por fluido que permite la medición de concentración de analito o una propiedad de un fluido biológico, en particular el tiempo de coagulación de la sangre. El dispositivo tiene en un extremo un orificio de muestra para introducir una muestra, y en el otro extremo una vejiga para aspirar la muestra a una zona de medición. Un canal lleva la muestra del orificio de muestra a la zona de medición, y una unión de parada, entre la zona de medición y la vejiga, detiene el flujo de muestra. La medición deseada se puede hacer colocando el dispositivo en un medidor que mide una propiedad física de la muestra después de interactuar con un reactivo en la zona de medición.
US 5.677.195 describe un método y dispositivo para formar grandes series de polímeros en un sustrato. Según un aspecto preferido de la invención, un bloque de canales con canales contacta el sustrato. Se suministran reactivos seleccionados a través de los canales, el sustrato se gira por un dispositivo rotativo, y el proceso se repite para formar series de polímeros en el sustrato.
US 5.068.181 describe un método para medir la concentración de un reactivo en una mezcla de reacción incluyendo los pasos de: añadir colorante a un reactivo hasta que el colorante esté en una concentración dada en el reactivo; mezclar el reactivo con una mezcla de reacción incluyendo una muestra que reacciona con el reactivo para formar un producto de reacción; medir la formación de producto de reacción en una primera región espectral; medir la concentración de colorante en la mezcla de reacción en una segunda región espectral en la que el colorante tiene una característica óptica tal como absorción o fluorescencia, siendo la segunda región espectral diferente de la primera región espectral; y determinar la concentración del reactivo en la mezcla de reacción en base a la concentración de colorante medido.
Stimpson y colaboradores (1998), BioTechniques 25, 886-890, describen un método para producir series compactas usando materiales microporosos y chorro de reactivo. Los oligonucleótidos son inmovilizados en hojas de membrana como una serie de líneas. La hoja de membrana se enrolla posteriormente y une, y la estructura en espiral se corta para producir series idénticas.
US 4.849.340 describe un elemento y método para realizar fácilmente ensayos líquidos. El elemento usa acción capilar para aspirar un volumen predeterminado de una muestra líquida a una cámara de reacción cargada con reactivo, donde se comprueba la reacción entre la muestra líquida y el reactivo.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un método para preparar un dispositivo de diagnóstico médico, incluyendo los pasos de:
a)
proporcionar un sustrato que no es absorbente con respecto a líquidos, teniendo en su superficie al menos una zona deseada hidrófila,
b)
proporcionar desde un cabezal de impresión sin impacto sobre un punto dentro de la zona deseada una corriente pulsada de microgotitas de un reactivo de diagnóstico líquido,
c)
mover la corriente con relación al sustrato, y
d)
repetir los pasos b) y c) al menos suficientes veces para proporcionar una capa del líquido sobre la zona deseada, donde al menos 80% de la zona deseada está recubierta y el grosor de recubrimiento medio de la capa en zonas recubiertas es 0,1 micras a 1 micra.
Un dispositivo de reactivo de diagnóstico de la presente invención mide una concentración de analito o característica de un fluido biológico e incluye
a)
una zona de aplicación de muestra para aceptar una muestra del fluido biológico para análisis y
b)
una zona de reactivo hidrófila predeterminada, sobre la que se ha aplicado, por impresión sin impacto, una capa de un reactivo de diagnóstico líquido que interactúa con la muestra produciendo en la muestra un cambio físicamente mensurable que puede ser relacionado con la concentración de analito o la característica del fluido, donde el grosor de recubrimiento medio de la capa en zonas recubiertas es 0,1 micras a 1 micra.
Las zonas de aplicación de muestra y reactivo pueden coincidir o, alternativamente, estar separadas, con un recorrido intermedio para transportar la muestra. La medición se realiza generalmente, pero no necesariamente, cuando la muestra está en la zona de reactivo, y en la descripción siguiente, la medición de interés se realiza cuando la muestra está en la zona de reactivo.
