ES2261151T3 - Iniciacion de un procedimiento para medicion analitica de las propiedades de la sangre. - Google Patents

Iniciacion de un procedimiento para medicion analitica de las propiedades de la sangre.

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Abstract

Un método para iniciar la medición de la concentración de un analito o propiedad física de una muestra de sangre, comprendiendo (a) proporcionar un medidor que mida la concentración de analito o propiedad física de una muestra de sangre en un dispositivo fluídico de diagnóstico (10), (b) insertar dentro del medidor el dispositivo (10), que consta de (i) un orificio de muestra (12) para introducir una muestra de sangre dentro del dispositivo (10), (ii) un área de medición (18) en el que se mide la concentración de analito o propiedad física, (iii) un canal (16) que tiene un primer extremo y un segundo extremo, para proporcionar una ruta fluídica desde la muestra en el primer extremo hasta el área de medición; (c) aplicar la muestra de sangre al orificio de muestra (12); caracterizado porque el proceso comprende, adicionalmente: (d) iluminar el orificio de muestra (12) y monitorizar la luz durante un periodo de tiempo predeterminado; y (e) medir la concentración de analito o propiedad física,en donde: el orificio de muestra (12) es transparente, y la luz transmitida a través de la muestra es monitorizada durante un periodo de tiempo predeterminado, y la medición de la etapa (e) se toma únicamente si, durante el periodo de tiempo predeterminado, la luz ha disminuido bruscamente en primer lugar, aumentado después, por lo que el medidor hará la medición únicamente si la muestra de sangre es sangre íntegra.

Description

Iniciación de un procedimiento para medición analítica de las propiedades de la sangre.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
Este invención se refiere a un dispositivo fluídico de diagnóstico médico para medir la concentración de un analito, o una propiedad, en una muestra de sangre; más concretamente, a un método para iniciar tal medición cuando la muestra de sangre manifieste ciertas características.
2. Descripción de la técnica relacionada
Varios procedimientos de diagnóstico médico implican ensayos en líquidos biológicos tales como sangre, orina o saliva, y están basados en un cambio en una característica física de tal líquido o en un elemento del líquido tal como el suero de la sangre. La característica puede ser una propiedad eléctrica, magnética, fluídica u óptica. Cuando se monitoriza una propiedad óptica, estos procedimientos pueden hacer uso de un dispositivo transparente o translúcido para contener el líquido biológico y un reactivo. Un cambio en la absorción de luz del líquido puede ser relacionado con la concentración de un analito, o propiedad, en el líquido. Típicamente, se coloca una fuente de luz adyacente a una superficie del dispositivo, y un detector está contiguo a la superficie opuesta. El detector mide la luz transmitida a través de una muestra de líquido. Alternativamente, la fuente de luz y el detector pueden estar en el mismo lado del dispositivo, en cuyo caso el detector mide la luz dispersada y/o reflejada por la muestra. Por último, se puede colocar un reflector en, o contiguo a, la superficie opuesta. Un dispositivo de este último tipo, en el que la luz es primero transmitida a través del área de la muestra, reflejada después debido a una segunda vez, es llamado un dispositivo de "transflectancia". Se debería comprender que las referencias a "luz" por toda esta especificación y reivindicaciones adjuntadas incluyen los espectros infrarrojo y ultravioleta, así como el visible. Las referencias a "absorción" quieren decir que se refieren a la reducción en intensidad a medida que el haz de luz pasa a través de un medio; de este modo, abarca ambas absorción y dispersión "verdaderas".
Un ejemplo de un dispositivo de ensayo transparente está descrito en Wells y col., WO94/02850, publicada el 3 de febrero de 1994. Su dispositivo consta de una carcasa cerrada, que es transparente o translúcida, impermeable, y rígida o semirígida. Dentro de la carcasa está contenida una materia de ensayo, junto con uno o más reactivos de ensayo en sitios predeterminados. Se abre la carcasa y se introduce la muestra justo antes de conducir el ensayo. La combinación de los reactivos de ensayo y el analito en la muestra produce un cambio en las propiedades ópticas, tales como el color, de los reactivos seleccionados al final del ensayo. Los resultados pueden ser leídos visualmente o con un instrumento óptico.
La Patente U.S. 3.620.676, publicada el 16 de noviembre de 1971 según Davis, revela un indicador colorimétrico para líquidos. El indicador incluye una "cavidad medio bulbar", que es comprimible. El bulbo es comprimido y liberado para formar una succión que extraiga líquido de una fuente, mediante una cavidad medio tubular que tiene un indicador impreso en su pared. Los únicos controles en el flujo del fluido dentro del indicador son cuanto se comprime el bulbo y cuanto tiempo está sumergido el tubo de entrada del indicador mientras se libera el bulbo.
