JP2001201504A - 医療診断装置用微小小滴調剤 - Google Patents

医療診断装置用微小小滴調剤

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JP2001201504A
JP2001201504A JP2000367717A JP2000367717A JP2001201504A JP 2001201504 A JP2001201504 A JP 2001201504A JP 2000367717 A JP2000367717 A JP 2000367717A JP 2000367717 A JP2000367717 A JP 2000367717A JP 2001201504 A JP2001201504 A JP 2001201504A
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sample
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hydrophilic
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Ian A Harding
イアン・エイ・ハーディング
Robert Justice Shartle
ロバート・ジャスティス・シャートル
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LifeScan Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 鮮明な診断結果を提供し得る高信頼性の医療
診断装置を提供する。 【解決手段】 試薬を微小小滴の非衝撃性印刷処理によ
り配置した親水性の目的領域を有する非吸収性の基材を
有する医療用診断装置である。試薬の配置中に、本発明
の装置は試薬の微小小滴の流れに対して移動して基材上
に概ね均一な試薬の層を形成する。この装置は血液凝固
時間の測定に特に適している。好ましい実施形態におい
て、供給された血液サンプルが試薬に対して相互作用し
た時の目的領域を通過する光の光学的透過率をモニター
することにより各血液凝固時間を決定する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は非衝撃性印刷、特
に、装置の親水性表面上への試薬の非衝撃性印刷により
作成される医療診断装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々の医療診断処理は血液、尿、または
唾液のような生物流体に関する検査を含み、これらの処
理はこのような流体または血清のような流体の構成要素
の物理的特性における変化に基づく。この特性は電気
的、磁気的、流体的、または光学的な特性とすることが
できる。光学特性をモニターする場合に、これらの処理
方法は生物流体および試薬を含有するための透明または
半透明の装置を利用する。この流体の光吸収作用におけ
る変化を当該流体における分析物または特性に関連付け
ることができる。一般に、光源を装置の一方の表面の近
くに配置して、検出器を反対側の表面の近くに置く。こ
の検出器が流体サンプルを透過した光を測定する。ある
いは、光源および検出器を装置の同じ側に置いて、この
装置によりサンプルにおいて散乱および／または反射し
た光を検出することができる。さらに、反射装置を反対
側の表面またはその近くに配置することも可能である。
このような光がまずサンプル領域内を伝達した後に反射
する後者の種類の装置は「トランスフレクタンス（tran
sflectance）」装置と呼ばれる。なお、本明細書および
特許請求の範囲の中で用いる「光（light）」とは、赤
外および紫外スペクトル、および可視光を含むものと理
解するべきである。また、用語の「吸収（absorptio
n）」とは、光が媒体中を通過する際の強度の減少を意
味し、従って、「真の（true）」の吸収および散乱の両
方を含むものとする。
【０００３】透明検査装置の例が１９９４年２月３日に
発行されたWells他のＰＣＴ国際公開第ＷＯ９４／０２
８５０号に記載されている。彼らの装置は封止したハウ
ジングにより構成されていて、当該ハウジングは透明ま
たは不透明であり、不浸透性で、剛体または半剛体であ
る。分析材料が所定の各部位に配置された１種類以上の
分析試薬と共にハウジング内に収容されている。その
後、ハウジングが開かれてサンプルが分析を行う直前に
導入される。このサンプル内の分析試薬および分析物の
組み合わせにより、分析の終了時に所定の試薬の色のよ
うな光学特性における変化が生じる。これらの結果は視
覚的にまたは光学機器を介して読み取ることが可能であ
る。
【０００４】１９７１年１１月１６日にDavis に発行さ
れた米国特許第３，６２０，６７６号は液体用の比色指
示装置を開示している。この指示装置は圧縮可能な「半
球状の空孔部（half-bulb cavity）」を含む。この球は
圧縮され開放して吸引物を形成し、この吸引物が壁部内
に印刷された指示装置を有する半管状の空孔部を通して
供給源から流体を吸引する。この指示装置内への流体の
流れを制御する手段は球を圧縮する程度および球の開放
中における指示装置の入口の供給源内における浸漬の長
さだけである。
【０００５】１９７２年２月８日にHurtig他に発行され
た米国特許第３，６４０，２６７号は弾性の崩壊可能な
壁部を有するチャンバーを備えている体液サンプル採取
用のコンテナを開示している。この場合に、コンテナの
入口を採取する流体内に入れる前に壁部が押しつぶされ
る。開放時において、この壁部は崩壊する前の状態に戻
り、その入口を通して流体を吸引する。しかしながら、
上記のDavisの装置の場合と同様に、この指示装置内の
流体の流れの制御手段は極めて限られている。
【０００６】１９７８年５月９日にLilja 他に発行され
た米国特許第４，０８８，４４８号は試薬と混合したサ
ンプルの光学的分析を可能にするキュベットを開示して
いる。この試薬は空孔部の壁部にコーティングされてい
て、その後、空孔部が液体サンプルにより充填される。
このサンプルが試薬と混合して光学的に検出可能な変化
を生じる。
【０００７】上記の各検査装置および引用文献は一般に
１個以上の所定の位置にコーティングした試薬を有する
乾燥した検査片により構成されている。これらの多数の
装置における目的の位置に各試薬を塗付することは、原
理的に、標準的な印刷方法により行うことができるが、
非衝撃性の印刷の方が幾つかの顕著な利点を示す。例え
ば、非衝撃性印刷装置は基材上への印刷ヘッドの繰り返
される衝撃に耐える必要がないために、比較的小さく、
計量で安価である。また、このような装置は光透過率に
おける変化を含む光学装置に必要な透明基材の使用が可
能である。種々の非衝撃性印刷処理に関する情報がJ.