El método está especialmente adaptado para preparar un dispositivo para medir el tiempo de protrombina (tiempo PT), estando recubierta la zona deseada con una composición de reactivo que cataliza la cascada de coagulación de sangre. Igualmente, la tira de reactivo de diagnóstico de la invención está especialmente adaptada para medir el tiempo PT de una muestra de sangre entera.
En el sentido en que se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas, el término "microgotita" se refiere a gotitas que tienen un volumen en el rango de aproximadamente 1 picolitro a 1 microlitro. Es sorprendente que la hidrofilicidad de la zona deseada proporciona excelentes resultados, dado que se esperaría que la superficie hidrófila dispersase el reactivo depositado, lo que se ha considerado indeseable.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista en planta de un dispositivo de la presente invención.
La figura 2 es una vista despiezada del dispositivo de la figura 1.
La figura 3 es una vista en perspectiva del dispositivo de la figura 1.
La figura 4 es un esquema de un medidor para uso con un dispositivo de esta invención.
La figura 5 es un gráfico de datos que se usa para determinar el tiempo PT.
La figura 6 es una vista en planta de una realización alternativa de un dispositivo de esta invención.
La figura 7 es una vista en planta de un recubrimiento preparado con el método de la presente invención.
La figura 8 es un esquema de un proceso de impresión sin impacto de esta invención.
La figura 9 es un gráfico que demuestra una ventaja de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
El dispositivo de reactivo de diagnóstico médico de esta invención se prepara depositando un reactivo sobre una "zona de reactivo" hidrófila de un sustrato no absorbente por un proceso de impresión sin impacto. El dispositivo es del tipo que relaciona un parámetro físico de un fluido biológico, o un elemento del fluido, con una concentración de analito en el fluido o con una propiedad del fluido. Aunque varios parámetros físicos -por ejemplo, eléctricos, magnéticos, fluídicos u ópticos- pueden formar la base de la medición, un cambio en los parámetros ópticos es una base preferida, y los detalles que siguen se refieren a un dispositivo óptico. Una realización preferida del dispositivo incluye un sustrato plano, tal como una hoja termoplástica. El sustrato tiene en su superficie una zona de aplicación de muestra y la zona de reactivo, en la que la muestra experimenta un cambio en un parámetro óptico, tal como dispersión de luz. El sustrato, o "capa inferior" forma con las capas "intermedia" y "superior" una vejiga, para crear una fuerza de aspiración para aspirar la muestra al dispositivo, y una unión de parada, para parar con precisión el flujo después de llenar la zona de reactivo.
Preferiblemente, el dispositivo es sustancialmente transparente sobre la zona de reactivo, de manera que la zona pueda ser iluminada por una fuente de luz en un lado y la luz transmitida se pueda medir en el lado opuesto. El reactivo impreso sin impacto hace que la muestra experimente un cambio, y el cambio en la luz transmitida es una medida de la propiedad del analito o el fluido de interés. Alternativamente, la luz dispersada por una muestra de fluido o la luz que pasa a través de la muestra y se refleja de nuevo a su través por segunda vez (por un reflector en el lado opuesto) puede ser detectada por un detector en el mismo lado que la fuente de luz.
Este tipo de dispositivo es adecuado para varias pruebas analíticas de fluidos biológicos, tal como la determinación de características bioquímicas o hematológicas, o para medir la concentración de proteínas, hormonas, carbohidratos, lípidos, medicamentos, toxinas, gases, electrolitos, etc, en tales fluidos. Los procedimientos para realizar estar pruebas se han descrito en la literatura. Entre las pruebas, y dónde se describen, figuran las siguientes:
(1) Chromogenic Factor Xlla Assay (and other clotting factors as well): Rand, M.D. et al., Blood, 88, 3432 (1996).
(2) Factor X Assay: Bick, R.L. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: Clinical and Laboratory Practice. Chicago, ASCP Press, 1992.