La Patente U.S. 3.640.267, publicada el 8 de febrero de 1972 según Hurtig y col., revela un recipiente para recoger muestras de fluido corporal, que incluye una cámara que tiene paredes elásticas plegables. Las paredes son estrujadas antes de que el tubo de entrada del recipiente se ponga dentro del fluido a recolectar. Cuando se libera, las paredes vuelven a su estado no colapsado, aspirando líquido a través del tubo de entrada. Como con el dispositivo de Davis discutido antes, el control del flujo de fluido dentro del indicador es muy limitado.
La Patente U.S. 4.088.448, publicada el 9 de mayo de 1978 según Lilja y col., revela una cubeta que permite el análisis óptico de una muestra mezclada con un reactivo. El reactivo está revestido sobre las paredes de una cavidad, la cual se llena después con una muestra de líquido. La muestra se mezcla con el reactivo para originar un cambio detectable ópticamente.
Algunas patentes discutidas abajo revelan dispositivos para diluir y/o analizar muestras de fluidos biológicos. Estos dispositivos incluyen diseños semejantes a una válvula, para controlar el flujo de la muestra.
La Patente U.S. 4.426.451, publicada el 17 de enero de 1984 según Columbus, revela un dispositivo fluídico multizona que tiene un medio, accionable por presión, para controlar el flujo de fluido entre las zonas. Su dispositivo hace uso de balances de presiones sobre el menisco del líquido, en la superficie de separación entre una primera zona y una segunda zona que tiene una sección transversal diferente. Cuando la primera y segunda zonas están a presión atmosférica, la tensión superficial crea una contrapresión que impide al menisco del líquido continuar desde la primera zona hasta la segunda. La configuración de esta interfaz o "conexión de retención" es tal que el líquido fluye dentro de la segunda zona únicamente con la aplicación de una presión generada externamente hacia el líquido en la primera zona, que sea suficiente para empujar el menisco dentro de la segunda zona.
\newpage
La Patente U.S. 4.868.129, publicada el 19 de septiembre de 1989 según Gibbons y col., revela que la contrapresión en una conexión de retención puede ser superada mediante presión hidrostática sobre el líquido en la primera zona, por ejemplo teniendo una columna de líquido en la primera zona.
La Patente U.S. 5.230.866, publicada el 27 de julio de 1993 según Shartle y col., revela un dispositivo fluídico con múltiples conexiones de retención en el que se aumenta la contrapresión en la conexión de retención, inducida por la tensión superficial; por ejemplo, atrapando y comprimiendo gas en la segunda zona. Después, el gas comprimido puede ser purgado antes de aplicar una presión hidrostática adicional a la primera zona para originar que el fluido fluya dentro de la segunda zona. Variando la contrapresión de las múltiples conexiones de retención en paralelo, se pueden formar "conexiones de ruptura" teniendo una contrapresión máxima menor.
La Patente U.S. 5.472.603, publicada el 5 de diciembre de 1995 según Schembri (ver también la Patente U.S. 5.627.041), revela utilizar una fuerza centrífuga para superar la contrapresión en una conexión de retención. Cuando se detiene el flujo, la primera zona está a presión atmosférica más una presión generada centrífugamente que es menor que la presión requerida para superar la contrapresión. La segunda zona está a presión atmosférica. Para reanudar el flujo se aplica una presión centrífuga adicional a la primera zona, superando la contrapresión del menisco. La segunda zona permanece a presión atmosférica.
La Solicitud de Patente Europea EP 0 803 288 de Naka y col., publicada el 29 de octubre de 1997, revela un dispositivo y un método para analizar una muestra que incluye el aspirar por succión la muestra dentro del dispositivo, después haciendo reaccionar la muestra con un reactivo en una sección analítica. El análisis se hace mediante un medio óptico o electroquímico. En formas de realización alternativas, existen múltiples secciones analíticas y/o un canal de atajo. El flujo entre estas secciones está equilibrado, sin utilizar conexiones de retención.
La Patente U.S. S.'700.695, publicada el 23 de diciembre de 1997 según Yassinzadeh y col., revela un aparato para recoger y manipular un líquido biológico, que utiliza una "cámara de presión térmica" para proporcionar la fuerza directriz para mover la muestra a través del aparato.
La Patente U.S. 5.736.404, publicada el 7 de abril de 1998 según Yassinzadeh y col., revela un método para determinar el tiempo de coagulación de una muestra de sangre, que implica el originar que un extremo de la muestra oscile dentro de un conducto. El movimiento oscilante está causado aumentando y disminuyendo alternativamente la presión en la muestra.