L. Johnson の「非衝撃性印刷の原理（Principles of N
onimpact Printing）」（第３版、Palatino出版社、カ
リフォルニア州アーバイン、１９９８年）に見られる。
（さらに、H. L. Bergerの「非スプラッター式スプレー
は優れたウエハを作成する（No-splatter spray makes
better wafers,）」（Machine Design、１９９８年２月
５日、第５２頁乃至第５５頁）を参照されたい。）これ
らの種々の非衝撃性印刷処理の中で、インク−ジェット
印刷が試薬流体と共に使用するのに適していると認めら
れている。
【０００８】また、１９７８年９月２７日に公告された
英国特許第１，５２６，７０８号明細書は「所定の内部
空間（predetermined interspace）」により分離された
２種類の異なる物質が印刷されている担体により構成さ
れている試薬検査装置を開示している。
【０００９】１９８９年１０月３１日にHayes 他に発行
された米国特許第４，８７７，７４５号はジェッティン
グ・チューブから小滴を押出して、媒体上に所望の形態
で試薬を印刷するまでこの処理を繰り返すことにより印
刷媒体上に試薬を印刷するためのシステムを開示してい
る。この場合、圧電変換印刷ヘッドが使用されている。
【００１０】１９９２年４月２８日にKlebe に発行され
た米国特許第５，１０８，９２６号はセルを基材上に直
接配置するかセル接着材料を配置するためのインク−ジ
ェット印刷装置を使用することにより基材上にセルを正
確に配置するための装置を開示している。このインク−
ジェット印刷装置はHewlett-Packard Thinkjet(商標)印
刷装置という熱インク−ジェット印刷装置である（Hewl
ett-Packard ジャーナル、１９８５年５月を参照された
い。）。
【００１１】１９９５年、１月３日にDeeg他に発行され
た米国特許第５，３７８，６３８号は液体サンプル中の
分析物を決定するための分析素子を開示している。この
素子は熱インク−ジェット・ヘッドを用いて一連の「区
画部分（compartments）」の形態で試薬をインク−ジェ
ット印刷処理することにより製造されている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】上記の各引用文献は、
液体の「インク（ink)」が乾燥前に表面上に拡散する程
度により画像の鮮明さが低下する点で、印刷媒体上への
画像拡散に直接的または間接的に関係している。しかし
ながら、診断用の用途においては、異なる試薬が装置の
表面上に近接して配置されているが、装置が供給された
サンプルにより濡れるまでは（例えば、反応するため
に）接触しないようになっているので、鮮明な「画像
（images）」が一般的に必要とされている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は医療診断用試薬
装置を作成するための方法を提供し、当該方法は、
（ａ）少なくとも１個の親水性の目的領域を表面上に有
する非吸収性基材を備える工程と、（ｂ）診断用試薬液
体の微小小滴のパルス化した流れを上記目的流域内の一
点上に非衝撃性印刷ヘッドにより供給する工程と、
（ｃ）上記試薬液体の流れを上記基材に対して移動する
工程と、（ｄ）上記工程（ｂ）および工程（ｃ）を上記
目的領域上に上記液体の概ね均一な層を形成するのに十
分な時間で繰り返す工程とから成る。ここで、「試薬液
体の流れを基材に対して移動する」とは、相対的な移動
を意味し、試薬液体の流れを基材に対して移動するこ
と、および基材を試薬流体の流れに対して移動すること
を含む。
【００１４】本発明の診断用試薬装置は分析物濃度また
は生物流体の特性を測定し、当該装置は、（ａ）分析用
の生物流体のサンプルを受容するためのサンプル供給領
域と、（ｂ）上記サンプルと相互作用してサンプル内に
分析物濃度または生物流体の特性に関連付けることので
きる物理的に測定可能な変化を生じる診断用試薬液体を
非衝撃性印刷処理により塗付した所定の親水性の試薬領
域とから成る。
【００１５】上記のサンプル供給領域および試薬領域は
同一であってもよく、また、サンプルを運搬するための
中間経路を介して互いに離間していてもよい。この測定
は、必要ではないが、一般に、サンプルが試薬領域上に
ある時に以下の処方で行われ、特に必要のある測定が、
サンプルが試薬領域上にある時に行われる。
【００１６】この方法は血液凝固カスケードに対して触
媒作用する試薬組成物をコーティングした目的領域によ
りプロトロンビン時間（ＰＴ時間）を測定するための装
置を作成するのに特に適している。同様に、本発明の診
断用試薬片は全血サンプルのＰＴ時間を測定するのに特
に適している。