(3) DRVVT (Dilute Russells Viper Venom Test): Exner, T. et al., Blood Coag. Fibrinol., 1, 259 (1990).
(4) Immunonephelometric and Immunoturbidimetric Assays for Proteins: Whicher, J.T., CRC Crit. Rev. Clin Lab Sci. 18:213 (1983).
(5) TPA Assay: Mann, K.G., et al., Blood, 76, 755, (1990); y Hartshorn, J.N. et al., Blood, 78, 833 (1991).
(6) APTT (Activated Partial Thromboplastin Time As-say): Proctor, R.R. y Rapaport, S.I. Amer. J. Clin. Path, 36, 212 (1961); Brandt, J.T. y Triplett, D.A. Amer. J. Clin. Path., 76, 530 (1981); y Kelsey, P.R. Thromb. Haemost. 52, 172 (1984).
(7) HbAlc Assay (Glycosylated Hemoglobin Assay): Nicol, D.J. et al., Clin. Chem. 29, 1694 (1983).
(8) Total Hemoglobin: Schneck et al., Clinical Chem., 32/33, 526 (1986); y la Patente de Estados Unidos 4.088.448.
(9) Factor Xa: Vinazzer, H., Proc. Symp. Dtsch. Ges. Klin. Chem., 203 (1977), ed. By Witt, I
(10) Colorimetric Assay for Nitric Oxide: Schmidt, H.H., et al., Biochemica, 2, 22 (1995).
El dispositivo de la presente invención está especialmente adaptado para medir el tiempo de coagulación de la sangre -"tiempo de protrombina" o "tiempo PT"- y detalles relativos a tal dispositivo aparecen más adelante. Las modificaciones necesarias para adaptar el dispositivo a aplicaciones como las enumeradas anteriormente sólo requieren experimentación rutinaria.
La figura 1 es una vista en planta de un dispositivo 10 de la presente invención. La figura 2 es una vista despiezada y la figura 3 una vista en perspectiva del dispositivo. La muestra se aplica a un orificio de muestra 12 después de haberse comprimido la vejiga 14. Es claro que la región de la capa 26 y/o la capa 28 que está contigua a la muesca para la vejiga 14 debe ser elástica para poder comprimir la vejiga 14. Poliéster de aproximadamente 0,1 mm de grosor tiene resiliencia y elasticidad adecuadas. Preferiblemente, la capa superior 26 tiene un grosor de aproximadamente 0,125 mm, la capa inferior 28 aproximadamente 0,100 mm. Cuando se libera la vejiga, se produce aspiración de la muestra a través del canal 16 a la zona de reactivo 18, que contiene un reactivo impreso sin impacto 20. Para asegurar que la zona de reactivo 18 se pueda llenar con muestra, el volumen de vejiga 14 es preferiblemente al menos aproximadamente igual al volumen combinado de los canales 16 y la zona de reactivo 18. Si la zona de reactivo 18 se ha de iluminar desde abajo, la capa 28 debe ser transparente donde se une a la zona de reactivo 18. Para una prueba PT, el reactivo 20 contiene tromboplastina que está libre de reactivos de volumétrico normalmente hallados en reactivos liofilizados.
Como se representa en las figuras 1, 2 y 3, una unión de parada 22 se une a la vejiga 14 y la zona de reactivo 18; sin embargo, una continuación de canales 16 puede estar en uno o ambos lados de una unión de parada 22, separando la unión de parada de la zona de reactivo 18 y/o la vejiga 14. Cuando la muestra llega a la unión de parada 22, el flujo de muestra se detiene. Para mediciones PT, es importante parar el flujo de muestra cuando llega a dicho punto para permitir la "formación de rollos" reproducible -el apilamiento de glóbulos rojos- que es un paso importante en la comprobación de la coagulación de la sangre usando la presente invención. El principio de la operación de las uniones de parada se describe en la Patente de Estados Unidos 5.230.866.