EP 0 922 954 A2 revela un método para identificar la presencia de un líquido de muestra en una tira de ensayo, monitorizando la primera y segunda derivadas de un parámetro, tal como la reflectancia de una mezcla del líquido y un reactivo.
U.S. 5.508.521 revela un método conforme al preámbulo de la reivindicación 1, para detectar la aplicación de un líquido a una superficie de reflexión óptica, en presencia de luz ambiente y movimiento transitorio de la cámara. La cámara de reacción puede ser como se describe en U.S. 4.849.340.
U.S. 4.849.340 revela un dispositivo para ensayos de líquidos. El dispositivo utiliza capilaridad para aspirar un volumen predeterminado de una muestra de líquido dentro de una cámara de reacción cargada con reactivo, donde se monitoriza cualquier reacción entre la muestra de líquido y el reactivo.
EP-A-0 974 840, que representa técnica anterior según el Artículo 54(3) del CPE relacionado con solamente innovación, revela un dispositivo fluídico de diagnóstico para medir la concentración de un analito o propiedad de un líquido biológico. El dispositivo consta de una primera capa y de una segunda capa, al menos una de las cuales tiene una región elástica sobre al menos una parte de su área, separadas por una capa intermedia, en la que los recortes en la capa intermedia forman, con la primera y segunda capas,
a)
un orificio de muestra para introducir una muestra de líquido biológico dentro del dispositivo;
b)
una primera área de medición, en el que se mide un parámetro físico de la muestra y se relaciona con la concentración de analito o propiedad del líquido;
c)
un primer canal, teniendo un primer extremo y un segundo extremo, para proporcionar una ruta fluídica desde el orificio de muestra en el primer extremo, a través de la primera área de medición;
d)
una primera vejiga en el segundo extremo del primer canal, comprendiendo al menos una parte de la región elástica en, por lo menos, la primera o segunda capa y teniendo un volumen que es al menos aproximadamente igual al volumen combinado de la primera área de medición y primer canal; y
e)
una primera conexión de retención en el primer canal entre la primera área de medición y la primera vejiga, que consta de un agujero de parte a parte coalineado en, por lo menos, la primera o segunda capa, el agujero de parte a parte estando cubierto con una tercera capa.
\newpage
EP-A-0 974 840, en una forma de realización adicional, revela un dispositivo que consta de una primera capa, la cual tiene una región elástica sobre al menos una parte de su área, y una segunda capa, separada por una capa intermedia, en la que los rebajes en una primera superficie de la capa intermedia forman, con la primera capa,
a)
un orificio de muestra para introducir una muestra del líquido biológico dentro del dispositivo;
b)
una área de medición, en la que la muestra experimenta un cambio en un parámetro físico que es medido y relacionado con la concentración de analito o propiedad del líquido;
c)
un canal que tiene un primer extremo y un segundo extremo, para proporcionar una ruta fluídica desde el orificio de muestra en el primer extremo, a través de la primera área de medición;
d)
una vejiga en el segundo extremo del canal,
comprendiendo al menos una parte de la región elástica en la primera capa y teniendo un volumen que es al menos aproximadamente igual al volumen combinado del área de medición y el canal; y
una conexión de retención en el canal entre la área de medición y la vejiga, que comprende dos conductos sustancialmente normales a la primera superficie de la capa intermedia, cada conducto teniendo un primer extremo en comunicación fluida con el canal y un segundo extremo en comunicación fluida con un rebaje en una segunda superficie de la capa intermedia, el cual rebaje proporciona comunicación fluida entre los segundos extremos de los conductos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un método para iniciar la medición de la concentración de un analito o propiedad de una muestra de sangre que manifiesta una reordenación en rodillos. La formación de rodillos se refiere al apilamiento de glóbulos rojos, que permite una firma óptica característica para tal muestra, típicamente sangre íntegra.