【００１７】本明細書および特許請求の範囲において使
用する用語の「微小小滴（microdroplet）」とは、約１
ピコリットル乃至１マイクロリットルの範囲内の一定容
量を有する小滴を意味する。
【００１８】本発明の顕著な特徴は上記の目的領域にお
ける親水性が優れた作用効果をもたらすことであるが、
このような親水性の表面は配置されている試薬を拡散す
ることが予想でき、このことはこれまで不所望と考えら
れていた。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明の医療診断用試薬装置は非
衝撃性印刷処理により非吸収性基材における親水性の
「試薬領域（reagent area）」上に試薬を配置すること
により作成される。この装置は、生物流体の物理的パラ
メータ、当該流体の構成要素と、この流体における分析
物濃度または当該流体の一定の特性とを関係付ける種類
のものである。例えば、電気的、磁気的、流体的、光学
的な特性等の種々の物理特性がこの測定の基礎データと
なり得るが、特に光学的パラメータにおける変化が好ま
しい基礎データであるので、以下の詳細な説明を光学装
置について行う。本発明の好ましい実施形態は熱可塑性
シートのような平面状基材を含む。この基材はその表面
上にサンプル供給領域および試薬領域を有しており、こ
の領域内においてサンプルが光散乱のような光学的パラ
メータにおける変化を生じる。この基材または「下層
（bottom layer）」は「中間層（intermediate laye
r）」および「上層（top layer)」と共にサンプルを装
置内に引き込むための吸引力を生じる袋部、および試薬
領域の充填後における流れを正確に停止するための停止
結合部を構成している。
【００２０】好ましくは、この装置は試薬領域上におい
て概ね透明であって、この領域が一方の側において光源
により照射されて、その反対側において透過した光が測
定できるようになっている。非衝撃印刷処理した試薬は
サンプルに変化を生じさせ、透過光におけるこの変化に
より関与の分析物または流体の特性の測定が行われる。
あるいは、流体サンプルから散乱する光またはサンプル
中を通過して（反対側の反射装置により）反射する光を
光源と同じ側に配置した検出器により検出することもで
きる。
【００２１】この種類の装置は生物化学的または病気学
的な諸特性の決定、あるいは蛋白質、ホルモン、炭水化
物、脂質、薬物、毒物、ガス、電解質等のような流体に
おける濃度の測定のような生物流体の種々の分析検査に
適している。これらの検査を行うための処理方法は文献
において記載されている。これらの検査および当該検査
が記載されているものとして以下の文献が挙げられる。 （１）色素因子ＸＩＩａ分析（および他の凝固因子等）
Rand, M. D.他（Blood、８８、第３４３２頁、（１９９
６年）） （２）因子Ｘ分析：Bick, R. L. 、血栓症および止血の
異常：（Clinical and Laboratory Practice、シカゴ、
ＡＳＣＰ出版、１９９２年） （３）ＤＲＶＶＴ（希釈ラッセルクサリヘビ毒物検
査）：Exner, T他（Blood Coag. Fibrinol. １、第２５
９頁、（１９９０年）） （４）蛋白質における免疫比濁測定および免疫混濁測定
分析：Whicher, J. T.（CRC Crit. Rev. Clin Lab Sc
i.、１８：第２１３頁、（１９８３年）） （５）ＴＰＡ分析：Mann, K. G. 他(Blood、７６、第７
５５頁、（１９９０年））、Hartshorn, J. N.他(Bloo
d、７８、第８３３頁、（１９９１年）） （６）ＡＰＴＴ（活性化部分的トロンボプラスチン時間
検査）：Proctor, R. R.およびRapaport, S. I.(Amer.
J. Clin. Path.、３６、第２１２頁、（１９６１
年））、Brandt, J. T.およびTriplett, D. A.（Amer.
J. Clin. Path.、７６、第５３０頁、（１９８１
年））、およびKelsey, P. R.（Thromb. Haemost.、５
２、第１７２頁（１９８４年）） （７）ＨｂＡｌｃ検査（グリコシル化ヘモグロビン検
査）：Nicol, D. J.他（Clin. Chem. 、２９、第１６９
４頁（１９８３年）） （８）総合ヘモグロビン：Schneck 他（Clinical Che
m.、３２／３３、第５２６頁（１９８６年））および米
国特許第４，０８８，４４８号 （９）因子Ｘａ：Vinazzer, H.（Proc. Symp. Dtsch. G
es. Klin. Chem.、第２０３頁（１９７７年））Witt, I
編集 （１０）一酸化窒素についての比色検査：Schmidt, H.