Como se representa en la figura 2, todos los elementos anteriores se forman por cortes en la capa intermedia 24, intercalada entre la capa superior 26 y la capa inferior 28. Preferiblemente, la capa 24 es cinta adhesiva por dos caras. Se forma una unión de parada 22 por un corte adicional en la capa 26 y/o 28, alineada con la muesca en la capa 24 y sellada con la capa sellante 30 y/o 32. Preferiblemente, como se representa, la unión de parada incluye cortes en ambas capas 26 y 28, con las capas sellantes 30 y 32. Cada corte para una unión de parada 22 es al menos tan ancha como el canal 16.
También se representa en la figura 2 un filtro opcional 12A para cubrir un orificio de muestra 12. El filtro puede separar glóbulos rojos de una muestra de sangre entera y/o puede contener un reactivo para interactuar con la sangre para proporcionar información adicional. Un filtro adecuado incluye una membrana anisotrópica, preferiblemente una membrana de polisulfona del tipo que se puede obtener de Spectral Diagnostics, Inc., Toronto, Canadá. El reflector opcional 18A puede estar en, o junto a, una superficie de la capa 26 y colocado sobre la zona de reactivo 18. Si el reflector está presente, el dispositivo es un dispositivo de transflectancia.
El método de utilizar la tira de las figuras 1, 2, y 3 se puede entender con referencia a un esquema de los elementos de un medidor representado en la figura 4, que contempla un medidor automático. Alternativamente, la operación manual también es posible. (En ese caso, la vejiga 14 se comprime manualmente antes de aplicar la muestra a un orificio de muestra 12, liberándose después).
El primer paso que realiza el usuario es encender el medidor, energizando por ello el detector de tira 40, el detector de muestra 42, el sistema de medición 44, y el calentador opcional 46. El segundo paso es introducir la tira. Preferiblemente, la tira no es transparente al menos en una parte de su área, de manera que una tira introducida bloqueará la iluminación del detector 40b por el LED 40a. (Más preferiblemente, la capa intermedia se forma de un material no transparente, de manera que la luz de fondo no entre en el sistema de medición 44). El detector 40b detecta por ello que una tira ha sido introducida y dispara el accionador de vejiga 48 para comprimir la vejiga 14. Una pantalla de medidor 50 indica después al usuario que aplique una muestra al orificio de muestra 12 como el tercer y último paso que el usuario debe realizar para iniciar la secuencia de medición.
El orificio de muestra vacío es reflector. Cuando se introduce una muestra en el orificio de muestra, absorbe luz del LED 42a y reduce por ello la luz reflejada al detector 42b. A su vez, esa reducción de la luz indica al accionador 48 que libere la vejiga 14. La aspiración resultante en el canal 16 aspira muestra a través de la zona de reactivo 18 a la unión de parada 22. La luz del LED 44a pasa a través de la zona de reactivo 18, y el detector 44b comprueba la luz transmitida a través de la muestra cuando está coagulando. Cuando hay múltiples zonas de reactivo, el sistema de medición 44 incluye un par LED/detector (como 44a y 44b) para cada zona de reactivo. El análisis de la luz transmitida en función del tiempo (como se describe más adelante) permite un cálculo del tiempo PT, que se visualiza en la pantalla del medidor 50. Preferiblemente, la temperatura de la muestra se mantiene a aproximadamente 37ºC con el calentador
46.