La presente invención proporciona un método para iniciar la medición de la concentración de un analito o propiedad física de una muestra de sangre, comprendiendo
(a)
proporcionar un medidor que mida la concentración de analito o propiedad física de una muestra de sangre en un dispositivo fluídico de diagnóstico (10),
(b)
insertar dentro del medidor el dispositivo (10) que consta de
(i)
un orificio de muestra (12) para introducir una muestra de sangre dentro del dispositivo (10),
(ii)
una área de medición (18) en la que se mide la concentración de analito o propiedad física,
(iii)
un canal (16) que tiene un primer extremo y un segundo extremo, para proporcionar una ruta fluídica desde la muestra en el primer extremo hasta el área de medición;
(c)
aplicar la muestra de sangre al orificio de muestra (12);
caracterizado porque el proceso comprende, adicionalmente:
(d)
iluminar el orificio de muestra (12) y monitorizar la luz durante un periodo de tiempo predeterminado; y
(e)
medir la concentración de analito o propiedad física,
en donde:
el orificio de muestra (12) es transparente, y se monitoriza la luz transmitida a través de la muestra durante un periodo de tiempo predeterminado, y la medición de la etapa (e) se toma únicamente si, durante el periodo de tiempo predeterminado, la luz ha disminuido bruscamente en primer lugar, aumentado después, por lo que el medidor hará la medición únicamente si la muestra de sangre es sangre íntegra.
El método de la presente invención tiene una amplia aplicación a diversos dispositivos para medir concentraciones de analito y propiedades de la sangre, pero está particularmente bien adaptado para medir el tiempo de protrombina (tiempo de PT) de sangre íntegra. En ese caso, el área de medición tiene una composición que cataliza la cascada de coagulación sanguínea.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es la planta de un dispositivo que es apropiado para su uso en la presente invención.
La Fig. 2 es una vista despiezada del dispositivo de la Fig. 1.
La Fig. 3 es una vista en perspectiva del dispositivo de la Fig. 1.
La Fig. 4 es un esquema de un medidor mostrado para información únicamente.
La Fig. 4A representa un elemento del medidor de la Fig. 4, e ilustra el método de la presente invención.
La Fig. 5 está suministrada para información únicamente, y muestra una gráfica de curvas que identifican un fluido siendo, o no siendo, sangre íntegra.
La Fig. 6 es una gráfica de datos que se utiliza para determinar el tiempo de PT, utilizando el medidor de la Fig. 4.
La Fig. 7 es la planta de una forma de realización alternativa del dispositivo de la Fig. 1.
Las Figs. 7A, 7B y 7C representan una secuencia temporal durante la que es admitida una muestra dentro del dispositivo de la Fig. 7.
La Fig. 8 es un esquema de un dispositivo que incluye múltiples áreas de medición y un canal de atajo.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a un método para iniciar una medición en un dispositivo fluídico para analizar sangre íntegra. El dispositivo es, generalmente, del tipo que, en combinación con un medidor apropiado, tiene que ver con un parámetro físico de la sangre, o un elemento de la sangre, para la concentración de analito en la sangre o para una propiedad de la sangre. Los parámetros ópticos forman la base para la medición. El método se puede adaptar a diversos diseños de dispositivos, incluyendo dispositivos que implican llenado por capilaridad; sin embargo, proporcionamos detalles para un dispositivo particularmente apropiado que incluye un área de aplicación de la muestra; una vejiga para crear una fuerza de succión y aspirar la muestra de sangre dentro del dispositivo; un área de medición en la que la muestra puede experimentar un cambio en un parámetro óptico, tal como dispersión de luz; y una conexión de retención para detener con precisión el flujo después de llenar el área de medición (adaptar el presente método a otros dispositivos, y para otras mediciones, implica únicamente experimentación rutinaria).
Preferentemente, el dispositivo es sustancialmente transparente sobre el área de medición, a fin de que el área pueda ser iluminado por una fuente de luz en una cara, y medida la luz transmitida en la cara opuesta. La medición en la muestra puede ser de un parámetro que no esté cambiando pero, típicamente, la muestra experimenta un cambio en el área de medición, y el cambio en la luz transmitida es una medida del analito o propiedad del líquido de interés. Alternativamente, la luz que se difunde a partir de una muestra de líquido, o luz que pasa a través de la muestra y es reflejada de parte a parte una segunda vez (mediante un reflector en esa cara opuesta), puede ser detectada mediante un detector en la misma cara que la fuente de luz.
Este tipo de dispositivo es apropiado para diversos ensayos analíticos de sangre, tal como determinar características bioquímicas o hematológicas, o medir la concentración de proteínas, hormonas, carbohidratos, lípidos, fármacos, toxinas, gases, electrolitos, etc. Los procedimientos para ejecutar estos ensayos han sido descritos en la bibliografía. Entre los ensayos, y donde ellos están escritos, están los siguientes:
(1)
Ensayo cromogénico del factor XIIa (y también otros factores de coagulación); Rand, M. D. y col., Blood, 88, 3.432 (1996).
(2)
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(3)
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(4)
Ensayos inmunonefelométricos e inmunoturbidimétricos para proteínas; Whicher, J. T., CRC Crit. Rev. Clin Lab Sci. 18: 213 (1983).