H.他（Biochemica、２、第２２頁（１９９５年））
【００２２】本発明の装置は血液凝固時間、すなわち、
「プロトロンビン時間（prothrombin time）」または
「ＰＴ時間」の測定に特に好適であり、このような装置
の概観について以下に詳細に説明する。上記に列挙した
ような各用途に対して装置に適合する必要のある変更に
ついては通常の実験手法を超えるものは何ら必要としな
い。
【００２３】図１は本発明の装置１０の平面図である。
また、図２はこの装置１０の分解斜視図であり、図３は
この装置１０の斜視図である。袋部１４が圧縮された後
に、サンプルがサンプル・ポート１２に供給される。図
から明らかに分かるように、袋部１４の切欠部分を接合
している層２６および／または層２８の領域は弾性であ
って、袋部１４を圧縮可能であることが必要である。こ
の場合に、約０．１ｍｍの厚さのポリエステルが適当な
弾性およびバネ性を有している。好ましくは、上層２６
は約０．１２５ｍｍの厚さであり、下層２８は約０．１
００ｍｍの厚さを有している。袋部が開放されると、吸
引力によりサンプルが通路１６を通って試薬領域１８ま
で引き込まれ、この領域１８には非衝撃印刷処理された
試薬２０が含有されている。確実に試薬領域１８をサン
プルで充填するために、通路１６および試薬領域１８を
組み合わせた領域の容量に対して袋部１４の容量を少な
くともほぼ等しくすることが好ましい。この試薬領域１
８を下方から照射する場合に、当該試薬領域１８に接合
している層２８の部分を透明にする必要がある。ＰＴ検
査の場合に、試薬２０は脂質親和化剤において通常見ら
れるような増量剤を含まないトロンボプラスチンを含有
している。
【００２４】図１、図２および図３に示すように、停止
結合部２２が袋部１４および試薬領域１８を接合してい
るが、通路１６はこの停止結合部２２の片側だけまたは
その両側のいずれかで連通していて、この停止結合部２
２が試薬領域１８および／または袋部１４から分離され
ている。サンプルが停止結合部２２に到達すると、サン
プルの流れが停止する。ＰＴ測定の場合に、サンプルが
停止結合部２２に到達した時にサンプルの流れが停止し
て「連銭状体形成（rouleaux formation）」、すなわち
赤血球の堆積、を可能にすることが重要であり、このこ
とは本発明による血液凝固をモニターする工程において
重要である。このような停止結合部の動作原理について
は本明細書に参考文献として含まれる米国特許第５，２
３０，８６６号に記載されている。
【００２５】図２に示すように、上記の全ての構成要素
は上層２６および下層２８の間に挟まれた中間層２４の
中の各切欠部分により形成されている。好ましくは、こ
の層２４は両面接着テープである。停止結合部２２は層
２４内の切欠部分と整合する層２６および／または層２
８内の付加的な切欠部分により形成されていて、シール
層３０および／またはシール層３２によりシールされて
いる。好ましくは、図示のように、停止結合部２２は両
方の層２６および層２８の切欠部分とそれらのシール層
３０およびシール層３２により構成されている。停止結
合部２２における各切欠部分は少なくとも通路１６と同
じ幅を有している。さらに、図２においてサンプル・ポ
ート１２を被覆するための光学フィルター１２Ａが示さ
れている。このフィルターは赤血球を全血サンプルから
分離したり、血液と相互作用して付加的な情報を与える
ことのできる試薬を含有することができる。適当なフィ
ルターは異方性の膜、好ましくはカナダ国トロントのSp
ectral Diagnostics社から入手可能な種類のポリスルホ
ン膜により構成されている。さらに、光学反射装置１８
Ａを層２６の表面上、またはこの近傍に取り付けて試薬
領域１８の上方に配置してもよい。この反射装置が存在
している場合は、この装置はトランスフレクタンス装置
として使用される。
【００２６】図１、図２および図３の装置から成る検査
片を使用する方法は自動化計測器を意図する図４に示す
ような計測器における各構成要素の概略図により理解で
きる。あるいは、自動操作のほか手動操作もまた可能で
ある。（この場合には、サンプルをサンプル・ポート１
２に供給する前に袋部１４を手動で押圧して、その後開
放する。）
【００２７】使用者が行う最初の工程は計測器をオンに
して、検査片検出器４０、サンプル検出器４２、測定シ
ステム４４、および任意的なヒーター４６を起動するこ
とである。第２の工程は検査片を挿入することである。
好ましくは、検査片が少なくともその一部の領域におい
て不透明であって、挿入した検査片が検出器４０ｂへの
ＬＥＤ４０ａによる照射を遮断する。（さらに好ましく
は、上記の中間層が不透明な材料により形成されてい
て、背景の光が測定システム４４の中に入らないように
なっている。）この結果、検出器４０ｂは検査片が挿入
されたことを感知して袋部駆動装置４８を作動して袋部
１４を圧縮する。その後、使用者が一連の測定処理を開
始する必要のある第３の工程すなわち最終工程になった
時に、計測器ディスプレイ５０が使用者に対してサンプ
ルをサンプル・ポート１２に供給するように指示する。
【００２８】空のサンプル・ポートは反射作用を有して