La figura 5 ilustra una curva de "firma de coágulo" típica en la que la corriente del detector 44b se representa en función del tiempo. Primero se detecta sangre en la zona de reactivo 44b en el tiempo 1. En el intervalo de tiempo A, entre los puntos 1 y 2, la sangre llena la zona de reactivo. La reducción de corriente durante dicho intervalo de tiempo se debe a la luz dispersada por los glóbulos rojos y es así una medición aproximada del hematocrito. En el punto 2, la muestra ha llenado la zona de reactivo y está en reposo, habiéndose parado su movimiento por la unión de parada. Los glóbulos rojos comienzan a apilarse como monedas (formación de rollos). El efecto de los rollos permite aumentar la transmisión de luz a través de la muestra (y menos dispersión) en el intervalo de tiempo entre los puntos 2 y 3. En el punto 3, la formación de coágulo termina la formación de rollos, y la transmisión a través de la muestra llega a un máximo. El tiempo PT se puede calcular a partir del intervalo B entre los puntos 1 y 3 o entre 2 y 3. Después, la sangre cambia de estado pasando de líquido a un gel semisólido, con una reducción correspondiente en la transmisión de luz. La reducción de la corriente C entre el máximo 3 y el punto final 4 está correlacionada con el fibrinógeno de la muestra.
La figura 6 ilustra una realización preferida del dispositivo de la presente invención. Es un dispositivo multicanal que incluye un canal de derivación 52. El canal de derivación 52 proporciona un recorrido para que la muestra avance después de haberse aspirado la muestra a zonas de reactivo 118, 218 y 318. La muestra es aspirada en el canal de derivación por la presión reducida en el lado de vejiga de una unión de parada 122. El flujo de muestra se detiene cuando la presión ambiente se iguala en ambos lados de la unión de parada. La zona de reactivo 118 contiene tromboplastina. Preferiblemente, las zonas de reactivo 218 y 318 contienen controles, más preferiblemente, los controles descritos a continuación. La zona 218 contiene tromboplastina, eluato bovino, y factor recombinante VIIa. La composición se selecciona para normalizar el tiempo de coagulación de una muestra de sangre contrarrestando el efecto de un anticoagulante, tal como warfarina. La zona de reactivo 318 contiene tromboplastina y eluato bovino solo, para superar parcialmente el efecto de un anticoagulante. Así, se realizan tres mediciones en la tira. El tiempo PT de la muestra, la medición de interés primario, se mide en la zona 118. Sin embargo, esa medición solamente se valida cuando las mediciones en las zonas 218 y 318 producen resultados dentro de un rango predeterminado. Si una o ambas de estas mediciones de control está fuera del rango, entonces se indica una repetición de prueba. La unión de parada extendida 122 detiene el flujo en todas las zonas de reactivo.
El dispositivo ilustrado en las figuras 1 y 2 y descrito anteriormente se forma preferiblemente laminando hojas termoplásticas 26 y 28 a una capa termoplástica intermedia 24 que tiene adhesivo en sus dos superficies. Los cortes que forman los elementos mostrados en la figura 1 se pueden formar, por ejemplo, cortando con láser o a troquel las capas 24, 26 y 28.
La zona de reactivo 18 en la capa inferior 28 se define por el corte en la capa intermedia 24. Preferiblemente, la superficie inferior de la capa superior 26, que mira a la capa inferior 28, es hidrófoba, al menos en la región de los canales 16 y la zona de reactivo 18. La superficie de la zona de reactivo 18 es hidrófila. Preferiblemente, la superficie de orificio de muestra 12 también es hidrófila, para facilitar el llenado del dispositivo, es decir, mover la muestra desde el orificio 12 a la zona de reactivo 18. Una forma conveniente de tener zonas hidrófilas de muestra y reactivo es hacer que toda la superficie de la capa inferior 28 sea hidrófila. Las películas termoplásticas comercializadas que tienen superficies hidrófilas adecuadas incluyen 3M 9962 Antifog Film ("Antifog"), que se puede obtener de Medical Specialties, 3M Health Care, St. Paul, MN; FMC GelBond Film, que se puede obtener de Bio Whittaker Molecular Applications, Rockland, ME; película de tereftalato de polietileno (PET), cuya superficie se ha tratado a la llama-corona o plasma; película de ionómero; y otras películas termoplásticas convencionales que tienen superficies o recubrimientos hidrófilos. La Antifog es película PET recubierta con un recubrimiento de 3M y es el material de sustrato preferido.