(5)
Ensayo APT; Mann, K. G. y col., Blood, 76, 755 (1990); y Hartshorn, J. N. y col., Blood, 78, 833 (1991).
(6)
TTPA (ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activada); Proctor, R. R. y Rapaport, S. I. Amer. J. Clin. Path., 36, 212 (1961); Brandt, J. T. y Triplett, D. A. Amer. J. Clin. Path., 76, 530 (1981); y Kelsey, P. R. Thromb. Haemost. 52, 172 (1984).
(7)
Ensayo de HbA1c (ensayo de la hemoglobina glicosilada); Nicol, D. J. y col., Clin. Chem. 29, 1.694 (1983).
(8)
Hemoglobina total; Schneck y col., Clinical Chem., 32/33, 526 (1986); y Patente U.S. 4.088.448.
(9)
Factor Xa; Vinazzer, H., Proc. Symp. Dtsch. Ges. Klin. Chem., 203 (1977), ed. by Witt, I.
(10)
Ensayo colorimétrico para óxido nítrico; Schmidt, H. H. y col., Biochemica, 2, 22 (1995).
El presente método está particularmente bien adaptado para su uso en un dispositivo para medir el tiempo de coagulación sanguínea - "tiempo de protrombina" o "tiempo de PT" - y abajo aparecen los detalles relativos a tal dispositivo. Las modificaciones necesarias para adaptar el método y dispositivo para aplicaciones tales como aquellas listadas antes no requieren más que la experimentación de rutina.
La Fig. 1 es la planta de un dispositivo 10, apropiado para su uso en el método de la presente invención. La Fig. 2 es una vista despiezada y la Fig. 3 es una vista en perspectiva del dispositivo. La muestra se aplica al orificio de muestra 12, después de que la vejiga 14 haya sido comprimida. Claramente, la región de la capa 26 y/o capa 28, que está contigua al recorte para la vejiga 14, tiene que ser elástica para permitir que la vejiga 14 sea comprimida. El poliéster de aproximadamente 0'1 mm de espesor tiene adecuadas flexibilidad y elasticidad. Preferentemente, la capa superior 26 tiene un espesor de aproximadamente 0'125 mm, y la capa inferior 28 aproximadamente 0'100 mm. Cuando se libera la vejiga, la succión arrastra muestra a través del canal 16, hacia el área de medición 18 que contiene preferentemente un reactivo 20. Para asegurar que el área de medición 18 puede estar llenada con muestra, el volumen de la vejiga 14 es, preferentemente, por lo menos aproximadamente igual al volumen combinado del canal 16 y el área de medición 18. Si el área de medición 18 es para ser iluminado desde abajo, la capa 28 tiene que ser transparente donde sea contigua al área de medición 18. Para un ensayo de PT, el reactivo 20 contiene tromboplastina que esté libre de reactivos aumentadores de volumen encontrados normalmente en reactivos liofilizados.
Como se muestra en las Figs. 1, 2 y 3, la conexión de retención 22 está contigua a la vejiga 14 y al área de medición 18; sin embargo, puede haber una continuación del canal 16 en cualquier o a ambos lados de la conexión de retención 22, separando la conexión de retención del área de medición 18 y/o vejiga 14. Cuando la muestra alcanza la conexión de retención 22, se detiene el flujo de muestra. Para mediciones de PT, es importante detener el flujo de muestra a medida que alcanza ese punto, para permitir una formación de rodillos reproducible, la cual es una etapa importante para monitorizar la coagulación sanguínea utilizando el método descrito aquí. Observen que la formación de rodillos es reversible, y los rodillos formados tempranamente en el orificio de muestra son eliminados a medida que la sangre se desplaza a través del canal 16. El principio de funcionamiento de las conexiones de retención está descrito en la Patente U.S. 5.230.866, incorporada aquí como referencia.
Como se muestra en la Fig. 2, todos los elementos anteriores están formados mediante recortes en la capa intermedia 24, intercalada entre la capa superior 26 y la capa inferior 28. Preferentemente, la capa 24 es cinta adhesiva de doble cara. La conexión de retención 22 está formada por un recorte adicional en la capa 26 y/o 28, alineado con el recorte en la capa 24 y sellado con las capas de estanqueidad 30 y/o 32. Preferentemente, como se muestra, la conexión de retención consta de recortes en ambas capas 30 y 32. Cada recorte para la conexión de retención 22 es, por lo menos, tan ancho como el canal 16. También mostrado en la Fig. 2 es un filtro opcional 12A para cubrir el orificio de muestra 12. El filtro puede apartar los glóbulos rojos de la muestra de sangre íntegra y/o puede contener un reactivo para interaccionar con la sangre y proporcionar información adicional. Por razones que se explicarán a continuación, los glóbulos rojos tienen que ser visibles desde "abajo", de modo que la membrana tiene que ser transparente si separa por filtración los glóbulos rojos. El reflector opcional 18A puede estar en, o contiguo a, una superficie de la capa 26 y colocado sobre
el área de medición 18. Si el reflector está presente, el dispositivo se convierte en un dispositivo de transflectancia.