いるが、サンプルをこのサンプル・ポート内に導入する
と、当該サンプル・ポートはＬＥＤ４２ａからの光を吸
収して検出器４２ｂに反射する光が減少する。この光の
減少により、駆動装置４８に袋部１４を開放するための
信号が送られる。この結果、吸引力が生じて、サンプル
が通路１６を介して試薬領域１８を経て停止接合部２２
まで引き込まれる。ＬＥＤ４４ａからの光は試薬領域１
８を通過し、検出器４４ｂが凝固中のサンプルを透過す
る光をモニターする。多数個の試薬領域が存在している
場合は、測定システム４４は各試薬領域に対する（４４
ａおよび４４ｂと同様の）ＬＥＤ／検出器の対を備えて
いる。時間の関数（以下に説明する）としての透過光の
分析によりＰＴ時間の計算が可能になり、この結果が計
測器ディスプレイ５０上に表示される。好ましくは、サ
ンプル温度はヒーター４６により約３７℃に維持され
る。
【００２９】図５は典型的な「（血液）凝固特性（clot
signature）」曲線を示しており、当該曲線において、
検出器４４ｂからの電流が時間の関数としてプロットさ
れている。すなわち、時間点１において検出器４４ｂに
より試薬領域において血液がまず検出される。次に、時
間点１と時間点２との間の時間間隔Ａにおいて、血液が
試薬領域を満たす。この時間間隔中の電流の減少は赤血
球細胞による光散乱のためであり、ヘマトクリットの大
まかな測定結果を示している。さらに、時間点２におい
て、サンプルは試薬領域を満たして静止状態、すなわ
ち、その移動が停止結合部により停止された状態になっ
ている。この時点において、赤血球細胞がコインのよう
に堆積（連銭状体形成）し始める。このような連銭状体
形成作用により、時間点２と時間点３との間の時間間隔
においてサンプルを通過する光透過率が増加する（散乱
が減少する）。その後、時間点３において、凝固形成が
終了して、連銭状体形成およびサンプル中の光透過率が
最大になる。このＰＴ時間は時間点１と時間点３または
時間点２と時間点３との間の時間間隔により計算でき
る。その後、血液は液体から半固体のゲル状に変化し、
光透過率がこれに伴って減少する。この場合の電流Ｃに
おけるその最大点３から終了点４までの減少はサンプル
中のフィブリノーゲンと相関関係がある。
【００３０】図６は本発明の好ましい実施形態を示して
いる図である。この実施形態は多数通路型の装置であ
り、バイパス通路５２を備えている。このバイパス通路
５２はサンプルが各試薬領域１１８、試薬領域２１８お
よび試薬領域３１８の中に引き込まれた後にサンプルを
移動するための経路を構成している。すなわち、サンプ
ルは停止結合部１２２の袋部側における減少した圧力に
よりバイパス通路内に引き込まれる。サンプルの流れは
停止結合部の両側における周囲圧力が等しくなった時点
で停止する。試薬領域１１８はトロンボプラスチンを含
有している。好ましくは、試薬領域２１８および試薬領
域３１８は対照物、さらに好ましくは以下に記載する対
照物を含有している。すなわち、領域２１８はトロンボ
プラスチン、ウシ溶出液、および組換え因子ＶＩＩａを
含有している。この組成物はワルファリンのような抗凝
固剤の作用を打ち消すことにより血液サンプルの凝固時
間を標準化するように選択される。また、試薬領域３１
８はトロンボプラスチンおよびウシ溶出液のみを含有し
ていて、抗凝固剤の作用を部分的に打ち消すようになっ
ている。このようにして、３種類の測定が検査片上で行
われる。すなわち、主目的の測定であるサンプルのＰＴ
時間が領域１１８において測定される。しかしながら、
この測定は領域２１８および領域３１８が所定範囲内の
結果を生じる場合にのみ有効になる。つまり、これらの
対照測定の一方または両方が所定範囲外の結果を生じた
場合は、再検査が指示される。その後、延長された停止
結合部１２２が３種類の試薬領域の全てにおける流れを
停止する。
【００３１】図１および図２に示し且つ上述した装置
は、両方の表面上に接着剤を有する熱可塑性の中間層２
４に、熱可塑性シート２６および熱可塑性シート２８を
ラミネート処理することにより形成されているのが好ま
しい。また、図１に示す各構成要素を形成する切欠部分
は例えば各層２４、層２６および層２８をレーザー切断
またはダイ切断することにより形成することができる。
下層２８の試薬領域１８は中間層２４における切欠部分
により形成される。好ましくは、下層２８に対向してい
る上層２６の下面部は少なくとも通路１６および試薬領
域１８の領域において疎水性である。一方、試薬領域１
８の表面は親水性である。好ましくは、サンプル・ポー
ト１２の表面も親水性であって、装置の充填、すなわ
ち、ポート１２から試薬領域１８へのサンプルの移動が
容易になっている。このような親水性のサンプル・ポー
トおよび試薬領域を設けるための有効な方法は下層２８
の表面全体を親水性にすることである。適当に親水性の
表面を有している市販の熱可塑性フィルムとしては、ミ
ネソタ州セントポールのMedical Specialties, 3M Heal
th Care社から販売される3M 9962 Antifogフィルム
（「Antifog」）、メイン州ロックランドのBio Whittak