Al determinar la ideoneidad de un sustrato para el dispositivo y método de la presente invención, la hidrofilicidad superficial se puede determinar de varias formas diferentes.
El ángulo de contacto es nominalmente el ángulo entre el borde de una gota de fluido (por lo general agua purificada) que asienta encima de una superficie humectable y la superficie propiamente dicha. El método para medir el ángulo de contacto se ha estandarizado, y se puede realizar usando equipo manual o automático. (Método de Prueba ASTM D5946-96, Método de prueba estándar para películas poliméricas comprobadas en corona que usan mediciones de ángulo de contacto con agua). Los datos pueden ser considerados en general exactos y reproducibles cuando el ángulo medido es superior a 25º, y las películas se consideran bastante humectables si el ángulo de contacto es de aproximadamente 60º o menos. Los ángulos medidos para Antifog eran aproximadamente 25º.
La tensión de humectación se mide dispersando soluciones de tensión superficial conocida sobre una superficie a comprobar y observando si las soluciones "burbujean" (Método de Prueba ASTM D2578-94, Método de prueba estándar para tensión de humectación de películas de polietileno y polipropileno). El burbujeo indica que las fuerzas internas de atracción de líquido superan la atracción de adsorción de la superficie. Las soluciones se calibran en unidades de dinas/cm, y se denominan soluciones dina. Se puede obtener en el mercado en el rango de 30 a 60 dinas/cm. Una superficie se comprueba comenzando con la solución de menos valor y progresando a la de más valor. A una superficie se le asigna el valor dina/cm correspondiente a la solución que permanece esparcida durante aproximadamente dos segundos. Dado que Antifog humedeció todas las soluciones, se ha caracterizado por tener una tensión de humectación superficial superior a 60 dinas/cm.
El Departamento de Especialidades Médicas de 3M ha desarrollado una prueba de humectación para caracterizar la humectación con agua de película. (3M SMD #6122, prueba de humectación, 4 de diciembre de 1998, que se puede obtener de 3M Center, St. Paul, MN 55144-1000). La prueba implica la colocación cuidada de una solución colorante acuosa sobre una superficie, secarla, y medir el diámetro de los puntos secados. Los datos recogidos estaban en general en el rango de 35 a 40 puntos, que indica una superficie muy humectable.
En base a las mediciones antes descritas, concluimos que la superficie Antifog es sumamente hidrófila. Cuando una superficie es adecuadamente hidrófila, las gotitas de reactivo se dispersan sobre la superficie y, si se depositan suficientes gotitas, forman una capa sustancialmente uniforme de reactivo sobre la zona deseada. En el sentido en que se usa en esta memoria descriptiva, el término "sustancialmente uniforme" no se deberá interpretar en el sentido de sugerir necesariamente que el grosor del recubrimiento superficial es el mismo en toda la zona deseada, ni siquiera que toda la superficie está recubierta.
La figura 7 ilustra una vista en planta de parte de una zona deseada recubierta típica. Obsérvese que parte de la superficie (A) permanece sin recubrir, mientras que la mayor parte de la superficie (B) está recubierta. Al menos aproximadamente 80% de la zona deseada está recubierta. Preferiblemente, se minimizan las variaciones de grosor en las zonas recubiertas (B); por ejemplo, la región más gruesa es menos de tres veces el grosor medio de la zona recubierta. El grosor del recubrimiento medio en zonas recubiertas es 0,1 micra a 1 micra, dependiendo de la naturaleza del reactivo y la aplicación particular.
La figura 8 ilustra un esquema de un aparato para impresión sin impacto de reactivo sobre la zona de reactivo de un sustrato de la presente invención. El cabezal impresor 60 expulsa repetidas veces una corriente de gotitas de reactivo sobre la lámina 62, que se mueve en la dirección que muestra la flecha. Unas máscaras opcionales 64 y 66 aseguran que la corriente de gotitas sólo llegue a la lámina 62 en las zonas de reactivo 18.