El método para utilizar la tira de las Figs. 1, 2 y 3, puede ser comprendido con referencia a un esquema de los elementos de un medidor mostrado en la Fig. 4. La primera etapa que realiza el usuario es conectar el medidor, alimentando de ese modo el detector de tiras 40, el detector de muestra 42, el sistema de medición 44, y el calefactor opcional 46. La segunda etapa es insertar la tira. Preferentemente, la tira no es transparente en al menos una parte de su área, a fin de que una tira insertada bloquee la iluminación por el diodo 40a del detector 40b (más preferentemente, la capa intermedia está formada de un material no transparente, a fin de que la luz de fondo no penetre en el sistema de medición 44). De ese modo, el detector 40b percibe que ha sido insertada una tira y activa el accionador 48 de la vejiga, para comprimir la vejiga 14. Después, la pantalla 50 del medidor manda al usuario que aplique una muestra en el orificio de muestra 12, como tercera y última etapa que el usuario tiene que realizar para iniciar la secuencia de mediciones.
Es importante para el adecuado funcionamiento del dispositivo percibir que se ha aplicado una muestra "apropiada" (esto es, sangre íntegra). De este modo, el medidor no tiene que reportar una medición si algo que no sea una muestra de sangre íntegra origina un cambio en la luz detectada por el detector 42b. Tal cambio podría resultar de que está siendo movida la tira, un objeto (por ejemplo, un dedo) siendo llevado cerca del orificio de muestra o, incluso, suero de la sangre siendo aplicado al orificio de muestra 12. Cada uno de estos sucesos podría causar un resultado erróneo. Para evitar este tipo de error, el orificio de muestra 12 puede ser iluminado con el diodo 42a y reflejada difusamente la luz (esto es, "dispersada") con el detector 42b, y se mide dispuesta normal al plano de la tira 10. Si se ha aplicado una muestra de sangre íntegra al orificio de muestra 12, la señal detectada por 42b aumenta bruscamente debido a la dispersión en la muestra de sangre, después disminuye debido a que los glóbulos rojos empiezan a apilarse como monedas (formación de rodillos). Esta alternativa se menciona como un antecedente meramente explicativo, y no forma parte de la invención.
La Fig. 5 representa, en función del tiempo (t), este aumento brusco de la intensidad de luz dispersada (I), seguido por una disminución, que caracteriza a una muestra de sangre, curva A. También mostrada, curva B, es la curva distinta que caracteriza a una muestra que no sea sangre íntegra.
En la presente invención, mostrada en la Fig. 4A, se mide la luz transmitida en lugar de la luz dispersada.
El fenómeno de la formación de rodillos origina que la señal detectada disminuya bruscamente, y después aumente (esto es, la inversa de la curva A).
El sistema detector 42 está programado para que, en primer lugar, requiera el tipo de señal mostrada en la Fig. 5 para sangre íntegra (curva A o su inversa, como puede ser el caso), después origina que el accionador 48 libere la vejiga 14 para admitir muestra dentro del canal 16. Esto, por supuesto, requiere una demora (preferentemente de al menos unos cinco segundos) si se compara con admitir simplemente la muestra sin determinar primeramente si es sangre íntegra. Sin embargo, la demora en liberar la vejiga 14 no afecta sustancialmente a las lecturas descritas abajo. El liberar la vejiga 14 origina una succión en el canal 16, que aspira muestra por todo el área de medición 18 hasta la conexión de retención 22. La luz del diodo 44a pasa a través del área de medición 18, y el detector 44b monitoriza la luz transmitida a través de la muestra a medida que está coagulando. Cuando existen múltiples áreas de medición, el sistema de medición 44 incluye una pareja de diodo/detector (como 44a y 44b) para cada área de medición. El análisis de la luz transmitida en función del tiempo (como se describe a continuación) permite el cálculo del tiempo de PT, el cual es mostrado en la pantalla 50 del medidor. Preferentemente, la temperatura de la muestra es mantenida a unos 37ºC con el calefactor.