er Molecular Applications社から販売されるFMC GelBo
ndフィルム、表面を火炎−コロナ処理またはプラズマ処
理したポリエチレン・テレフタレート（ＰＥＴ）フィル
ム、イオノマー・フィルム等の親水性の表面またはコー
ティングを有する従来の熱可塑性フィルムが含まれる。
上記のAntifogは３Ｍ社専売のコーティングを有するＰ
ＥＴフィルムであり、好ましい基材材料である。
【００３２】本発明の装置および方法に対する基材の適
応性を決定する場合に、その表面の親水性は幾つかの異
なる方法で決定することができる。
【００３３】通常、接触角（度）とは湿潤性の表面上に
置かれた一滴の液体（通常は純粋）の端部と表面自体と
の間の角度を言う。このような接触角を測定するための
方法は標準化されており、説明書または自動化設備を使
用して行うことができる。（ＡＳＴＭ試験方法Ｄ５９４
６−９６、水接触角測定によるコロナ−試験済ポリマー
・フィルムについての標準試験方法。）このデータにつ
いては、その測定した角度が２５°よりも大きい場合に
高精度で再現性があると考えることができ、その接触角
度が約６０°以下である場合にフィルムの湿潤性が極め
て高いと評価される。この場合、Antifog についての測
定角度は約２５°である。
【００３４】湿潤張力は試験する表面上に既知の表面張
力の溶液を分散して溶液が「玉になる（bead up)」現象
を観察することにより測定される。（ＡＳＴＭ試験方法
Ｄ２５７８−９４、ポリエチレン・フィルムおよびポリ
プロピレン・フィルムの湿潤張力についての標準試験方
法。）すなわち、この玉になる現象により、液体の内部
引力が表面の吸着力よりも強いことが示される。各溶液
はダイン／ｃｍの単位で測定されて、ダイン溶液と呼ば
れる。これらは３０ダイン／ｃｍ乃至６０ダイン／ｃｍ
の範囲で市販されている。これにより、表面を最小値の
溶液から始めて最高値の溶液まで進行することにより試
験する。この結果、溶液が約２秒間分散した状態で保た
れる値に対応するダイン／ｃｍの値が表面に与えられ
る。Antifogは全ての溶液に対して完全に濡れるので、
６０ダイン／ｃｍよりも大きい表面湿潤張力を有してい
ると評価されている。
【００３５】３Ｍ社のメディカル・スペシャルティズ・
デパートメント（Medical Specialties Department）は
フィルムの水湿潤性を特徴付ける湿潤性試験法を開発し
ている。（３Ｍ・ＳＭＤ＃６１２２、湿潤性試験法、１
９９８年１２月４日、ミネソタ州セントポール５５１４
４−１０００の３Ｍセンターから入手可能。）この試験
法は水性色素溶液の表面上への注意深い配置、その乾
燥、および乾燥した各スポットの直径の測定を含む。こ
れにより集めたデータは一般に３５個乃至４０個の点の
範囲であり、これにより極めて湿潤性のある表面である
ことが示される。
【００３６】上記の各測定方法に基づいて、本発明者は
Antifog の表面が極めて親水性が高いと結論付けた。表
面が適当な親水性を有している場合に、試薬の小滴をこ
の表面上に拡散して、十分な小滴をコーティングするこ
とにより所望の領域上にその試薬の概ね均一な層を形成
することができる。本明細書および特許請求の範囲にお
いて使用する用語の「概ね均一（substantially unifor
m）」とは、表面コーティングの厚さが目的領域上全体
において必ず同一であることを示していると考える必要
はなく、また、表面全体がコーティングされていると考
える必要もない。
【００３７】図７は典型的なコーティング処理した目的
領域の一部分の平面図である。この場合に、表面（Ａ）
の部分はコーティングしていない状態のままであり、表
面（Ｂ）のたいていの部分はコーティングされている。
好ましくは、目的領域の少なくとも約８０％がコーティ
ングされている。好ましくは、コーティングした領域
（Ｂ）の厚さのばらつきは、できるだけ少なくなるよう
にされ、例えば、当該コーティングした領域における最
も厚い領域の厚さが平均の厚さの３倍よりも小さくなる
ようにされている。また、コーティングした領域におけ
る平均のコーティング厚は一般に約０．１マイクロメー
タ乃至約１マイクロメータであり、試薬の性質および特
定の用途により決まる。
【００３８】図８は本発明の基材における試薬領域上に
試薬を非衝撃印刷処理するための装置の概略図である。
印刷ヘッド６０は矢印で示す方向に移動するウエブ６２
の上に試薬の小滴のパルス化した流れを繰り返し放出す
る。付随的なマスク６４およびマスク６６により、確実
に小滴の流れを試薬領域１８内のウエブ６２のみに到達
させることができる。
【００３９】この印刷処理を制御するために、マスク６
６、すなわち、印刷ヘッド６０に最も近いマスクが印刷
ヘッドに対向する疎水性の表面部を必要に応じて有する
ことができる。印刷ヘッド６０における多数個のディス
ペンサ・ノズルから放出される試薬によりマスク表面６
８上に多数個の試薬の点が形成される。しかしながら、
この表面が疎水性であるので、これらの点は分離した状
態のままになっていて、下流側の光学システム７０によ
り個々に観察することができる。一方、表面１８の親水