Para controlar la impresión, la máscara 66, es decir, la máscara más próxima al cabezal de impresión 60, tiene opcionalmente una superficie hidrófoba 68 que mira al cabezal de impresión. El reactivo de las múltiples boquillas dispensadoras del cabezal impresor 60 forma múltiples puntos de reactivo en la superficie de la máscara 68. Dado que la superficie es hidrófoba, los puntos permanecen aislados y se pueden ver individualmente mediante un sistema óptico situado hacia abajo 70. La hidrofilicidad de la superficie 18 hace que las gotas que llegan a dicha superficie, se dispersen y/o coalescan, de modo que es más difícil que el sistema óptico 70 detecte gotas individuales directamente en la zona de reactivo.
El sistema óptico 70 puede detectar y, si se desea, rechazar un producto defectuoso. Por ejemplo, la ausencia de puntos puede indicar que una o varias boquillas dispensadoras están defectuosas. Entre los métodos de detección óptica adecuados están la microscopía de campo oscuro, el ensombrecimiento, la configuración, la iluminación por láser, etc. Opcionalmente, se puede añadir un colorante, o un colorante fluorescente, al reactivo para hacerlo más fácilmente visible al sistema óptico 70. Por ejemplo, colorante azul de metileno, añadido a un reactivo a aproximadamente 0,1% de concentración final, hace el reactivo visible a un sistema óptico, sin alterar sustancialmente las mediciones realizadas con el reactivo.
El cabezal impresor 60 puede ser cualquier cabezal de impresión sin impacto conocido en la técnica, incluyendo ultrasónico, electrográfico, de proyección iónica, etc. Preferiblemente, el cabezal impresor 60 es un cabezal de impresión de inyección de tinta, más preferiblemente, un cabezal térmico de impresión de inyección de tinta.
Los ejemplos siguientes demuestran la presente invención en sus varias realizaciones, pero no pretenden ser de ninguna forma limitativos.
Ejemplo 1
(Ejemplo comparativo)
Se prepararon dos tiras del tipo descrito anteriormente para mediciones PT (véase las figuras 1-3). La diferencia entre las tiras era que la tira A tenía una capa inferior 28 de tereftalato de polietileno sin tratar, mientras que la tira B tenía una capa inferior 28 de FMC GelBond Film. Se aplicó una muestra de sangre a cada tira y se realizaron mediciones PT en un aparato del tipo ilustrado en la figura 4. La figura 9 ilustra las curvas de coagulación resultantes. La curva para la tira A tiene un pico relativamente plano (correspondiente al pico 3 en la figura 5). La planeidad del pico limita la precisión del cálculo PT resultante. Por contraposición, la curva para la tira B tiene un pico mucho más pronunciado, que permite una precisión mucho más grande. (Obsérvese que los tiempos PT para las muestras medidas con las dos tiras son diferentes).
Ejemplo 2
Se hace un dispositivo de esta invención pasando primero una cinta adhesiva por dos caras (RX 675SLT, que se puede obtener de Scapa Tapes, Windsor, CT) intercalada entre dos recubrimientos de desprendimiento en un sistema de conversión de laminación y corte por troquel rotativo. La configuración mostrada en la figura 2, con la excepción de la unión de parada, se corta a través del recubrimiento de desprendimiento superior y la cinta, pero no a través del recubrimiento de desprendimiento inferior, que después se quita como residuo, junto con los cortes de la cinta. Se lamina 3M Antifog Film al lado inferior expuesto de la cinta. Posteriormente se imprime reactivo (tromboplastina, que se puede obtener de Ortho Clinical Diagnostics, Raritan, NJ) sobre la zona de reactivo (18) de la película por impresión térmica por inyección de tinta, usando cabezales de impresión 51612A, de Hewlett Packard, Corvallis, OR. Se corta un orificio de muestra en la película de poliéster sin tratar (AR1235, que se puede obtener de Adhesives Research, Glen Rock,) y después se lamina, en correspondencia, a la parte superior de la cinta de dos caras (después de quitar la capa de desprendimiento). Un troquel corta entonces la unión de parada a través de las tres capas del emparedado. Finalmente, se aplican tiras de cinta adhesiva de una sola cara -número de catálogo 9843 (MSX4841), que se puede obtener de 3M, St. Paul, MN- al exterior de las capas de poliéster para sellar la unión de parada.