La Fig. 6 representa una típica curva "firma de coágulos" en la que se traza la corriente del detector 44b en función del tiempo. La sangre es primeramente detectada en el área de medición por 44b en el tiempo 1. En el intervalo de tiempo A, entre los puntos 1 y 2, la sangre llena el área de medición. La reducción de corriente durante ese intervalo de tiempo es debida a la luz dispersada por los glóbulos rojos y, de este modo, es una medida aproximada del hematocrito. En el punto 2, la muestra ha llenado el área de medición y está en reposo, habiendo sido parado su movimiento por la conexión de retención. Después, la formación de rodillos permite aumentar la transmisión de luz a través de la muestra (y menos dispersión) en el intervalo de tiempo entre los puntos 2 y 3. En el punto 3, la formación de coágulos termina la formación de rodillos, y la transmisión a través de la muestra alcanza un máximo. El tiempo de PT puede ser calculado a partir del intervalo B entre los puntos 1 y 3, o entre 2 y 3. Después de eso, la sangre cambia del estado líquido a un gel semisólido, con la correspondiente reducción en la transmisión de luz. La reducción de corriente C entre el máximo 3 y el punto final 4 tiene correlación con el fibrinógeno en la muestra.
El dispositivo pintado en la Fig. 2 y descrito antes se forma, preferentemente, laminando las hojas termoplásticas 26 y 28 a una capa intermedia termoplástica 24 que tiene adhesivo en ambas de sus superficies. Los recortes que forman los elementos mostrados en la Fig. 1 pueden ser formados, por ejemplo, mediante el corte con láser o con troquel de las capas 24, 26 y 28. Alternativamente, el dispositivo puede estar formado de plástico moldeado. Preferentemente, la superficie de la hoja 28 es hidrófila (Película 9962, disponible por 3M, St. Paul, MN). Sin embargo, las superficies no necesitan ser hidrófilas debido a que el líquido de muestra llenará el dispositivo sin fuerzas capilares. De este modo, las hojas 26 y 28 pueden ser de poliéster sin tratar u otra lámina termoplástica, bien conocidas en la técnica. De manera similar, puesto que la gravedad no está implicada en el llenado, el dispositivo puede ser utilizado con cualquier orientación. A diferencia de los dispositivos de llenado capilar, que tienen agujeros de purga a través de los cuales se podría fugar la muestra, el presente dispositivo se purga a través del orificio de muestra antes de que se aplique la muestra, lo que significa que la parte de la tira que se inserta en primer lugar dentro del medidor está sin abertura, reduciendo el riesgo de contaminación.
La Fig. 7 es la planta de otra forma de realización de un dispositivo que es apropiado para su uso con el método de la presente invención, en la que el dispositivo incluye un canal de atajo 52 que conecta el canal 16 con la vejiga 14. La función y funcionamiento del canal de atajo pueden ser comprendidas aludiendo a las Figs. 7A, 7B y 7C, las cuales representan una secuencia temporal durante la que una muestra es aspirada dentro del dispositivo 10 para la medición.
La Fig. 7A representa la situación después de que el usuario haya aplicado una muestra a la tira, mientras que se comprime la vejiga 14. Esto se puede llevar a cabo aplicando una o más gotas de sangre. La muestra permanece allí mientras el medidor determina si la muestra consta de sangre íntegra. Si es así, la vejiga se descomprime.
La Fig. 7B representa la situación después de que la vejiga se ha descomprimido. La presión reducida resultante en el canal de entrada 16 aspira la muestra inicialmente dentro del área de medición 18. Cuando la muestra alcanza la conexión de retención 22, la muestra encuentra una contrapresión que origina que se detenga y cause que muestra adicional sea aspirada dentro del canal de atajo.
La Fig. 7C representa la situación cuando se toma la lectura. La muestra está en reposo en el área de medición 18. La muestra también llena algo, o todo (como se muestra), del canal 16.
La Fig. 8 representa una forma de realización preferida de un dispositivo apropiado para su uso con el presente método. Es un dispositivo multicanal que incluye el canal de atajo 152. En este dispositivo, el canal de atajo 152 es útil para el fin que es análogo al que sirve para el canal de atajo 52 en el dispositivo de la Fig. 7, que fue descrito antes. El área de medición 118 contiene tromboplastina. Preferentemente, las áreas de medición 218 y 318 contienen controles, más preferentemente, los controles descritos a continuación. El área 218 contiene tromboplastina, eluato bovino, y factor VIIa recombinante. Se selecciona la composición para normalizar el tiempo de coagulación de una muestra de sangre, contrarrestando el efecto de un anticoagulante tal como warfarina. El área de medición 318 contiene solamente tromboplastina y eluato bovino, para superar parcialmente el efecto de un anticoagulante. Así, se hacen tres mediciones en la tira. El tiempo de PT de la muestra, la medición de interés primario, se mide en el área 118. Sin embargo, esa medición es validada únicamente cuando las mediciones en las áreas 218 y 318 producen resultados dentro de un intervalo predeterminado. Si cualquiera o ambas mediciones de control están fuera del intervalo, entonces es indicado un retest. La conexión de retención 122 prolongada detiene el flujo en las tres áreas de medición.