性により、この表面上に到達した各小滴を分散および／
または合体するので、光学システム７０により試薬領域
１８上の個々の点を直接検出することは困難である。
【００４０】光学システム７０は欠陥品を検出し、必要
であれば、これを排除することができる。例えば、試薬
小滴の点の不存在は１個以上のディスペンサ・ノズルが
不良であることを示す。適当な光学的検出方法として
は、顕微鏡、増影法、パターン化、レーザー照射等があ
る。必要に応じて、着色剤、蛍光色素等を試薬に添加し
て試薬を光学システム７０に対してさらに見やすくする
ことができる。例えば、メチレン・ブルー色素を最終濃
度において約０．１％で添加することにより、測定物を
試薬によりほとんど変化させることなく、この試薬を光
学システムに対して可視化することができる。
【００４１】印刷ヘッド６０は超音波、写真電送、イオ
ン投射等の当該技術分野において既知の任意の非衝撃性
印刷ヘッドとすることができる。好ましくは、印刷ヘッ
ド６０はインク−ジェット印刷ヘッドであり、さらに好
ましくは熱インク−ジェット印刷ヘッドである。
【００４２】以下の実施例は本発明をその種々の実施形
態において示しているが、これらは本発明を何ら制限す
ることを目的としていない。
【００４３】実施例１（比較例） ＰＴ測定のための上述した種類の２個の検査片を作成し
た（図１乃至図３参照）。これらの検査片の間の違い
は、検査片Ａは未処理のポリエチレン・テレフタレート
の下層２８を有していて、検査片ＢはFMC GelBondフィ
ルムの下層２８を有していることである。血液サンプル
を各検査片に供給して、図４に示す種類の装置内におい
てＰＴ測定を行なった。図９は結果として得られた凝固
曲線を示している図である。検査片Ａの場合の凝固曲線
は比較的平坦なピーク（図５におけるピーク点３に対応
する）を有している。このようなピークにおける平坦さ
は結果として得られるＰＴ値の計算の精度を制限する。
これに対して、検査片Ｂの場合の凝固曲線はかなり鋭い
ピークを有しており、精度を大幅に高めることができ
る。（２個の検査片により測定した各サンプルに対応す
る各ＰＴ時間が異なっている点に注意されたい。）
【００４４】実施例２ ２個の剥離ライナーの間に挟まれた両面接着テープ（コ
ネチカット州ウィンザーのScapa Tapes 社から販売され
ているＲＸ・６７５ＳＬＴ）をラミネート処理およびロ
ータリー・ダイ切断加工システム内にまず通すことによ
り本発明の装置を作成した。停止結合部を除いた図２に
示すパターンを上部剥離ライナーおよびテープを通して
切り出すが、後にテープから生じた切欠部分と共に廃棄
物として除去される下部剥離ライナーは切断しなかっ
た。その後、３Ｍ社のAntifogフィルムをテープの露出
した下面部にラミネートした。さらに、試薬（ニュージ
ャージー州ラリタンのOrtho Clinical Diagnostics社か
ら販売されるトロンボプラスチン）をオレゴン州コルバ
リスのHewlett Packard社から販売される印刷ヘッド５
１６１２Ａによる熱インク−ジェット印刷処理によりフ
ィルムの試薬領域（１８）上に印刷した。その後、サン
プル・ポートを未処理のポリエステル・フィルム（ペン
シルバニア州グレン・ロックのAdhesives Research社か
ら販売されるＡＲ１２３５）に切断形成した後に、（剥
離層を除去した後の）両面テープの上部に整合してラミ
ネート処理した。さらに、ダイによりこのサンドイッチ
構造における３個の層を切断して停止結合部を形成し
た。最後に、片面接着テープの検査片（ミネソタ州セン
トポールの３Ｍ社から販売されるカタログ番号９８４３
（ＭＳＸ４８４１））をポリエステル層の外側に取り付
けて停止結合部をシールした。
【００４５】実施例３ 実施例１において説明した処理と同様の処理を行なって
図６に示す種類の検査片を作成した。各試薬領域１１８
Ｐ、試薬領域２１８Ｐおよび試薬領域３１８Ｐ上に熱イ
ンク−ジェット印刷した試薬は、それぞれ、トロンボプ
ラスチン、トロンボプラスチンおよびウシ溶出液および
組換え因子ＶＩＩａ、およびトロンボプラスチンおよび
ウシ溶出液である。このウシ溶出液（プラズマ・バリウ
ム・シトレート・ウシ溶出液）はバーモント州バーリン
トンのHaemotologic Technologies社から入手でき、組
換え因子ＶＩＩａはコネチカット州グリニッジのAmeric
anDiagnostica社から入手できる。
【００４６】この実施例の検査片により全血サンプルに
ついて測定を行なって、各試薬領域について図５に示す
型の曲線を得た。各対照測定（試薬領域２１８Ｐおよび
試薬領域３１８Ｐ）に対応する各曲線から得たデータを
用いて試薬領域１１８Ｐに対応する曲線から得たデータ
を評価した。この結果、単一の試薬領域を有する検査片
により測定を行う場合に比して、ＰＴ時間がさらに高い
信頼性で決定できることが分かった。
【００４７】本発明の実施態様は以下の通りである。 （１）前記基材が概ね平面状のシートにより構成されて
いる請求項１に記載の方法。 （２）前記基材が熱可塑性シートにより構成されている
請求項１に記載の方法。 （３）前記少なくとも１個の目的領域がそれぞれ約６０