Ejemplo 3
Se sigue un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1 para hacer una tira del tipo ilustrado en la figura 6. El reactivo que se imprime por inyección de tinta térmica sobre las zonas 118P, 218P y 318P es, respectivamente, tromboplastina; tromboplastina, eluato bovino, y factor recombinante VIIa; y tromboplastina y eluato bovino solo. El eluato bovino (plasma citrato de bario eluato bovino) se puede obtener de Haematologic Technologies, Burlington, VT; y el factor recombinante VIIa de American Diagnostica, Greenwich, CT.
Las mediciones realizadas en una muestra de sangre entera usando la tira de este ejemplo producen una curva del tipo representado en la figura 5 para cada una de las zonas de reactivo. Los datos de las curvas para los controles (zonas de reactivo 218P y 318P) se usan para calificar los datos de la curva para la zona de reactivo 118P. Como resultado, el tiempo PT se puede determinar más fiablemente de lo que se puede hacer con una tira que tiene una sola zona de reactivo.

Claims (10)

1. Un método para preparar un dispositivo de diagnóstico médico, incluyendo los pasos de:
a)
proporcionar un sustrato que no es absorbente con respecto a líquidos, teniendo en su superficie al menos una zona deseada hidrófila,
b)
proporcionar a partir de un cabezal de impresión sin impacto sobre un punto dentro de la zona deseada una corriente pulsada de microgotitas de un reactivo de diagnóstico líquido,
c)
mover la corriente con relación al sustrato, y
d)
repetir los pasos b) y c) al menos suficientes veces para proporcionar una capa del líquido sobre la zona deseada, donde se recubre al menos 80% de la zona deseada y el grosor de recubrimiento medio de la capa en zonas recubiertas es 0,1 micras a 1 micra.
2. El método de la reivindicación 1, en el que cada una de la al menos única zona deseada tiene un ángulo de contacto de agua no superior a 60º.
3. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el cabezal de impresión es un cabezal térmico de impresión de inyección de tinta.
4. El método de una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la corriente avanza en una dirección perpendicular al sustrato, y la corriente se mueve con relación al sustrato moviendo el sustrato en una dirección perpendicular a la dirección de avance de la corriente.
5. El método de una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el reactivo incluye un colorante.
6. Un dispositivo de reactivo de diagnóstico para medir una concentración de analito o característica de un fluido biológico, incluyendo un sustrato que no es absorbente con respecto a líquidos, incluyendo:
a)
una zona de aplicación de muestra para recibir una muestra del fluido biológico para análisis y
b)
una zona de reactivo hidrófila predeterminada, sobre la que se ha aplicado, por impresión sin impacto, una capa de un reactivo de diagnóstico líquido que interactúa con la muestra para producir en la muestra un cambio físicamente mensurable que puede estar relacionado con la concentración de analito o la característica del fluido, donde el grosor de recubrimiento medio de la capa en zonas recubiertas es 0,1 micras a 1 micra.
7. El dispositivo de la reivindicación 6, en el que la zona de aplicación de muestra es hidrófila.
8. El dispositivo de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el sustrato incluye una hoja termoplástica transparente.
9. El dispositivo de una de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el reactivo líquido incluye tromboplastina.
10. El dispositivo de una de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el reactivo líquido incluye un colorante.
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