Los ejemplos siguientes muestran dispositivos apropiados para su uso en el método de la presente invención, pero no pretenden ser limitantes de ninguna manera.
Ejemplo 1
Se fabrica una tira, que sea apropiada para su uso en el método de esta invención, pasando en primer lugar una cinta adhesiva de doble cara (RX 675SLT, disponible por Scapa Tapes, Windsor, CT), intercalada entre dos envueltas protectoras, dentro de un sistema de laminado y de transformación por troquelado rotativo. El modelo mostrado en la Fig. 7, con la excepción de la conexión de retención, está cortado a través de la envuelta protectora superior y la cinta, pero no a través de la envuelta protectora inferior, la cual es después eliminada como desecho junto con los recortes de la cinta. En la cara inferior de la cinta se lamina película de poliéster tratada para ser hidrófila (3M9962, disponible por 3M, St. Paul, MN). Después se imprime reactivo (tromboplastina, disponible por Ortho Clinical Diagnostics, Raritan, NJ) sobre el área de reactivos (18) de la película de poliéster mediante impresión Bubble Jet, utilizando cabezas impresoras 51612A de Hewlett Packard, Corvallis, OR. Se corta un orificio de muestra en la película de poliéster no tratada (AR1235, disponible por Adhesives Research, Glen Rock, PA) y es laminada después, en el registro, en la parte superior de la cinta de doble cara (después de eliminar la capa protectora). Después, un troquel corta la conexión de retención a través de las tres capas del relleno. Finalmente, se aplican tiras de cinta adhesiva de doble cara (MSX4841, disponible por 3M, St. Paul, MN) a la superficie exterior de las capas de poliéster, para sellar la conexión de retención.
Ejemplo 2
Se sigue un procedimiento, que es similar al descrito en el Ejemplo 1, para fabricar una tira del tipo representado en la Fig. 8. El reactivo, que es impreso mediante Bubble Jet sobre las áreas 118P, 218P y 318P es, respectivamente, tromboplastina; tromboplastina, eluato bovino y factor VIIa recombinante; y tromboplastina y eluato bovino únicamente. El eluato bovino (eluato bovino de citrato bárico en plasma) está disponible por Haemotologic Technologies, Burlington, VT; y factor VIIa recombinante de American Diagnostica, Greenwich, Ct.
Las mediciones hechas en una muestra de sangre íntegra, utilizando la tira de este Ejemplo, producen una curva del tipo mostrado en la Fig. 6 para cada una de las áreas de medición. Los datos de las curvas para los controles (áreas de medición 218P y 318P) se utilizan para calificar los datos de la curva para el área de medición 118P. Por consiguiente, el tiempo de PT puede ser determinado más exactamente de lo que se puede hacer con una tira que tenga una única área de medición.

Claims (2)

1. Un método para iniciar la medición de la concentración de un analito o propiedad física de una muestra de sangre, comprendiendo
(a)
proporcionar un medidor que mida la concentración de analito o propiedad física de una muestra de sangre en un dispositivo fluídico de diagnóstico (10),
(b)
insertar dentro del medidor el dispositivo (10), que consta de
(i)
un orificio de muestra (12) para introducir una muestra de sangre dentro del dispositivo (10),
(ii)
un área de medición (18) en el que se mide la concentración de analito o propiedad física,
(iii)
un canal (16) que tiene un primer extremo y un segundo extremo, para proporcionar una ruta fluídica desde la muestra en el primer extremo hasta el área de medición;
(c)
aplicar la muestra de sangre al orificio de muestra (12);
caracterizado porque el proceso comprende, adicionalmente:
(d)
iluminar el orificio de muestra (12) y monitorizar la luz durante un periodo de tiempo predeterminado; y
(e)
medir la concentración de analito o propiedad física,
en donde:
el orificio de muestra (12) es transparente, y la luz transmitida a través de la muestra es monitorizada durante un periodo de tiempo predeterminado, y la medición de la etapa (e) se toma únicamente si, durante el periodo de tiempo predeterminado, la luz ha disminuido bruscamente en primer lugar, aumentado después, por lo que el medidor hará la medición únicamente si la muestra de sangre es sangre íntegra.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el tiempo predeterminado es de 5 segundos por lo menos.
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