°以下の水接触角を有している請求項１に記載の方法。 （４）前記印刷ヘッドが熱インク−ジェット印刷ヘッド
である請求項１に記載の方法。 （５）前記試薬液体がトロンボプラスチンを含有する請
求項１に記載の方法。
【００４８】（６）前記試薬液体の流れが前記基材に対
してほぼ平行な方向に移動し、当該流れがこの流れの方
向にほぼ平行な方向に前記基材を移動することにより当
該基材に対して移動する実施態様（１）に記載の方法。 （７）前記試薬液体の流れがディスペンサと基材との間
に配置されたシート内の穴を通過する請求項１に記載の
方法。 （８）前記シートがディスペンサに対向する疎水性の表
面を有している実施態様（７）に記載の方法。 （９）前記試薬が着色剤を含有している実施態様（８）
に記載の方法。 （１０）前記サンプル供給領域および試薬領域がほぼ一
致している請求項２に記載の装置。
【００４９】（１１）さらに、前記サンプル供給領域か
ら前記試薬領域にサンプルを搬送するための手段から成
る請求項２に記載の装置。 （１２）前記サンプル供給領域が親水性である請求項２
に記載の装置。 （１３）前記基材がほぼ透明な平面状シートにより構成
されている請求項２に記載の装置。 （１４）前記基材がほぼ透明な熱可塑性シートにより構
成されている請求項２に記載の装置。 （１５）前記試薬液体がトロンボプラスチンを含有する
請求項２に記載の装置。
【００５０】（１６）前記試薬液体が着色剤を含有して
いる請求項２に記載の装置。 （１７）前記サンプル供給領域から前記試薬領域にサン
プルを搬送するための手段が内部に切断形成した貫通孔
および接合通路を有する中間層により基材から分離され
ている上層により構成されており、当該上層、中間層、
および基材が袋部を形成していて、当該袋部がその圧縮
状態から開放された時に前記通路内の圧力を減少して血
液を試薬領域に引き込む実施態様（１１）に記載の装
置。 （１８）前記上層が少なくとも前記通路および試薬領域
内において前記基材に対向する疎水性の表面を有してい
る実施態様（１７）に記載の装置。
【００５１】
【発明の効果】従って、本発明によれば、鮮明な診断結
果を提供し得る高信頼性の医療診断装置が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の装置の平面図である。
【図２】図１の装置の分解図である。
【図３】図１の装置の斜視図である。
【図４】本発明の装置と共に使用するための計測器の概
略図である。
【図５】ＰＴ時間を決定するために使用するデータのグ
ラフ図である。
【図６】本発明の装置の別の実施形態の平面図である。
【図７】本発明の方法により作成したコーティングの平
面図である。
【図８】本発明の非衝撃性印刷処理方法の概略図であ
る。
【図９】本発明の利点を示すグラフ図である。
【符号の説明】
１０ 装置 １２ サンプル・ポート（サンプル供給領域） １４ 袋部 １６ 通路 １８ 試薬領域（目的領域） ２０ 非衝撃印刷処理した試薬 ６０ 印刷ヘッド ６２ ウェブ（基材）
フロントページの続き (71)出願人 596159500 1000 Ｇｉｂｒａｌｔａｒ Ｄｒｉｖｅ, Ｍｉｌｐｉｔａｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 95035，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ (72)発明者 ロバート・ジャスティス・シャートル アメリカ合衆国、94550 カリフォルニア 州、リバーモア、ジュネーブ・コート 1264

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医療診断用試薬装置を作成するための方
    法において、 （ａ）表面上に少なくとも１個の親水性の目的領域を有
    する非吸収性基材を備える工程と、 （ｂ）前記目的領域上に診断用試薬液体の微小小滴のパ
    ルス化した流れに非衝撃性の印刷ヘッドにより点として
    供給する工程と、 （ｃ）前記試薬液体の流れを前記基材に対して移動する
    工程と、 （ｄ）少なくとも前記目的領域上に前記試薬液体の概ね
    均一な層を形成するのに十分な時間で前記工程（ｂ）お
    よび工程（ｃ）を繰り返す工程とから成る方法。
  2. 【請求項２】 非吸収性の基材を備えている分析物濃度
    または生物流体の特性を測定するための診断用試薬装置
    において、 （ａ）分析用の生物流体のサンプルを受容するためのサ
    ンプル供給領域と、 （ｂ）前記サンプルと相互作用して分析物濃度または生
    物流体の特性に関連させることのできる物理的に測定可
    能な変化をサンプル内に生じさせる診断用試薬液体が非
    衝撃性印刷処理により塗付された所定の親水性の試薬領
    域とから成る装置。
JP2000367717A 1999-12-03 2000-12-01 医療診断装置用微小小滴調剤 Pending JP2001201504A (ja)

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